Exemestan Accord 25 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Exemestan Accord 25 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 25 mg Exemestan.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Mannitol 90,40 mg

Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße bis gebrochen weiße, runde, bikonvexe Filmtablette mit vertieft geprägter Beschriftung „E25“ auf der einen und ohne Prägung auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Exemestan ist indiziert für die adjuvante Behandlung postmenopausaler Frauen mit Estrogenrezeptor-positivem, invasivem frühem Mammakarzinom (EBC) nach 23 Jahren einer initialen adjuvanten Behandlung mit Tamoxifen.

Exemestan ist indiziert für die Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder künstlich herbeigeführter Postmenopause nach Progression unter Anti-Estrogentherapie. Bei Patientinnen mit Estrogenrezeptor-negativem Status wurde die Wirksamkeit nicht nachgewiesen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Dosierung

Erwachsene und ältere Patientinnen

Die empfohlene Dosierung beträgt eine Exemestan 25 mg Filmtablette und sollte einmal täglich, vorzugsweise nach einer Mahlzeit, eingenommen werden.

Bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom sollte die Behandlung mit Exemestan solange fortgesetzt werden, bis eine 5-jährige kombinierte sequentielle adjuvante Hormontherapie (Tamoxifen gefolgt von Exemestan) vollendet ist, oder frühzeitiger beendet werden, falls ein Wiederauftreten eines Tumors erfolgt.

Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom sollte die Behandlung mit Exemestan fortgesetzt werden, bis eine Tumorprogression offensichtlich ist.

Bei Patientinnen mit Funktionsstörungen der Niere oder Leber ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Exemestan ist kontraindiziert bei Patientinnen mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, bei prämenopausalen Frauen sowie bei schwangeren oder stillenden Frauen.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Exemestan sollte nicht an Frauen mit prämenopausalem endokrinem Status verabreicht werden. Daher sollte, falls klinisch angezeigt, der postmenopausale Status durch Bestimmung der LH-, FSH- und Estrogen-Werte bestätigt werden.

Exemestan ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patientinnen mit Leber- oder Nierenfunktion­sstörung.

Exemestan bewirkt eine ausgeprägte Estrogensenkung und nach Anwendung wurde eine Verringerung der Knochendichte (KD) sowie eine erhöhte Frakturrate beobachtet (siehe Abschnitt 5.1). Bei Einleitung einer adjuvanten Therapie mit Exemestan sollte bei Frauen mit Osteoporose oder Osteoporose-Risiko die Knochendichte zu Beginn der Behandlung gemäß den klinischen Leitlinien und Verfahrensweisen erhoben werden. Bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung sollte im Einzelfall über die Bestimmung der Knochenmineral­dichte entschieden werden. Obwohl keine ausreichenden Daten über die Effekte einer Behandlung des durch Exemestan verursachten Verlusts an Knochendichte vorliegen, sollten mit Exemestan behandelte Patientinnen sorgfältig überwacht werden und bei Risikopatientinnen eine Osteoporosebe­handlung oder -prophylaxe eingeleitet werden.

Vor Einleitung einer Therapie mit einem Aromatase-Inhibitor sollte eine Routinebestimmung des 25-Hydroxy-Vitamin-D-Spiegels in Betracht gezogen werden, aufgrund der hohen Prävalenz eines schweren Mangels bei Frauen mit Mammakarzinom im Frühstadium. Frauen mit Vitamin-D-Mangel sollten eine Supplementierung mit Vitamin D erhalten.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Nach in-vitro -Studien wird das Arzneimittel durch Cytochrom P450 CYP3A4 und Aldoketoreduktasen (siehe Abschnitt 5.2) metabolisiert und es hemmt nicht andere wichtige CYP-Isoenzyme. In einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik zeigte die spezifische Hemmung von CYP3A4 durch Ketoconazol keine erhebliche Wirkung auf die Pharmakokinetik von Exemestan.

In einer Studie zur Interaktion mit Rifampicin, einem wirkungsintensiven Induktor von CYP3A4, wurde bei einer täglichen Dosis von 600 mg und einer Einzeldosis von Exemestan 25 mg die AUC von Exemestan um 54 % und die Cmax um 41 % herabgesetzt. Nachdem die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung bislang nicht untersucht wurde, könnte die gleichzeitige Gabe von bekanntermaßen CYP3A4-induzierenden Substanzen, wie Rifampicin, Antikonvulsiva (z. B. Phenytoin oder Carbamazepin) sowie pflanzlichen, Hypericum perforatum (Johanniskraut) enthaltenden Arzneimitteln, die Wirksamkeit von Exemestan herabsetzen.

Exemestan darf nur mit Vorsicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die durch CYP3A4 metabolisiert werden und ein enges therapeutisches Fenster aufweisen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Exemestan mit anderen antineoplastisch wirksamen Arzneimitteln vor.

Exemestan darf nicht zusammen mit estrogenhaltigen Arzneimitteln verabreicht werden, da diese die pharmakologische Wirkung von Exemestan aufheben.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Exemestan liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangerschaften vor. Tierstudien haben reproduktionsto­xikologische Eigenschaften aufgezeigt (siehe Abschnitt 5.3) und Exemestan ist daher bei schwangeren Frauen kontraindiziert.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen darüber vor, ob Exemestan beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Exemestan darf nicht an stillende Frauen verabreicht werden.

