Elvanse Erwachsene 30 mg Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Elvanse Erwachsene 30 mg Hartkapseln

Elvanse Erwachsene 50 mg Hartkapseln

Elvanse Erwachsene 70 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

30 mg Hartkapseln: Jede Hartkapsel enthält 30 mg Lisdexamfetamin­dimesilat, entsprechend 8,9 mg Dexamfetamin.

50 mg Hartkapseln: Jede Hartkapsel enthält 50 mg Lisdexamfetamin­dimesilat, entsprechend 14,8 mg Dexamfetamin.

70 mg Hartkapseln: Jede Hartkapsel enthält 70 mg Lisdexamfetamin­dimesilat, entsprechend 20,8 mg Dexamfetamin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel.

Elvanse Erwachsene 30 mg Hartkapseln: Weißes, opakes Kapselunterteil und pinkfarbenes, opakes Kapseloberteil und dem Aufdruck „S489“ und „30 mg“ mit schwarzer Drucktinte.

Elvanse Erwachsene 50 mg Hartkapseln: Weißes, opakes Kapselunterteil und blaues, opakes Kapseloberteil und dem Aufdruck „S489“ und „50 mg“ mit schwarzer Drucktinte.

Elvanse Erwachsene 70 mg Hartkapseln: Blaues, opakes Kapselunterteil und pinkfarbenes, opakes Kapseloberteil und dem Aufdruck „S489“ und „70 mg“ mit schwarzer Drucktinte.

Jede Hartkapsel ist ca. 16 mm lang und hat einen Durchmesser von 6 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Elvanse Erwachsene wird angewendet im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie zur Behandlung von Aufmerksamkeit­sdefizit-Hyperaktivitäts-Störungen (ADHS) bei Erwachsenen.

Elvanse Erwachsene ist nicht bei allen erwachsenen Patienten indiziert und bei der Entscheidung, dieses Arzneimittel einzusetzen, muss das Profil des Patienten berücksichtigt und eine umfassende Bewertung der Schwere und Chronizität der Symptome des Patienten, des Potenzials für Missbrauch, Fehlgebrauch oder Zweckentfremdung und des klinischen Ansprechens auf frühere medikamentöse Therapien zur Behandlung von ADHS durchgeführt werden.

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Spezialisten für Verhaltensstörungen durchgeführt werden. Die Diagnose sollte auf einer vollständigen Anamnese und Untersuchung des Patienten entsprechend den aktuellen DSM-Kriterien oder ICD-Leitlinien basieren. Die Diagnose darf sich nicht allein auf das Vorhandensein eines oder mehrerer Symptome stützen. Bei Erwachsenen müssen die Symptome einer bereits seit der Kindheit bestehenden ADHS vorliegen und dies sollte rückblickend bestätigt werden (anhand von Behandlungsun­terlagen des Patienten oder, falls keine verfügbar sind, durch geeignete strukturierte Instrumente oder Befragungen). Entsprechend der klinischen Beurteilung sollte eine ADHS von mindestens moderat ausgeprägter Schwere vorliegen, die sich in einer mindestens moderaten Funktionsbeein­trächtigung in zwei oder mehr Situationen äußert (wie zum Beispiel in der sozialen, akademischen und/oder beruflichen Leistungsfähigkeit) und die mehrere Aspekte des Lebens der betroffenen Person beeinflusst.

Die spezifische Ätiologie dieses Syndroms ist unbekannt. Ein spezifischer diagnostischer Test steht nicht zur Verfügung. Eine adäquate Diagnose erfordert die Berücksichtigung medizinischer und spezieller psychologischer, pädagogischer Quellen sowie des sozialen Umfeldes.

Eine therapeutische Gesamtstrategie umfasst in der Regel sowohl psychologische, pädagogische, verhaltens- und beschäftigungsthe­rapeutische sowie soziale als auch pharmakothera­peutische Maßnahmen und zielt auf eine Stabilisierung des erwachsenen Patienten mit einem Verhaltenssyndrom ab, das durch folgende chronische Symptome in der Anamnese charakterisiert sein kann: kurze Aufmerksamkeit­sspanne, Ablenkbarkeit, Impulsivität und Hyperaktivität.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines geeigneten Spezialisten für Verhaltensstörungen begonnen werden.

Untersuchungen vor Behandlungsbeginn

Vor einer Verordnung ist es notwendig, den Patienten hinsichtlich seines kardiovaskulären Status einschließlich Blutdruck und Herzfrequenz in der Ausgangslage zu beurteilen. Eine umfassende Anamnese hat Begleitmedika­tionen, frühere und aktuelle internistische und psychiatrische Begleiterkrankungen oder Symptome, familienanamnes­tisch bekannte plötzliche kardiale/uner­wartete Todesfälle sowie eine exakte Erfassung des Körpergewichts vor der Behandlung (siehe Abschnitt 4.4) zu umfassen.

Wie bei anderen Stimulanzien ist das Potenzial für Missbrauch, Fehlgebrauch oder Zweckentfremdung von Elvanse Erwachsene vor der Verordnung zu bedenken (siehe Abschnitt 4.4).

Laufende Überwachung

Der psychiatrische und kardiovaskuläre Status sind kontinuierlich zu überwachen (siehe auch Abschnitt 4.4).

Die Patienten sind hinsichtlich des Risikos von Zweckentfremdung, Fehlgebrauch und Missbrauch von Elvanse Erwachsene zu überwachen.

Dosierung

Die Dosierung ist nach den therapeutischen Erfordernissen und dem Ansprechen des Patienten individuell einzustellen. Zu Beginn der Behandlung mit Elvanse Erwachsene ist eine sorgfältige Dosistitration erforderlich.

Die Initialdosis beträgt 30 mg einmal täglich morgens. Die Dosis darf in ungefähr wöchentlichen Abständen in Schritten von jeweils 20 mg erhöht werden. Elvanse Erwachsene ist in der niedrigsten wirksamen Dosierung einzunehmen.

Die höchste empfohlene Dosis beträgt 70 mg/Tag; höhere Dosen wurden nicht untersucht.

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR 15 bis < 30 ml/min/1,7­3 m2 oder

CrCl < 30 ml/min) sollte die höchste Dosis 50 mg/Tag nicht überschreiten. Bei Dialyse-Patienten sollte eine weitere Dosisreduktion in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Behandlung muss beendet werden, wenn sich die Symptome nach einer geeigneten Dosisanpassung über einen Zeitraum von einem Monat nicht bessern. Beim Auftreten einer paradoxen Verschlimmerung der Symptome oder anderer unzumutbarer unerwünschter Ereignisse muss die Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden.

Art der Anwendung

Elvanse Erwachsene kann mit oder ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden.

Elvanse Erwachsene kann im Ganzen eingenommen werden; alternativ kann die Hartkapsel auch geöffnet und der gesamte Inhalt auf eine weiche Speise wie Joghurt oder in ein Glas Wasser oder Orangensaft geleert und damit vermischt werden. Wenn sich im Kapselinhalt Pulverklumpen befinden, können diese in der weichen Speise bzw. Flüssigkeit mit einem Löffel zerstoßen werden. Der Inhalt ist so lange zu rühren, bis er vollständig gelöst ist. Der Patient sollte die gesamte Menge der weichen Speise bzw. Flüssigkeit mit dem eingerührten Kapselinhalt sofort verzehren bzw. trinken; es sollte davon nichts für später aufgehoben werden. Der Wirkstoff geht nach der Dispergierung vollständig in Lösung, nach dem Verzehr bzw. Trinken kann ein Film mit den unwirksamen Bestandteilen im Behälter bzw. Glas zurückbleiben.

