Epirubicin Accord 2 mg/ml Lösung zur Injektion oder Infusion - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Epirubicin Accord 2 mg/ml Lösung zur Injektion oder Infusion

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jeder ml enthält 2 mg Epirubicin-Hydrochlorid.

Jede 5/10/25/50/100 ml Durchstechflasche enthält 10/20/50/100/200 mg Epirubicin-Hydrochlorid.

Sonstige Bestandteile: Enthält Natrium 3,54 mg/ml (0,154 mmol).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Lösung zur Injektion oder Infusion

Eine durchsichtige rote Lösung.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Anwendung von Epirubicin zur Behandlung verschiedener neoplastischer Erkrankungen einschließlich:

■ Karzinomen der Brust

■ Magenkarzinomen

Bei intravesikaler Verabreichung zeigte Epirubicin positive Wirkung bei folgenden Behandlungen:

papilläres Übergangszelle­pithelkarzinom der Blase Carcinoma in situ der Harnblase. Rezidivprophylaxe von oberflächlichem Blasenkarzinom nach transurethraler Resektion

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

Epirubicin ist nur zur intravenösen oder intravesikalen Anwendung bestimmt.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epirubicin bei Kindern wurde nicht ermittelt.

Intravenöse Verabreichung:

Es wird empfohlen, Epirubicin über den Schlauch einer frei-fließenden intravenösen Infusion von physiologischer Kochsalzlösung zu verabreichen, nachdem die korrekte Lage der Infusionsnadel in der Vene überprüft wurde. Es muss darauf geachtet werden, dass eine Extravasation vermieden wird (siehe Abschnitt 4.4). Im Fall einer Extravasation sollte die Verabreichung umgehend abgebrochen werden.

Konventionelle Dosierung

Bei Anwendung von Epirubicin als Monotherapie beträgt die empfohlene Dosierung bei Erwachsenen 60–90 mg/m2 Körperoberfläche. Epirubicin sollte intravenös über einen Zeitraum von 3–5 Minuten injiziert werden. Die Dosis sollte, abhängig vom hämato-medullären Status des Patienten, in 21-Tage-Intervallen wiederholt werden.

Falls Anzeichen von Toxizität, einschließlich schwerer Neutropenie/ne­utropenischen Fiebers und Thrombozytopenie, auftreten (die möglicherweise am 21. Tag fortbestehen), ist gegebenenfalls eine Dosismodifizierung oder Verschiebung der nachfolgenden Dosis erforderlich.

Hochdosierung

Als Monotherapie zur hoch dosierten Behandlung von Lungenkrebs sollte Epirubicin entsprechend dem folgenden Behandlungsschema verabreicht werden:

kleinzelliges Lungenkarzinom (keine vorhergehende Behandlung): 120 mg/m2 Tag 1, alle 3 Wochen.

Zur hoch dosierten Behandlung kann Epirubicin als intravenöse Bolusgabe über einen Zeitraum von 3–5 Minuten oder als Infusion von bis zu 30 Minuten Dauer verabreicht werden.

Brustkrebs

Bei der adjuvanten Behandlung von Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und lymphknotenpositiv, werden intravenöse Gaben von Epirubicin von 100 mg/m2 (als Einzeldosis an Tag 1) bis 120 mg/m2 (in zwei Teildosierungen an Tag 1 und 8) alle 3–4 Wochen in Kombination mit intravenösem Cyclophosphamid und 5-Fluorouracil sowie oral verabreichtem Tamoxifen (gemäß den nationalen Richtlinien) empfohlen.

Niedrigere Dosierungen (60–75 mg/m2 im Fall der konventionellen Behandlung und 105–120 mg/m2 für eine hoch dosierte Therapie) werden bei Patienten, deren Knochenmarksfun­ktion durch vorausgegangene Chemotherapie oder Radiotherapie, durch Alter oder neoplastische Knochenmarkin­filtration beeinträchtigt wurde, empfohlen. Die Gesamtdosis pro Zyklus kann über 2–3 aufeinander folgende Tage verteilt werden.

Die folgenden Dosierungen von Epirubicin werden im Allgemeinen in der Monotherapie und kombinierten Chemotherapie bei verschiedenen Tumoren, wie dargestellt, angewendet:

	Epirubicin Dosierung (mg/m2)a
Krebs-Indikation	Monotherapie	Kombinationsthe­rapie
Ovarialkarzinom	60–90	50–100
Magenkarzinom	60–90	50
Kleinzelliges Lungenkarzinom	120	120
Blasenkarzinom	50 mg/50 ml oder 80 mg/50 ml (Carcinoma in situ) Prophylaxe: 50 mg/50 ml wöchentlich über 4 Wochen, dann monatlich über 11 Monate

a Dosierungen im Allgemeinen verabreicht an Tag 1 oder Tag 1, 2, und 3 in 21-Tage-Intervallen

Kombinationstherapie

Falls Epirubicin in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln verabreicht wird, sollte die Dosis entsprechend reduziert werden. Die üblichen Dosierungen sind in der obigen Tabelle aufgezeigt. Bei der Ermittlung der maximalen kumulativen Dosis von Epirubicin (normalerweise: 720 – 1000 mg/m2) sollte jegliche Begleittherapie mit potenziell kardiotoxischen Substanzen in Betracht gezogen werden.