Frauen in der Perimenopause oder Frauen im gebärfähigen Alter

Bis zum vollständigen Nachweis des postmenopausalen Status müssen ärztlicherseits Frauen, die schwanger werden können, einschließlich von Frauen in der Perimenopause und Frauen, bei denen die Postmenopause erst vor kurzem eintrat, auf die Notwendigkeit einer effektiven Kontrazeption hingewiesen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Unter der Einnahme des Arzneimittels wurde über Benommenheit, Somnolenz, Asthenie und Schwindel berichtet. Patientinnen sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Eintreten dieser Symptome ihre für die Bedienung von Maschinen oder das Lenken eines Kraftfahrzeugs erforderlichen physischen und/oder mentalen Fähigkeiten beeinträchtigt sein können.

4.8 Nebenwirkungen

Exemestan in der Standarddosis von 25 mg/Tag wurde in allen klinischen Studien generell gut vertragen und die aufgetretenen Nebenwirkungen waren in der Regel leicht bis mittelschwer.

Die Rate der Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse lag bei Patientinnen mit frühem Mammakarzinom unter adjuvanter Therapie mit Exemestan nach adjuvanter Initialtherapie mit Tamoxifen bei 7,4 %. Die am häufigsten mitgeteilten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen (22 %), Gelenkschmerzen (18 %) und Erschöpfung (16 %).

Bei der Patientenpopulation mit fortgeschrittenem Mammakarzinom lag die Abbruchrate wegen unerwünschter Ereignisse bei 2,8 %. Am häufigsten mitgeteilt wurden Hitzewallungen (14 %) und Übelkeit (12 %).

Die meisten Nebenwirkungen können mit den normalen pharmakologischen Folgen eines Estrogenentzugs erklärt werden (z. B. Hitzewallungen).

Die berichteten Nebenwirkungen basieren auf klinischen Prüfungen und aus Anwendungsbeo­bachtungen seit der Markteinführung, und werden unten anhand der Systemorganklasse und Häufigkeit angeführt.

Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 – <1/100), selten (>1/10.000 – <1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) sowie nicht bekannt (Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Sehr häufig Leukopenie () Häufig Thrombozytopenie () Nicht bekannt Verminderte Lymphozytenzah­l () Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Überempfindlichkeit Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen: Häufig Anorexie Psychiatrische Erkrankungen: Sehr häufig Depression, Schlaflosigkeit Erkrankungen des Nervensystems: Sehr häufig Kopfschmerzen, Schwindel Häufig Karpaltunnelsyn­drom, Parästhesie Selten Schläfrigkeit Gefäßerkrankun­gen: Sehr häufig Hitzewallungen Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts: Sehr häufig Bauchschmerzen, Übelkeit Häufig Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig	Erhöhte Leberenzyme, erhöhte Bilirubinwerte im Blut, erhöhte Alkalinphosphatase im Blut
Selten	Hepatitis'„, cholestatische Hepatitis“

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Sehr häufig Häufig Selten

Vermehdrtes Schwitzen Alopezie, Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus Akute generalisierte exanthematöse Pustulosis'"

Skelettmuskulatur- und Knochenerkran­kungen

Sehr häufig	Gelenkschmerzen und Schmerzen der Skelettmuskula­tur''
Häufig	Osteoporose, Frakturen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig Schmerzen, Erschöpfung

Häufig Periphere Ödeme, Asthenie

() Einschließlich Arthralgie und weniger häufig Gliederschmerzen, Osteoarthritis, Rückenschmerzen, Arthritis, Myalgie und Gelenksteifigkeit

( ) Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom wurde selten über Thrombozytopenie und Leukopenie berichtet. Bei etwa 20% der Patientinnen ist unter Exemestan ein gelegentlicher Rückgang der Lymphozyten beobachtet worden. Besonders betroffen davon waren Patientinnen mit einer bereits bestehenden Lymphopenie. Die durchschnittliche Zahl der Lymphozyten änderte sich jedoch nicht signifikant im Laufe der Zeit und es wurde keine entsprechende Zunahme an Virusinfektionen beobachtet. Derartige Effekte wurden bei Patientinnen, die in Studien mit frühem Mammakarzinom behandelt wurden, nicht beobachtet.

(■' Berechnung der Häufigkeit nach der Regel 3/X

Ungeachtet der Kausalität ist in der untenstehenden Tabelle die Häufigkeit vorher festgelegter Nebenwirkungen und Erkrankungen in der Studie zum frühen Mammakarzinom (Intergroup Exemestane Study, IES) angeführt, über die bei Patientinnen während der Prüfbehandlung und bis zu 30 Tage nach deren Absetzen berichtet wurde.

