Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Esomeprazol STADA 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Esomeprazol STADA 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche enthält 40 mg Esomeprazol (entsprechend 42,5 mg Esomeprazol-Natrium).
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede Durchstechflasche enthält 3,38 mg Natrium vor der Rekonstitution.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.
Weiße bis cremefarbige poröse Masse oder Pulver.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Esomeprazol STADA 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung ist in Erwachsenen indiziert für:
Gastrische, antisekretorische Behandlung, wenn die orale Verabreichung nicht möglich ist, wie zum Beispiel:o Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) bei Patienten mit Ösophagitis und/oder schweren Refluxsymptomen
o Heilung von Ulcus ventriculi im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie
o Vorbeugung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie bei Risikopatienten.
Vorbeugung des Wiederauftretens von Blutungen nach einer therapeutischen Endoskopie bei akut blutendem Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni.Esomeprazol STADA 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung ist in Kindern und
Jugendlichen im Alter zwischen 1–18 Jahren indiziert für:
Gastrische, antisekretorische Behandlung, wenn die orale Verabreichung nicht möglich ist, wie zum Beispiel:o Gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) bei Patienten mit erosiver Refluxösophagitis und/oder schweren Refluxsymptomen
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Erwachsene
Dosierung
Gastrische, antisekretorische Behandlung, wenn die orale Verabreichung nicht möglich ist
Patienten, die Arzneimittel nicht oral einnehmen können, können mit 20–40 mg einmal täglich parenteral behandelt werden. Patienten mit Refluxösophagitis sollten mit 40 mg einmal täglich behandelt werden. Patienten, die wegen einer Refluxerkrankung symptomatisch behandelt werden, sollten mit 20 mg einmal täglich behandelt werden.
Für die Heilung von Ulcus ventriculi im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie beträgt die übliche Dosis 20 mg einmal täglich. Zur Vorbeugung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni im Zusammenhang mit einer NSAR-Therapie sollten Risikopatienten mit 20 mg einmal täglich behandelt werden.
Gewöhnlich ist die intravenöse Behandlungsdauer kurz und der Wechsel zur oralen Behandlung sollte so schnell wie möglich vorgenommen werden.
Nach therapeutischer Endoskopie bei akut blutendem Ulcus ventriculi oder Ulcus duodeni sollten 80 mg als Bolusinfusion über 30 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 8 mg/h über 3 Tage (72 Stunden) verabreicht werden.
Dem parenteralen Behandlungszeitraum sollte eine orale Therapie zur Säuresuppression folgen.
Herstellung der rekonstituierten Lösung, siehe Abschnitt 6.6.
40 mg Dosis:
5 ml der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) sollten als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden.
20 mg Dosis:
2,5 ml der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) sollten als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden. Nicht verbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.
40 mg Dosis:
5 ml der rekonstituierten Lösung sollten als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden.
20 mg Dosis:
2,5 ml der rekonstituierten Lösung sollten als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden. Nicht verbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.
80 mg Bolusdosis:
10 ml (2 × 5 ml) der rekonstituierten Lösung sollten als kontinuierliche intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht werden.
8 mg/h Dosis
5 ml der rekonstituierten Lösung sollten als kontinuierliche intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 71,5 Stunden (berechnete Infusionsrate von 8 mg/h) verabreicht werden. (Siehe Abschnitt 6.3 für die Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung).
Ältere Patienten:
Eine Dosisanpassung ist bei älteren Patienten nicht erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht erforderlich. Aufgrund begrenzter Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind solche Patienten mit Vorsicht zu behandeln (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
GERD
Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung darf eine Höchstdosis von 20 mg Esomeprazol STADA 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2).
Blutende Ulcera
Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann nach anfänglicher Bolus-Infusion von 80 mg Esomeprazol STADA 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung eine weiterführende intravenöse Infusion von 4 mg/h über einen Zeitraum von 71,5 Stunden angebracht sein (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 1–18 Jahre
Gastrisch-säuresuppressive Therapie, wenn eine orale Verabreichung nicht möglich ist
Patienten, die Arzneimittel nicht oral einnehmen können, können einmal täglich parenteral behandelt werden, als Teil ihrer Gesamtbehandlung für GERD (siehe Dosierungstabelle unten).
Gewöhnlich ist die intravenöse Behandlungsdauer kurz und es soll so bald wie möglich auf die orale Behandlung umgestellt werden.
Empfohlene intravenöse Esomeprazol Dosierung
| Alter | Behandlung bei Patienten mit Ösophagitis | Behandlung der GERD Symptome |
| 1–11 Jahre | Körpergewicht < 20 kg: 10 mg einmal täglich Körpergewicht > 20 kg: 10 mg oder 20 mg einmal täglich | 10 mg einmal täglich |
| 12–18 Jahre | 40 mg einmal täglich | 20 mg einmal täglich |
Zubereitung der rekonstituierten Lösung, siehe Abschnitt 6.6.
40 mg Dosis:
5 ml der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) sollten als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden.
20 mg Dosis:
2,5 ml oder die Hälfte der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) sollten als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden. Nicht verbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.
10 mg Dosis:
1,25 ml der rekonstituierten Lösung (8 mg/ml) sollten als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von mindestens 3 Minuten verabreicht werden. Nicht verbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.
40 mg Dosis:
Die rekonstituierte Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden.
20 mg Dosis:
Die Hälfte der rekonstituierten Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden. Nicht verbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.
10 mg Dosis:
Ein Viertel der rekonstituierten Lösung sollte als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 10 bis 30 Minuten verabreicht werden. Nicht verbrauchte Lösung sollte entsorgt werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder substituierte Benzimidazole oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Esomeprazol darf nicht zusammen mit Nelfinavir angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Vorliegen von beunruhigenden Symptomen (z.B. deutlichem unbeabsichtigtem Gewichtsverlust, wiederholtem Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder Melaena) und wenn Verdacht auf Ulcus ventriculi besteht oder ein Ulcus ventriculi vorhanden ist, muss eine maligne Erkrankung ausgeschlossen werden, da die Behandlung mit Esomeprazol STADA die Symptome lindern und eine Diagnose verzögern könnte.
