Deferasirox STADA 360 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Deferasirox STADA 90 mg Filmtabletten

Deferasirox STADA 180 mg Filmtabletten

Deferasirox STADA 360 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Deferasirox STADA 90 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 90 mg Deferasirox.

Deferasirox STADA 180 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 180 mg Deferasirox.

Deferasirox STADA 360 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 360 mg Deferasirox.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Deferasirox STADA 90 mg Filmtabletten

Hellblaue, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit abgerundeten Kanten, mit der Prägung „90“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite. Die Abmessungen der Filmtablette betragen ca. 10,3 mm x 4,1 mm.

Deferasirox STADA 180 mg Filmtabletten

Mittelblaue, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit abgerundeten Kanten, mit der

Prägung „180“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite. Die Abmessungen der Filmtablette betragen ca. 13,4 mm x 5,4 mm.

Deferasirox STADA 36 mg Filmtabletten

Dunkelblaue, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit abgerundeten Kanten, mit der

Prägung „360“ auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite. Die Abmessungen der Filmtablette betragen ca. 16,6 mm x 6,6 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsge­biete

Deferasirox STADA ist angezeigt zur Behandlung der chronischen Eisenüberladung auf Grund häufiger Transfusionen (>7 ml/kg/Monat Erythrozytenkon­zentrat) bei Patienten mit Beta-Thalassämia major im Alter von 6 Jahren und älter.

Deferasirox STADA ist auch angezeigt zur Behandlung der chronischen, transfusionsbe­dingten Eisenüberladung, wenn eine Deferoxamin-Therapie bei folgenden Patientengruppen kontraindiziert oder unangemessen ist:

Deferasirox STADA ist auch angezeigt zur Behandlung der chronischen Eisenüberladung, wenn eine Deferoxamin-Therapie bei Patienten mit nichttransfusi­onsabhängigen Thalassämie-Syndromen im Alter von 10 Jahren und älter, die eine Chelat-Therapie benötigen, kontraindiziert oder unangemessen ist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Deferasirox STADA ist von Ärzten einzuleiten und fortzuführen, die Erfahrung mit der Behandlung der chronischen Eisenüberladun­g haben.

Transfusionsbe­dingte Eisenüberladung

Es wird empfohlen, dass die Behandlung nach der Transfusion von etwa 20 Einheiten Erythrozytenkon­zentrat (EK) (ca. 100 ml/kg) oder bei klinischem Hinweis auf eine chronische Eisenüberladung (z.B. Serumferritin >1.000 pg/l) begonnen wird. Die Dosierung (in mg/kg) muss errechnet und auf die nächste verfügbare Tablettenstärke gerundet werden.

Die Ziele der Eisenchelat-Therapie bestehen in der Entfernung der Eisenmenge, die transfundiert wird, und, wenn erforderlich, in der Reduzierung der vorhandenen Eisenüberladung.

Bei allen Patienten ist eine Chelat-Therapie mit Vorsicht durchzuführen, um das Risiko einer Überchelierung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4).

Deferasirox Filmtabletten zeigen eine höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Darreichungsform Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (siehe Abschnitt 5.2). Bei einer Umstellung von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen auf Filmtabletten hat die Dosis der Filmtabletten um 30% geringer zu sein als die Dosis der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, gerundet auf die nächste ganze Zahl an Tabletten.

Die entsprechenden Dosen sind für die verschiedenen Darreichungsformen aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich:

Tabelle 1 Empfohlene Dosierungen bei transfusionsbe­dingter Eisenüberladung

Initialdosis

Die empfohlene initiale Tagesdosis von Deferasirox STADA Filmtabletten beträgt 14 mg/kg Körpergewicht.

Eine initiale Tagesdosis von 21 mg/kg kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen eine Reduktion erhöhter Eisenspiegel im Körper erforderlich ist und die außerdem mehr als 14 ml/kg/Monat Erythrozytenkon­zentrat (etwa >4 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten.

Eine initiale Tagesdosis von 7 mg/kg kann bei Patienten in Erwägung gezogen werden, bei denen keine Reduktion der Eisenspiegel im Körper erforderlich ist und die außerdem weniger als 7 ml/kg/Monat Erythrozytenkon­zentrat (etwa <2 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten. Das Ansprechen des Patienten muss überwacht werden und eine Dosiserhöhung ist in Erwägung zu ziehen, wenn keine ausreichende Wirkung erreicht wird (siehe Abschnitt 5.1).

Für Patienten, die bereits gut auf die Behandlung mit Deferoxamin eingestellt sind, ist eine Anfangsdosis von Deferasirox Filmtabletten in Erwägung zu ziehen, die numerisch einem Drittel der Dosis von Deferoxamin entspricht (z.B. könnte ein Patient, der 40 mg/kg/Tag Deferoxamin an 5 Tagen in der Woche [oder eine äquivalente Dosis] erhält, auf eine tägliche Anfangsdosis von 14 mg/kg/Tag Deferasirox Filmtabletten umgestellt werden). Wenn daraus eine tägliche Dosis unter 14 mg/kg Körpergewicht resultiert, muss das Ansprechen des Patienten überwacht werden und eine Dosiserhöhung ist in Erwägung zu ziehen, falls keine ausreichende Wirkung erreicht wird (siehe Abschnitt 5.1).

Dosisanpassung

Es wird empfohlen, das Serumferritin einmal monatlich zu bestimmen und die Deferasirox-Dosis, sofern erforderlich, alle 3 bis 6 Monate entsprechend dem Trend des Serumferritins anzupassen. Dosisanpassungen können in Schritten von 3,5 bis 7 mg/kg vorgenommen werden und sind an dem individuellen Ansprechen des Patienten und dem therapeutischen Ziel (Aufrechterhaltung oder Reduktion des Eisenspiegels) auszurichten. Bei Patienten, die mit einer Dosierung von 21 mg/kg einen nicht ausreichenden Therapieerfolg zeigen (z.B. Serumferritin­spiegel dauerhaft über 2.500 pg/l und ohne abnehmenden Trend im zeitlichen Verlauf), können Dosierungen von bis zu 28 mg/kg in Erwägung gezogen werden. Die Verfügbarkeit von Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit aus klinischen Studien, die mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in Dosierungen über 30 mg/kg durchgeführt wurden, ist derzeit begrenzt (264 Patienten wurden nach Dosissteigerung durchschnittlich ein Jahr beobachtet). Falls nur ein unzureichendes Ansprechen der Hämosiderose mit Dosierungen bis 21 mg/kg erzielt werden kann, führt eine weitere Dosissteigerung (bis zu einem Maximum von 28 mg/kg) möglicherweise nicht zu einem ausreichenden Ansprechen und alternative

