Daptomycin Norameda 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Daptomycin Norameda 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält 500 mg Daptomycin.

1 ml enthält 50 mg Daptomycin nach Rekonstitution mit 10 ml Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9%).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.

Blassgelbes bis hellbraunes Lyophilisat (fest oder pulverförmig).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Daptomycin Norameda ist für die Behandlung der folgenden Infektionen angezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Erwachsene und pädiatrische Patienten (im Alter von 2 bis 17 Jahren) mit komplizierten Haut- und Weichteilinfek­tionen (cSSTI). Erwachsene Patienten mit rechtsseitiger infektiöser Endokarditis (RIE) aufgrund von Staphylococcus aureus. Es wird empfohlen, bei der Entscheidung über die Anwendung von Daptomycin die antibakterielle Empfindlichkeit des Erregers zu berücksichtigen. Die Entscheidung ist von Fachleuten zu treffen. Siehe Abschnitte 4.4 und 5.1. Erwachsene Patienten mit Staphylococcus-aureus-Bakteriämie (SAB), assoziiert mit RIE oder mit cSSTI.

Daptomycin ist ausschließlich gegen grampositive Bakterien aktiv (siehe Abschnitt 5.1). Im Fall von Mischinfektionen, bei denen der Verdacht auf gramnegative und/oder bestimmte Arten anaerober Bakterien besteht, muss Daptomycin Norameda gemeinsam mit (einem) geeigneten antibakteriellen Wirkstoff(en) angewendet werden.

Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung

In klinischen Prüfungen wurde Daptomycin den Patienten 30 Minuten lang infundiert. Es gibt keine klinischen Erfahrungen an Patienten mit der Anwendung von Daptomycin als 2 Minuten lang dauernde Injektion. Diese Anwendungsart wurde nur an gesunden Probanden untersucht. Wenn jedoch dieselbe Dosis zum Vergleich als intravenöse 30-minütige Infusion gegeben wurde, gab es keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik und beim Sicherheitsprofil von Daptomycin (siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.2).

Dosierung

Erwachsene

Komplizierte Haut- und Weichteilinfektion (cSSTI) ohne gleichzeitig vorliegende Staphylococcus-aureus-Bakteriämie: Daptomycin Norameda 4 mg/kg wird einmal alle 24 Stunden über einen Zeitraum von 7 – 14 Tagen bzw. bis zum Abklingen der Infektion (siehe Abschnitt 5.1) gegeben. cSSTI mit gleichzeitiger Staphylococcus-aureus-Bakteriämie: Daptomycin Norameda 6 mg/kg wird einmal alle 24 Stunden gegeben. Siehe unten zur Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung. Die Therapiedauer muss möglicherweise länger als 14 Tage sein, entsprechend dem Komplikationsrisiko des einzelnen Patienten. Bekannte oder vermutete rechtsseitige infektiöse Endokarditis aufgrund von Staphylococcus aureus: Daptomycin Norameda 6 mg/kg wird einmal alle 24 Stunden gegeben. Siehe unten zur Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung. Die Therapiedauer hat sich an den verfügbaren offiziellen Empfehlungen zu orientieren.

Daptomycin Norameda wird intravenös in einer 0,9%igen Natriumchlori­dlösung verabreicht (siehe Abschnitt 6.6). Daptomycin Norameda darf nicht öfter als einmal täglich angewendet werden.

Niereninsuffi­zienz :

Daptomycin wird vorwiegend renal eliminiert.

Angesichts der begrenzten klinischen Erfahrung (siehe Tabelle und Anmerkungen unten) darf Daptomycin bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung jeglicher Ausprägung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) nur angewendet werden, wenn der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Bei allen Patienten mit jeglichem Grad von Nierenfunktion­sstörung muss ein sorgfältiges Monitoring des klinischen Ansprechens auf die Behandlung, der Nierenfunktion sowie des Kreatinphospho­kinase-(CPK)-Spiegels stattfinden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung in Abhängigkeit von Anwendungsgebiet und Kreatinin-Clearance

Anwendungsgebiet	Kreatinin-Clearance	Dosisempfehlung	Kommentar
cSSTI ohne S.-aureus -Bakteriämie	>30 ml/min	4 mg/kg einmal täglich	Siehe Abschnitt 5.1
	<30 ml/min	4 mg/kg alle 48 Stunden	(1, 2)
RIE oder cSSTI assoziiert mit S.-aureus -Bakteriämie	>30 ml/min	6 mg/kg einmal täglich	Siehe Abschnitt 5.1
	<30 ml/min	6 mg/kg alle 48 Stunden	(1, 2)

(1) Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Anpassung des Dosisintervalls wurden nicht in kontrollierten klinischen Prüfungen untersucht. Die Empfehlung basiert auf pharmakokinetischen (PK) Studien und Ergebnissen pharmakokinetischer Modellierung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

(2) Die gleiche Dosisanpassung, die auf pharmakokinetischen Daten an Probanden basiert, einschließlich der Ergebnisse einer PK-Modellierung, wird für Patienten unter Hämodialyse (HD) oder kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) empfohlen. Daptomycin ist an Dialysetagen möglichst nach Abschluss der Dialyse zu geben (siehe Abschnitt 5.2).