Eingeschränkte Leberfunktion

Epirubicin wird hauptsächlich über das hepatobiläre System ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollte die Dosierung basierend auf den Serumbilirubin­spiegeln wie folgt reduziert werden:

Serumbilirubin	AST*	Dosisreduzierung
1,4 – 3 mg/100 ml		50%
> 3 mg/100 ml	> 4-facher oberer normaler Grenzwert	75%

*AST – Aspartatamono­transferase

Eingeschränkte Nierenfunktion

Im Hinblick auf die begrenzte Menge von Epirubicin, die über diesen Weg ausgeschieden wird, gibt es keinen Hinweis darauf, dass eine mittelschwere Nierenfunktion­sstörung eine Dosisreduzierung erfordert. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Serumkreatinin >450^mol/l) sollte eine niedrigere Anfangsdosis in Erwägung gezogen werden.

Intravesikale Verabreichung

Epirubicin kann zur Behandlung von oberflächlichem Blasenkarzinom und Carcinoma in situ intravesikal verabreicht werden. Zur Behandlung von invasiven Tumoren, welche die Blasenwand durchbrochen haben, sollte es nicht intravesikal verabreicht werden. In diesen Situationen ist eine systemische Therapie oder ein chirurgischer Eingriff zweckmäßiger (siehe Abschnitt 4.3). Die intravesikale Anwendung von Epirubicin war auch als Rezidivprophy­laktikum nach transurethraler Resektion von oberflächlichen Tumoren erfolgreich.

Zur Behandlung von oberflächlichem Blasenkarzinom wird das folgende Behandlungsschema, unter Verwendung der nachstehenden Verdünnungstabelle, empfohlen: 8 wöchentliche Instillationen von 50 mg/50 ml (verdünnt mit physiologischer Kochsalzlösung oder destilliertem sterilen Wasser).

Bei Beobachtung lokaler Toxizität: Es wird zu einer Dosisreduzierung auf 30 mg/50 ml geraten.

Carcinoma in situ: Bis zu 80 mg/50 ml (je nach der Verträglichkeit des einzelnen Patienten)

Zur Prophylaxe: 4 wöchentliche Gaben von 50 mg/50 ml gefolgt von 11 monatlichen Instillationen der gleichen Dosis.

VERDÜNNUNGSTABELLE FÜR LÖSUNGEN ZUR BLASENINSTILLATION

Erforderliche Dosis Epirubicin	Volumen der 2 mg/ml Epirubicin-Injektion	Volumen des Verdünnungsmittels steriles Wasser für Injektionszwecke oder 0,9% ige sterile physiologische Kochsalzlösung	Gesamtvolumen zur Blaseninstillation
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 ml	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

Die Lösung sollte für 1–2 Stunden intravesikal verbleiben. Um die übermäßige Verdünnung mit Urin zu vermeiden, sollte der Patient angewiesen werden, in den 12 Stunden vor Instillation keine Flüssigkeit zu sich zu nehmen. Während der Instillation sollte der Patient gelegentlich gedreht werden und dazu angewiesen werden am Ende der Instillationszeit den Urin zu entleeren.

4.3 Gegenanzeigen

Epirubicin ist kontraindiziert bei:

Patienten, die Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, andere Anthrazykline oder Anthracendione gezeigt haben. Patientinnen, die stillen

Intravenöse Anwendung:

Patienten mit anhaltender Myelosuppression schwere Leberfunktion­sstörung schwere Herzinsuffizienz kürzlicher Myokardinfarkt schwere Arrhythmien frühere Behandlung mit der maximalen kumulativen Dosis Epirubicin und/oder sonstiger Anthrazykline und Anthracendione (siehe Abschnitt 4.4) Patienten mit akuten systemischen Infektionen instabile Angina pectoris Myokardiopathie

Intravesikale Anwendung:

Die intravesikale Verabreichung von Epirubicin ist in den folgenden Fällen kontraindiziert:

Harnwegsinfek­tionen. Invasive Tumore, welche die Harnblase durchbrochen haben. Katheterisierun­gsprobleme. Blasenentzündung. Hämaturie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Epirubicin-Hydrochlorid sollte nur unter der Aufsicht eines qualifizierten Arztes, der in der Anwendung von zytotoxischer Therapie Erfahrung hat, verabreicht werden.

Vor Beginn einer Behandlung mit Epirubicin-Hydrochlorid sollten Patienten sich von den akuten Toxizitäten (wie Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und allgemeinen Infektionen) vorausgegangener zytotoxischer Therapien erholt haben.

Während die Behandlung mit hochdosiertem Epirubicin-Hydrochlorid (z. B. > 90 mg/m2 alle 3 bis 4 Wochen) Nebenwirkungen verursacht, die im Allgemeinen ähnlich derer sind, die bei Standarddosierungen (< 90 mg/m2 alle 3 bis 4 Wochen) beobachtet werden, kann der Schweregrad von Neutropenie und Stomatitis/Schle­imhautentzündung erhöht sein. Aufgrund der schwerwiegenden Myelosuppression erfordert die Behandlung mit hochdosiertem Epirubicin-Hydrochlorid besondere Aufmerksamkeit in Bezug auf klinische Komplikationen.

Herzfunktion – Bei der Therapie mit Anthrazyklinen besteht das Risiko einer Kardiotoxizität, die sich durch frühe (d.h. akute) oder späte (d.h. verzögerte) Ereignisse manifestieren kann.