Behandlungsmethoden sind in Betracht zu ziehen. Falls nur ein unzureichendes Ansprechen mit Dosierungen über 21 mg/kg erreicht wird, darf die Behandlung mit diesen Dosierungen nicht weitergeführt werden und, wann immer möglich, sind alternative Behandlungsmethoden in Betracht zu ziehen. Dosierungen über 28 mg/kg werden nicht empfohlen, weil mit Dosierungen über diesem Bereich nur begrenzte Erfahrungen vorliegen (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die mit höheren Dosierungen als 21 mg/kg behandelt werden, ist eine Dosisreduktion in Schritten von 3,5 bis 7 mg/kg in Betracht zu ziehen, sobald ein Therapieerfolg erzielt wurde (z.B. Serumferritin dauerhaft unter 2.500 pg/l mit abnehmendem Trend im zeitlichen Verlauf). Bei Patienten, deren Serumferritin­spiegel den gewünschten Wert erreicht hat (üblicherweise zwischen 500 und 1.000 pg/l), sind Dosisreduzierungen in Schritten von 3,5 bis 7 mg/kg in Erwägung zu ziehen, um den Serumferritin­spiegel innerhalb des Zielbereichs aufrechtzuerhalten und um das Risiko einer Überchelierung zu minimieren. Wenn das Serumferritin dauerhaft unter 500 pg/l fällt, ist eine Unterbrechung der Behandlung in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-transfusionsab­hängige Thalassämie-Syndrome

Eine Chelat-Therapie darf nur dann eingeleitet werden, wenn Anzeichen einer Eisenüberladung vorliegen (Lebereisenkon­zentration [LIC] >5 mg Fe/g Trockengewicht [TG] oder dauerhafte Serumferritin-Werte >800 pg/l). LIC ist die bevorzugte Methode, um die Eisenüberladung zu bestimmen, und soll, soweit verfügbar, verwendet werden. Bei allen Patienten muss eine Chelat-Therapie mit Vorsicht durchgeführt werden, um das Risiko einer Überchelierung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4).

Deferasirox Filmtabletten zeigen eine höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Darreichungsform Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (siehe Abschnitt 5.2). Bei einer Umstellung von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen auf Filmtabletten soll die Dosis der Filmtabletten um 30% geringer sein als die Dosis der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen, gerundet auf die nächste ganze Zahl an Tabletten.

Die entsprechenden Dosen sind für die verschiedenen Darreichungsformen aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich:

Tabelle 2 Empfohlene Dosierungen bei nicht-transfusionsab­hängigen

Thalassämie-Syndromen

3,5 – 7 5 – 10

_____________­____mg/kg/Tag ______mg/kg/Tag _____________­________________________­______ Maximaldosis 14 mg/kg/Tag 20 mg/kg/Tag _____________­________________________

7 mg/kg/Tag 10 mg/kg/Tag

Bei Erwachsenen nicht untersucht und <2.000 pg/l

_____________­______Bei Kindern und Jugendlichen _____________­________________________­_____ Unterbrechung _____________­__________________ <3 mg Fe/g TG oder <300 pg/l

Wiederholung Nicht empfohlen

der

Behandlung___________­________________________­________________________­____

LIC (liver-iron-concentration) ist die bevorzugte Methode, um die Eisenüberladung zu bestimmen.

Initialdosis

Die empfohlene initiale Tagesdosis von Deferasirox Filmtabletten bei Patienten mit nicht-transfusionsab­hängigen Thalassämie-Syndromen beträgt 7 mg/kg Körpergewicht.

Dosisanpassung

Es wird empfohlen, das Serumferritin monatlich zu bestimmen, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie festzustellen und das Risiko einer Überchelierung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4). Nach jeweils 3 bis 6 Monaten Behandlungsdauer hat beim Patienten eine schrittweise Dosiserhöhung um 3,5 bis 7 mg/kg in Betracht gezogen zu werden, wenn die Lebereisenkon­zentration >7 mg Fe/g TG oder wenn das Serumferritin dauerhaft >2.000 pg/l ist und kein Abwärtstrend zu sehen ist und der Patient das Arzneimittel gut verträgt. Dosierungen über 14 mg/kg werden nicht empfohlen, weil mit Dosierungen über diesem Bereich bei Patienten mit nichttransfusi­onsabhängigen Thalassämie-Syndromen keine Erfahrungen vorliegen.

Bei Patienten, bei denen keine Lebereisenbes­timmung durchgeführt wurde und die ein Serumferritin <2.000 pg/l haben, darf die Dosierung 7 mg/kg nicht überschreiten.

Bei Patienten, deren Dosis auf mehr als 7 mg/kg erhöht wurde, wird bei einer Lebereisenkon­zentration <7 mg Fe/g TG oder einem Serumferritin von <2.000 pg/l eine Dosisreduktion auf 7 mg/kg oder weniger empfohlen.

Abbruch der Behandlung

Sobald ein zufriedenstellender Körpereisenspiegel erreicht wurde (Lebereisenkon­zentration <3 mg Fe/g TG oder Serumferritin <300 pg/l), muss die Behandlung abgebrochen werden. Es gibt keine Daten über eine wiederholte Behandlung von Patienten, bei denen die Eisenspiegel wieder anstiegen, nachdem zufriedenstellende Körpereisenspiegel erreicht wurden. Deshalb kann eine erneute Behandlung nicht empfohlen werden.

Besondere Patientenpopu­lationen

Ältere Patienten (>65 Jahre)

Die Dosierungsempfeh­lungen für ältere Patienten entsprechen den oben beschriebenen. In klinischen Studien erlitten ältere Patienten häufiger Nebenwirkungen als jüngere Patienten (insbesondere Diarrhö) und müssen hinsichtlich des Auftretens von Nebenwirkungen, die eventuell eine Dosisanpassung erforderlich machen, engmaschig kontrolliert werden.

Kinder und Jugendliche

Transfusionsbe­dingte Eisenüberladung:

Die Dosierungsempfeh­lungen für pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit transfusionsbe­dingter Eisenüberladung entsprechen denen für Erwachsene (siehe Abschnitt 4.2). Es wird empfohlen, das Serumferritin monatlich zu bestimmen, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie festzustellen und das Risiko einer Überchelierung zu minimieren (siehe Abschnitt 4.4). Änderungen des Körpergewichts der pädiatrischen Patienten im Laufe der Zeit müssen bei der Dosisberechnung in Betracht gezogen werden.

Bei Kindern mit transfusionsbe­dingter Eisenüberladung im Alter zwischen 2 und 5 Jahren ist die Bioverfügbarkeit geringer als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 5.2). Bei dieser Altersgruppe können daher höhere Dosen als bei Erwachsenen erforderlich sein. Trotzdem soll die Initialdosis die gleiche sein wie bei Erwachsenen, gefolgt von individueller Dosisanpassung.