Nebenwirkungen und Erkrankungen	Exemestan (n= 2249)	Tamoxifen (n= 2279)
Hitzewallungen	491 (218 %)	457 (20,1 %)
Erschöpfung	367 (16,3 %)	344 (15,1 %)
Kopfschmerzen	305 (13,6 %)	255 (11,2 %)
Schlaflosigkeit	290 (12,9 %)	204 (9,0 %)
Vermehrtes Schwitzen	270 (12,0 %)	242 (10,6 %)
Gynäkologische Beschwerden	235 (10,5 %)	340 (14,9 %)
Schwindel	224 (10,0 %)	200 (8,8 %)
Übelkeit	200 (8,9 %)	208 (9,1 %)
Osteoporose	116 (5,2 %)	66 (2,9 %)

Vaginalblutungen	90 (4,0 %)	121 (5,3 %)
Andere primäre Tumore	84 (3,6 %)	125 (5,3 %)
Erbrechen	50 (2,2 %)	54 (2,4 %)
Sehstörungen	45 (2,0 %)	53 (2,3 %)
Thromboembolismus	16 (0,7 %)	42 (1,8 %)
Osteoporotische Frakturen	14 (0,6 %)	12 (0,5 %)
Myokardinfarkt	13 (0,6 %)	4 (0,2 %)

In der IES-Studie lag die Häufigkeit von ischämischen kardialen Ereignissen im Behandlungsarm unter Exemestan bei 4,5 % und bei den mit Tamoxifen behandelten Patientinnen bei 4,2 %. Für jedes einzelne kardiovaskuläre Ereignis, einschließlich von Hypertonie (9,9 % versus 8,4 %), Herzinfarkt (0,6 % versus 0,2 %) und Herzinsuffizienz (1,1 % versus 0,7 %) wurde keine signifikante Differenz ermittelt.

Unter Exemestan trat in der IES-Studie eine Hypercholeste­rinämie häufiger auf als unter Tamoxifen (3,7 % versus. 2,1 %).

In einer gesonderten doppelblinden randomisierten Studie wurden postmenopausale Frauen mit frühem Mammakarzinom über 24 Monate mit Exemestan (n=73) oder Placebo (n=73) behandelt. Hierbei kam es unter Exemestan zu einem durchschnittlichen Absinken der HDL-Cholesterinwerte im Plasma um 7 bis 9 % im Vergleich zu einem 1%igen Anstieg unter Placebo. Der Wert von Apolipoprotein A1 war in der Exemestan-Gruppe ebenfalls um 5 bis 6 % erniedrigt gegenüber 0 bis 2 % unter Placebo. Die Auswirkungen auf die weiteren untersuchten Lipidparameter (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyzeride, Apolipoprotein-B und Lipoprotein-A) waren in den beiden Behandlungsgruppen sehr ähnlich. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist nicht geklärt.

Gegenüber Tamoxifen traten in der IES-Studie im Behandlungsarm unter Exemestan mehr Magengeschwüre auf (0,7 % versus <0,1 %). Die überwiegende Mehrzahl der Patientinnen mit Magengeschwüren unter Exemestan erhielt nichtsteroidale Antiphlogistika als Begleitmedikation und/oder wies einen Ulkus in der Anamnese auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen,

Traisengasse 5,

1200 WIEN,

ÖSTERREICH,

Fax: + 43 (0) 50 555 36207,

Website:

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Es wurden klinische Prüfungen mit unterschiedlichen Dosen von Exemestan durchgeführt, wobei bis zu 800 mg als Einzeldosis an gesunde weibliche Freiwillige und bis zu 600 mg täglich an postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom verabreicht wurden. Diese Dosierungen wurden gut vertragen. Es ist keine Einzeldosis Exemestan bekannt, die zu lebensbedrohlichen Symptomen führen könnte. Bei Ratten und Hunden wurde Letalität nach oralen Einzeldosen vom 2000– bis 4000-fachen – bezogen auf mg/m2 Körperoberfläche – der beim Menschen empfohlenen Dosis festgestellt Es gibt kein spezifisches Antidot, so dass die Behandlung symptomatisch erfolgen sollte. Es ist eine allgemeine unterstützende Behandlung angezeigt, einschließlich einer häufigen Überwachung der Vitalfunktionen und engmaschigen Beobachtung der Patientin.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: steroidaler Aromatasehemmer, antineoplastisches Mittel.

ATC-Code: L02BG06

Wirkmechanismus:

Exemestan ist ein irreversibler, steroidaler Aromatasehemmer und gleicht von seiner Struktur her dem natürlichen Substrat Androstendion. Bei postmenopausalen Frauen erfolgt die Estrogensynthese primär in den peripheren Geweben. Hierbei werden Androgene durch das Enzym Aromatase in Estrogene umgewandelt. Der Estrogenentzug unter Aromatasehemmung stellt daher eine wirksame und spezifische Modalität zur Behandlung postmenopausaler Frauen mit hormonabhängigem Mammakarzinom dar. Die Estrogenspiegel im Serum postmenopausaler Frauen werden ab einer Dosierung von 5 mg peroralem Exemestan signifikant unterdrückt, bei Tagesdosen zwischen 10 und 25 mg erfolgt eine Senkung des Serumestrogen­spiegels um mehr als 90 %. Die tägliche Gabe von 25 mg führte bei postmenopausalen Mammakarzinom-Patientinnen zu einer Reduktion der GesamtAromata­seaktivität um 98 %.