Frühe (d.h. Akute) Ereignisse – Die frühe Form der Kardiotoxizität von Epirubicin-Hydrochlorid besteht hauptsächlich in Sinustachykardien und/oder EKG-Abweichungen wie unspezifischen Änderungen der ST-T Welle. Des Weiteren wurden Tachyarrhythmien, einschließlich vorzeitiger ventrikulärer Kontraktionen, Kammertachykardie und Bradykardie sowie AV- und Schenkelblock berichtet. Diese Auswirkungen prognostizieren im Allgemeinen keine anschließende Entwicklung der verzögerten Kardiotoxizität, sind selten von klinischer Bedeutung und werden generell nicht als Faktor zum Abbruch der Behandlung mit Epirubicin-Hydrochlorid erachtet.

Späte (d.h. Verzögerte) Ereignisse – Eine verzögerte Form der Kardiotoxizität tritt im Allgemeinen im späteren Verlauf der Therapie mit Epirubicin-Hydrochlorid oder 2–3 Monate nach Behandlungsende auf. Es wurden jedoch auch spätere Ereignisse (mehrere Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie) berichtet. Die spät auftretende Kardiomyopathie manifestiert sich durch eine reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) und/oder Anzeichen und Symptome von kongestiver Herzinsuffizienz wie Dyspnoe, Lungenödem, Lage abhängigem Ödem, Kardiomegalie und Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Galopprhythmus. Eine lebensbedrohende kongestive Herzinsuffizienz ist die schwerste Form der durch Anthrazykline verursachten Kardiomyopathie und repräsentiert die kumulative Dosis-beschränkende Toxizität des Arzneimittels.

Mit zunehmender kumulativer Dosis von Epirubicin-Hydrochlorid um mehr als 900 mg/m2 steigt das Risiko kongestiver Herzinsuffizienz rasch; diese kumulative Dosis sollte nur mit äußerster Vorsicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Herzfunktion sollte vor Behandlungsbeginn mit Epirubicin-Hydrochlorid kontrolliert, und während der gesamten Behandlungsdauer beobachtet werden, um das Risiko einer schweren Funktionsstörung des Herzens zu reduzieren. Das Risiko kann durch regelmäßige Kontrolle der LVEF während der Behandlung vermindert werden, mit sofortigem Abbruch der Epirubicin-Hydrochlorid-Gabe beim ersten Anzeichen einer eingeschränkten Funktion. Eine geeignete quantitative Methode zur wiederholten Überprüfung der Herzfunktion (LVEF-Bestimmung) stellt die Multigate Radionuclid-Angiographie (MUGA) oder die

Echokardiographie (ECHO) dar. Besonders bei Patienten mit Risikofaktoren einer erhöhten Kardiotoxizität wird die Ausgangsbewertung des Herzens mittels EKG und entweder MUGA oder ECHO empfohlen. Wiederholte LVEF-Bestimmungen durch MUGA oder ECHO sollten insbesonders bei höheren, kumulativen Anthrazyklin-Dosen durchgeführt werden. Das bei der Ausgangskontrolle eingesetzte Verfahren sollte während des gesamten Beobachtungsze­itraums verwendet werden.

In Anbetracht des Risikos einer Kardiomyopathie sollte die kumulative Dosis von 900 mg/m2 Epirubicin-Hydrochlorid nur mit äußerster Vorsicht überschritten werden.

Die Risikofaktoren einer Herztoxizität umfassen aktive oder inaktive Herz-KreislaufErkran­kung, vorangegangene oder gleichzeitige Radiotherapie des Medastinal-/Perikardbereiches, vorhergehende Therapie mit anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen, Begleittherapie mit anderen Arzneimitteln, welche die Kontraktilität des Herzens unterdrücken können, oder kardiotoxische Arzneimittel (z. B. Trastuzumab), die ein erhöhtes Risiko bei älteren Patienten darstellen (siehe Abschnitt 4.5).

Herzinsuffizienz (NYHA [New York Heart Association]-Klasse II-IV) wurde bei Patienten beobachtet, die mit Trastuzumab allein oder in Kombination mit Anthrazyklinen wie Epirubicin-Hydrochlorid behandelt wurden. Sie kann mittelgradig bis schwer ausgeprägt sein und war mit Todesfällen verbunden.

Trastuzumab und Anthrazykline wie Epirubicin sollten derzeit nicht zusammen angewendet werden, außer im Rahmen gut kontrollierter klinischer Studien mit Überwachung der Herzfunktion. Bei Patienten, die zuvor Anthrazykline erhalten haben, besteht bei der Behandlung mit Trastuzumab ebenfalls ein Risiko für Kardiotoxizität, das Risiko ist jedoch geringer als bei gleichzeitiger Anwendung von Traztuzumab und Anthrazyklinen.

Die berichtete Halbwertszeit von Trastuzumab ist variabel und Trastuzumab kann bis zu 7 Monate im Kreislauf verbleiben. Ärzte sollten daher nach Möglichkeit eine auf Anthracyclinen basierende Therapie für bis zu 7 Monate nach dem Absetzen von Trastuzumab vermeiden. Falls dies nicht möglich ist, sollte die Herzfunktion der Patienten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Falls nach der Anwendung von Epirubicin-Hydrochlorid während der Behandlung mit Trastuzumab Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten, sollte diese mit den dafür vorgesehenen üblichen Arzneimitteln behandelt werden.