Der Patient sollte nicht weniger als eine Hartkapsel pro Tag einnehmen, und der Inhalt einer einzelnen Hartkapsel sollte nicht geteilt werden.

Wenn eine Einnahme vergessen wurde, kann die Anwendung von Elvanse Erwachsene am nächsten Tag wieder aufgenommen werden. Die Einnahme am Nachmittag sollte wegen möglicher Schlafstörungen vermieden werden.

Langzeitanwendung

Die medikamentöse Behandlung von ADHS kann über längere Zeit erforderlich sein. Der Arzt, der sich entschließt, Elvanse Erwachsene über längere Zeit (mehr als 12 Monate) anzuwenden, muss mindestens einmal jährlich den Nutzen von Elvanse Erwachsene neu bewerten, indem er behandlungsfreie Zeitabschnitte einlegt, um das Verhalten des Patienten ohne medikamentöse Behandlung zu beurteilen.

Ältere Patienten

Die Dexamfetamin-Clearance ist bei älteren Patienten vermindert, sodass eine Dosisanpassung erforderlich sein kann (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Aufgrund der bei schwerer Niereninsuffizienz (GFR 15 bis < 30 ml/min/1,73 m2 oder CrCl < 30 ml/min) verminderten Clearance sollte bei diesen Patienten eine Höchstdosis von 50 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei dialysepflichtigen Patienten sollte eine weitere Dosisreduktion erwogen werden. Lisdexamfetamin und Dexamfetamin sind nicht dialysierbar.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine Studien durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Elvanse Erwachsene wird bei Erwachsenen angewendet. Für Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren steht ein anderes Arzneimittel, das Lisdexamfetamin­dimesilat enthält, zur Verfügung. Die bislang vorliegenden Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben.

Elvanse Erwachsene darf nicht bei Kindern unter 6 Jahren angewendet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Altersgruppe ist nicht erwiesen.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen sympathomimetische Amine oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung von Monoaminoxida­sehemmern (MAO-Hemmern) oder Anwendung innerhalb von 14 Tagen nach Behandlung mit MAO-Hemmern (da es zu einer hypertensiven Krise kommen kann; siehe Abschnitt 4.5).

Hyperthyreose oder Thyreotoxikose.

Erregungszustände.

Symptomatische Herz-Kreislauf-Erkrankung.

Fortgeschrittene Arteriosklerose.

Mittelschwere bis schwere Hypertonie.

Glaukom.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Missbrauch und Abhängigkeit

Stimulanzien einschließlich Elvanse Erwachsene haben ein Potenzial für Missbrauch, Fehlgebrauch und Zweckentfremdung, welches von den Ärzten bei der Verordnung dieses Arzneimittels zu bedenken ist. Das Risiko für Fehlgebrauch kann bei Erwachsenen (insbesondere jungen Erwachsenen) größer sein als bei Kindern und Jugendlichen. Patienten mit Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit in der Vorgeschichte dürfen Stimulanzien nur mit Vorsicht verschrieben werden.

Der Missbrauch von Amfetaminen kann zu Toleranz und psychischer Abhängigkeit mit unterschiedlichen Graden von abnormalem Verhalten führen. Symptome von Amfetamin-Missbrauch sind z. B. Dermatosen, Schlafstörungen, Reizbarkeit, Hyperaktivität, emotionale Labilität und Psychose. Entzugssymptome wie Müdigkeit und Depression wurden berichtet.

Kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse

Plötzlicher Tod bei vorbestehenden strukturellen Herzanomalien oder anderen schwerwiegenden Herzerkrankungen

Kinder und Jugendliche: Bei Kindern und Jugendlichen, darunter solchen mit strukturellen Herzanomalien oder anderen schwerwiegenden Herzerkrankungen, wurde unter der Anwendung von ZNS-Stimulanzien über plötzliche Todesfälle berichtet. Obwohl manche schwerwiegenden Herzerkrankungen alleine schon ein erhöhtes Risiko für plötzlichen Tod bedeuten können, sollten Stimulanzien generell nicht angewendet werden bei Kindern oder Jugendlichen mit bekannten schwerwiegenden strukturellen Herzanomalien, Kardiomyopathien, schwerwiegenden Herzrhythmusstörun­gen oder anderen schwerwiegenden Herzerkrankungen, die sie einer erhöhten Gefährdung für die sympathomimetischen Wirkungen eines stimulierenden Arzneimittels aussetzen könnten.

Erwachsene: Über plötzliche Todesfälle, Schlaganfall und Myokardinfarkt wurde bei Erwachsenen berichtet, die Stimulanzien in den üblichen Dosen bei ADHS einnahmen. Obwohl die Rolle von Stimulanzien in diesen Fällen bei Erwachsenen nicht bekannt ist, bestehen schwerwiegende strukturelle Herzanomalien, Kardiomyopathien, schwerwiegende Herzrhythmusstörun­gen, koronare Herzkrankheit oder andere schwerwiegende Herzerkrankungen bei Erwachsenen mit höherer Wahrscheinlichkeit als bei Kindern. Erwachsene mit solchen Anomalien sollten ebenfalls generell nicht mit Stimulanzien behandelt werden.

Hypertonie und andere Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Stimulanzien rufen einen geringfügigen Anstieg des durchschnittlichen Blutdrucks (um etwa 2 –4 mmHg) und der durchschnittlichen Herzfrequenz (um etwa 3 – 6 Schläge/min) hervor, und im Einzelfall kann es auch zu stärkeren Anstiegen kommen. Während infolge der mittleren Veränderungen alleine nicht mit kurzfristigen Folgen zu rechnen ist, sollten alle Patienten auf Veränderungen der Herzfrequenz und des Blutdrucks überwacht werden. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten, deren Grunderkrankungen durch Blutdruck- oder Herzfrequenzan­stiege negativ beeinflusst werden könnten, z. B. bei denjenigen mit vorbestehender Hypertonie, Herzinsuffizienz, kürzlich durchgemachtem Myokardinfarkt oder Kammerarrhythmie.

Die Anwendung von Lisdexamfetamin verlängert bei einigen Patienten das QTc-Intervall. Es sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls, bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, welche das QTc-Intervall beeinflussen, und bei Patienten mit relevanter vorbestehender Herzerkrankung oder Elektrolytstörung.

Die Anwendung von Elvanse Erwachsene ist kontraindiziert bei Patienten mit symptomatischen HerzKreislauf-Erkrankungen und auch bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Hypertonie (siehe Abschnitt 4.3).

Kardiomyopathie

Bei chronischer Amfetamin-Anwendung wurde über Kardiomyopathie berichtet. Darüber wurde auch unter Elvanse Erwachsene berichtet.

Beurteilung des Herz-Kreislauf-Status bei Patienten, die mit Stimulanzien behandelt werden

Bei allen Patienten, für die eine Behandlung mit Stimulanzien in Betracht kommt, ist eine sorgfältige Anamnese zu erheben (einschließlich Beurteilung der Familienanamnese auf plötzlichen Tod oder Kammerarrhythmien) und eine körperliche Untersuchung auf bestehende Herzerkrankungen durchzuführen, und weiterführende Herzuntersuchungen müssen erfolgen, wenn die Befunde auf eine solche Erkrankung hinweisen (z. B. Elektrokardiogramm oder Echokardiographie). Patienten, bei denen unter der Behandlung mit Stimulanzien Symptome wie Brustschmerzen bei Belastung, unklare Synkope oder andere Symptome, die auf eine Herzerkrankung schließen lassen, auftreten, sind umgehend kardial zu untersuchen.