Exemestan besitzt keinerlei gestagene oder estrogene Wirkung. Die bei hohen Dosierungen festgestellte geringfügige androgene Wirkung ist im Wesentlichen auf den 17-Hydroxy-Androstendion­metaboliten zurückzuführen. Als weiteren Hinweis auf die Selektivität der Substanz im Hinblick auf andere, an der Steroidsynthese beteiligte Enzyme, zeigte Exemestan bei täglicher Mehrfachdosierung keine nachweisbare Wirkung auf die Biosynthese der Nebennierenrin­denhormone Cortisol und Aldosteron, wenn die Messung vor oder nach einer ACTH-Challenge erfolgte.

Folglich ist während der Behandlung mit Exemestan auch keine Substituierung von Glukokortikoiden oder Mineralokortikoiden erforderlich. Selbst bei niedrigen Dosen konnte eine nicht dosisabhängige, leichte Erhöhung der LH- und FSH-Serumspiegel beobachtet werden: Dieser Effekt ist allerdings für die pharmakologische Gruppe nicht unerwartet und wahrscheinlich das Ergebnis einer auch bei postmenopausalen Frauen von Estrogenen gesteuerten Rückkoppelung mit dem hypothalamischhy­pophysären System, mit der Konsequenz einer reaktiven Erhöhung von Gonadotropinen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Adjuvante Behandlung des frühen Mammakarzinoms

In einer randomisierten multizentrischen Doppelblindstudie (IES) an 4724 postmeno­pausalen Patientinnen mit Estrogenrezeptor-positivem oder unbekanntem primärem Mammakarzinom wurden die unter einer adjuvanten Tamoxifen-Therapie über 2 bis 3 Jahre ohne Krankheitszeichen gebliebenen Patientinnen darauf randomisiert, 3 bis 2 Jahre lang entweder Exemestan (25 mg/Tag) oder Tamoxifen (20 bis 30 mg/Tag) bis zum Abschluss einer insgesamt fünfjährigen Hormonbehandlung zu erhalten.

IES – mediane Nachbeobachtun­gszeit von 52 Monaten

Nach einer medianen Behandlungsdauer von circa 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtun­gszeit von ungefähr 52 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass eine sequenzielle Exemestan-Therapie nach einer 2– bis 3-jährigen adjuvanten Behandlung mit Tamoxifen mit einer – im Vergleich mit der fortgesetzten TamoxifenBehan­dlung – klinisch und statistisch signifikanten Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) verbunden war. Nach einer Analyse verringerte Exemestan während des untersuchten Studienzeitraums im Vergleich zu Tamoxifen das Risiko eines Rezidives des Mammakarzinoms um 24 % (Hazard Ratio 0,76; p =0,00015). Der positive Effekt von Exemestan gegenüber Tamoxifen bezüglich des krankheitsfreien Überlebens erwies sich als unabhängig vom Nodalstatus oder einer vorausgegangenen Chemotherapie.

Zudem wurde durch Exemestan das Risiko für das Auftreten eines kontralateralen Mammakarzinoms signifikant herabgesetzt (Hazard Ratio 0,57, p =0,04158).

In der gesamten Studienpopulation zeichnete sich bezüglich des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Tamoxifen (262 Todesfälle) ein Trend zugunsten von Exemestan (222 Todesfälle) ab (Hazard Ratio 0,85; Log-rank-Test: p =0,07362), was einer 15%igen Verminderung des Sterberisikos zugunsten von Exemestan entsprach. Nach einer Adjustierung relativ zu den im Voraus festgelegten prognostischen Faktoren (wie z. B. Hormonrezeptor-Status, Lymphknotenbefall, vorausgegangene Chemotherapie, Hormonersatzthe­rapie und Anwendung von Biphosphaten) wurde mit 23 % eine statistisch signifikante Reduktion des Sterberisikos zugunsten von Exemestan im Vergleich zu Tamoxifen beobachtet (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben 0,77; Wald-chi-square-Test: p =0,0069).

Wichtigste Ergebnisse zur Wirksamkeit bei allen Patientinnen (Intention-to-Treat-Population) und bei den Estrogenrezeptor-positiven (ER+) Patientinnen nach 52 Monaten

Endpunkt Population	Exemestan Ereignisse /n (%)	Tamoxifen Ereignisse /n (%)	Hazard Ratio (95 % CI):	p -Wert*
Krankheitsfreies Überleben a
Alle Patientinnen	354 /2352 (15,1 %)	453 /2372 (19,1 %)	0,76 (0,670,88)	0,00015
ER± Patientinnen	289 /2023 (14,3 %)	370 /2021 (18,3 %)	0,75 (0,650,88)	0,00030

Kontralaterales Mammakarzinom
Alle Patientinnen	20 /2352 (0,9 %)	35 /2372 (1,5 %)	0,57 (0,330,99)	0,04158
ER± Patientinnen	18 /2023 (0,9 %)	33 /2021 (1,6 %)	0,54 (0,300,95)	0,03048
Mammakarzinom­freies Überleben b
Alle Patientinnen	289 /2352 (12,3 %)	373 /2372 (15,7 %)	0,76 (0,650,89)	0,00041
ER± Patientinnen	232 /2023 (11,5 %)	305 /2021 (15,1 %)	0,73 (0,620,87)	0,00038
Fernmetastasen­freies ÜberlebenC
Alle Patientinnen	248 /2352 (10,5 %)	297 /2372 (12,5 %)	0,83 (0,700,98)	0,02621
ER± Patientinnen	194 /2023 (9,6 %)	242 /2021 (12,0 %)	0,8 (0,65–0,95)	0,01123
Gesamtüberleben d
Alle Patientinnen	222 /2352 (9,4 %)	262 /2372 (11,0 %)	0,85 (0,711,02)	0,07362
ER± Patientinnen	178 /2023 (8,8 %)	211 /2021 (10,4 %)	0,84 (0,681,02)	0,07569