Gastrointestinale Infektionen
Die Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren kann zu einem leicht erhöhten Risiko gastrointestinaler Infektionen, wie zum Beispiel Salmonellen und Campylobacter führen (siehe Abschnitt 5.1).
Resorption von Vitamin B12
Esomeprazol kann so wie alle säureblockierenden Arzneimittel, die Resorption von Vitamin B12 (Cyanocobalamin) aufgrund von Hypo- oder Achlorhydrie verringern. Dies sollte bei Patienten mit geringen Vitamin B12-Speichern oder einem Risiko für reduzierte Vitamin B12 Resorption bei einer Langzeittherapie berücksichtigt werden.
Hypomagnesiämie
Bei Patienten, die mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI ) wie Esomeprazol über mindestens drei Monate, und in den meisten Fällen ein Jahr lang behandelt wurden, gab es Berichte von schwerer Hypomagnesiämie. Schwere Manifestationen einer Hypomagnesiämie, wie zum Beispiel Müdigkeit, Tetanie, Delirium, Krämpfe, Schwindel und ventrikuläre Arrhythmie können auftreten; sie können schleichend beginnen und übersehen werden. Bei den meisten betroffenen Patienten verbesserte sich die Hypomagnesiämie nach der Zufuhr von Magnesium und dem Absetzen der PPI.
Für Patienten, bei denen eine Behandlung über einen längeren Zeitraum zu erwarten ist oder die PPI mit Digoxin oder Arzneimittel, die Magnesiummangel (z.B. Diuretika) verursachen können, einnehmen, sollten Angehörige der Gesundheitsberufe die Messung der Magnesiumspiegel vor Beginn der PPI-Behandlung und regelmäßig während der Behandlung in Erwägung ziehen.
Frakturrisiko
Protonenpumpeninhibitoren können, insbesondere wenn sie über lange Zeiträume (>1 Jahr) in hohen Dosen angewendet werden, das Frakturrisiko der Hüfte, des Handgelenks oder der Wirbelsäule geringfügig erhöhen, hauptsächlich bei älteren Patienten oder bei Vorliegen anderer bekannter Risikofaktoren. Beobachtungsstudien lassen darauf schließen, dass Protonenpumpeninhibitoren das allgemeine Risiko für Frakturen um 10–40% erhöhen können. Ein Teil dieses Anstiegs kann auf andere Risikofaktoren zurückzuführen sein. Patienten mit Osteoporoserisiko sollten nach Maßgabe der gegenwärtig gültigen klinischen Richtlinien behandelt werden und eine angemessene Menge an Vitamin D und Kalzium erhalten.
Subakuter kutaner Lupus erythematodes (SCLE)
Protonenpumpenhemmer sind mit sehr seltenen Fällen von SCLE assoziiert. Falls Läsionen, insbesondere in den der Sonne ausgesetzten Hautbereichen, auftreten, und falls dies von einer Arthralgie begleitet ist, sollte der Patient umgehend ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen und das medizinische Fachpersonal sollte erwägen, Esomeprazol abzusetzen. SCLE nach vorheriger Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer kann das Risiko eines SCLE unter der Einnahme anderer Protonenpumpen-Inhibitoren erhöhen.
Kombination mit anderen Arzneimitteln
Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol mit Atazanavir wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Sollte die Kombination von Atazanavir zusammen mit einem Protonenpumpeninhibitor als unvermeidlich beurteilt werden, wird eine engmaschige klinische Überwachung in Verbindung mit einer Dosiserhöhung von Atazanavir auf 400 mg mit 100 mg Ritonavir empfohlen; die Dosis von 20 mg Esomeprazol sollte nicht überschritten werden.
Esomeprazol ist ein CYP2C19-Inhibitor. Bei Beginn und Beendigung der Behandlung mit Esomeprazol sollte eine mögliche Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, berücksichtigt werden. Eine Wechselwirkung wird zwischen Clopidogrel und Omeprazol beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist unsicher. Als Vorsichtsmaßnahme sollte eine gleichzeitige Anwendung von Esomeprazol und Clopidogrel vermieden werden.
Auswirkung auf Laboruntersuchungen
Erhöhte Chromogranin A (CgA)-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumore beeinträchtigen. Um diese Auswirkung zu vermeiden, sollte die Behandlung mit Esomeprazol mindestens fünf Tage vor den CgA-Messungen abgesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1). Liegen die CgA- und Gastrinspiegel nach der ersten Messung nicht im Referenzbereich, sind die Messungen 14 Tage nach dem Absetzen des Protonenpumpenhemmers zu wiederholen.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche vor der Rekonstitution, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Protease-Inhibitoren
Es wurde über eine Wechselwirkung von Omeprazol mit einigen Protease-Inhibitoren berichtet. Die klinische Bedeutung und die Mechanismen hinter diesen berichteten Wechselwirkungen sind nicht immer bekannt. Ein erhöhter gastrischer pH-Wert während der Behandlung mit Omeprazol kann die Resorption der Protease-Inhibitoren verändern. Andere mögliche Wechselwirkungsmechanismen bestehen über die Hemmung von CYP2C19.