Psychiatrische unerwünschte Ereignisse

Vorbestehende Psychose

Bei Patienten mit vorbestehenden psychotischen Störungen kann die Anwendung von Stimulanzien die Symptome von Verhaltens- und Denkstörungen verschlimmern.

Bipolare Störungen

Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Stimulanzien zur Behandlung von ADHS bei Patienten mit bipolaren Begleiterkrankungen geboten, da bei solchen Patienten Bedenken wegen einer möglichen Auslösung eines gemischten/ma­nischen Schubs bestehen. Vor Behandlungsbeginn mit einem Stimulans sind Patienten mit depressiven Begleitsymptomen ausreichend zu untersuchen, um festzustellen, ob bei ihnen ein Risiko für eine bipolare Störung besteht. Solche Untersuchungen sollten eine detaillierte psychiatrische Anamnese einschließlich der Familienanamnese hinsichtlich Suizidalität, bipolarer Störungen und Depressionen umfassen.

Auftreten neuer psychotischer oder manischer Symptome

Unter der Behandlung neu auftretende psychotische oder manische Symptome, z. B. Halluzinationen, Wahnvorstellungen oder Manie bei Kindern und Jugendlichen ohne anamnestisch bekannte psychotische Erkrankung oder Manie, können durch Stimulanzien in üblichen Dosierungen hervorgerufen werden. Wenn solche Symptome auftreten, ist an einen möglichen kausalen Zusammenhang mit dem Stimulans zu denken und ein Abbruch der Therapie in Erwägung zu ziehen.

Aggression

Aggressives oder feindseliges Verhalten wird bei Kindern und Jugendlichen mit ADHS häufig beobachtet. Auch in klinischen Studien und im Rahmen der Postmarketing-Erfahrungen mit bestimmten für die ADHS-Behandlung angezeigten Arzneimitteln einschließlich Elvanse Erwachsene wurde darüber berichtet. Stimulanzien können aggressives oder feindseliges Verhalten hervorrufen. Die Patienten sind zu Beginn der ADHS-Behandlung auf ein neu oder verstärkt auftretendes aggressives oder feindseliges Verhalten hin zu überwachen.

Tics

Unter Stimulanzien wurde über eine Verschlimmerung von motorischen und verbalen Tics und des Tourette-Syndroms berichtet. Daher sind die Patienten vor der Anwendung von Stimulanzien klinisch auf Tics und das Tourette-Syndrom zu untersuchen.

Langfristige Wirkung auf das Körpergewicht

Stimulanzien wurden mit Gewichtsverlust in Verbindung gebracht. Das Körpergewicht sollte unter der Behandlung mit Stimulanzien überwacht werden, und Patienten, die Gewicht verlieren, müssen möglicherweise ihre Behandlung unterbrechen.

Krampfanfälle

Klinisch spricht einiges dafür, dass Stimulanzien bei Patienten mit anamnestisch bekannten Krampfanfällen, bei Patienten mit bekannten EEG-Auffälligkeiten ohne Krampfanfälle in der Anamnese und sehr selten auch bei Patienten ohne anamnestisch bekannte Krampfanfälle und ohne EEG-Hinweise auf Krampfanfälle in der Vorgeschichte die Krampfschwelle herabsetzen können. Wenn Anfälle auftreten, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Sehstörungen

Unter der Behandlung mit Stimulanzien wurde über Akkommodation­sstörungen und verschwommenes Sehen berichtet.

Verordnung und Abgabe

Zur Minimierung des Risikos einer möglichen Überdosierung durch den Patienten ist die geringste sinnvoll mögliche Menge von Elvanse Erwachsene zu verordnen bzw. abzugeben.

Anwendung zusammen mit anderen Sympathomimetika

Elvanse Erwachsene ist bei Patienten, die andere Sympathomimetika anwenden, nur mit Vorsicht anzuwenden siehe Abschnitt 4.5).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Enzymhemmung in vitro

Lisdexamfetamin­dimesilat war in vitro kein Inhibitor der wichtigen humanen CYP450-Isoformen (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) in Suspensionen von humanen Lebermikrosomen und auch kein In-vitro -Induktor von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4/5 in gezüchteten frischen humanen Hepatozyten. Lisdexamfetamin­dimesilat war in vitro kein Substrat für P-gp in MDCKII-Zellen noch ein In-vitro -Inhibitor von P-gp in Caco-2-Zellen und ist daher wahrscheinlich nicht an klinischen Wechselwirkungen mit Arzneimitteln beteiligt, die mittels P-gp-Pumpe transportiert werden.

Eine In-vivo -Studie am Menschen mit Lisdexamfetamin­dimesilat führte zu keiner klinisch bedeutsamen Wirkung auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die von CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19 oder CYP3A verstoffwechselt werden.

Substanzen, deren Blutspiegel von Elvanse Erwachsene beeinflusst werden können

Verzögert freigesetztes Guanfacin: In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie bewirkte die Anwendung von verzögert freigesetztem Guanfacin in Kombination mit Elvanse Erwachsene einen 19%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentra­tionen von Guanfacin, während die Exposition (Fläche unter der Kurve; AUC) um 7 % zunahm. Bei diesen geringfügigen Veränderungen ist nicht davon auszugehen, dass sie klinisch bedeutsam sind. In dieser Studie wurde nach gleichzeitiger Anwendung von verzögert freigesetztem Guanfacin und Elvanse Erwachsene kein Einfluss auf die Dexamfetamin-Exposition beobachtet.

Verzögert freigesetztes Venlafaxin: In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie bewirkte die Anwendung von 225 mg verzögert freigesetztem Venlafaxin, einem CYP2D6-Substrat, in Kombination mit 70 mg Elvanse Erwachsene eine 9%ige Abnahme der Cmax und eine 17%ige Abnahme der AUC des primären aktiven Metaboliten o-Desmethylvenlafaxin und einen 10%igen Anstieg der Cmax und eine 13%ige Zunahme der AUC von Venlafaxin. Dexamfetamin ist möglicherweise ein schwacher Inhibitor von CYP2D6. Lisdexamfetamin hat keinen Einfluss auf die AUC und Cmax von Venlafaxin und o-Desmethylvenlafaxin zusammen. Bei diesen geringfügigen Veränderungen ist nicht davon auszugehen, dass sie klinisch bedeutsam sind. In dieser Studie wurde nach gleichzeitiger Anwendung von Venlafaxin retard und Elvanse Erwachsene kein Einfluss auf die Dexamfetamin-Exposition beobachtet.

Substanzen und Zustände, welche den pH-Wert des Urins ändern, und die Ausscheidung von Amfetamin im Urin und dessen Halbwertszeit beeinflussen

Ascorbinsäure und andere Substanzen sowie Zustände (Thiaziddiuretika, eine Ernährung mit einem hohen Anteil an tierischem Eiweiß, ferner Diabetes und respiratorische Azidose), die eine Ansäuerung des Urins bewirken, steigern die Ausscheidung von Amfetamin im Urin und verkürzen dessen Halbwertszeit. Natriumhydrogen­carbonat und andere Substanzen sowie Zustände (eine Ernährung mit einem hohen Anteil an Obst und Gemüse, ferner Harnwegsinfektionen und Erbrechen), die eine Alkalisierung des Urins bewirken, vermindern die Ausscheidung von Amfetamin im Urin und verlängern dessen Halbwertszeit.