Die Überwachung der Herzfunktion muss bei Patienten, die hohe kumulative Dosen erhalten, und solchen mit Risikofaktoren besonders engmaschig sein. Die Kardiotoxizität bei Epirubicin-Hydrochlorid kann jedoch bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten, ob kardiale Risikofaktoren vorliegen oder nicht. Es besteht die Möglichkeit, dass die Toxizität von Epirubicin-Hydrochlorid und anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen additiv ist.

Hämatologische Toxizität – Wie andere zytotoxische Arzneimittel kann Epirubicin-Hydrochlorid Myelosuppression bewirken. Vor und während eines jeden Behandlungszyklus‘ mit Epirubicin-Hydrochlorid sollten hämatologische Profile erstellt werden, einschließlich des Differenzialblut­bilds. Eine dosisabhängige, reversible Leukopenie und/oder Granulozytopenie (Neutropenie) ist die Hauptmanifestation einer durch Epirubicin-Hydrochlorid ausgelösten hämatologischen Toxizität und ist die häufigste akute Dosisbeschränkende Toxizität dieses Arzneimittels. Leukopenie und Neutropenie sind im Allgemeinen bei hoch dosierten Behandlungspro­grammen schwerwiegender und erreichen den Nadir zwischen Tag 10 und 14 nach Verabreichung des Medikaments; dies ist generell vorübergehend und in den meisten Fällen erreicht die Leukozyten-/Neutrophilenzahl bis zum 21. Tag wieder den Normalwert. Des Weiteren können Thrombozytopenie und Anämie auftreten. Die klinischen Auswirkungen einer schweren Myelosuppression umfassen Fieber, Infektionen, Sepsis/Septikämie, septischer Schock, Hämorrhagie, Gewebehypoxie oder Tod.

Sekundäre Leukämie – Sekundäre Leukämie mit oder ohne präleukämischer Phase wurde bei mit Anthrazyklinen behandelten Patienten festgestellt, einschließlich Epirubicin-Hydrochlorid. Sekundäre Leukämie tritt häufiger auf, wenn solche Arzneimittel in Kombination mit DNA-schädigenden Antineoplastika verabreicht werden, in Kombination mit Strahlentherapie, nach einer heftigen Vorbehandlung mit zytotoxischen Arzneimitteln oder wenn die Dosis der Anthrazykline erhöht wurde. Diese Leukämien können eine Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren haben (siehe Abschnitt 5.1).

Gastrointestinale Erkrankungen – Epirubicin-Hydrochlorid ist emetogen. Im Allgemeinen tritt Schleimhauten­tzündung/Stoma­titis nach Anwendung des Arzneimittels bald auf und kann, falls schwerwiegend, über einen Zeitraum von wenigen Tagen Schleimhautges­chwüre verursachen. Ein Großteil der Patienten erholt sich bis zur dritten Woche der Behandlung von diesen Nebenwirkungen.

Leberfunktion – Epirubicin-Hydrochlorid wird hauptsächlich über das hepatobiläre System ausgeschieden. Vor und während der Behandlung mit Epirubicin-Hydrochlorid sollten Gesamtbilirubin im Serum und AST-Werte überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhtem Bilirubin oder AST kann es zur langsameren Clearance des Arzneimittels zusammen mit einer Zunahme der Gesamttoxizität kommen. Für diese Patienten werden niedrigere Dosierungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2). Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollten Epirubicin-Hydrochlorid nicht erhalten (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion – Serumkreatininwerte sollten vor und während der Therapie ermittelt werden. Bei Patienten mit Serumkreatinin­werten von > 5 mg/dL ist eine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Auswirkungen an der Injektionsstelle – Phlebosklerose kann die Folge von Injektionen in kleine Gefäße oder von wiederholten Injektionen in die gleiche Vene sein. Das Befolgen der empfohlenen Verabreichungsver­fahren kann das Risiko von Phlebitis/Throm­bophlebitis an der Injektionsstelle auf ein Minimum reduzieren (siehe Abschnitt 4.2).

Extravasation – Die Extravasation von Epirubicin-Hydrochlorid während der intravenösen Injektion kann lokale Schmerzen, schwere Gewebeschäden (Blasenbildung, schwerwiegende Zellulitis) und Nekrose verursachen. Falls während der intravenösen Verabreichung von Epirubicin-Hydrochlorid Anzeichen oder Symptome einer Extravasation auftreten, sollte die Infusion des Arzneimittels sofort eingestellt werden. Die unerwünschten Wirkungen einer Extravasation von Anthrazyklinen können durch die sofortige Verabreichung einer spezifischen Behandlung, z. B. Dexrazoxan, verhindert oder abgeschwächt werden (siehe Fachinformationen der betreffenden Präparate). Die Schmerzen des Patienten können durch Herunterkühlen und fortgesetzte Kühlhaltung des Bereichs mit Hyaluronsäure und DMSO gelindert werden. Der Patient sollte während der folgenden Zeit engmaschig überwacht werden, da eine Nekrose mehrere Wochen nach der Extravasation auftreten kann. Ein Facharzt für plastische Chirurgie sollte hinsichtlich einer möglichen Exzision hinzugezogen werden.

Sonstiges – Wie bei anderen zytotoxischen Arzneimitteln wurden auch bei der Anwendung von Epirubicin-Hydrochlorid Thrombophlebitis und thromboembolische Ereignisse einschließlich Lungenembolie (in manchen Fällen tödlich) zufällig berichtet.