Über verringerte Blutserumspiegel wurde berichtet, wenn Atazanavir und Nelfinavir zusammen mit Omeprazol verabreicht wurden und eine gleichzeitige Verabreichung wird daher nicht empfohlen. Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) zusammen mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg bei gesunden Freiwilligen führte zu einer deutlichen Verringerung der Aufnahme von Atazanavir (etwa 75% Abnahme bei AUC, Cmax und Cmin). Eine Erhöhung der Atazanavir-Dosis auf 400 mg kompensierte die Auswirkung von Omeprazol auf die Aufnahme von Atazanavir nicht. Die gleichzeige Verabreichung von Omeprazol (20 mg einmal täglich) zusammen mit Atazanavir 400 mg/Ritonavir 100 mg bei gesunden Freiwilligen führte zu einer Abnahme von schätzungsweise 30% der Aufnahme von Atazanavir im Vergleich zu der Aufnahme, die bei Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich ohne Omeprazol 20 mg einmal täglich beobachtet wurde. Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (40 mg einmal täglich) verringerte die mittlere Nelfinavir AUC, Cmax und Cmin um 36–39% und die mittlere AUC, Cmax und Cmin für den pharmakologisch wirksamen Metaboliten M8 wurde um 75–92% verringert. Aufgrund der ähnlichen pharmakodynamischen Wirkungen und pharmakokinetischen Eigenschaften von Omeprazol und Esomeprazol wird die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und Atazanavir nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4) und die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und Nelfinavir ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Saquinavir (zusammen mit Ritonavir) wurden erhöhte Blutserumspiegel (80–100%) während der begleitenden Behandlung mit Omeprazol (40 mg einmal täglich) berichtet. Eine Behandlung mit Omeprazol 20 mg einmal täglich hatte keine Auswirkung auf die Aufnahme von Darunavir (zusammen mit Ritonavir) und Amprenavir (zusammen mit Ritonavir). Eine Behandlung mit Esomeprazol 20 mg einmal täglich hatte keine Auswirkung auf die Aufnahme von Amprenavir (mit und ohne begleitendes Ritonavir). Eine Behandlung mit Omeprazol 40 mg einmal täglich hatte keine Auswirkung auf die Aufnahme von Lopinavir (zusammen mit Ritonavir).
Methotrexat
Bei einer Verabreichung zusammen mit Protonenpumpeninhibitoren wurde über eine Erhöhung der Methotrexatspiegel bei einigen Patienten berichtet. Bei hochdosierter Verabreichung von Methotrexat könnte eine vorübergehende Absetzung von Esomeprazol in Erwägung gezogen werden.
Tacrolimus
Bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Esomeprazol wurde über einen Anstieg der Serumspiegel von Tacrolimus berichtet. Die Tacrolimus-Konzentrationen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) sollten verstärkt kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis sollte gegebenenfalls angepasst werden.
Arzneimittel mit pH abhängiger Resorption
Die Verringerung der Magensäure-Konzentration während der Behandlung mit Esomeprazol oder anderen Protonenpumpeninhibitoren kann die Resorption von Arzneimitteln mit pH-abhängiger Resorption im Magen verringern oder erhöhen. Sowie mit anderen Arzneimitteln, die den intragastrischen Säuregehalt verringern, kann auch während der Behandlung mit Esomeprazol die Resorption von Arzneimittel wie Ketoconazol, Itraconazol und Erlotinib verringert werden, während die Resorption von Arzneimitteln wie Digoxin erhöht wird. Die gleichzeitige Behandlung von gesunden Probanden mit Omeprazol (20 mg täglich) und Digoxin erhöhte die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 10% (bis zu 30% bei zwei von zehn Probanden). Toxizität von Digoxin wurde selten gemeldet. Vorsicht ist jedoch geboten während der Behandlung von älteren Patienten mit hohen Esomeprazol-Dosen. Ein therapeutisches Drug-Monitoring von Digoxin sollte dann verstärkt durchgeführt werden.
Arzneimittel, die durch CYP2C19 metabolisiert werden
Esomeprazol hemmt CYP2C19, das Enzym, von dem Esomeprazol hauptsächlich metabolisiert wird. Daher können die Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel erhöht sein und eine Dosisverringerung könnte notwendig sein, wenn Esomeprazol mit Arzneimitteln, die über CYP2C19 metabolisiert werden, wie zum Beispiel Diazepam, Citalopram, Imipramin, Clomipramin oder Phenytoin, kombiniert wird. Es wurden keine in vivo Interaktionsstudien mit der hochdosierten intravenösen Therapie (80 mg + 8 mg/h) durchgeführt. Während dieser Behandlungszeit kann die Wechselwirkung von Esomeprazol mit Wirkstoffen, die über CYP2C19 metabolisiert werden, verstärkt werden. Während der ersten 3 intravenösen Behandlungstage sind die Patienten hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen.
Diazepam
Gleichzeitige orale Verabreichung von 30 mg Esomeprazol führte zu einer Verringerung der Clearance des CYP2C19-Substrates Diazepam um 45%.
Phenytoin
Gleichzeitige orale Verabreichung von 40 mg Esomeprazol und Phenytoin führte zu einem Anstieg des Trough-Plasmaspiegels von Phenytoin bei epileptischen Patienten um 13%. Es wird die Überwachung der Plasmakonzentrationen von Phenytoin empfohlen, wenn die Behandlung mit Esomeprazol begonnen oder abgesetzt wird.
Voriconazol
Omeprazol (40 mg einmal täglich) erhöhte die Werte für Cmax und AUC von Voriconazol (einem CYP2C19-Substrat) um jeweils 15% und 41%.
Cilostazol
Sowohl Omeprazol als auch Esomeprazol wirken als Hemmer von CYP2C19. Omeprazol, verabreicht in einer Cross-Over-Studie an gesunde Probanden in Dosen von 40 mg, erhöhte Cmax und AUC bei Cilostazol um jeweils 18% bzw. 26% und die eines seiner aktiven Metaboliten um jeweils 29% bzw. 69%.
Cisaprid
Bei gesunden Freiwilligen führte die gleichzeitige orale Verabreichung von 40 mg Esomeprazol und Cisaprid zu einem Anstieg um 32% der Fläche unterhalb der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit (t1/2) um 31%, aber zu keinem signifikanten Anstieg der Spitzen-Plasmaspiegel von Cisaprid. Das leicht verlängerte QTc-Intervall, das nach der Verabreichung von Cisaprid alleine beobachtet wurde, war nicht weiter verlängert, wenn Cisaprid in einer Kombination mit Esomeprazol verabreicht wurde.
Warfarin
Eine gleichzeige orale Verabreichung von 40 mg Esomeprazol an Patienten in einer klinischen Studie, die mit Warfarin behandelten wurden, zeigte, dass die Koagulationszeiten innerhalb des akzeptierten Bereichs lagen. Jedoch wurde nach der Zulassung von oralem Esomeprazol über wenige isolierte Fälle einer klinisch signifikanten INR während der gleichzeitigen Behandlung berichtet. Monitoring wird zu Beginn und am Ende einer gleichzeitigen Behandlung mit Esomeprazol während einer Behandlung mit Warfarin oder anderen Cumarinderivaten empfohlen.