Monoaminoxida­sehemmer

Amfetamine dürfen während oder innerhalb von 14 Tagen nach der Gabe von Monoaminoxida­sehemmern (MAO-Hemmern) nicht angewendet werden, da es sonst zu einer vermehrten Freisetzung von Noradrenalin und anderen Monoaminen kommen kann. Dies kann starke Kopfschmerzen und weitere Anzeichen einer hypertensiven Krise hervorrufen. Es kann zu verschiedenen toxischen neurologischen Wirkungen und maligner Hyperpyrexie kommen, in manchen Fällen mit tödlichem Verlauf (siehe Abschnitt 4.3).

Serotonerge Arzneimittel

Selten ist es im Zusammenhang mit der Anwendung von Amfetaminen wie Elvanse Erwachsene bei gemeinsamer Gabe mit serotonergen Arzneimitteln wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (Selective Serotonin-Reuptake-Inhibitoren, SSRIs) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmern (Serotonin-Noradrenalin-Reuptake-Inhibitoren, SNRIs) zu einem Serotonin-Syndrom gekommen. Über ein Serotonin-Syndrom wurde auch im Zusammenhang mit einer Überdosierung von Amfetaminen, u. a. auch Elvanse Erwachsene, berichtet (siehe Abschnitt 4.9).

Substanzen, deren Wirkungen durch Amfetamine abgeschwächt werden können

Antihypertensiva: Amfetamine können die Wirksamkeit von Guanethidin oder anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln abschwächen.

Substanzen, deren Wirkungen durch Amfetamine verstärkt werden können

Amfetamine verstärken die analgetische Wirkung von Narkoanalgetika.

Substanzen, welche die Wirkungen von Amfetaminen abschwächen können

Chlorpromazin: Chlorpromazin blockiert Dopamin- und Noradrenalin-Rezeptoren und hemmt dadurch die zentral stimulierenden Wirkungen von Amfetaminen.

Haloperidol: Haloperidol blockiert Dopamin-Rezeptoren und hemmt dadurch die zentral stimulierenden Wirkungen von Amfetaminen.

Lithiumcarbonat: Die anorektischen und stimulierenden Wirkungen von Amfetaminen können durch Lithiumcarbonat gehemmt werden.

Anwendung zusammen mit Alkohol

Zu möglichen Wechselwirkungen mit Alkohol liegen begrenzte Daten vor.

Wechselwirkungen zwischen dem Arzneimittel und Laborwerten

Amfetamine können einen signifikanten Anstieg der Plasma-Kortikosteroid­spiegel bewirken. Dieser Anstieg ist abends am größten. Amfetamin kann Steroidbestimmungen im Urin stören.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Dexamfetamin, der aktive Metabolit von Lisdexamfetamin, ist plazentagängig. Daten einer Kohortenstudie von insgesamt ca. 5570 Schwanger­schaften mit einer Exposition gegenüber Amfetamin im ersten Trimester weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen hin. Daten einer anderen Kohortenstudie von ungefähr 3100 Schwanger­schaften mit einer Exposition gegenüber Amfetamin in den ersten 20 Wochen der Schwangerschaft weisen auf ein erhöhtes Risiko für Präeklampsie und Frühgeburt hin. Neugeborene, die während der Schwangerschaft Amfetamin ausgesetzt waren, können Entzugsersche­inigungen entwickeln.

Lisdexamfetamin­dimesilat hatte bei oraler Verabreichung an trächtige Ratten und Kaninchen keinen Einfluss auf die embryofetale Entwicklung oder das embryofetale Überleben (siehe Abschnitt 5.3). Die Gabe von Lisdexamfetamin­dimesilat an juvenile Ratten ging bei klinisch relevanten Expositionen mit Wachstumsredu­zierungen einher.

Der Arzt sollte mit gebärfähigen Patientinnen über die Behandlung mit Elvanse Erwachsene in Zusammenhang mit einer möglichen Schwangerschaft oder mit dem Stillen sprechen. Elvanse Erwachsene darf in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit

Amfetamine werden in die Muttermilch ausgeschieden. Elvanse Erwachsene darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Amfetamin hat in einer Studie an Ratten keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Der Einfluss von Elvanse Erwachsene auf die Fertilität des Menschen wurde nicht untersucht.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Elvanse Erwachsene kann Schwindel, Schläfrigkeit und Sehstörungen einschließlich Akkommodation­sschwierigkei­ten und verschwommenes Sehen verursachen. Diese können einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Patienten sind vor diesen möglichen Effekten zu warnen und sollten beim Auftreten dieser Effekte potenziell gefährliche Aktivitäten wie das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen vermeiden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die unter der Behandlung mit Elvanse Erwachsene beobachteten Nebenwirkungen spiegeln vorwiegend die Nebenwirkungen wider, die häufig mit der Anwendung von Stimulanzien verbunden sind. Zu den sehr häufigen Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden, gehören verminderter Appetit, Schlafstörungen, Mundtrockenheit und Kopfschmerzen.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In der nachfolgenden Tabelle sind alle Nebenwirkungen auf der Grundlage von klinischen Studien und Spontanmeldungen dargestellt.

Die nachfolgend verwendeten Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:

Sehr häufig (> 1/10)

Häufig (> 1/100 bis < 1/10)

Gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100)

Selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000)

Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Ein Sternchen (*) gibt an, dass zur jeweiligen Nebenwirkung unterhalb der Tabelle zusätzliche Informationen angegeben sind.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Schlafstörungen

Umfasst Schlaflosigkeit, Ein- und Durchschlafstörun­gen sowie vorzeitiges Erwachen.

Eosinophile Hepatitis

In den klinischen Studien wurden keine Fälle berichtet.

Angioödem

In den klinischen Studien wurden keine Fälle berichtet.

Stevens-Johnson-Syndrom

In den klinischen Studien wurden keine Fälle berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Bei der Behandlung von Patienten mit einer Überdosierung muss die länger anhaltende Freisetzung von Dexamfetamin nach der Anwendung von Elvanse Erwachsene berücksichtigt werden.

Zu den Manifestationen einer akuten Überdosierung mit Amfetaminen gehören Unruhe, Tremor, Hyperreflexie, beschleunigte Atmung, Verwirrtheit, Aggressionen, Halluzinationen, Panikzustände, Hyperpyrexie und Rhabdomyolyse. Auf die Stimulation des zentralen Nervensystems folgen in der Regel Müdigkeit und Depression. Zu den kardiovaskulären Wirkungen gehören Arrhythmien, Hypertonie oder Hypotonie und Kreislaufkollaps. Zu den gastrointestinalen Symptomen gehören Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchkrämpfe. Einem tödlichen Verlauf der Intoxikation gehen in der Regel Krämpfe und Koma voraus.

Die Behandlung einer akuten Amfetamin-Intoxikation ist im Wesentlichen symptomatisch und beinhaltet Magenspülung, die Gabe von Aktivkohle und eines Abführmittels sowie Sedierung. Durch Ansäuerung des Urins wird die Ausscheidung von Amfetamin erhöht; es wird jedoch angenommen, dass sich dadurch beim Vorliegen von Myoglobinurie das Risiko für akutes Nierenversagen erhöht. Beim Auftritt eines akuten starken Bluthochdrucks als Komplikation einer Amfetamin-Überdosierung wurde die intravenöse Gabe von Phentolamin vorgeschlagen. Jedoch stellt sich in der Regel ein gradueller Blutdruckabfall ein, wenn eine ausreichende Sedierung erreicht ist.

Lisdexamfetamin und Dexamfetamin sind nicht dialysierbar.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Zentral wirkende Sympathomimetika, ATC-Code: N06BA12.