Nicht-transfusionsbe­dingte Thalassämie-Syndrome:

Bei pädiatrischen Patienten mit nicht-transfusionsbe­dingten ThalassämieSyn­dromen darf die Dosierung 7 mg/kg nicht überschreiten. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung von LIC und Serumferritin erforderlich, um eine Überchelierung zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Zusätzlich zu den monatlichen Serumferritin-Bestimmungen ist LIC alle drei Monate bei diesen Patienten zu überwachten, wenn der Serumferritin­spiegel < 800 pl ist.

Kinder von der Geburt bis zu einem Alter von 23 Monaten:

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Deferasirox bei Kindern von der Geburt bis zu einem Alter von 23 Monaten ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen

Deferasirox wurde bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen nicht untersucht und ist bei Patienten mit einer Kreatininclearance <60 ml/min kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Deferasirox wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer

Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse B) muss die Dosis deutlich reduziert werden, gefolgt von einer schrittweisen Erhöhung bis zu einer Grenze von 50% (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2), und Deferasirox muss bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Die Leberfunktion muss bei allen Patienten vor

Behandlungsbeginn, während des ersten Monats alle 2 Wochen und danach monatlich bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten sollen im Ganzen mit etwas Wasser geschluckt werden. Für Patienten, die Tabletten nicht im Ganzen schlucken können, können die Filmtabletten zerkleinert und die gesamte Dosis auf weiche Speisen (z.B. Joghurt oder Apfelmus [pürierte Äpfel]) gestreut gegeben werden. Die Dosis muss sofort und komplett eingenommen und nicht für eine spätere Verwendung aufbewahrt werden.

Die Filmtabletten sind einmal täglich, vorzugsweise immer zur gleichen Tageszeit, einzunehmen und können auf nüchternen Magen oder mit einer leichten Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die

Nierenfunktion

Deferasirox wurde nur bei Patienten untersucht, deren Ausgangswert des Serumkreatinin­spiegels innerhalb des altersentsprechen­den Normalbereichs lag.

Während der klinischen Studien traten bei etwa 36% der Patienten Erhöhungen des Serumkreatinins von >33% bei >2 aufeinander folgenden Bestimmungen auf. Sie lagen manchmal über dem oberen Normalwert. Diese Erhöhungen waren dosisabhängig. Bei etwa zwei Drittel der Patienten mit einem Anstieg des Serumkreatinins fiel der Spiegel ohne Dosisanpassung wieder unter den Wert von 33%. Beim verbleibenden Drittel sprach der erhöhte Serumkreatinin­spiegel nicht immer auf eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung an. In manchen Fällen wurde nach einer Dosisreduktion nur eine Stabilisierung der Serumkreatininwerte beobachtet. Bei der Anwendung von Deferasirox nach Markteinführung wurden Fälle von akutem Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In einigen nach der Markteinführung berichteten Fällen führte die Verschlechterung der Nierenfunktion zu einem Nierenversagen mit der Notwendigkeit einer vorübergehenden oder andauernden Dialyse.

Die Gründe für die Anstiege des Serumkreatinins sind noch nicht geklärt. Besondere Aufmerksamkeit ist daher auf die Überwachung des Serumkreatinin­spiegels zu legen bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, und bei Patienten, die hohe Dosen von Deferasirox und/oder niedrige Transfusionsraten (<7 ml/kg/Monat Erythrozytenkon­zentrat oder <2 Einheiten/Monat für einen Erwachsenen) erhalten. Obwohl in klinischen Studien kein Anstieg der renalen Nebenwirkungen nach einer Steigerung der Dosierung von Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen über 30 mg/kg beobachtet wurde, kann ein erhöhtes Risiko für renale Nebenwirkungen bei Filmtabletten bei Dosierungen über 21 mg/kg nicht ausgeschlossen werden.

Es wird empfohlen, den Serumkreatinin­spiegel vor Beginn der Therapie zweifach zu bestimmen. Der Serumkreatinin­spiegel, die Kreatininclearance (bestimmt mittels der Cockcroft-Gault- oder der MDRD-Formel bei Erwachsenen und mittels der Schwartz-Formel bei Kindern) und/oder Plasma-Cystatin-C-Spiegel müssen vor Therapiebeginn, während des ersten Monats nach Beginn oder nach einer Änderung der Therapie mit Deferasirox (einschließlich Wechsel der Darreichungsform) wöchentlich und danach monatlich überprüft werden. Patienten mit vorbestehenden Nierenschäden und Patienten, die Arzneimittel erhalten, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, können ein erhöhtes Risiko für Komplikationen haben. Bei Patienten, bei denen Diarrhö oder Erbrechen auftritt, ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.

Es gab Berichte über das Auftreten von metabolischer Azidose während der Behandlung mit Deferasirox nach Markteinführung. Die Mehrzahl dieser Patienten hatte eine eingeschränkte Nierenfunktion, Nierentubulopathie (Fanconi-Syndrom) oder Durchfall, oder Erkrankungen, die mit einem SäureBase-Ungleichgewicht als Komplikation einhergehen. Das Säure-BaseGleichgewicht muss, wenn klinisch angezeigt, bei diesen Patienten überwacht werden. Eine Unterbrechung der Behandlung mit Deferasirox ist für Patienten, die eine metabolische Azidose entwickeln, in Betracht zu ziehen.

Fälle von schweren Formen der Nierentubulopathie (wie etwa das FanconiSyndrom) und Nierenversagen einhergehend mit Bewusstseinsverände­rungen im Rahmen einer hyperammonämischen Enzephalopathie wurden bei mit Deferasirox behandelten Patienten -hauptsächlich bei Kindern – nach der Markteinführung berichtet. Es wird empfohlen, bei Patienten, die während der Deferasirox-Behandlung ungeklärte Veränderungen des mentalen Zustands entwickeln, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und die Ammoniakwerte zu bestimmen.

Tabelle 3 Dosisanpassung und Unterbrechung der Therapie aufgrund der Überprüfung der Nierenfunktion

Nach einer Unterbrechung kann die Behandlung in Abhängigkeit von den individuellen klinischen Umständen wieder aufgenommen werden.

Eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung kann auch beim Auftreten von abnormen Werten der tubulären Marker und/oder soweit klinisch angezeigt in Erwägung gezogen werden:

Über eine renale Tubulopathie wurde vorwiegend bei Kindern und Jugendlichen mit Beta-Thalassämie berichtet, die mit Deferasirox behandelt wurden.