Clopidogrel
Ergebnisse aus Studien an gesunden Probanden haben eine pharmakokinetische (PK)/pharmakodynamische (PD) Interaktion zwischen Clopidogrel (300 mg Initialdosis/ 75 mg Erhaltungsdosis täglich) und Esomeprazol (40 mg p.o. täglich) gezeigt. Hierbei kam es zu einer Erniedrigung der Exposition mit dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel um durchschnittlich 40% und daraus resultierend zu einer Abnahme der maximalen Inhibition der Plättchenaggregation (ADP induziert) um durchschnittlich 14%.
In einer Studie an gesunden Probanden kam es zu einer 40 prozentigen Abnahme der Exposition mit dem aktiven Metaboliten von Clopidogrel, wenn eine Fixdosiskombination von 20 mg Esomeprazol und 81 mg Acetylsalicylsäure gemeinsam mit Clopidogrel verabreicht wurde im Vergleich zur alleinigen Clopidogreleinnahme. Die maximale Inhibition der Plättchenaggregation (ADP induziert) war jedoch in der Clopidogrel-Gruppe und jener mit gemeinsamer Gabe von Clopidogrel und dem Kombinationsprodukt (Esomeprazol + ASS) gleich.
Beobachtungs- und klinische Studien ergaben eine widersprüchliche Datenlage bezüglich der klinischen Auswirkung der PK/PD-Interaktion von Esomeprazol auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse. Als Vorsichtsmaßnahme sollte die gleichzeitige Verabreichung von Clopidogrel vermieden werden.
Untersuchte Arzneimittel ohne klinisch relevante Interaktionen
Amoxicillin oder Chinidin
Esomeprazol zeigte keine klinisch relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Amoxicllin oder Quinidin.
Naproxen oder Rofecoxib
In Kurzzeitstudien, in denen die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und entweder Naproxen oder Rofecoxib untersucht wurde, konnten keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt werden.
Arzneimittel, die CYP2C19 und/oder CYP3A4 inhibieren
Esomeprazol wird über CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige orale Verabreichung von Esomeprazol und dem CYP3A4-Inhibitor Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) führte zu einer Verdoppelung der Esomeprazol-Exposition (AUC). Die gleichzeitige Verabreichung von Esomeprazol und einem kombinierten Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4 kann mehr als eine Verdoppelung des Esomeprazol Spiegels bewirken. Die Plasmakonzentrations-Zeit Kurve, AUCT, von Omeprazol wurde durch Voriconazol, einem Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4, um 280% erhöht. Eine Dosisanpassung von Esomeprazol ist in diesen Fällen normalerweise nicht nötig. Trotzdem muss eine Dosisanpassung bei der Langzeitbehandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz in Betracht gezogen werden.
Arzneimittel, die CYP2C19 und/oder CYP3A4 induzieren
Arzneimittel die bekanntlich CYP2C19 oder CYP3A4 oder beide induzieren (wie Rifampicin und Johanniskrautpräparate) können durch Steigerung des Esomeprazol Metabolismus zu einem verringerten Esomeprazol-Blutspiegel führen.
Kinder und Jugendliche
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Esomeprazol während der Schwangerschaft vor. Für das razemische Gemisch Omeprazol gibt es eine größere Menge an Daten aus epidemiologischen Studien zur Exposition während der Schwangerschaft, welche weder auf malformative, noch auf fetotoxische Effekte hinweisen. Tierstudien mit Esomeprazol weisen weder auf direkte noch indirekte schädigende Wirkungen bezüglich der embryonalen/fötalen Entwicklung hin. Tierstudien mit dem entsprechenden Razemat weisen auf keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen bezüglich der Schwangerschaft, der Geburt oder der postnatalen Entwicklung hin. Vorsicht ist geboten, wenn Esomeprazol Schwangeren verschrieben wird.
Eine geringe Datenmenge von schwangeren Frauen (300 – 1000 Schwangerschafts-Outcomes) zeigt keine malformative oder fötale/neonatale Toxizität von Esomeprazol.
Tierstudien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Effekte hinsichtlich Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Esomeprazol in die menschliche Muttermilch gelangt. Es sind nur unzureichende Daten über die Effekte von Esomeprazol auf Neugeborene/Kleinkinder verfügbar. Esomeprazol darf nicht während der Stillzeit angewendet werden.
Fertilität
Tierstudien mit dem razemischen Gemisch Omeprazol zeigen bei oraler Verabreichung keinen Hinweis auf eine mögliche Auswirkung auf die Fertilität.
4.7 Auswirkungen auf Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Esomeprazol hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Nebenwirkungen wie Schwindel (gelegentlich) und Sehstörungen (gelegentlich) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Betroffene Patienten sollten kein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Kopfschmerzen, Abdominalschmerzen, Diarrhö und Übelkeit gehören zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen in klinischen Studien (und nach Markteinführung). Außerdem ist das Sicherheitsprofil für die unterschiedlichen Verabreichungsformen, Indikationen, Altersgruppen und Patientenpopulationen ähnlich. Es wurden keine dosisabhängigen Nebenwirkungen identifiziert.
Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen
Folgende Nebenwirkungen wurden in den klinischen Studienprogrammen für Esomeprazol, bei oraler oder intravenöser Anwendung, oder nach der Zulassung, bei oraler Gabe, erkannt oder vermutet. Die Reaktionen werden nach der Häufigkeit eingestuft: Sehr häufig >1/10; häufig >1/100, <1/10; gelegentlich >1/1,000, <1/100; selten >1/10,000, <1/1,000; sehr selten <1/10,000; nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Unerwünschte Nebenwirkungen |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Selten | Leukopenie, Thrombozytopenie |
| Sehr selten | Agranulozytose, Pancytopenie | |
| Erkrankungen des Immunsystems: | Selten | Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Fieber, Angioödem und anaphylaktische Reaktion/Schock |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Gelegentlich | Peripheres Ödem |
| Selten | Hyponatriämie | |
| Nicht bekannt | Hypomagnesiämie (siehe Abschnitt 4.4); schwere Hypomagnesiämie kann mit Hypocalciämie korrelieren. Hypomagnesiämie kann auch mit Hypokaliämie assoziiert sein. | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Gelegentlich | Insomnie |
| Selten | Agitation, Verwirrung, Depression | |
| Sehr selten | Aggression, Halluzinationen | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Kopfschmerz |
| Gelegentlich | Schwindel, Parästhesie, Somnolenz | |
| Selten | Geschmacksstörungen | |
| Augenerkrankungen | Gelegentlich | Verschwommenes Sehen |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Gelegentlich | Vertigo |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Selten | Bronchospasmen |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig | Abdominalschmerzen, Konstipation, Diarrhö, Flatulenz, Übelkeit/Erbrechen, Drüsenpolypen des Fundus (gutartig) |
| Gelegentlich | Trockener Mund | |
| Selten | Stomatitis und gastrointestinale Candidiasis | |
| Nicht bekannt | Mikroskopische Kolitis | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Gelegentlich | Erhöhte Leberenzyme |
| Selten | Hepatitis mit oder ohne Gelbsucht | |
| Sehr selten | Leberversagen, Enzephalopathie bei Patienten mit vorher bestehender Leberkrankheit |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Häufig | Reaktionen am Verabreichungsort* |
| Gelegentlich | Dermatitis, Pruritus, Exanthem, Urtikaria | |
| Selten | Alopezie, Photosensitivität | |
| Sehr selten | Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN) | |
| Nicht bekannt | Subakuter kutaner Lupus erythematosus (siehe Abschnitt 4.4) | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Gelegentlich | Frakturen der Hüfte, des Handgelenks oder der an Wirbelsäule (siehe Abschnitt 4.4) |
| Selten | Arthralgie, Myalgie | |
| Sehr selten | Muskelschwäche | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Sehr selten | Interstitielle Nephritis, bei einigen Patienten wurde über gleichzeitiges Nierenversagen berichtet. |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Sehr selten | Gynäkomastie |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Selten | Unwohlsein, verstärktes Schwitzen |
*Reaktionen am Verabreichungsort wurden hauptsächlich in einer Studie mit Exposition gegenüber hohen Dosierungen über 3 Tage (72 Stunden) beobachtet. Siehe Abschnitt 5.3.
Irreversible Sehstörungen wurden in Einzelfällen bei kritisch erkrankten Patienten berichtet, die eine intravenöse Injektion Omeprazol (das Racemat) in besonders hohen Dosen erhielten, aber es wurde kein Kausalzusammenhang hergestellt.
Eine randomisierte, nicht verblindete, multinationale Studie wurde durchgeführt, um die Pharmakokinetik einmal täglich wiederholter intravenöser Dosen Esomeprazol über 4 Tage bei pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 18 Jahren zu bewerten (siehe Abschnitt 5.2). Insgesamt wurden 57 Patienten zur Sicherheitsbewertung (8 Kinder in der Altersgruppe von 1–5 Jahren) einbezogen. Die Sicherheitsergebnisse sind vereinbar mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Esomeprazol und es wurden keine neuen Warnsignale erkannt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: 4.9 Überdosierung
Es gibt bis heute nur sehr eingeschränkte Erfahrungen mit einer beabsichtigten Überdosierung. Die im Zusammenhang mit einer oralen Dosis von 280 mg beschriebenen Symptome waren gastrointestinale Symptome und Schwäche. Einzelne orale Dosen von 80 mg Esomeprazol und intravenöse Dosen von 308 mg Esomeprazol über 24 Stunden waren ohne Folgen. Es ist kein spezifisches Gegenmittel bekannt. Esomeprazol ist stark proteingebunden und ist daher nicht ohne weiteres dialysierbar. Wie in jedem Fall einer Überdosierung sollte die Behandlung symptomatisch sein und es sollten allgemein unterstützende Maßnahmen eingesetzt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei säurebedingten Erkrankungen; Protonenpumpenhemmer
ATC Code: A02BC05
Esomeprazol ist das S-Isomer von Omeprazol und verringert die Absonderung von Magensäure durch einen speziellen gezielten Wirkmechanismus. Es ist ein spezifischer Hemmer der Säurepumpe in der Partietalzelle. Sowohl das R- als auch das S-Isomer von Omeprazol haben eine ähnliche pharmakodynamische Wirksamkeit.
Wirkmechanismus
Esomeprazol ist eine schwache Base und wird in dem stark sauren Milieu der sekretorischen Kanälchen der Parietalzelle konzentriert und in die aktive Form umgewandelt, wo es das Enzym H+K±ATPase, die Säurepumpe und sowohl die basale als auch die stimulierte Säuresekretion hemmt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Nach 5 Tagen der oralen Verabreichung von 20 mg und 40 mg Esomeprazol wurde ein intragastrischer pH-Wert über 4 für eine mittlere Dauer von jeweils 13 Stunden und 17 Stunden, innerhalb von 24 Stunden bei symptomatischen GERD-Patienten aufrechterhalten. Die Wirkung ist ähnlich, ungeachtet dessen, ob Esomeprazol oral oder intravenös verabreicht wird.
Bei Verwendung von AUC als Ersatzparameter für die Plasmakonzentration wurde ein Zusammenhang zwischen der Hemmung der Säuresekretion und der Exposition nach der oralen Verabreichung von Esomeprazol nachgewiesen.
Während intravenöser Verabreichung von 80 mg Esomeprazol als Bolusinfusion über 30 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 8 mg/h über 23,5 Stunden, wurde bei gesunden Probanden ein intragastrischer pH-Wert über 4 bzw. über 6 innerhalb von 24 Stunden für einen durchschnittlichen Zeitraum von jeweils 21 Stunden bzw. 11–13 Stunden aufrechterhalten.
Die Heilung von Refluxösophagitis mit Esomeprazol 40 mg tritt bei etwa 78% der Patienten nach 4 Wochen und bei 93% nach 8 Wochen einer oralen Behandlung ein.