Wirkmechanismus

Elvanse Erwachsene ist eine pharmakologisch inaktive Vorstufe (Prodrug). Nach oraler Gabe wird Lisdexamfetamin im Magen-Darm-Trakt rasch resorbiert und primär von den Erythrozyten zu Dexamfetamin hydrolysiert, welches für die Aktivität des Arzneimittels verantwortlich ist.

Bei den Amfetaminen handelt es sich um nicht zu den Katecholaminen gehörende sympathomimetische Amine mit ZNS-stimulierender Aktivität. Der Mechanismus der therapeutischen Wirkung von Amfetamin bei ADHS ist nicht vollständig aufgeklärt; es wird jedoch angenommen, dass er auf eine Blockade der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in das präsynaptische Neuron und eine vermehrte Freisetzung dieser Monoamine in den extraneuronalen Raum zurückzuführen ist. Das Prodrug Lisdexamfetamin bindet in vitro nicht an die für die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin verantwortlichen Stellen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Elvanse Erwachsene in der Behandlung von ADHS wurde in vier kontrollierten Studien bei Erwachsenen, in drei kontrollierten Studien bei Jugendlichen im Alter von 13 – 17 Jahren, in drei kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren) und in drei kontrollierten Studien bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren belegt. Die Patienten in allen diesen Studien erfüllten die DSM-IV-TR-Kriterien für ADHS.

In klinischen Studien an Kindern und Erwachsenen mit Einnahme von Elvanse bzw. Elvanse Erwachsene einmal täglich morgens dauerte die Wirksamkeit bei Erwachsenen 14 Stunden nach der Einnahme noch an und bei Kindern 13 Stunden nach der Einnahme.

Erwachsene Patienten

Die Wirksamkeit von Elvanse Erwachsene bei der Behandlung von Erwachsenen, die die DSM-IV-TR-Kriterien für ADHS erfüllten, wurde in vier kontrollierten klinischen Prüfungen belegt, an denen 846 Patienten teilnahmen.

Studie 1 war eine doppelblinde, randomisierte, placebokontro­llierte Parallelgruppen-Studie an erwachsenen Patienten (n=420). In dieser 4-wöchigen Studie wurden die Patienten auf Behandlungsgruppen mit festgelegter Dosis randomisiert und erhielten endgültige Dosen von 30, 50 oder 70 mg Elvanse Erwachsene oder Placebo. Alle Patienten, die Elvanse Erwachsene erhielten, wurden in der ersten Behandlungswoche mit 30 mg behandelt. Bei den Patienten, die den Dosisgruppen mit 50 und 70 mg zugewiesenen waren, wurde die Dosis um 20 mg pro Woche titriert, bis die ihnen zugewiesene Dosis erreicht war. Signifikante Verbesserungen der ADHS-Symptome auf der Grundlage der Bewertungen des Prüfers auf der Bewertungsskala für ADHS (ADHD-RS) mit Gesamtscore für die Erwachsenen-Fragen wurden am Endpunkt für alle Dosen von Elvanse Erwachsene im Vergleich zum Placebo festgestellt (siehe Tabelle 1). Die Behandlung mit Elvanse Erwachsene senkte den Grad der Funktionsbeein­trächtigung signifikant, wie die Messungen der Verbesserung auf der Bewertungsskala Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) im Vergleich zum Placebo zeigten.

Tabelle 1: Veränderung vom Ausgangswert bis zum Endpunkt auf der ADHD-RS mit Gesamtscore für die Erwachsenen-Fragen beim Endpunkt1 (vollständiges Analyse-Kollektiv)

1 Endpunkt ist die letzte Behandlungswoche nach der Randomisierung, für die ein gültiger ADHD-RS-IV-Gesamtscore vorliegt.

Hinweis: Für die Bildung von KIs und p-Werten wurde der Dunnett-Test angewendet; die p-Werte sind angepasste p-Werte und sollten mit einem kritischen Signifikanzniveau alpha = 0,05 verglichen werden.

SD= Standardabweichung; SE=Standardfehler.

Studie 2 war eine 10-wöchige, doppelblinde, placebokontro­llierte Studie zur Bewertung der Veränderung von Exekutivfunktions-Verhalten, wichtigen Lebensqualitäts-Outcomes und ADHS-Symptomen bei Erwachsenen mit ADHS und klinisch signifikanter Beeinträchtigung der exekutiven Funktion. Die Studie schloss Erwachsene im Alter von 18 bis 55 Jahren (n=161) ein, welche die DSM-IV-Kriterien für ADHS erfüllten. Dies war durch einen Gesamtscore von > 65 im Behaviour Rating Inventory of Executive Function – Adult Version (BRIEF-A) Global Executive Composite (GEC) T-Score nach Angabe des Patienten und einem Score von > 28 auf der ADHD-RS für Erwachsene mit Befragung beim Ausgangsbesuch belegt. In Woche 10 betrug der durchschnittliche von den Patienten ermittelte BRIEF-A GEC T-Score 68,3 für die Placebo-Gruppe und 57,2 für die SPD489-Gruppe und zeigte Veränderungen des Mittelwerts (Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber Baseline von –11,1 bzw. –22,3. Die Wirkungsgröße betrug 0,74 zugunsten der SPD489-Gruppe. Der Unterschied in der

Veränderung des Mittelwerts (Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 10 (-11,2) war in der Gruppe mit Elvanse Erwachsene signifikant besser als in der PlaceboGruppe (p<0,0001). Sekundäre Wirksamkeitsva­riablen wie Adult ADHD Impact Module (AIM-A), ADHD-RS mit Erwachsenen-Fragen, CGI-I und der ADHS-Index T-Score der Conners’ Adult ADHD Rating Scale – Observer: Short Version (CAARS-O:S) waren alle in der Gruppe mit Elvanse Erwachsene signifikant besser als in der Placebo-Gruppe.

Studie 3 war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte Crossover-Studie. Diese Studie mit Elvanse Erwachsene war dazu angelegt, eine Arbeitsplatzum­gebung zu simulieren, und schloss 142 Erwachsene ein. Nach einer 4-wöchigen, offenen Dosisoptimierun­gsphase mit Elvanse Erwachsene (30, 50 oder 70 mg/Tag am Morgen) wurden die Teilnehmer auf eine von zwei Behandlungsse­quenzen randomisiert: 1) Elvanse Erwachsene (optimierte Dosis), gefolgt von Placebo, jeweils für eine Woche, oder 2) Placebo gefolgt von Elvanse Erwachsene jeweils für eine Woche. Die Wirksamkeitsbe­urteilungen wurden am Ende jeder Woche mithilfe des PERMP-Tests (Permanent Product Measure of Performance) vorgenommen. Der PERMP-Test ist ein an die Fähigkeiten des Einzelnen angepasster mathematischer Test, der die Aufmerksamkeit bei ADHS misst. Die Behandlung mit Elvanse Erwachsene führte im Vergleich zu Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der Aufmerksamkeit bei allen Zeitpunkten nach Einnahme der Dosis, wie die Messungen der durchschnittlichen PERMP-Gesamtscores im Verlauf eines Bewertungstages sowie bei jedem Messzeitpunkt zeigten. Die PERMP-Bewertungen wurden vor Einnahme der Dosis (-0,5 Stunden) sowie 2, 4, 8, 10, 12 und 14 Stunden nach Einnahme der Dosis vorgenommen.