Patienten sollen an einen Nierenspezialisten überwiesen werden und weitere spezielle Untersuchungen (wie z.B. Nierenbiopsie) können in Erwägung gezogen werden, falls trotz Dosisreduktion und Unterbrechung der Behandlung folgende Ereignisse auftreten:

Proteinurie, Fanconi-Syndrom).

Leberfunktion

Bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt wurden, wurden erhöhte Leberwerte beobachtet. Nach der Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Deferasirox behandelt wurden, Fälle von Leberversagen, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet. Schwere Formen einhergehend mit Bewusstseinsverände­rungen im Rahmen einer hyperammonämischen Enzephalopathie können bei mit Deferasirox behandelten Patienten, insbesondere bei Kindern, auftreten. Es wird empfohlen, bei Patienten, die während der Deferasirox-Behandlung ungeklärte Veränderungen des mentalen Zustands entwickeln, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und die Ammoniakwerte zu bestimmen. Bei Patienten, die unter einem Flüssigkeitsverlust (wie Durchfall oder Erbrechen) leiden, insbesondere bei akut erkrankten Kindern, ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten. Die meisten Berichte von Leberversagen betrafen Patienten mit schweren Begleiterkran­kungen, einschließlich vorbestehender chronischer Lebererkrankungen (inklusive Leberzirrhose und Hepatitis C) sowie Multiorganversagen. Die Rolle von Deferasirox STADAs ein mitwirkender oder verstärkender Faktor kann nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Es wird empfohlen, Serumtransaminasen, Bilirubin und alkalische Phosphatase vor Behandlungsbeginn, alle 2 Wochen innerhalb des ersten Monats und danach monatlich zu überprüfen. Tritt ein anhaltender und progressiver Anstieg der Serumtransaminasen auf, der sich nicht auf andere Ursachen zurückführen lässt, ist die Behandlung mit Deferasirox zu unterbrechen. Nachdem die Ursache der pathologischen Werte der Leberfunktionstests geklärt ist oder nach deren Normalisierung, kann eine vorsichtige Wiederaufnahme der Behandlung mit einer niedrigeren Dosis, gefolgt von einer allmählichen Dosissteigerung, in Erwägung gezogen werden.

Deferasirox wird bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen nicht empfohlen (Child-Pugh-Klasse C) (siehe Abschnitt 5.2).

Tabelle 4 Zusammenfassung des empfohlenen Sicherheits-Monitorings

Bei Patienten mit einer geringen Lebenserwartung (z.B. myelodysplastisches Syndrom der Hoch-Risikogruppe), insbesondere, wenn Begleiterkrankungen das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen könnten, kann der Nutzen von Deferasirox eingeschränkt und geringer sein als die Risiken. Deshalb wird die Behandlung dieser Patienten mit Deferasirox nicht empfohlen.

Wegen des häufigeren Auftretens von Nebenwirkungen (insbesondere Diarrhö) ist bei älteren Patienten erhöhte Vorsicht geboten.

Daten von Kindern mit nicht-transfusionsab­hängiger Thalassämie sind sehr begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Als Folge davon ist eine Therapie mit Deferasirox engmaschig zu überwachen, um Nebenwirkungen zu erfassen und die Eisenbeladung in der pädiatrischen Population zu beobachten. Bevor Kinder mit schwerer Eisenüberladung mit nicht-transfusionsab­hängiger Thalassämie mit Deferasirox behandelt werden, muss der Arzt zusätzlich beachten, dass die Konsequenzen der Langzeitbehandlung in diesen Patienten bisher nicht bekannt sind.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Bei Patienten, einschließlich Kindern und Jugendlichen, die Deferasirox erhielten, wurden Ulzerationen und Blutungen im oberen Gastrointesti­naltrakt berichtet. Bei einigen Patienten wurden multiple Ulzera beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Es gab Berichte von Ulzera mit einhergehender Magen-DarmPerforation. Es liegen ebenfalls Berichte über gastrointestinale Hämorrhagien mit letalem Ausgang vor, vor allem bei älteren Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen und/oder niedriger Thrombozytenzahl. Ärzte und Patienten müssen aufmerksam auf Anzeichen und Symptome von gastrointestinalen Ulzera und Blutungen während einer Behandlung mit Deferasirox achten. Im Falle einer gastrointestinalen Ulzeration oder Blutung sollte Deferasirox abgesetzt werden und eine zusätzliche Untersuchung und Behandlung muss umgehend eingeleitet werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Deferasirox zusammen mit Substanzen, die ein bekanntes

ulzerogenes Potenzial besitzen, einnehmen, wie z.B. NSAIDs, Kortikosteroide oder orale Bisphosphonate, sowie bei Patienten, die Antikoagulantien erhalten, und bei Patienten mit einer Thrombozytenzahl unter 50.000/mm3 (50 × 109/1) (siehe Abschnitt 4.5).

Erkrankungen der Haut

Unter der Behandlung mit Deferasirox können Hautausschläge auftreten. Die Ausschläge bilden sich in den meisten Fällen spontan zurück. Wenn eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich ist, kann eine erneute Behandlung nach Rückbildung der Hautausschläge mit einer niedrigeren Dosis, gefolgt von einer allmählichen Dosissteigerung, in Erwägung gezogen werden. In schweren Fällen kann die Wiederaufnahme der Behandlung mit einer kurzzeitigen Gabe oraler Steroide kombiniert werden. Es wurden schwere kutane Nebenwirkungen (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, berichtet. Falls der Verdacht auf eine SCAR besteht, muss Deferasirox sofort abgesetzt und die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden. Bei der Verschreibung müssen Patienten über Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen informiert werden und sie müssen engmaschig überwacht werden

Überempfindlichke­itsreaktionen

Es wurden Fälle von schweren Überempfindlichke­itsreaktionen (wie Anaphylaxie und Angioödem) berichtet bei Patienten, die Deferasirox angewendet haben. Dabei traten die Reaktionen in der Mehrzahl der Fälle innerhalb des ersten Monats der Behandlung auf (siehe Abschnitt 4.8). Wenn solche Reaktionen auftreten, muss Deferasirox abgesetzt und eine angemessene medizinische Behandlung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Deferasirox darf bei Patienten, bei denen eine Überempfindlichke­itsreaktion aufgetreten ist, wegen des Risikos eines anaphylaktischen Schocks nicht wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Seh- und Hörvermögen

Hörstörungen (vermindertes Hörvermögen) und Sehstörungen (Linsentrübungen) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Ein Hörtest und eine augenärztliche Untersuchung (einschließlich Spiegelung des Augenhintergrunds) werden vor Einleitung der Behandlung und danach in regelmäßigen Abständen (alle 12 Monate) empfohlen. Beim Auftreten von Störungen während der Behandlung kann eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung erwogen werden.