* Log-rank-Test; ER+ Patientinnen = Estrogenrezeptor-positive Patientinnen.

a Krankheitsfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von lokalen Rezidiven oder Fernmetastasen, kontralateralem Brustkrebs oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

b Mammakarzinomfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von lokalen Rezidiven oder Fernmetastasen, kontralateralem Brustkrebs oder bis zum Tod wegen Brustkrebs.

c Fernmetastasen-freies Überleben ist definiert als erstes Auftreten von Fernmetastasen oder Tod wegen Brustkrebs.

d Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

In einer weiteren Analyse der Population der Estrogenrezeptor-positiven Patientinnen oder Patientinnen mit unbekanntem Hormonrezeptor-Status betrug die Hazard Ratio für das unadjustierte Gesamtüberleben 0,83 (Log-rank-Test: p =0,04250), was einer klinisch und statistisch signifikanten Reduktion des Sterberisikos um 17 % entspricht.

Nach den Ergebnissen der IES-Substudie zum Knochenstatus kam es bei Patientinnen, die nach 2 bis 3 Behandlungsjahren unter Tamoxifen mit Exemestan weiterbehandelt wurden, zu einem leichten Verlust an Knochendichte. In der Gesamtstudie war die beobachtete therapiebedingte Frakturhäufigkeit bei den Patientinnen unter Exemestan in den 30 Behandlungsmo­naten höher als unter Tamoxifen (4,5 % bzw. 3,3 %, p =0,038).

Die Resultate der IES-Endometrium-Substudie verweisen darauf, dass bei den mit Exemestan behandelten Patientinnen nach 2 Behandlungsjahren die Dicke des Endometriums im Mittel um 33 % abgenommen hatte, während sich bei den Patientinnen unter Tamoxifen keine bemerkenswerten Veränderungen zeigten. Nach Beginn der Exemestan-Therapie normalisierte (<5 mm) sich in 54 % der Fälle eine zuvor beobachtete Verdickung des Endometriums wieder.

IES – mediane Nachbeobachtun­gszeit von 87 Monaten

Nach einer medianen Behandlungsdauer von circa 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtun­gszeit von ungefähr 87 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass eine sequenzielle Exemestan-Therapie nach einer 2– bis 3-jährigen adjuvanten Behandlung mit Tamoxifen mit einer – im Vergleich mit der fortgesetzten TamoxifenBehan­dlung – klinisch und statistisch signifikanten Verlängerung des DFS verbunden war. Den Ergebnissen zufolge verringerte Exemestan während des untersuchten Studienzeitraums im Vergleich zu Tamoxifen das Risiko eines Rezidivs des Mammakarzinoms signifikant um 16 % (Hazard Ratio 0,84; p = 0,002).

Insgesamt erwies sich der positive Effekt von Exemestan gegenüber Tamoxifen bezüglich des krankheitsfreien Überlebens als unabhängig vom Nodalstatus oder einer vorausgegangenen Chemotherapie oder Hormontherapie. In einigen Untergruppen mit kleiner Stichprobengröße bestand die statistische Signifikanz nicht fort. In diesen Untergruppen zeichnete sich bei Patientinnen mit mehr als neun positiven Knoten oder vorausgegangener CMF-Chemotherapie ein Trend zugunsten von Exemestan ab. Bei Patientinnen mit unbekanntem Nodalstatus, anderer vorausgegangener Chemotherapie sowie unbekanntem/feh­lendem vorausgegangenem Hormontherapi­eStatus wurde ein statistisch nicht signifikanter Trend zugunsten von Tamoxifen beobachtet.

Zudem bewirkte Exemestan eine signifikante Verlängerung des mammakarzinomfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,82, p = 0,00263) und des fernmetastasen­freien Überlebens (Hazard Ratio 0,85, p = 0,02425). Exemestan reduzierte auch das Risiko eines kontralateralen Mammakarzinoms, wenngleich der Effekt in diesem untersuchten Studienzeitraum nicht mehr statistisch signifikant war (Hazard Ratio 0,74, p = 0,12983). In der gesamten Studienpopulation zeichnete sich bezüglich des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Tamoxifen (420 Todesfälle) ein Trend zugunsten von Exemestan (373 Todesfälle) ab (Hazard Ratio 0,89; Log-rankTest: p =0,08971), was einer 11%igen Verminderung des Sterberisikos zugunsten von Exemestan entsprach. Nach einer Adjustierung relativ zu den im Voraus festgelegten prognostischen Faktoren (wie z. B. ER-Status, Nodalstatus, vorausgegangene Chemotherapie, Hormonersatzthe­rapie und Anwendung von Biphosphaten) wurde in der gesamten Studienpopulation mit 18 % eine statistisch signifikante Reduktion des Sterberisikos zugunsten von Exemestan im Vergleich zu Tamoxifen beobachtet (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben 0,82; Wald-chi-square-Test: p =0,0082).