Studie 4 untersuchte die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit. Diese Studie war als doppelblinde, placebokontro­llierte, randomisierte Absetzstudie angelegt und wurde an Erwachsenen im Alter von 18 bis 55 Jahren (n=123) durchgeführt, die die DSM-IV-Kriterien für ADHS erfüllten. Bei Eintritt in die Studie mussten die Teilnehmer eine dokumentierte Behandlung mit Elvanse Erwachsene über eine Zeitdauer von mindestens 6 Monaten erhalten haben und mussten ein Ansprechen auf die Behandlung zeigen, das definiert war als CGI-S < 3 und ein Gesamtscore auf der ADHD-RS mit ErwachsenenFragen von < 22. Der Gesamtscore der ADHD-RS mit Erwachsenenfragen ist ein Maß für die Kernsymptome der ADHS. Teilnehmer, die in Woche 3 der offenen Behandlungsphase weiterhin auf die Behandlung ansprachen (n=116) waren für die Aufnahme in die doppelblinde randomisierte Absetzphase der Studie geeignet und erhielten ihre Eintrittsdosis von Elvanse Erwachsene (n=56) oder Placebo (n=60). Die Aufrechterhaltung der Wirksamkeit bei den mit Elvanse Erwachsene behandelten Patienten war durch den signifikant niedrigeren Anteil von Behandlungsver­sagern (< 9 %) im Vergleich zu den Patienten mit Placebo (75 %) in der doppelblinden randomisierten Absetzphase belegt. Ein Behandlungsversager war definiert als ein Anstieg von >50 % (Verschlechterung) des Gesamtscores der ADHD-RS mit Erwachsenen-Fragen und ein Anstieg um > 2 Punkte des CGI-S-Scores im Vergleich zu den bei Eintritt in die doppelblinde, randomisierte Absetzphase gemessenen Scores.

Kinder und Jugendliche

Die Wirkungen von Lisdexamfetamin­dimesilat bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit ADHS wurde in drei kontrollierten Studien an Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren, drei kontrollierten Studien an Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren und drei kontrollierten Studien an Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren belegt.

In Studie SPD489–325 wurden 336 Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren im Rahmen einer 7-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, dosisoptimierten, placebokontro­llierten klinischen Prüfung mit Verum-Vergleichsarm bewertet. Die primäre Wirksamkeitsbe­urteilung war der ADHD-RS-IV-Gesamtscore. Lisdexamfetamin­dimesilat zeigte eine signifikant größere Wirksamkeit als das Placebo. Der am Endpunkt gemessene Unterschied des Mittelwerts (Methode der kleinsten Quadrate) der Reduktion des ADHD-RS-IV-Gesamtscores gegenüber der Ausgangssituation (Baseline) betrug 18,6 (p < 0,001). Bei jeder Visite unter der Behandlung und am Endpunkt war der prozentuale Anteil der Studienteilnehmer, welche vorab definierte Ansprechkriterien (eine > 30%ige Reduktion des ADHD-RS-IV-Gesamtscores gegenüber Baseline und ein CGI-I [Clinical Global Impression-Improvement]-Wert von 1 oder 2) erfüllten, unter Lisdexamfetamin­dimesilat signifikant höher als unter Placebo (p < 0,001).. Darüber hinaus stiegen die mittleren Scores der ADHS-Symptome nach Absetzen der Behandlung nicht über die vor der Behandlung erhobenen Baseline-Scores an, was darauf schließen lässt, dass ein Rebound-Effekt ausblieb. Neben einer Abnahme der Symptome führte Lisdexamfetamin­dimesilat auch zu einer signifikanten Verbesserung des funktionsbezogenen Ergebnisses. In dieser Studie zeigten 75,0 % der mit Lisdexamfetamin­dimesilat behandelten Patienten eine „Verbesserung“ (definiert als „sehr viel besser“ oder „viel besser“) auf der CGI-I Bewertungsskala, verglichen mit 14,2 % der Placebo-Patienten (p < 0,001).

Vergleichbare Ergebnisse für den ADHD-RS-Gesamtscore und CGI-I zeigten zwei placebokontro­llierte Studien aus den USA, eine wurde an Kindern (n=297) und die andere an Jugendlichen (n=314) durchgeführt.

Es wurde eine randomisierte, verumkontrollierte Doppelblindstudie mit Dosisoptimierung an Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren (n=267) durchgeführt, welche die DSM-IV-Kriterien für ADHS erfüllten und nicht ausreichend auf die Behandlung mit Methylphenidat angesprochen haben. In dieser 9-wöchigen Studie war die Zeit bis zum ersten Ansprechen bei den mit Lisdexamfetamin­dimesilat behandelten Patienten kürzer als bei den mit Atomoxetin behandelten Patienten (mediane Zeit 13,0 vs. 21,0 Tage, p=0,003), wobei ein Ansprechen als CGI-I-Wert von 1 (sehr starke Verbesserung) oder 2 (starke Verbesserung) bei einer Visite während der doppelblinden Behandlung definiert war.

Es wurden zwei doppelblinde, verumkontrollierte (OROS-MPH) Parallelgruppen­studien an Jugendlichen im Alter von 13 bis 17 Jahren mit ADHS durchgeführt. In beiden Studien wurde auch ein Placebo-Vergleichsarm mitgeführt. Die achtwöchige Dosisoptimierun­gsstudie (SPD489–405) bestand aus einer fünfwöchigen Dosisoptimierun­gsphase und einer dreiwöchigen Dosiserhaltun­gsphase. Im Laufe der Dosisoptimierun­gsphase wurde die verabreichte Dosis einmal wöchentlich so weit titriert, bis basierend auf den unter der Behandlung neu auftretenden unerwünschten Ereignissen und dem klinischen Ansprechen eine optimale Dosis von 30, 50 oder 70 mg/Tag (bei den mit SPD489 behandelten Patienten) bzw. von 18, 36, 54 oder 72 mg/Tag (bei den mit OROS-MPH behandelten Patienten) erreicht war. Diese Dosis wurde dann während der gesamten dreiwöchigen Dosiserhaltun­gsphase beibehalten. Am Endpunkt der Studie betrug die durchschnittliche Dosis bei den mit SPD489 behandelten Patienten 57,9 mg und bei den mit OROS-MPH behandelten Patienten 55,8 mg. In dieser Studie erwies sich in Woche 8 weder SPD489 noch OROS-MPH als dem jeweils anderen Arzneimittel statistisch überlegen. Die sechswöchige Studie mit fest vorgegebener Dosierung (SPD489–406) bestand aus einer vierwöchigen Titrationsphase mit verbindlich vorgegebener Dosissteigerung und einer zweiwöchigen Dosiserhaltun­gsphase. Unter der jeweils höchsten Dosis von SPD489 (70 mg) und OROS-MPH (72 mg) erwies sich die Behandlung mit SPD489 als der Behandlung mit OROS-MPH überlegen, und zwar sowohl bei der primären Wirksamkeitsanalyse (Veränderung des ADHD-RS-Gesamtscores in Woche 6 gegenüber Baseline) als auch bei der entscheidenden sekundären Wirksamkeitsanalyse (Veränderung des CGI-I-Scores gegenüber Baseline bei der letzten Visite im Rahmen der Studie) (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Veränderung des ADHD-RS-IV-Gesamtscores und des CGI-I-Endpunktes gegenüber Baseline (vollständiges Analysenset)

[a] Von einem gemischten Modell für wiederholte Messungen (MMRM), das die Behandlungsgruppe, die nominale Visite, die Interaktion von Behandlungsgruppe und Visite als Faktoren, den ADHD-RS-IV-Gesamtscore bei Baseline als Kovariable und eine Anpassung in Bezug auf die Interaktion des ADHD-RS-IV-Gesamtscores bei Baseline mit der Visite einschließt. Das Modell basiert auf einer REML-Schätzmethode und verwendet einen nicht strukturierten Kovarianz-Typ.