In einer randomisierten, doppel-blinden, placebo-kontrollierten klinischen Studie wurden Patienten mit endoskopisch bestätigter peptischer Ulcusblutung, charakterisiert als Forrest Ia, Ib, IIa oder IIb (9%, 43%, 38% bzw. 10%) der Studiengruppe mit Esomeprazol STADA Lösung zur Infusion (n=375) oder Placebo (n=389) zugeordnet. Nach erfolgter endoskopischer Hämostase erhielten die Patienten entweder 80 mg Esomeprazol als intravenöse Infusion über 30 Minuten gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 8 mg pro Stunde oder Placebo über 72 Stunden. Nach dem 72-stündigen Anfangszeitraum erhielten alle Patienten über 27 Tage zur Säureunterdrückung nicht verblindete 40 mg Esomeprazol oral. Innerhalb von 3 Tagen kam es bei 5,9% der mit Esomeprazol STADA behandelten Gruppe im Vergleich zu 10,3% bei der mit Placebo behandelten Gruppe zum Auftreten einer erneuten Blutung. 30 Tage nach der Behandlung kam es bei 7,7% der mit Esomeprazol STADA behandelten Gruppe im Vergleich zu 13,6% bei der mit Placebo behandelten Gruppe zum Auftreten einer neuen Blutung.
Während der Behandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln steigt das Serumgastrin als Reaktion auf die verminderte Säuresekretion an. CgA steigt aufgrund der erniedrigten gastrischen Azidität ebenfalls an. Die erhöhten CgA-Spiegel können Untersuchungen auf neuroendokrine Tumore beeinflussen.
Vorliegende veröffentlichte Daten legen den Schluss nahe, dass Protonenpumpenhemmer fünf Tage bis zwei Wochen vor einer CgA-Messung abgesetzt werden sollten. Hierdurch soll erreicht werden, dass die durch eine PPI-Behandlung möglicherweise erhöhten CgA-Spiegel wieder in den Referenzbereich absinken.
Während der Langzeitbehandlung mit Esomeprazol wurde eine erhöhte Anzahl an ECL-Zellen, möglicherweise aufgrund der erhöhten Serumgastrinspiegel, sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen beobachtet. Diese Ergebnisse werden als nicht klinisch relevant betrachtet.
Während der oralen Langzeitbehandlung mit sekretionshemmenden Arzneimitteln wurde über das Auftreten gastrischer Glandularzysten in einer etwas erhöhten Häufigkeit berichtet. Diese Veränderungen sind eine physiologische Auswirkung der ausgeprägten Hemmung der
Säuresekretion, sind gutartig und scheinen reversibel zu sein.
Eine Verminderung des Säuregehalts des Magens aufgrund der Wirkung von
Protonenpumpeninhibitoren erhöht die Zahl der normalerweise im Verdauungstrakt vorkommenden Bakterien. Eine Behandlung mit Protonenpumpeninhibitoren kann zu einem leicht erhöhten Risiko gastrointestinaler Infektionen, wie zum Beispiel Salmonella und Campylobacter, und bei hospitalisierten Patienten möglicherweise auch Clostridium difficile führen.
Pädiatrische Population
In einer Placebo-kontrollierten Studie (98 Patienten im Alter zwischen 1–11 Monaten) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit GERD-Symptomatik ausgewertet. 1 mg/kg Esomeprazol einmal täglich wurde oral für 2 Wochen verabreicht (nicht verblindete Phase) und 80 Patienten wurden für weitere 4 Wochen (doppelblinde-, behandlungsfreie Phase) einbezogen. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Esomeprazol und Placebo für den primären Endpunkt Abbruchszeit aufgrund von Verschlechterung der Symptome.
In einer Placebo-kontrollierten Studie (52 Patienten < 1 Monat) wurde die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit Symptomen von GERD ausgewertet. Esomeprazol 0,5 mg/kg einmal täglich wurde oral über einen Mindestzeitraum von 10 Tagen verabreicht. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen Esomeprazol und Placebo am primären Endpunkt, Veränderung im Vergleich zur Baseline der Anzahl des Auftretens der Symptome von GERD.
Die Ergebnisse der pädiatrischen Studien zeigen des Weiteren, dass 0,5 mg/kg Esomeprazol bei Säuglingen im Alter von jeweils < 1 Monat und 1,0 mg/kg Esomeprazol bei Säuglingen zwischen 1 bis zu 11 Monaten den mittleren Prozentsatz der Zeit mit einem intraösophagealen pH < 4 verringerten.
Das Sicherheitsprofil schien dem bei Erwachsenen beobachteten ähnlich zu sein.
In einer Studie an pädiatrischen GERD-Patienten (im Alter von < 1 bis 17 Jahren), die eine Langzeit-Protonenpumpeninhibitoren-Behandlung erhielten, entwickelten 61% der Kinder eine ECL-Zell-Hyperplasie in geringfügigen Ausmaß ohne bekannte klinische Signifikanz und ohne Entwicklung einer atrophischen Gastritis oder von karzinoiden Tumoren.
5.2 Pharmakokinetischen Eigenschaften
Verteilung
Das zu beobachtende Verteilungsvolumen im Steady-State bei gesunden Probanden beträgt etwa 0,22 l/kg Körpergewicht. Esomeprazol ist zu 97% plasmaproteingebunden.
Biotransformation
Esomeprazol wird vollständig durch das Cytochrom-P450-System (CYP) metabolisiert. Der größte Teil des Metabolismus von Esomeprazol hängt vom polymorphen CYP2C19 ab, das für die Bildung der
Hydroxy- und Desmethyl-Metaboliten von Esomeprazol verantwortlich ist. Der verbleibende Teil hängt von einer anderen spezifischen Isoform, dem CYP3A4 ab, das für die Bildung des Esomeprazol-Sulfons, dem Hauptmetaboliten im Plasma, verantwortlich ist.
Elimination
Untenstehende Parameter spiegeln hauptsächlich die Pharmakokinetik bei Einzelpersonen mit aktivem CYP2C19-Enzym, extensiven Metabolisierern, wider.
Die Gesamt-Plasma-Clearance beträgt ungefähr 17 l/h nach einer einmaligen Dosis und ungefähr 9 l/h nach einer wiederholten Verabreichung. Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt ungefähr 1,3 Stunden nach wiederholter einmal täglicher Dosierung.