Erkrankungen des Blutes

Es gibt Berichte nach der Markteinführung über das Auftreten von Leukopenien, Thrombozytopenien oder Panzytopenien (bzw. einer Verschlechterung dieser Zytopenien) und von verschlimmerten Anämien bei Patienten, die mit

Deferasirox behandelt wurden. Die meisten dieser Patienten hatten vorbestehende hämatologische Erkrankungen, die häufig mit einem Knochenmarksver­sagen einhergehen. Allerdings kann eine mitverursachende oder verstärkende Rolle nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die eine ungeklärte Zytopenie entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Andere Hinweise

Es wird eine monatliche Bestimmung des Serumferritins empfohlen, um das Ansprechen des Patienten auf die Therapie festzustellen und eine Überchelierung zu verhindern (siehe Abschnitt 4.2). Eine Dosisreduktion oder eine engmaschige Überwachung der Nieren- und Leberfunktion und der Serumferritin­spiegel in Behandlungsphasen mit hohen Dosen und wenn der Serumferritin­spiegel nahe am Zielbereich liegt, wird empfohlen. Wenn das Serumferritin dauerhaft unter 500 pg/l (bei transfusionsbe­dingter Eisenüberladung) oder unter 300 pg/l (bei nicht-transfusionsab­hängigen Thalassämie-Syndromen) fällt, ist eine Unterbrechung der Behandlung in Erwägung zu ziehen.

Die Ergebnisse der Bestimmungen von Serumkreatinin, Serumferritin und Serumtransaminasen sollen festgehalten und regelmäßig auf Trends untersucht werden.

In zwei klinischen Studien wurden Wachstum und sexuelle Entwicklung von pädiatrischen Patienten, die bis zu 5 Jahre mit Deferasirox behandelt wurden, nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.8). Jedoch müssen als allgemeine Vorsichtsmaßnahme bei der Behandlung von pädiatrischen Patienten mit transfusionsbe­dingter Eisenüberladung Körpergewicht, Größe und sexuelle Entwicklung vor Beginn der Therapie und in regelmäßigen Abständen (alle 12 Monate) überprüft werden.

Kardiale Dysfunktion ist eine bekannte Komplikation der schweren Eisenüberladung. Die kardiale Funktion muss bei Patienten mit schwerer Eisenüberladung während einer Langzeitbehandlung mit Deferasirox überprüft werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Für Deferasirox liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität bei maternaltoxischen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Zur Vorsicht wird empfohlen, Deferasirox während der Schwangerschaft nicht zu verwenden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Deferasirox kann die Wirksamkeit von hormonalen Kontrazeptiva herabsetzen (siehe Abschnitt 4.5). Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Deferasirox behandelt werden, wird empfohlen, zusätzliche oder alternative nicht-hormonale Methoden der Schwangerschaf­tsverhütung anzuwenden.

Stillzeit

In Tierstudien ist Deferasirox rasch und in erheblichem Ausmaß in die Muttermilch übergetreten. Es wurden keine Auswirkungen auf die Nachkommen beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob Deferasirox beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Während der Einnahme von Deferasirox wird empfohlen, nicht zu stillen.

Fertilität

Beim Menschen sind keine Fertilitätsdaten vorhanden. Bei Tieren wurden keine schädlichen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Deferasirox hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten mit Schwindel, der gelegentlich als Nebenwirkung auftritt, sollen vorsichtig sein, wenn sie am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Als häufigste Nebenwirkungen während der Langzeitbehandlung von Erwachsenen und pädiatrischen Patienten in klinischen Studien, die mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen durchgeführt wurden, wurden gastrointestinale Beschwerden (hauptsächlich Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö oder Bauchschmerzen) und Hautausschlag beobachtet. Diarrhö wird bei Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren und bei älteren Patienten häufiger berichtet. Diese Reaktionen sind dosisabhängig, meist leicht bis mittelschwer ausgeprägt, im Allgemeinen vorübergehend und bilden sich auch unter fortdauernder Behandlung meistens zurück.

In den klinischen Studien traten dosisabhängige Erhöhungen des Serumkreatinin­spiegels bei etwa 36% der Patienten auf, wobei diese meistens innerhalb des Normalwerts lagen. Abnahmen der mittleren Kreatinin-Clearance-Werte wurden bei erwachsenen und pädiatrischen Beta-Thalassämie-Patienten mit transfusionsbe­dingter Eisenüberladung während des ersten Behandlungsjahres beobachtet. Es gibt jedoch Hinweise, dass es zu keinen weiteren Abnahmen in den darauffolgenden Behandlungsjahren kommt. Erhöhungen der Lebertransaminasen wurden berichtet. Es wird empfohlen, das Sicherheits-Monitoring von Nieren- und Leberwerten einzuplanen.

Hörstörungen (vermindertes Hörvermögen) und Sehstörungen

(Linsentrübungen) treten gelegentlich auf und jährliche Untersuchungen werden ebenfalls empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs), einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), wurden im Zusammenhang mit der Einnahme von Deferasirox berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind gemäß den folgenden Kategorien aufgelistet: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 5

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Panzytopenie1, Thrombozytopenie1, verschlimmerte Anämie1,

Neutropenie1

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Überempfindlichke­itsreaktionen (einschließlich anaphylaktischer

Reaktionen und Angioödem)1

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Nicht bekannt: Metabolische Azidose1

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Angstzustände, Schlafstörungen

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerz

Gelegentlich: Schwindel

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Katarakt, Makulopathie

Selten: Entzündung des Sehnervs

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Taubheit

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Laryngeale Schmerzen

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig: Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen,

Blähungen, Dyspepsie

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen, Magenulkus (einschließlich

multipler Ulzera), Zwölffingerdar­mgeschwür, Gastritis

Selten: Ösophagitis

Nicht bekannt:

Gastrointestinale Perforation, akute Pankreatitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Fieber, Ödeme, Müdigkeit

In einer retrospektiven Meta-Analyse von 2.102 erwachsenen und pädiatrischen Beta-Thalassämie-Patienten mit transfusionsbe­dingter Eisenüberladung, die in zwei randomisierten klinischen Studien und vier offenen Studien mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bis zu einer Dauer von fünf Jahren behandelt wurden, wurde während des ersten Behandlungsjahres eine mittlere Abnahme der Kreatinin-Clearance von 13,2% (95%-KI: –14,4% bis –12,1%; n = 935) bei erwachsenen Patienten und 9,9% (95%-KI: –11,1% bis –8,6%; n = 1.142) bei pädiatrischen Patienten beobachtet. Bei 250 Patienten, die bis zu fünf Jahre lang nachbeobachtet wurden, wurde keine weitere Abnahme der mittleren Kreatinin-Clearance-Werte beobachtet.