Tumorlyse-Syndrom – Epirubicin-Hydrochlorid kann infolge des beträchtlichen Purinabbaus, der den Medikamenten induzierten raschen Zerfall der Tumorzellen begleitet (Tumorlyse-Syndrom), Hyperurikämie verursachen. Nach Therapiebeginn sollten Blutharnsäures­piegel, Kalium, Calciumphosphat und Kreatinin überprüft werden. Hydratation, Harn-Alkalinisierung und eine Prophylaxe mit Allopurinol zur Verhinderung einer Hyperurikämie können potenzielle Komplikationen des Tumorlyse-Syndroms vermeiden.

Immunsuppressive Auswirkungen/Er­höhte Infektionsanfällig­keit – Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder abgeschwächten Lebendimpfstoffen bei Patienten, die durch Chemotherapeutika, einschließlich Epirubicin-Hydrochlorid, eine geschwächte Immunreaktion haben, kann zu schwerwiegenden oder tödlichen Infektionen führen (siehe Abschnitt 4.5). Eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei Patienten, die Epirubicin erhalten, unterbleiben. Impfstoffe mit abgetöteten oder deaktivierten Erregern können verabreicht werden; das Ansprechen auf solche Impfstoffe kann allerdings vermindert sein.

Genitaltrakt – Epirubicin-Hydrochlorid kann Genotoxizität bewirken. Männer und Frauen unter Behandlung mit Epirubicin-Hydrochlorid sollten entsprechende Kontrazeption­smethoden verwenden. Patienten, die nach Abschluss der Therapie Kinder zeugen möchten, sollten angewiesen werden, falls angebracht und verfügbar, sich genetisch beraten zu lassen.

Zusätzliche Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für andere Arten der Anwendung

Intravesikale Anwendung – Die Anwendung von Epirubicin-Hydrochlorid kann gegebenenfalls Symptome einer chemisch induzierten Zystitis (wie Dysurie, Polyurie, Nycturie, Strangurie, Hämaturie, Blasenbeschwerden, Nekrose der Blasenwand) und Blasenverengung bewirken. Besondere Vorsicht ist bei Katheterisierun­gsproblemen erforderlich (z. B. Harnröhrenver­schluss infolge massiver intravesikaler Tumore).

Intraarterielle Anwendung – Die intraarterielle Anwendung von Epirubicin-Hydrochlorid (arterielle Embolisation durch einen Katheter zur lokalisierten oder regionalen Behandlung primärer Leberzell-Karzinome oder Lebermetastasen) kann (zusätzlich zu der systemischen Toxizität, die der bei intravenöser Verabreichung beobachteten qualitativ ähnlich ist) lokalisierte oder regionale Ereignisse bewirken, die Gastroduodena­lulzera (möglicherweise infolge des Rückflusses des Arzneimittels in die Magenarterie) und Verengung der Gallengänge aufgrund einer Medikamenten-induzierten sklerosierenden Gallengangentzündung einschließen. Diese Art der Anwendung kann eine ausgedehnte Nekrose des perfundierten Gewebes verursachen.

Sonstige Bestandteile, die vom Arzt zu berücksichtigen sin­d:

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Epirubicin-Hydrochlorid wird überwiegend in Kombination mit anderen Zytostatika angewendet. Additive Toxizität kann besonders in Bezug auf Knochenmarks-/hämatologische und gastrointestinale Auswirkungen auftreten (siehe Abschnitt 4.4). Bei der Anwendung von Epirubicin-Hydrochlorid in einer kombinierten Chemotherapie mit anderen potenziell kardiotoxischen Arzneimitteln, sowie Begleittherapie mit anderen kardioaktiven Präparaten (z. B. Kalziumkanalbloc­kern) muss die Herzfunktion während der gesamten Behandlung überwacht werden. ,

Epirubicin-Hydrochlorid wird weitgehend über die Leber metabolisiert. Änderungen der Leberfunktion, die durch Begleittherapien verursacht werden, können die Metabolisierung, Pharmakokinetik, therapeutische Wirkung und/oder Toxizität von Epirubicin-Hydrochlorid, beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung)

Anthrazykline, einschließlich Epirubicin-Hydrochlorid, sollen nicht in Kombination mit anderen kardiotoxischen Mitteln verabreicht werden, außer wenn die Herzfunktion eng überwacht wird. Bei Patienten, die Anthrazykline nach Abschluss einer Therapie mit anderen kardiotoxischen Substanzen erhalten, insbesondere solchen mit langer Halbwertszeit wie Trastuzumab, kann das Risiko einer Kardiotoxizität gegebenenfalls auch erhöht sein. Die berichtete Halbwertszeit von Trastuzumab ist variabel und Trastuzumab kann bis zu 7 Monate im Kreislauf verbleiben. Ärzte sollten daher nach Möglichkeit eine auf Anthracyclinen basierende Therapie für bis zu 7 Monate nach dem Absetzen von Trastuzumab vermeiden. Falls dies nicht möglich ist, sollte die Herzfunktion der Patienten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Impfungen mit einem Lebendimpfstoff sollten bei Patienten, die Epirubicin-Hydrochlorid erhalten, vermieden werden. Tot- oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden; das Ansprechen solcher Impfstoffe kann jedoch vermindert sein.

Cimetidin erhöhte die AUC von Epirubicin um 50% und sollte während der Behandlung mit Epirubicin-Hydrochlorid abgesetzt werden.