Bei einer einmal täglich erfolgenden Verabreichung wird Esomeprazol ohne Tendenz zur Akkumulation zwischen den Dosen vollständig aus dem Plasma eliminiert.
Die Hauptmetaboliten von Esomeprazol haben keine Auswirkung auf die Magensäuresekretion. Fast 80% einer oral verabreichten Dosis Esomeprazol werden als Metaboliten mit dem Urin, der Rest mit dem Stuhl ausgeschieden. Weniger als 1% der Ausgangssubstanz sind im Urin zu finden.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Gesamtexposition (AUC) steigt mit der wiederholten Verabreichung von Esomeprazol. Diese Erhöhung ist abhängig von der Dosis und führt nach wiederholter Verabreichung zu einer nicht linearen Dosis-AUC-Beziehung. Diese Zeit- und Dosisabhängigkeit ist zurückzuführen auf eine Verringerung des First-Pass-Metabolismus und der systemischen Clearance, möglicherweise verursacht durch die Hemmung des CYP2C19-Enzyms durch Esomeprazol und/oder seines Sulfon-Metaboliten.
Nach wiederholten Dosen von 40 mg, verbreicht als intravenöse Injektionen, beträgt die mittlere Spitzenplasmakonzentration etwa 13,6 Mikromol/l. Die mittlere Spitzenplasmakonzentration nach einer entsprechenden oral verabreichten Dosis beträgt etwa 4,6 Mikromol/l. Ein geringerer Anstieg (von etwa 30%) lässt sich bei der Gesamt-Exposition nach einer intravenösen Verabreichung im Vergleich zu einer oralen Verabreichung beobachten. Es gibt einen dosis-linearen Anstieg in der Gesamtexposition nach einer intravenösen Verabreichung von Esomeprazol als 30 Minuten-Infusion (40 mg, 80 mg oder 120 mg) gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion (4 mg/h oder 8 mg/h) über 23,5 Stunden.
Spezielle Patientenpopulationen
Schlechte Metabolisierer
Etwa 2,9 ± 1,5% der Population haben kein aktives CYP2C19-Enzym und werden als schlechte Metabolisierer bezeichnet. Bei diesen Einzelpersonen wird der Metabolismus von Esomeprazol wahrscheinlich hauptsächlich durch CYP3A4 katalysiert. Nach wiederholter oraler Verabreichung von 40 mg Esomeprazol einmal täglich war die mittlere Gesamtexposition bei schlechten Metabolisierern etwa 100% höher als bei Probanden, die ein aktives CYP2C19-Enzym haben (extensive Metabolisierer). Die mittleren Spitzenplasmakonzentrationen waren um ungefähr 60% erhöht. Ähnliche Unterschiede wurden bei der intravenösen Verabreichung von Esomeprazol beobachtet. Diese Erkenntnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.
Geschlecht
Nach einmaliger oraler Verabreichung einer Dosis von 40 mg Esomeprazol ist die mittlere Gesamtexposition bei Frauen um etwa 30% höher als bei Männern. Nach wiederholter einmal täglicher Verabreichung werden keine geschlechtsspezifischen Unterschiede beobachtet Ähnliche Unterscheide wurden bei der intravenösen Verabreichung von Esomeprazol beobachtet. Diese Erkenntnisse haben keine Auswirkungen auf die Dosierung von Esomeprazol.
Beeinträchtigte Leberfunktion
Der Metabolismus von Esomeprazol bei Patienten mit leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörungen kann beeinträchtigt sein. Die Metabolisierungsrate ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung verringert, was zu einer Verdopplung der Gesamtexposition von Esomeprazol führt. Bei GERD-Patienten mit schwerer Funktionsstörung sollte daher eine Höchstdosis von 20 mg nicht überschritten werden. Bei Patienten mit blutenden Ulcera und einer schweren Leberfunktionsstörung kann nach anfänglicher Bolusdosis von 80 mg eine maximale, kontinuierliche intravenöse Infusionsdosis von 4 mg/h für 71,5 Stunden ausreichend sein. Esomeprazol oder seine Hauptmetaboliten zeigen bei einmal täglich verabreichter Dosierung keine Tendenz zur Akkumulation.
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Es wurden keine Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Da die Nieren für die Ausscheidung der Metaboliten von Esomeprazol, nicht aber für die Elimination der Muttersubstanz verantwortlich sind, ist nicht zu erwarten, dass der Metabolismus von Esomeprazol bei Patienten mit einer beeinträchtigten Nierenfunktion verändert ist.
Ältere Patienten
Der Metabolismus von Esomeprazol ist bei älteren Personen (71–80 Jahre) nicht signifikant verändert.
Kinder und Jugendliche
In einer randomisierten, nicht verblindeten Studie mit wiederholten Dosen wurde Esomeprazol als 3minütige Injektion einmal täglich über vier Tage verabreicht. Die Studie umfasste insgesamt 59 pädiatrische Patienten im Alter von 0 bis 18 Jahren, von denen 50 Patienten (7 Kinder in der Altersgruppe von 1 bis 5 Jahren) die Studie bis zum Ende absolvierten und auf Pharmakokinetik von Esomeprazol bewertet wurden.