In einer weiteren Analyse der Population der Estrogenrezeptor-positiven Patientinnen oder Patientinnen mit unbekanntem Hormonrezeptor-Status betrug die Hazard Ratio für das unadjustierte Gesamtüberleben 0,86 (Log-rank-Test: p =0,04262), was einer klinisch und statistisch signifikanten Reduktion des Sterberisikos um 14 % entspricht.

Die Ergebnisse einer Substudie zum Knochenstatus zeigen, dass die Behandlung mit Exemestan über 2 bis 3 Jahre nach 2 bis 3 Behandlungsjahren unter Tamoxifen den Knochenverlust während der Behandlung erhöhte (mittlere prozentuale Veränderung der Knochendichte gegenüber Baseline nach 36 Monaten: –3,37 [Wirbelsäule], –2,96 [Hüfte gesamt] für Exemestan und –1,29 [Wirbelsäule], –2,02 [Hüfte gesamt] für Tamoxifen). Am Ende der 24 Monate nach Behandlungsende bestanden zwischen den beiden Behandlungsgruppen jedoch nur minimale Unterschiede in Bezug auf die

Veränderung der Knochendichte gegenüber der Baseline; die Tamoxifen-Gruppe wies eine geringfügig höhere abschließende Verringerung der Knochendichte in allen Bereichen auf (mittlere prozentuale Veränderung der Knochendichte gegenüber Baseline 24 Monate nach Behandlungsende –2,17 [Wirbelsäule], –3,06 [Hüfte gesamt] für Exemestan und –3,44 [Wirbelsäule], –4,15 [Hüfte gesamt] für Tamoxifen).

Die Gesamtzahl der Knochenbrüche, die während der Behandlung und während der Nachbeobachtung berichtet wurden, war in der Exemestan-Gruppe signifikant höher als unter Tamoxifen (169 [7,3%] vs. 122 [5,2%]; p = 0,004), bezüglich der gemeldeten osteoporotischen Frakturen wurde jedoch kein Unterschied beobachtet.

IES – abschließende mediane Nachbeobachtun­gszeit von 119 Monaten

Nach einer medianen Behandlungsdauer von ca. 30 Monaten und einer medianen Nachbeobachtun­gszeit von etwa 119 Monaten zeigten die Ergebnisse, dass nach einer 2– bis 3-jährigen adjuvanten Tamoxifen-Behandlung die sequenzielle Therapie mit Exemestan mit einer klinisch und statistisch signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (DFS) im Vergleich mit der fortgesetzten TamoxifenBehandlung verbunden war. Eine Analyse zeigte, dass Exemestan während des untersuchten Studienzeitraums im Vergleich zu Tamoxifen das Risiko eines Mammakarzinom­rezidivs um 14 % verringerte (Hazard Ratio: 0,86; p = 0,00393). Der positive Effekt von Exemestan gegenüber Tamoxifen im Hinblick auf das krankheitsfreie Überleben war offensichtlich, unabhängig vom Nodalstatus oder einer vorangegangenen Chemotherapie.

Zusätzlich verlängerte Exemestan signifikant das brustkrebsfreie Überleben (Hazard Ratio: 0,83, p < 0,00152) und das fernmetastasenfreie Überleben (Hazard Ratio: 0,86, p = 0,02213). Exemestan verringerte auch das Risiko von kontralateralem Brustkrebs, obwohl der Effekt nicht länger statistisch signifikant war (Hazard Ratio: 0,75, p = 0,10707).

In der gesamten Studienpopulation war das Gesamtüberleben zwischen den beiden Gruppen nicht statistisch unterschiedlich, mit 467 Todesfällen (19,9 %) in der Exemestan-und 510 Todesfällen (21,5 %) in der Tamoxifen-Gruppe (Hazard Ratio 0,91, p = 0,15737, keine Anpassung für multiple Tests). Für eine Subgruppe von Patienten mit Östrogenrezeptor-positivem oder -unbekanntem Status betrug die nicht adjustierte Hazard Ratio für das Gesamtüberleben 0,89 (Log-rank-Test: p = 0,07881) in der Exemestan- im Vergleich zur Tamoxifen-Gruppe.

Nach einer Adjustierung entsprechend den im Voraus festgelegten prognostischen Faktoren (wie z. B. Hormonrezeptor-Status, Lymphknotenbefall, vorangegangene Chemotherapie, Hormonersatzthe­rapie und die Anwendung von Bisphosphonaten) wurde mit 14 % eine statistisch signifikante Verminderung des Sterberisikos zugunsten von Exemestan im Vergleich mit Tamoxifen beobachtet (Hazard Ratio für das Gesamtüberleben 0,86; Wald-Chi-Quadrat-Test: p = 0,0257).

Eine niedrigere Inzidenz anderer primärer Krebserkrankungen an anderen Stellen (d. h. nicht der Brust) wurde bei mit Exemestan behandelten Patienten im Vergleich zu nur mit Tamoxifen behandelten Patienten beobachtet (9,9 % im Vergleich zu 12,4 %).