Klinische Studien bei Patienten mit nicht-transfusionsab­hängigen ThalassämieSyn­dromen

In einer einjährigen Studie bei Patienten mit nicht-transfusionsab­hängigen Thalassämie-Syndromen und Eisenüberladung (Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit einer Dosierung von 10 mg/kg/Tag) waren Diarrhö (9,1%), Hautausschlag (9,1%) und Übelkeit (7,3%) die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die in Zusammenhang mit der Studienmedikation stehen. Abnorme Werte des Serumkreatinins und der Kreatinin-Clearance wurden bei 5,5% bzw. 1,8% der Patienten berichtet.

Erhöhungen der Lebertransaminasen um mehr als das 2-Fache gegenüber dem Ausgangswert und um das 5-Fache über dem Normalwert wurden bei 1,8% der Patienten berichtet.

Kinder und Jugendliche

In zwei klinischen Studien wurden Wachstum und sexuelle Entwicklung von pädiatrischen Patienten, die bis zu 5 Jahre mit Deferasirox behandelt wurden, nicht beeinflusst (siehe Abschnitt 4.4).

Diarrhö wird bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren häufiger berichtet als bei älteren Patienten.

Eine renale Tubulopathie wurde hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen mit einer Beta-Thalassämie berichtet, die mit Deferasirox behandelt wurden. Berichten nach der Markteinführung zufolge trat die Mehrzahl der Fälle von metabolischer Azidose bei Kindern im Zusammenhang mit einem FanconiSyndrom auf.

Akute Pankreatitis wurde insbesondere bei Kindern und Jugendlichen berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Frühe Anzeichen einer akuten Überdosierung sind gastrointestinale Symptome wie Bauchschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen. Es wurden Leber- und Nierenfunktion­sstörungen berichtet, einschließlich Fälle von erhöhten Leberenzym- und Kreatininwerten, die sich nach Behandlungsabbruch wieder normalisierten. Eine fälschlicherweise verabreichte Einzeldosis von 90 mg/kg führte zum Fanconi-Syndrom, das sich nach der Behandlung auflöste.

Es gibt kein spezifisches Antidot zu Deferasirox. Für die Behandlung einer Überdosierung sind Standardmaßnahmen und, soweit medizinisch sinnvoll, eine symptomatische Behandlung angezeigt.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Eisen-Chelatbildner, ATC-Code: V03AC03.

Wirkmechanismus

Deferasirox ist ein oral wirksamer Chelator mit hoher Selektivität für dreiwertiges Eisen. Es handelt sich um einen dreiarmigen Liganden, der mit hoher Affinität Eisen im Verhältnis 2:1 bindet. Deferasirox fördert die Ausscheidung von Eisen, vorwiegend über die Fäzes. Deferasirox hat eine geringe Affinität zu Zink und Kupfer und verursacht keine dauerhaft niedrigen Serumspiegel dieser Metalle.

Pharmakodynamische Wirkungen

In einer Studie zum Metabolismus des Eisengleichgewichts bei erwachsenen Thalassämie-Patienten mit Eisenüberladung bewirkte Deferasirox in täglichen Dosen von 10, 20 und 40 mg/kg (Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) eine Nettoausscheidung von 0,119, 0,329 und 0,445 mg Fe/kg Körpergewicht/Tag.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Klinische Studien zur Wirksamkeit wurden mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen durchgeführt.

Deferasirox wurde bei 411 erwachsenen Patienten (Alter >16 Jahre) und 292 pädiatrischen Patienten (2 bis <16 Jahre) mit Eisenüberladung auf Grund von

Bluttransfusionen untersucht. Von den pädiatrischen Patienten waren 52 zwischen 2 und 5 Jahre alt. Die zu Grunde liegenden Erkrankungen, die Bluttransfusionen erforderlich machten, schlossen Beta-Thalassämie, Sichelzellanämie und andere angeborene oder erworbene Anämien (myelodysplastische Syndrome [MDS], Diamond-Blackfan-Syndrom, aplastische Anämie und andere sehr seltene Anämien) ein.

Bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Beta-Thalassämie und häufigen Transfusionen führte die tägliche Behandlung mit der Deferasirox-Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in der Dosierung 20 und 30 mg/kg während eines Jahres zur Abnahme der Indikatoren für das Gesamtkörpereisen; die Eisenkonzentration in der Leber nahm durchschnittlich um 0,4 bzw. 8,9 mg Fe/g Leber (Trockengewicht der Biopsie) ab, und das Serumferritin um durchschnittlich 36 bzw. 926 pg/l. Bei den gleichen Dosierungen betrug der Quotient Eisenausscheidung : Eisenzufuhr 1,02 (Hinweis auf ausgeglichene Eisenbilanz) bzw. 1,67 (Hinweis auf Eisenelimination). Deferasirox bewirkte bei Patienten mit anderen Anämien und Eisenüberladung ein vergleichbares Ansprechen. Tägliche Dosen von 10 mg/kg (Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) über ein Jahr konnten die Eisenkonzentration in der Leber und die Serumferritin­spiegel aufrechterhalten und bewirkten eine ausgeglichene Eisenbilanz bei Patienten mit unregelmäßigen oder Austausch-Transfusionen. Monatlich bestimmtes Serumferritin spiegelte Veränderungen der Eisenkonzentration in der Leber wider. Dies deutet darauf hin, dass der Verlauf des Serumferritins zur Überwachung des Ansprechens auf die Therapie verwendet werden kann. Begrenzte klinische Daten (29 Patienten mit normaler Herzfunktion zu Behandlungsbeginn) mit MRT deuten darauf hin, dass die Behandlung mit 10 – 30 mg/kg/Tag Deferasirox (Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) über ein Jahr auch den Eisenspiegel im Herz senken kann (MRT T2* stieg durchschnittlich von 18,3 auf 23,0 Millisekun­den).