[b] Die Effektstärke ist der Unterschied des Mittelwerts der Methode der kleinsten Quadrate (LS), dividiert durch die geschätzte Standardabweichung von der unstrukturierten Kovarianz-Matrix.

[c] Die Kategorie „Besserung” schließt die Möglichkeiten „sehr stark verbessert“ und „stark verbessert“ ein.

[d] Die Kategorie „Keine Besserung” schließt die Möglichkeiten „minimal verbessert”, „keine Veränderung”, „minimal verschlechtert“, „stark verschlechtert“ und „sehr stark verschlechter­t“ ein.

[e] Von einem nach dem GCI-S bei Baseline stratifizierten CMH-Test.

Hinweis: N = Anzahl von Patienten in jeder Behandlungsgruppe, n = Anzahl von ausgewerteten Patienten

In eine an Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren) mit ADHS durchgeführte zweijährige offene Sicherheitsstudie wurden 314 Patienten aufgenommen. Von diesen Patienten beendeten 191 die Studie.

Die Aufrechterhaltung der Wirkung wurde in einer doppelblinden, placebokontro­llierten, randomisierten Absetzstudie belegt, die bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren (n=157) mit der Diagnose ADHS (nach den DSM-IV-Kriterien) durchgeführt wurde. Die Patienten wurden auf Lisdexamfetamin­dimesilat unter offenen Bedingungen über einen längeren Zeitraum (mindestens 26 Wochen) optimiert eingestellt, bevor sie in die 6-wöchige randomisierte Absetzphase eintraten. Die hierfür infrage kommenden Patienten wurden randomisiert, um entweder weiter mit ihrer optimierten Lisdexamfetamin­dimesilat -Dosis behandelt oder auf Placebo umgestellt zu werden.

Während der 6-wöchigen Doppelblindphase wurden die Patienten auf ein Rezidiv (Therapieversagen) beobachtet. Therapieversagen war definiert als > 50%ige Zunahme (Verschlechterung) des ADHD-RS-Gesamtscores und eine Zunahme des CGI-S-Scores um > 2 Punkte gegenüber den bei Eintritt in die doppelblinde randomisierte Absetzphase erhobenen Scores. Zu Therapieversagen kam es signifikant weniger bei den mit Lisdexamfetamin­dimesilat behandelten Patienten (15,8 %) als bei der Placebo-Gruppe (67,5 %) (p < 0,001). Unabhängig von der jeweiligen Behandlung verschlechterten sich die ADHS-Symptome bei der Mehrzahl der Patienten (70,3 %) mit Therapieversagen zum Zeitpunkt bzw. vor der 2-Wochen-Visite nach Randomisierung.

Studien zur Missbrauchsgefahr

In einer Studie zur Missbrauchsgefahr beim Menschen an Personen mit anamnestisch bekanntem Arzneimittel- bzw. Drogenabusus, löste die Gabe von äquivalenten oralen Dosen von 100 mg Lisdexamfetamin­dimesilat bzw. 40 mg sofort freisetzendem Dexamfetaminsulfat subjektive Reaktionen auf einer Skala sogenannte „Drug Liking“-Effekte (primärer Endpunkt) aus, wobei die Reaktionen auf 100 mg Lisdexamfetamin­dimesilat signifikant schwächer ausgeprägt waren als die auf 40 mg sofort freigesetztem Dexamfetamin. Allerdings löste die orale Gabe von 150 mg Lisdexamfetamin­dimesilat auf dieser Skala eine Zunahme positiver subjektiver Reaktionen aus, die mit den positiven subjektiven Reaktionen auf 40 mg orales sofort freigesetztes Dexamfetamin bzw. auf 200 mg Diethylpropion vergleichbar waren.

Die intravenöse Gabe von 50 mg Lisdexamfetamin­dimesilat löste bei Personen mit anamnestisch bekanntem Arzneimittel- bzw. Drogenabusus auf Skalen zur Messung von „Drug Liking“, „Euphorie“, „Amfetaminwir­kungen“ und „Benzedrinwir­kungen“ positive subjektive Reaktionen aus, die stärker als unter Placebo, jedoch schwächer als bei einer äquivalenten Dosis (20 mg) von intravenös angewendetem Dexamfetamin waren.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Gabe wird Lisdexamfetamin­dimesilat im Magen-Darm-Trakt von gesunden Erwachsenen und Kindern (im Alter von 6 bis 12 Jahren) mit ADHS rasch resorbiert, vermutlich vermittelt durch den PEPT1-Transporter mit hoher Kapazität.

Die Nahrungsaufnahme hat bei gesunden Erwachsenen nach oraler Einmalgabe von Elvanse Erwachsene 70 mg Hartkapseln keinen Einfluss auf die beobachtete AUC und Cmax von Dexamfetamin, verlängert jedoch die Tmax um etwa 1 Stunde (von 3,8 Stunden unter Nüchternbedingungen auf 4,7 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit). Nach 8-stündiger Nahrungskarenz waren die AUC-Werte von Dexamfetamin nach oraler Gabe von Lisdexamfetamin­dimesilat in Lösung und in Form intakter Hartkapseln äquivalent.

Verteilung

Nach oraler Einmalgabe von Lisdexamfetamin­dimesilat 30 mg, 50 mg oder 70 mg nach 8-stündiger Nahrungskarenz über Nacht an 18 Kinder (im Alter von 6 bis 12 Jahren) mit ADHS betrug die Tmax von Dexamfetamin etwa 3,5 Stunden. Die Tmax von Lisdexamfetamin­dimesilat betrug etwa 1 Stunde. Bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren wurde die lineare Pharmakokinetik von Dexamfetamin nach oraler Einmalgabe von Lisdexamfetamin­dimesilat über den gesamten Dosisbereich von 30 mg bis 70 mg nachgewiesen.

Die nach Gewicht/Dosis normalisierten AUC- und Cmax-Werte waren bei erwachsenen Frauen an Tag 7 nach Anwendung von 70 mg/Tag Lisdexamfetamin über 7 Tage um 22 % bzw. 12 % geringer als bei Männern. Die nach Gewicht/Dosis normalisierten AUC- und Cmax-Werte waren bei Mädchen und Jungen nach Einmalgaben von 30 – 70 mg gleich.

Bei gesunden Erwachsenen kommt es zu keiner Kumulation von Dexamfetamin im Steady State und zu keiner Kumulation von Lisdexamfetamin­dimesilat nach einmal täglicher Gabe an 7 aufeinander­folgenden Tagen.

Biotransformation

Lisdexamfetamin­dimesilat wird in Dexamfetamin und l-Lysin umgewandelt; dies erfolgt durch Metabolisierung im Blut primär durch die hydrolytische Aktivität der Erythrozyten. Erythrozyten besitzen eine hohe Kapazität zur Metabolisierung von Lisdexamfetamin, denn In-vitro -Daten belegen selbst bei niedrigen Hämatokritwerten eine erhebliche Hydrolyse. Lisdexamfetamin wird nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert.