In der Hauptstudie mit medianer Nachbeobachtung von 119 Monaten bei allen Teilnehmern (0 bis 163,94) und medianer Dauer der Exemestan-Behandlung von 30 Monaten (0 bis 40,41) wurde eine Inzidenz von Knochenfrakturen bei 169 (7,3 %) Patienten in der Exemestan- im Vergleich zu 122 (5,2 %) Patienten in der TamoxifenGruppe berichtet (p = 0,004).

Ergebnisse zur Wirksamkeit aus IES bei postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (IT­T)
	Anzahl Ereignisse		Hazard Ratio
	Exemestan	Tamoxifen	Hazard Ratio	p-Wert
30-Monate-Median Behandlung und 34,5-Monate-Median Nachbeobachtung
Krankheitsfreies Überlebena	213	306	0,69 (95%-KI: 0,58–0,82)	0,00003
Mammakarzinomfreies Überlebenb	171	262	0,65 (95%-KI: 0,54–0,79)	<0,00001
Kontralaterales Mammakarzinom	8	25	0,32 (95%-KI: 0,15–0,72)	0,00340
Fernmetastasen­freies Überlebenc	142	204	0,70 (95%-KI: 0,56–0,86)	0,00083
Gesamtüberlebend	116	137	0,86 (95%-KI: 0,67–1,10)	0,22962
30-Monate-Median Behandlung und 52-Monate-Median Nachbeobachtung
Krankheitsfreies Überlebena	354	453	0,77 (95%-KI: 0,67–0,88)	0,00015
Mammakarzinomfreies Überlebenb	289	373	0,76 (95%-KI: 0,65–0,89)	0,00041
Kontralaterales Mammakarzinom	20	35	0,57 (95%-KI: 0,33–0,99)	0,04158
Fernmetastasen­freies Überlebenc	248	297	0,83 (95%-KI: 0,70–0,98)	0,02621
Gesamtüberlebend	222	262	0,85 (95%-KI: 0,71–1,02)	0,07362
30-Monate-Median Behandlung und 87-Monate-Median Nachbeobachtung
Krankheitsfreies Überlebena	552	641	0,84 (95%-KI: 0,75–0,94)	0,002
Mammakarzinomfreies Überlebenb	434	513	0,82 (95%-KI: 0,72–0,94)	0,00263
Kontralaterales Mammakarzinom	43	58	0,74 (95%-KI: 0,50–1,10)	0,12983

Fernmetastasen­freies Überlebenc	353	409	0,85 (95%-KI: 0,74–0,98)	0,02425
Gesamtüberlebend	373	420	0,89 (95%-KI: 0,77–1,02)	0,08972
30-Monate-Median Behandlung und 119-Monate-Median Nachbeobachtung
Krankheitsfreies Überlebena	672	761	0,86 (95%-KI: 0,77–0,95)	0,00393
Mammakarzinomfreies Überlebenb	517	608	0,83 (95%-KI: 0,74–0,93)	0,00152
Kontralaterales Mammakarzinom	57	75	0,75 (95%-KI: 0,53–1,06)	0,10707
Fernmetastasen­freies Überlebenc	411	472	0,86 (95%-KI: 0,75–0,98)	0,02213
Gesamtüberlebend	467	510	0,91 (95%-KI: 0,81–1,04)	0,15737

KI = Konfidenzintervall; IES = Intergroup Exemestane Study; ITT = Intention-to-treat.

a Krankheitsfreies Überleben ist definiert als Zeit bis zum ersten Auftreten von Lokalrezidiven oder Fernmetastasen, kontralateralem Brustkrebs oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

b Mammakarzinom-freies Überleben ist definiert als Zeit bis zum ersten Auftreten von Lokalrezidiven oder Fernmetastasen, kontralateralem Brustkrebs oder bis zum Tod infolge des Mammakarzinoms.

c Fernmetastasen­freies Überleben ist definiert als Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder Tod infolge des Mammakarzinoms.

d Das Gesamtüberleben ist definiert als die Zeit bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms

Nach Peer Review einer randomisierten, kontrollierten klinischen Prüfung zur Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms zeigte Exemestan bei einer Tagesdosis von 25 mg, im Vergleich zur standardmäßigen Hormontherapie mit Megestrolacetat, eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit, der Zeit bis zum Eintritt der Progression (TTP) und der Zeit bis zum Versagen der Behandlung (TTF) bei postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach Progression, nach oder während der Gabe von Tamoxifen, entweder als adjuvante Therapie oder Primärbehandlung (,,Firstline‘‘-Therapie) des fortgeschrittenen Krankheitsstadiums.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach peroraler Einnahme wird Exemestan schnell resorbiert. Ein hoher Anteil der Dosis wird aus dem Gastrointesti­naltrakt aufgenommen. Die absolute Bioverfügbarkeit beim Menschen ist nicht bekannt, wird angenommenermaßen jedoch durch einen intensiven First-pass-Effekt begrenzt. Ein ähnlicher Effekt führte bei Ratte und Hund zu einer absoluten Bioverfügbarkeit von 5 %. Nach einer Einzeldosis von 25 mg werden nach 2 Stunden maximale Plasmaspiegel von 18 ng/ml erreicht. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht die Bioverfügbarkeit um 40 %.