Wenn vor Epirubicin-Hydrochlorid verabreicht, kann Paclitaxel erhöhte Plasmakonzentra­tionen von unverändertem Epirubicin-Hydrochlorid und seiner Metaboliten verursachen, wobei Letztere jedoch weder toxisch noch aktiv sind. Die gleichzeitige Gabe von Paclitaxel oder Docetaxel hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Epirubicin-Hydrochlorid, wenn Epirubicin-Hydrochlorid vor dem Taxan verabreicht wurde.

Diese Kombination kann gegebenenfalls eingesetzt werden, wenn eine gestaffelte Anwendung von zwei Substanzen verwendet wird. Die Infusion von Epirubicin-Hydrochlorid und Paclitaxel sollte mit einem Mindestabstand von 24 Stunden zwischen den beiden Mitteln durchgeführt werden.

Dexverapamil kann die Pharmakokinetik von Epirubicin-Hydrochlorid ändern und möglicherweise seine Auswirkungen der Knochenmarksde­pression verstärken.

Laut einer Studie ist es möglich, dass Docetaxel, wenn es unmittelbar nach Epirubicin-Hydrochlorid verabreicht wird, die Plasmakonzentra­tionen der Epirubicin-Hydrochlorid-Metaboliten erhöht.

Chinin kann die anfängliche Verteilung von Epirubicin-Hydrochlorid vom Blut in die Gewebe beschleunigen und kann die Partitionierung von Epirubicin-Hydrochlorid durch die roten Blutkörperchen beeinflussen.

Die gleichzeitige Verabreichung von Interferon a2b kann eine Reduzierung in sowohl der terminalen Halbwertszeit wie auch der Gesamt-Clearance von Epirubicin-Hydrochlorid verursachen.

Die Möglichkeit einer deutlichen Störung der Blutbildung muss bei einer (Vor-)Behandlung mit Arzneimitteln, die das Knochenmark beeinflussen (z. B. Zytostatika, Sulfonamide, Chloramphenicol, Diphenylhydantoin, Amidopyrin-Derivate, antiretrovirale Substanzen) berücksichtigt werden.

Bei Patienten, die eine Kombinationsthe­rapie mit Anthrazyklinen und Dexrazoxan erhalten, kann es zur Verstärkung von Myelosuppression kommen.

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

(Siehe Abschnitt 5.3)

Fertilität

Epirubicin-Hydrochlorid kann zu Chromosomenschäden der menschlichen Spermien führen. Männer, die sich einer Therapie mit Epirubicin-Hydrochlorid unterziehen, sollten effektive Kontrazeption­smethoden anwenden und aufgrund der Möglichkeit einer durch die Therapie ausgelösten irreversiblen Sterilität, wenn zweckmäßig und verfügbar, sich über Spermakonservierung beraten lassen.

Epirubicin-Hydrochlorid kann bei Frauen vor der Menopause Amenorrhö oder vorzeitige Menopause verursachen.

Schwangerschaft

Experimentelle Daten bei Tieren weisen darauf hin, dass Epirubicin-Hydrochlorid während der Schwangerschaft verabreicht, dem Fötus schaden kann. Falls Epirubicin-Hydrochlorid während der Schwangerschaft angewandt wird, oder falls die Patientin während der Behandlung schwanger wird, sollte die Patientin über die potenziellen Gefahren für den Fötus informiert werden.

Es liegen keine Studien bei Schwangeren vor. Epirubicin-Hydrochlorid sollte nur dann während der Schwangerschaft verabreicht werden, wenn die potenziellen Nutzen das potenzielle Risiko des Fötus rechtfertigen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Epirubicin-Hydrochlorid in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel, einschließlich anderer Anthrazykline, in die Muttermilch ausgeschieden werden, und aufgrund des Potenzials schwerwiegender Nebenwirkungen bei dem gestillten Kleinkind durch Epirubicin-Hydrochlorid, sollten Mütter vor Verabreichung dieses Arzneimittels abstillen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bezüglich der Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, liegen keine Berichte spezifischer unerwünschter Ereignisse vor.

4.8 Nebenwirkungen

Während der Behandlung mit Epirubicin sind die folgenden Nebenwirkungen mit der genannten Häufigkeit aufgetreten:

Systemorgan klasse	Sehr häufig > 1/10	Häufig > 1/100 bis < 1/10	Gelegentlich > 1/1.000 bis < 1/100	Selten > 1/10.000 bis < 1/1.000	Sehr selten < 1/10.000	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektion, Konjunktivitis		Sepsis, Lungenentzündung
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)			Akute myeloische Leukämie, akute lymphatische Leukämie,
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, febrile Neutropenie
Erkrankungen des Immunsystems				Anaphylaxie
Stoffwechsel-und Ernährungsstö rungen		Verminderter Appetit, Dehydratation		Hyperurikämie*
Augenerkrank ungen	Keratitis
Herzerkrankungen		Ventrikuläre Tachykardie, atrioventrikulärer