Die primäre Auswertung der pivotalen Vergleichsstudie an 586 Patienten mit Beta-Thalassämie und transfusionsbe­dingter Eisenüberladung zeigte bei der Analyse der gesamten Patientenpopulation keine Nicht-Unterlegenheit von Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen im Vergleich zu Deferoxamin. In einer nachträglichen Analyse dieser Studie zeigte sich, dass in der Subgruppe von Patienten mit einer Lebereisenkon­zentration >7 mg Fe/g Trockengewicht, die mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (20 und 30 mg/kg) oder Deferoxamin (35 bis >50 mg/kg) behandelt wurden, die Nicht-Unterlegenheit­skriterien erreicht wurden. Bei Patienten mit einer Lebereisenkon­zentration <7 mg Fe/g Trockengewicht, die mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (5 und 10 mg/kg) oder Deferoxamin (20 bis 35 mg/kg) behandelt wurden, wurde die Nicht-Unterlegenheit jedoch nicht bestätigt auf Grund des Ungleichgewichts in der Dosierung der beiden Chelatoren. Dieses Ungleichgewicht trat auf, weil Patienten unter Deferoxamin auf ihrer Dosierung vor Beginn der Studie bleiben konnten, selbst wenn diese höher war als die im Studienprotokoll festgelegte Dosis. An dieser pivotalen Studie nahmen 56 Patienten unter 6 Jahren teil, von denen 28 Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen erhielten.

In den präklinischen und klinischen Studien zeigte sich, dass Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen so effektiv wie Deferoxamin sein können, wenn sie in einem Dosisverhältnis von 2:1 angewendet werden (d.h. eine Dosis von Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen entspricht numerisch der Hälfte der Deferoxamin-Dosis). Bei Deferasirox Filmtabletten kann ein Dosisverhältnis von 3:1 in Betracht gezogen werden (d.h. eine Dosis von Deferasirox Filmtabletten entspricht numerisch einem Drittel der Deferoxamin-Dosis). Diese Dosisempfehlung wurde jedoch nicht prospektiv in den klinischen Studien untersucht.

Weiterhin wurde mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in der Dosierung bis zu 20 und 30 mg/kg bei Patienten mit verschiedenen seltenen Anämien oder Sichelzellener­krankung und einer Lebereisenkon­zentration >7 mg Fe/g Trockengewicht eine Reduktion des Lebereisengehalts und des Serumferritins wie bei Patienten mit BetaThalassämie erzielt.

Eine placebokontro­llierte randomisierte Studie wurde an 225 Patienten mit Niedrig-Risiko-MDS (Low/Int-1-Risiko) und transfusionsbe­dingter Eisenüberladung durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass es einen positiven Einfluss von Deferasirox auf das ereignisfreie Überleben (EFS, ein zusammengesetzter Endpunkt einschließlich nicht tödlicher Herz- oder Leberereignisse) und den Serumferritin­spiegel gibt. Das Sicherheitsprofil entsprach früheren Studien mit erwachsenen MDS-Patienten.

In einer 5-jährigen Beobachtungsstudie, bei der 267 Kinder im Alter von 2 bis <6 Jahren (bei Einschluss in die Studie) mit transfusionsbe­dingter Hämosiderose Deferasirox erhielten, gab es bei Kindern im Alter von 2 bis <6 Jahren im Vergleich zur Gesamtpopulation der Erwachsenen und der älteren Kinder und Jugendlichen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede beim Sicherheits- und Verträglichke­itsprofil von Deferasirox. Eingeschlossen sind dabei Erhöhungen des Serumkreatinins von >33%, die zusätzlich bei >2 aufeinander folgenden Bestimmungen über dem Normalwert lagen, bei 3,1% der Patienten und die Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALT) um das 5Fache über dem Normalwert bei 4,3% der Patienten. Einzelne Fälle von Erhöhung der ALT und der Aspartat-Aminotransferase wurden bei 20,0% bzw. 8,3% der 145 Patienten berichtet, die die Studie abgeschlossen ha­ben.

In einer Studie, in der die Sicherheit von Deferasirox Filmtabletten und von Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen untersucht wurde, wurden 173 erwachsene und pädiatrische Patienten mit transfusionsab­hängiger

Thalassämie oder myelodysplastischem Syndrom 24 Wochen lang behandelt. Ein vergleichbares Sicherheitsprofil für die Filmtabletten und die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde beobachtet.

Bei Patienten mit nicht-transfusionsab­hängigen Thalassämie-Syndromen und Eisenüberladung wurde die Behandlung mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen in einer randomisierten doppelblinden placebokontro­llierten Ein-Jahresstudie bewertet. Die Studie verglich die Wirksamkeit von zwei verschiedenen Dosierungen von Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Startdosis von 5 und 10 mg/kg/Tag, 55 Patienten in jedem Arm) mit dem passenden Placebo (56 Patienten). Die Studie schloss 145 Erwachsene und 21 pädiatrische Patienten ein. Der primäre Wirksamkeitspa­rameter war die Änderung der Lebereisenkon­zentration (LIC) von Behandlungsbeginn nach 12 Monaten Behandlung. Einer der sekundären Wirksamkeitspa­rameter war die Änderung des Serumferritins zwischen Behandlungsbeginn und viertem Quartal. Bei einer Startdosis von 10 mg/kg/Tag führten Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zur Reduktion der Indikatoren für das Gesamtkörpereisen. Durchschnittlich reduzierte sich die Eisenkonzentration in der Leber um 3,80 mg Fe/g TG bei Patienten, die mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Startdosis 10 mg/kg/Tag) behandelt wurden, und erhöhte sich um 0,38 mg Fe/g TG bei Patienten, die mit Placebo (p <0,001) behandelt wurden. Durchschnittlich reduzierte sich Serumferritin um 222,0 pg/l bei Patienten, die mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (Startdosis 10 mg/kg/Tag) behandelt wurden, und erhöhte sich um 115 pg/l bei Patienten, die mit Placebo (p <0,001) behandelt wurden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Deferasirox Filmtabletten zeigen eine höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Darreichungsform der Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Nach Anpassung der Stärke war die Darreichungsform der Filmtabletten (360 mg Stärke) vergleichbar mit Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (500 mg Stärke) hinsichtlich der mittleren Fläche unter der Kurve (AUC) der Plasmakonzentration im zeitlichen Verlauf im nüchternen Zustand. Cmax war um 30% erhöht (90%-KI: 20,3% –40,0%); eine Analyse der klinischen Exposition und Reaktion zeigte keinen Hinweis auf klinische relevante Effekte eines solchen Anstiegs.

Resorption

Deferasirox (Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) wird nach oraler Gabe mit einer durchschnittlichen Zeit von etwa 1,5 bis 4 Stunden bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (tmax) resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit (AUC) von Deferasirox (Darreichungsform Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) beträgt etwa 70% im Vergleich zur intravenösen Gabe. Die absolute Bioverfügbarkeit der Darreichungsform Filmtablette wurde nicht bestimmt. Die Bioverfügbarkeit von Deferasirox Filmtabletten war 36% höher als die der Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Eine Studie zur Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln, bei der gesunden Probanden die Filmtabletten im nüchternen Zustand, mit einer fettarmen (Fettgehalt <10% der Kalorien) oder fettreichen (Fettgehalt >50% der Kalorien) Mahlzeit gegeben wurden, zeigte, dass AUC und Cmax nach einer fettarmen Mahlzeit geringfügig abnahmen (um 11% bzw. 16%). Nach einer fettreichen Mahlzeit waren AUC und Cmax erhöht (um 18% bzw. 29%). Die Cmax-Anstiege infolge der Änderung der Darreichungsform und aufgrund des Einflusses einer fettreichen Mahlzeit können additiv sein; daher wird empfohlen, die Filmtabletten entweder auf nüchternen Magen oder mit einer leichten Mahlzeit einzunehmen.