Verteilung

Das nicht um die orale Bioverfügbarkeit korrigierte Verteilungsvolumen von Exemestan beträgt circa 20.000 Liter. Die Kinetik ist linear und die terminale Eliminationshal­bwertszeit liegt bei 24 Stunden. Die Plasmaprotein­bindung beträgt 90 % und ist unabhängig von der Konzentration. Exemestan und seine Metaboliten binden nicht an Erythrozyten.

Nach wiederholter Gabe kommt es nicht zu unerwarteter Akkumulation.

Elimination:

Am Abbau von Exemestan ist das CYP3A4-Isoenzym beteiligt, welches die Methylgruppe in Position 6 von Exemestan oxidiert, und/oder die Reduktion der 17-Ketogruppe durch Aldoketoreduktase, gefolgt von Konjugation. Die Clearance von Exemestan beträgt annähernd 500 l/h, nicht korrigiert um die orale Bioverfügbarkeit.

Die Metaboliten sind inaktiv oder die Aromatasehemmung ist geringer als durch die Muttersubstanz.

Der unverändert mit dem Urin ausgeschiedene Anteil beläuft sich auf 1 %. In einer Woche wurden mit dem Urin und der Fäzes gleiche Mengen (40 %) von 14C-markiertem Exemestan ausgeschieden.

Besondere Patientengruppen

Alter

Es wurde kein signifikanter korrelativer Zusammenhang zwischen der systemischen Exposition von Exemestan und dem Alter der Patientinnen beobachtet.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die systemische Exposition zu Exemestan war bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) doppelt so hoch wie bei gesunden Freiwilligen.

Angesichts des Sicherheitsprofils von Exemestan wird eine Dosisanpassung nicht für erforderlich gehalten.

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Exposition zu Exemestan war bei Patientinnen mit mittelschweren oder schweren Leberfunktion­sstörungen 2– bis 3-Mal höher als bei gesunden Probanden. Angesichts des Sicherheitsprofils von Exemestan wird eine Dosisanpassung nicht für erforderlich gehalten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxikologische Studien: Ergebnisse aus toxikologischen Untersuchungen zur wiederholten Verabreichung an Ratten und Hunden waren generell auf die pharmakologische Aktivität von Exemestan zurückzuführen und umfassten Auswirkungen auf das Reproduktionssystem und die akzessorischen Organe. Weitere toxikologische Wirkungen (auf Leber, Niere oder ZNS) waren nur bei Expositionen zu beobachten, die als ausreichend weit über der maximalen menschlichen Exposition liegend betrachtet werden, was auf geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist.

Mutagenität: In Bakterien (Ames-Test), an V79-Zellen des chinesischen Hamsters, an Rattenhepatozyten oder beim Maus-Mikronukleus-Test erwies sich Exemestan als nicht genotoxisch. Obwohl Exemestan in vitro klastogen auf Lymphozyten wirkte, war es in zwei in-vivo -Studien nicht klastogen.

Reproduktionsto­xikologie: Bei Ratte und Kaninchen erbrachte Exemestan embryotoxische Wirkung bei systemischen Expositionskon­zentrationen, die beim Menschen mit Tagesdosen von 25 mg vergleichbar waren. Es ergaben sich keine Nachweise für eine teratogene Wirkung.

Kanzerogenität: In einer 2-jährigen Kanzerogenitäts-Studie an weiblichen Ratten wurden keine behandlungsbe­dingten Tumoren festgestellt. Bei männlichen Ratten wurde die Studie wegen vorzeitiger Sterblichkeit aufgrund letaler chronischer Nephropathie in der 92. Woche abgebrochen. In einer 2-jährigen KanzerogenitätsStu­die an Mäusen wurde bei beiden Geschlechtern unter der mittleren und hohen Dosierung (150 und 450 mg/kg/Tag) eine Zunahme der Inzidenz von Lebertumoren festgestellt. Dies wird auf eine Induktion mikrosomaler Leberenzyme zurückgeführt, einem bei der Maus, nicht aber in klinischen Studien festgestellten Effekt. Zudem wurde eine Zunahme der Häufigkeit renaltubulärer Adenome bei den männlichen Mäusen unter der hohen Dosis (450 mg/kg/Tag) ermittelt. Diese Veränderungen wurden als art- und geschlechtsspe­zifisch angesehen und traten bei einer Dosierung auf, die der 63-fachen therapeutischen Dosis beim Menschen entspricht. Keine dieser Erscheinungen wird als klinisch relevant für mit Exemestan behandelte Patientinnen eingestuft.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol

Mikrokristalline Cellulose

Crospovidon

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Hypromellose E5

Polysorbat 80

Hochdisperses Siliziumdioxid

Magnesiumstearat

Tablettenüberzug

Hypromellose 6cp (E 464)

Macrogol (400)

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

30 Monate

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Bedingungen für die Aufbewahrung.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Exemestan Accord 25 mg Filmtabletten sind in weiß-opaken Blistern (PVC/PVdC-Alu) verpackt.

Packungsgröße:

Blisterpackungen mit 15, 20, 28, 30, 90, 98, 100 und 120 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526KV Utrecht

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Zul.Nr. 1–30675

9. DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

08.09.2011

10. STAND DER INFORMATION

03/2019

Mehr Informationen über das Medikament Exemestan Accord 25 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-30675
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Niederlande