		Block, Schenkelblock, Bradykardie, kongestive Herzinsuffizienz
Gefäßerkrankungen	Hitzewallungen, Phlebitis	Blutungen,* Flush*	Embolie, arterielle Embolie,* Thrombophlebitis*			Schock*
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediasti nums			Lungenembolie*
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Schleimhauten­tzündung, Diarrhö	Schmerzen im Magen-DarmTrakt,* Magen-DarmErosion,* Geschwür im Magen-DarmTrakt*	Blutung im Magen-DarmTrakt*			Bauchbeschwerden, Verfärbung der Mundhöhle*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Alopezie, Hauttoxizität	Hautausschlag/ Juckreiz, Verfärbung der Nägel,* Hautveränderungen, Hyperpigmentierung der Haut*	Urtikaria* Erythem			Lichtempfindlichke­it*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Chroma-turie*t
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Amenorrhö
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Schleimhauten­tzündung, Malaise, Fieber*	Schüttelfrost*	Asthenie
Untersuchungen	Abnorme Transaminase werte	Verringerung der Auswurffraktion
Verletzung, Vergiftung und durch	Chemische Zystitis*§					Recall- Phänomen* A

Eingriffe bedingte Komplikationen
* Nach Markteinführung identifizierte unerwünschte Arzneimittelre­aktion. t Rote Verfärbung des Urin 1 bis 2 Tage nach der Verabreichung. § Nach intravesikaler Verabreichung. A Überempfindlichke­it von bestrahlter Haut (Radiation-Recall-Reaktion).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN.

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bei akuter Überdosierung von Epirubicin-Hydrochlorid kommt es zu schwerwiegender Myelosuppression (überwiegend Leukopenie und Thrombozytopenie), gastrointestinalen toxischen Auswirkungen (überwiegend Schleimhauten­tzündung) und akuten kardialen Komplikationen. Latentes Herzversagen wurde bei Anthrazyklinen mehrere Monate bis Jahre nach Abschluss der Therapie beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Patienten müssen sorgfältig überwacht werden. Wenn Anzeichen von Herzversagen auftreten, sollten Patienten nach konventionellen Methoden behandelt werden.

Behandlung:

Symptomatisch. Epirubicin kann nicht durch Dialyse entfernt werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Anthracycline und verwandte Substanzen ATC-Code: L01D B03.

Der Wirkungsmechanismus von Epirubicin-Hydrochlorid steht in Zusammenhang mit seinem Vermögen, sich an die DNS zu binden. Zellkulturstudien haben gezeigt, dass es rasch in die Zelle eindringt, sich an den Zellkern bindet und Nukleinsäuresyn­these sowie Mitose hemmt. Epirubicin-Hydrochlorid hat sich bei einem weiten Spektrum experimenteller Tumore, einschließlich Leukämien L1210 und P388, Sarkomen SA180 (solide und aszitische Formen), B16 Melanom, Mammakarzinom, Lewis-Lungenkarzinom und Kolonkarzinom 38 als wirksam erwiesen. Es zeigte auch Aktivität gegen menschliche Tumore, die in athymische nackte Mäuse übertragen wurden (Melanom, Mamma-, Lungen-, Prostata- und Ovarialkarzinome).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach intravenöser Injektion von 60–150 mg/m2 des Arzneimittels an Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion folgten die Plasmaspiegel einem tri-exponentiellen abnehmenden Muster mit einer sehr schnellen ersten Phase und einer langsamen terminalen Phase mit einer mittleren Halbwertszeit von etwa 40 Stunden. Diese Dosen sind innerhalb der Grenzen der pharmakokinetischen Linearität, sowohl im Hinblick auf die Werte der Plasma-Clearance wie auch den Stoffwechselweg. Als Hauptmetaboliten wurden Epirubicinol (13-OH Epirubicin) und die Glucuronide von Epirubicin-Hydrochlorid und Epirubicinol identifiziert.

Die 4'-O-Glucuronidierung differenziert Epirubicin-Hydrochlorid von Doxorubicin und kann für die schnellere Eliminierung von Epirubicin-Hydrochlorid sowie seine verminderte Toxizität verantwortlich sein. Die Plasmaspiegel des Hauptmetaboliten, das 13-OH Derivat (Epirubicinol), sind konsistent niedriger und entsprechen praktisch denen der unveränderten Substanz.

Epirubicin-Hydrochlorid wird hauptsächlich durch die Leber ausgeschieden; hohe Plasma-Clearance-Werte (0,9 l/min) deuten darauf hin, dass diese langsame Ausscheidung auf eine umfangreiche Gewebeverteilung zurückzuführen ist.

Ungefähr 9–10% der verabreichten Dosis wird in 48 Stunden über den Urin ausgeschieden.

Die Gallenausscheidung stellt den Hauptweg der Elimination dar; etwa 40% der verabreichten Dosis wurde in 72 Stunden über die Galle ausgeschieden. Das Medikament durchdringt nicht die Blut-Hirn-Schranke.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nach wiederholten Gaben von Epirubicin waren die wichtigsten Zielorgane bei Ratte, Kaninchen und Hund das hämolymphopoetische System, der Gastrointesti­naltrakt, die Nieren, Leber und Fortpflanzungsor­gane.

Epirubicin-Hydrochlorid war auch bei den untersuchten Spezies kardiotoxisch.

Es war genotoxisch und wirkte, wie andere Anthrazykline, kanzerogen bei Ratten.

Epirubicin war bei Ratten embryotoxisch. Bei Ratten oder Kaninchen wurden keine Missbildungen festgestellt, aber wie andere Anthrazykline und zytotoxische Substanzen muss Epirubicin-Hydrochlorid als potenziell teratogen betrachtet werden.