Amfetamin wird in Position 4 des Benzolrings zu 4-Hydroxyamfetamin oxidiert, oder es wird an den a- oder -ß-Kohlenstoffatomen der Seitenketten zu a-Hydroxyamfetamin bzw. Norephedrin oxidiert. Sowohl Norephedrin als auch 4-Hydroxyamfetamin sind aktiv und beide werden nachfolgend zu 4-Hydroxynorephedrin oxidiert. a-Hydroxyamfetamin wird zu Phenylaceton desaminiert, welches schließlich Benzoesäure und dessen Glucuronid und das Glycinkonjugat Hippursäure bildet. Obwohl die an der Metabolisierung von Amfetamin beteiligten Enzyme noch nicht eindeutig ermittelt wurden, ist eine Beteiligung von CYP2D6 an der Bildung von 4-Hydroxyamfetamin bekannt.

Elimination

Nach oraler Gabe einer 70 mg-Dosis von radioaktiv markiertem Lisdexamfetamin­dimesilat an 6 gesunde Probanden wurden über einen Zeitraum von 120 Stunden etwa 96 % der oral verabreichten Radioaktivität im Urin und lediglich 0,3 % in den Fäzes wiedergefunden. Von der im Urin wiedergefundenen Radioaktivität entsprachen 42 % der Dosis Amfetamin, 25 % Hippursäure und 2 % intaktem Lisdexamfetamin. Die Plasmakonzentra­tionen von nicht umgewandeltem Lisdexamfetamin sind gering und vorübergehend und fallen bis 8 Stunden nach Verabreichung unter die Quantifizierun­gsgrenze. Die Halbwertszeit der Plasma-Elimination von Lisdexamfetamin betrug in den Probandenstudien mit Lisdexamfetamin­dimesilat in der Regel durchschnittlich weniger als eine Stunde. Die Halbwertszeit von Dexamfetamin liegt bei 11 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Die anhand der Clearance beurteilte Pharmakokinetik von Dexamfetamin ist bei Kindern (im Alter von 6 bis 12 Jahren) und jugendlichen (13– bis 17-jährigen) ADHS-Patienten und bei erwachsenen gesunden Probanden nach Korrektur um das Körpergewicht vergleichbar.

Die systemische Exposition gegenüber Dexamfetamin ist bei Männern und Frauen, welche dieselbe mg/kg-Dosis erhalten, vergleichbar.

Formale pharmakokinetische Untersuchungen zur Ethnie wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine Anhaltspunkte für einen Einfluss der Ethnie auf die Pharmakokinetik von Elvanse Erwachsene.

In einer pharmakokinetischen Studie an 40 Probanden (fünf Nierenfunktion­sgruppen mit jeweils 8 Patienten: normale Nierenfunktion, leichte Funktionseinschränkun­g, mittelschwere Funktionseinschränkun­g, schwere Funktionseinschränkung und terminale Niereninsuffizienz) war die Dexamfetamin-Clearance von 0,7 l/h/kg bei den Nierengesunden auf 0,4 l/h/kg bei den Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR 15 bis < 30 ml/min/1,73 m2 oder CrCl < 30 ml/min) vermindert.

In einer Studie an 47 Personen ab 55 Jahren betrug die Amfetamin-Clearance bei Personen im Alter von 55 bis 74 Jahren etwa 0,7 l/h/kg und bei Personen ab 75 Jahren 0,55 l/h/kg. Dies ist geringfügig weniger als bei jüngeren Erwachsenen (etwa 1 l/h/kg bei Personen im Alter von 18 bis 45 Jahren).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Präklinische Studien zur Missbrauchsgefahr deuten darauf hin, dass Lisdexamfetamin subjektive Wirkungen bei Ratten und Affen hervorrufen kann, die denen des ZNS-Stimulans Dexamfetamin ähneln, aber verzögert einsetzen und kurzzeitig sind, während die belohnenden Wirkungen, die in Selbstanwendun­gsstudien ermittelt wurden, geringer sind als bei Methylphenidat oder Kokain.

Die Hauptbefunde von wiederholten Dosis-Toxizitätsstudien waren Verhaltensände­rungen, sowie eine für die Stimulanziengabe typische erhöhte Aktivität mit einer damit verbundenen Reduktion der Gewichtszunahme, Wachstum und Nahrungsaufnahme, welche als Folge einer übersteigerten pharmakologischen Wirkung angesehen werden.

Lisdexamfetamin­dimesilat war bei Prüfung in vitro im Ames-Test und im Maus-Lymphom-Test oder in vivo im Mikrokerntest am Knochenmark von Mäusen nicht genotoxisch. Mit Lisdexamfetamin­dimesilat wurden keine Kanzerogenitätsstu­dien durchgeführt. In Studien, in denen Mäusen und Ratten über 2 Jahre d-, l- Amfetamin (Enantiomeren­verhältnis 1:1) in Dosen bis zu 30 mg/kg/Tag bei männlichen Mäusen, 19 mg/kg/Tag bei weiblichen Mäusen und 5 mg/kg/Tag bei männlichen und weiblichen Ratten im Futter verabreicht wurde, fanden sich keine Anhaltspunkte für Kanzerogenität.

Lisdexamfetamin­dimesilat hatte bei oraler Verabreichung an trächtige Ratten in Dosen bis zu 40 mg/kg/Tag und Kaninchen in Dosen bis zu 120 mg/kg/Tag keinen Einfluss auf die embryofetale Entwicklung oder das embryofetale Überleben.

Nach wiederholter Verabreichung von Lisdexamfetamin­dimesilat an juvenile Ratten und Hunde wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung des Nervensystems oder die Fortpflanzungsfun­ktion beobachtet.

Amfetamin (d-/l- Enantiomerenver­hältnis 3:1) hatte bei der Ratte in Dosen bis zu 20 mg/kg/Tag keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fertilität oder die frühembryonale Entwicklung.

Eine Reihe von Untersuchungen an Nagern weisen darauf hin, dass die pränatale oder frühpostnatale Exposition gegenüber Amfetamin (d – oder d,l- ) in Dosen, welche mit den klinisch eingesetzten vergleichbar sind, zu langfristigen neurochemischen und Verhaltensände­rungen führen kann. Zu den berichteten Wirkungen auf das Verhalten gehören Lern- und Gedächtnisdefizite, veränderte lokomotorische Aktivität und Veränderungen der Sexualfunktion. Mit Elvanse Erwachsene wurden keine vergleichbaren Untersuchungen durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Mikrokristalline Cellulose

Croscarmellose-Natrium

Magnesiumstearat

Kapselhüllen

Gelatine

30 mg: Titandioxid (E171) und Erythrosin (E127)

50 mg: Titandioxid (E171) und Brillantblau FCF (E133)

70 mg: Titandioxid (E171), Brillantblau FCF (E133) und Erythrosin (E127)

Drucktinte

Schellack

Kaliumhydroxid

Eisen(II,III)-oxid (E172)

Propylenglycol

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 ° C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Flasche aus Polyethylen hoher Dichte und kindergesicherter Verschluss aus Polypropylen mit Folieninnensiegel.

Packungsgrößen: 28 oder 30.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited

Block 2 & 3 Miesian Plaza

50 – 58 Baggot Street Lower

Dublin 2

Irland

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Elvanse Erwachsene 30 mg Hartkapseln: Z.Nr. 137800

Elvanse Erwachsene 50 mg Hartkapseln: Z.Nr. 137799

Elvanse Erwachsene 70 mg Hartkapseln: Z.Nr. 137801

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

Datum der Erteilung der Zulassung: 3. August 2017

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 12. Jänner 2020

Mehr Informationen über das Medikament Elvanse Erwachsene 30 mg Hartkapseln

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137800
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Shire Pharmaceutical Ireland Ltd, Block 2 & 3 Miesian Plaza, 50-58 Baggot St Lower -, D02 Y754 Dublin 2, Irland