Die Tabelle unten beschreibt die systemische Exposition gegenüber Esomeprazol nach der intravenösen Verabreichung als 3-minütige Injektion bei pädiatrischen Patienten und gesunden erwachsenen Probanden. Die Werte in der Tabelle sind geometrische Mittelwerte (Bereich). Die 20 mg Dosis bei Erwachsenen wurde als 30-minütige Infusion verabreicht. Der Css,max wurde 5 Minuten nach Verabreichung der Dosis bei allen pädiatrischen Gruppen und 7 Minuten nach Verabreichung der 40 mg Dosis bei Erwachsenen und nach Absetzen der 20 mg Dosis Infusion bei Erwachsenen gemessen.
| Altersgruppe | Dosierungsgruppe | AUC (pmol*h/l) | C ss,max (Pmo|/|) |
| 0–1 Monat* | 0,5 mg/kg (n=6) | 7,5 (4,5–20,5) | 3,7 (2,7–5,8) |
| 1–11 Monate* | 1,0 mg/kg (n=6) | 10,5 (4,5–22,2) | 8,7 (4,5–14,0) |
| 1–5 Jahre | 10 mg (n=7) | 7,9 (2,9–16,6) | 9,4 (4,4–17,2) |
| 6–11 Jahre | 10 mg (n=8) | 6,9 (3,5–10,9) | 5,6 (3,1–13,2) |
| 20 mg (n=8) 20 mg (n=6)** | 14,4 (7,2–42,3) 10,1 (7,2–13,7) | 8,8 (3,4–29,4) 8,1 (3,4–29,4) | |
| 12–17 Jahre | 20 mg (n=6) | 8,1 (4,7–15,9) | 7,1 (4,8–9,0) |
| 40 mg (n=8) | 17,6 (13,1–19,8) | 10,5 (7,8–14,2) | |
| Erwachsene | 20 mg (n=22) | 5,1 (1,5–11,8) | 3,9 (1,5–6,7) |
| 40 mg (n=41) | 12,6 (4,8–21,7) | 8,5 (5,4–17,9) |
* Ein Patient in der Altersgruppe von 0 bis 1 Monat wurde als Patient mit einem korrigierten Alter von 32 vollen Wochen und < 44 vollen Wochen definiert, wobei das korrigierte Alter die Summe von Gestationsalter und Alter nach der Geburt in vollendeten Wochen war. Ein Patient in der Altersgruppe von 1 bis 11 Monaten hatte ein korrigiertes Alter von 44 vollen Wochen.
* * Zwei Patienten ausgeschlossen, 1 höchstwahrscheinlich ein schlechter CYP2C19-Metabolisierer und 1 in einer gleichzeitigen Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer.
Model-basierte Voraussagen weisen darauf hin, dass Css,max nach einer intravenösen Verabreichung von Esomeprazol als 10-minütige, 20-minütige und 30-minütige Infusionen im Durchschnitt um jeweils 37% bis 49%, 54% bis 66% bzw. 61% bis 72% quer durch alle Dosisgruppen im Vergleich zu der Dosis, die als 3-minütige Injektion vergeben wird, verringert sein wird.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Nicht-klinische Daten, basierend auf herkömmlichen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, ergaben keine besonderen Gefahren für die Anwendung beim Menschen. Folgende Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien beobachtet, traten aber bei Tieren unter Expositions-Leveln, die vergleichbar mit einer klinischen Exposition sind, auf und könnten daher eine Relevanz für die klinische Anwendung haben:
Orale Karzinogenitätsstudien mit der razemischen Mischung bei Ratten haben gastrische ECL-Zell-Hyperplasie und Karzinoide gezeigt. Diese gastrischen Wirkungen sind das Ergebnis andauernder ausgeprägter Hypergastrinämie infolge der verringerten Produktion von Magensäure und sind nach Langzeitbehandlung von Ratten mit Säuresekretionshemmern zu beobachten. Im nicht-klinischen Programm für eine intravenös zu verabreichende Rezeptur von Esomeprazol gab es keinen Beweis einer Gefäßirritation aber es wurde eine leichte Reaktion in Form einer Gewebeentzündung an der Injektionsstelle nach der subkutanen (paravenösen) Injektion bemerkt. Siehe Abschnitt 4.8.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumedetat
Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung)
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln angewendet werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei 30°C für 12 Stunden nachgewiesen. Vom mikrobiologischen Standpunkt aus sollte das Produkt umgehend angewendet werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Durchstechflaschen können jedoch außerhalb der Verpackung für 24 Stunden unter den normalen Lichtverhältnissen von Innenräumen aufbewahrt werden. Nicht über 30°C lagern.
Für Lagerungsbedingungen nach der Rekonstitution des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
10 ml Durchstechflasche aus farblosem Borosilikatglas Typ I. Stopfen aus latexfreiem BromobutylGummi. Deckel aus Aluminium und einer Plastik-Flip-Off-Sicherheitskappe.
Packungsgrößen: 1 Durchstechflasche, 1×10 Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Hinweis: Verwenden Sie zur Vorbereitung und Handhabung immer eine sterile Injektionsnadel < 21 G.
Die rekonstituierte Lösung sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen geprüft werden. Nur eine klare Lösung sollte angewendet werden. Nur zum einmaligen Gebrauch.
Wird nicht der gesamte rekonstituierte Inhalt der Durchstechflasche benötigt, ist die nicht verbrauchte Lösung entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Eine Injektionslösung (8 mg/ml) wird hergestellt durch Zugabe von 5,2 ml Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur intravenösen Anwendung zur Durchstechflasche von Esomeprazol STADA.
Die rekonstituierte Injektionslösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.
Eine Infusionslösung wird hergestellt durch Zugabe von 5,2 ml Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur intravenösen Anwendung zur Durchstechflasche von Esomeprazol STADA. Dann entnehmen Sie 5,0 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche und verdünnen sie in Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur intravenösen Anwendung auf ein Gesamtvolumen von 100 ml.
Die rekonstituierte Infusionslösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.
Eine Infusionslösung wird hergestellt durch Zugabe von 5,2 ml Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur intravenösen Anwendung zur Durchstechflasche von Esomeprazol STADA. Entnehmen Sie dann 5,0 ml der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche. Wiederholen Sie den Vorgang mit einer zweiten Durchstechflasche und vermischen Sie dann die entnommenen Mengen der beiden Durchstechflaschen. Verdünnen Sie dann die vermischten Mengen in Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur intravenösen Anwendung auf ein Gesamtvolumen von 100 ml.
Die rekonstituierte Infusionslösung ist klar und farblos bis leicht gelblich.
7. INHABER DER ZULASSUNG
STADA Arzneimittel GmbH, A-1190 Wien
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
135261
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 19.11.2013
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 10.03.2017
10. STAND DER INFORMATION
04.2020
Mehr Informationen über das Medikament Esomeprazol STADA 40 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 135261
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
STADA Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36/2, 1190 Wien, Österreich