Eine Studie zur lokalen Verträglichkeit bei Ratten und Mäusen ergab, dass die Extravasation von Epirubicin-Hydrochlorid Gewebenekrose verursacht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Sonstige Bestandteile

Natriumchlorid

Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Kontakt von Epirubicin-Hydrochlorid mit alkalischen Lösungen sollte vermieden werden, da dies die Hydrolyse (Zersetzung) des Wirkstoffs zur Folge hat.

Epirubicin-Hydrochlorid darf nicht mit Heparin vermischt werden, da es aufgrund von chemischer Unverträglichkeit zu Ausfällungen kommen kann, wenn die Wirkstoffe in bestimmten Mengenverhältnissen gemischt werden.

Epirubicin-Hydrochlorid kann in Kombination mit anderen Zytostatika verwendet werden, es wird jedoch empfohlen, es nicht mit anderen Medikamenten zu mischen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Dauer der Haltbarkeit des Arzneimittels in Originalverpac­kung:

2 Jahre.

Dauer der Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen des Behältnisses:

Die Durchstechflaschen sind nur zum Einmalgebrauch bestimmt und der nicht verwendete Inhalt muss nach Gebrauch entsorgt werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort nach dem ersten Durchstechen des Gummistopfens verwendet werden. Bei nicht sofortigem Gebrauch sind Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung die Verantwortung des Anwenders.

Dauer der Haltbarkeit nach Verdünnung der Lösung zur Injektion:

Epirubicin Accord kann unter aseptischen Bedingungen in 5%iger Glucose- oder 0,9%iger Natriumchlori­dlösung weiter verdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Bei nicht sofortiger Verwendung sind Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung vor Gebrauch die Verantwortung des Anwenders und darf normalerweise 24 Stunden bei 2–8°C nicht überschreiten, außer die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validiert aseptischen Bedingungen..

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrung nach Verdünnung, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 und 10 ml Durchstechflaschen: Typ I zylindrische Durchstechflasche aus Glas mit sterilisation­sfertigem (ready to sterilise) Chlorbutylkautschuk-Stopfen (20 mm) und weißem Abrissverschluss aus Aluminium.

25 ml Durchstechflasche: Typ I zylindrische Durchstechflasche aus sterilisation­sfertigem (ready to sterilise) Chlorbutylkautschuk-Stopfen (20 mm) und weiß/königsblauem Abrissverschluss aus Aluminium.

50 ml Durchstechflasche: Typ I Durchstechflasche aus farblosem Pressglas mit sterilisation­sfertigem (ready to sterilise) Chlorbutylkautschuk-Stopfen (20 mm) und königsblauem Abrissverschluss aus Aluminium.

100 ml Durchstechflasche: Typ I Durchstechflasche aus farblosem Pressglas mit sterilisation­sfertigem (ready to sterilise) Chlorbutylkautschuk-Stopfen (20 mm) weiß/königsblauem Abrissverschluss aus Aluminium.

Packungsgröße: 1 Durchstechflas­che.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung und andere Handhabung

Epirubicin 2 mg/ml Injektion kann in 5%iger Glucose- oder 0,9%iger Natriumchlori­dlösung weiter verdünnt und als intravenöse Infusion verabreicht werden. Zwecks Informationen zur Stabilität der Infusionslösungen siehe Abschnitt 6.3.

Die Injektions- oder Infusionslösung enthält keine Konservierungsstof­fe und der nicht verwendete Inhalt der Durchstechflasche ist sofort entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Besondere Vorsichtsmaßnahmen zur Handhabung und Beseitigung von Antineoplastika:

1. Wenn eine Infusionslösung zubereitet werden soll, muss dies von geschultem Personal unter aseptischen Bedingungen durchgeführt werden.

2. Die Zubereitung einer Infusion sollte in einem dazu vorgesehenen keimfreien Bereich ausgeführt werden.

3. Entsprechende Schutzkleidung – Einmalhandschuhe, Schutzbrille, Kittel und Mundschutz – sollte getragen werden.

4. Vorsichtsmaßnah­men sollten getroffen werden, um den unbeabsichtigten Kontakt des Arzneimittels mit den Augen zu vermeiden. Im Fall von Augenkontakt, mit reichlich Wasser und/oder 0,9%iger Natriumchlori­dlösung ausspülen. Danach medizinische Untersuchung durch einen Arzt.

5. Im Fall von Hautkontakt, die betroffene Stelle gründlich mit Wasser und Seife oder Natriumbicarbo­natlösung waschen. Allerdings nicht die Haut durch Gebrauch einer Handwaschbürste aufscheuern. Nach Entfernen der Handschuhe immer die Hände waschen.

6. Verschüttetes oder ausgelaufenes Arzneimittel sollte zunächst mit verdünnter Natriumhypochlo­ritlösung (1% verfügbares Chlor), vorzugsweise durch Einweichen, und danach mit Wasser behandelt werden. Sämtliche Reinigungsmate­rialien sollten wie unten angegeben entsorgt werden.

7. Schwangeres Personal darf mit dem zytotoxischen Präparat nicht in Kontakt kommen.

8. Angemessene Sorgfalt und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Beseitigung von Gegenständen (Spritzen, Kanülen etc.), die zur Rekonstitution und/oder Verdünnung zytotoxischer Arzneimittel verwendet wurden, geboten. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526KV Utrecht

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER

Zul. Nr.: 1–29054

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10.03.2010/11­.01.2014

Mehr Informationen über das Medikament Epirubicin Accord 2 mg/ml Lösung zur Injektion oder Infusion

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-29054
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht, Niederlande