Verteilung

Deferasirox wird in hohem Maße (99%) an Plasmaproteine gebunden, fast ausschließlich an Serumalbumin, und hat ein geringes Verteilungsvolumen von ungefähr 14 l bei Erwachsenen.

Biotransformation

Der Hauptstoffwechsel­weg von Deferasirox besteht in einer Glukuronidierung mit nachfolgender biliärer Ausscheidung. Es erfolgt wahrscheinlich eine Dekonjugation von Glukuroniden im Darm mit nachfolgender Reabsorption (entero-hepatischer Kreislauf). In einer klinischen Prüfung mit gesunden Freiwilligen führte die Einnahme von Colestyramin nach einer Einmaldosis Deferasirox zu einem Abfall der Bioverfügbarkeit von Deferasirox (AUC) um 45%.

Deferasirox wird hauptsächlich durch UGT1A1 und in geringerem Ausmaß durch UGT1A3 glukuronidiert. Der durch CYP450 katalysierte (oxidative) Metabolismus von Deferasirox ist beim Menschen gering (ca. 8%). In vitro wurde keine Hemmung des Deferasirox-Metabolismus durch Hydroxyharnstoff beobachtet.

Elimination

Deferasirox und seine Metaboliten werden vorwiegend (84% der Dosis) in den Fäzes ausgeschieden. Die renale Exkretion von Deferasirox und seinen Metaboliten ist minimal (8% der Dosis). Die terminale Eliminationshal­bwertszeit (t1/2) beträgt 8 bis 16 Stunden. Die Transportproteine MRP2 und MXR (BCRP) sind an der biliären Ausscheidung von Deferasirox beteiligt.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Cmax und AUC0–24h von Deferasirox nehmen im Steady State annähernd linear zur Dosis zu. Nach Mehrfachdosierung erhöhte sich die Exposition um den Kumulationsfaktor 1,3 bis 2,3.

Besondere Patientengruppen

Pädiatrische Patienten

Die Gesamtbioverfügbar­keit war bei Jugendlichen (12 bis <17 Jahre) und Kindern (2 bis <12 Jahre) nach einmaliger und mehrfacher Gabe von Deferasirox geringer als bei erwachsenen Patienten. Bei Kindern unter 6 Jahren war die Exposition ungefähr 50% geringer als bei Erwachsenen. Da individuell nach dem Ansprechen dosiert wird, sind keine klinischen Konsequenzen zu erwarten.

Geschlecht

Frauen haben im Vergleich zu Männern eine leicht erniedrigte apparente Clearance (um 17,5%). Da individuell nach dem Ansprechen dosiert wird, sind keine klinischen Konsequenzen zu erwarten.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) wurde die Pharmakokinetik von Deferasirox nicht untersucht.

Nieren- und Leberfunktion­sstörungen

Das pharmakokinetische Verhalten von Deferasirox wurde bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen nicht untersucht. Die Pharmakokinetik von Deferasirox wurde durch Erhöhung der Lebertransaminasen bis zum 5-Fachen des oberen Normwerts nicht beeinflusst.

In einer klinischen Studie, in der Einzeldosen von 20 mg/kg Deferasirox Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet wurden, war der durchschnittliche Plasmaspiegel bei Studienteilnehmern mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) bzw. mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktion­sstörung um 16% bzw. um 76% im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Leberfunktion erhöht. Die durchschnittliche Cmax von Deferasirox war bei Studienteilnehmern mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktion­sstörung um 22% erhöht. Die Bioverfügbarkeit war bei einem Studienteilnehmer mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) um das 2,8-Fache erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die wichtigsten Befunde waren Nephrotoxizität und Trübung der Augenlinse (Katarakt). Bei neugeborenen und jungen Tieren waren die Befunde ähnlich. Als hauptsächliche Ursache der Nephrotoxizität wird der Eisenmangel bei Tieren angesehen, die vorher nicht mit Eisen überladen waren.

In-vitro -Untersuchungen zur Genotoxizität waren negativ (Ames-Test, Chromosomen-Aberrations-Test), während Deferasirox in letalen Dosen in vivo die Bildung von Mikronuklei im Knochenmark, aber nicht in der Leber, von nicht eisenbeladenen Ratten verursachte. In eisenvorbeladenen Ratten wurden derartige Effekte nicht beobachtet. Deferasirox war bei Gabe an Ratten in einer Zweijahresstudie und an transgene p53+/- heterozygote Mäuse in einer Sechsmonatsstudie nicht karzinogen.

Die potenzielle Toxizität auf die reproduktive Funktion wurde an Ratten und Kaninchen untersucht. Deferasirox war nicht teratogen, führte aber in hohen Dosen, die für das nicht eisenüberladene Muttertier stark toxisch waren, zu einer erhöhten Inzidenz von Skelettverände­rungen und Totgeburten bei Ratten. Auf die Fertilität oder die reproduktive Funktion hatte Deferasirox keine weiteren Auswirkungen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Crospovidon (E1202)

Povidon (E1201)

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Magnesiumstearat (E470b)

Poloxamer

Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei (E551)

Filmüberzug:

Hypromellose (E464)

Titandioxid (E171)

Macrogol (E1521)

Talkum (E553b)

Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-PVC/PE/PVDC-Blisterpackungen.

Die Blisterfolie besteht aus einer PVC/PE/PVDC-Schicht, die auf eine Aluminium-Deckfolie aufgebracht ist.

Blisterpackungen mit 30 Filmtabletten

Blisterpackungen mit 90 Filmtabletten

Einzeldosisblis­terpackungen mit 30 x1 Filmtablette

Einzeldosisblis­terpackungen mit 90 x1 Filmtablette

Bündelpackungen mit 300 (10 Packungen mit 30) Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

STADA Arzneimittel GmbH, 1190 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Deferasirox STADA 90 mg Filmtabletten

Z. Nr.:139414

Deferasirox STADA 180 mg Filmtabletten

Z. Nr.: 139411

Deferasirox STADA 360 mg Filmtabletten

Z. Nr.: 139412

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 06.03.2020

Mehr Informationen über das Medikament Deferasirox STADA 360 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 139412
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
STADA Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36/2, 1190 Wien, Österreich