Leberinsuffizienz

Die Anwendung von Daptomycin bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz (Klasse B nach Child-Pugh) erfordert keine Dosisanpassung (siehe Abschnitt 5.2). Über die Behandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Klasse C nach Child-Pugh) liegen keine Daten vor. Entsprechend hat die Anwendung von Daptomycin bei solchen Patienten vorsichtig zu erfolgen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist die empfohlene Dosis anzuwenden, außer bei schwerer Nierenfunktion­sstörung (siehe oben und Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche (im Alter von 2 bis 17 Jahren) mit komplizierten Haut und Weichteilinfek­tionen

Die empfohlene Dosisanpassung, die auf dem Alter der pädiatrischen Patienten mit cSSTI basiert, ist im Folgenden dargestellt.

Alter

Dosis

Therapiedauer

12 bis 17 Jahre	5 mg/kg einmal alle 24 Stunden	Bis zu 14 Tage
7 bis 11 Jahre	7 mg/kg einmal alle 24 Stunden
2 bis 6 Jahre	9 mg/kg einmal alle 24 Stunden

Daptomycin Norameda wird intravenös in einer 0,9%igen Natriumchlori­dlösung verabreicht (siehe Abschnitt 6.6). Daptomycin Norameda darf nicht häufiger als einmal täglich angewendet werden.

Der Kreatinphospho­kinase-(CPK-)Spiegel muss vor und in regelmäßigen Abständen (mindestens wöchentlich) während der Behandlung bestimmt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Kindern im Alter von unter einem Jahr sollte Daptomycin aufgrund des Risikos möglicher Effekte auf das Muskelsystem, das neuromuskuläre System und/oder das (periphere und/oder zentrale) Nervensystem nicht verabreicht werden. Derartige Effekte wurden bei neugeborenen Hunden beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daptomycin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit rechtsseitiger infektiöser Endokarditis (RIE) aufgrund von Staphylococcus aureus oder mit Staphylococcus-aureus -Bakteriämie (SAB), assoziiert mit RIE oder mit cSSTI, ist nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Bei Erwachsenen wird Daptomycin Norameda als intravenöse 30-minütige Infusion angewendet oder als intravenöse Injektion über einen Zeitraum von 2 Minuten (siehe Abschnitt 6.6).

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 7 bis 17 Jahren wird Daptomycin Norameda als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht (siehe Abschnitt 6.6). Bei Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren wird Daptomycin Norameda als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht (siehe Abschnitt 6.6).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Wenn nach Beginn einer Daptomycin-Behandlung ein anderer Infektionsherd als cSSTI oder RIE identifiziert wird, muss eine alternative antibakterielle Therapie erwogen werden, deren Wirksamkeit bei der Behandlung der vorliegenden spezifischen Infektion(en) nachgewiesen wurde.

Anaphylaxie/Übe­rempfindlichke­itsreaktionen

Bei Anwendung von Daptomycin wurde über Anaphylaxie/Übe­rempfindlichke­itsreaktionen berichtet. Wenn eine allergische Reaktion gegen Daptomycin auftritt, ist die Anwendung abzubrechen und eine entsprechende Therapie einzuleiten.

Pneumonie

In klinischen Studien hat sich gezeigt, dass Daptomycin bei der Behandlung einer Pneumonie nicht wirksam ist. Daptomycin ist daher zur Behandlung einer Pneumonie nicht indiziert.

RIE aufgrund von Staphylococcus aureus

Die klinischen Daten zur Anwendung von Daptomycin zur Behandlung einer RIE aufgrund von Staphylococcus aureus sind auf 19 Patienten begrenzt (siehe „Informationen aus klinischen Studien“ im Abschnitt 5.1).

Die Wirksamkeit von Daptomycin bei Patienten mit Infektionen künstlicher Klappen oder mit linksseitiger infektiöser Endokarditis aufgrund von Staphylococcus aureus wurde nicht nachgewiesen.

Tiefe Infektionen

Bei Patienten mit tiefen Infektionen haben erforderliche chirurgische Eingriffe (z.B. Debridement, Entfernung von Prothesen, Eingriffe zum Klappenersatz) unverzüglich zu erfolgen.

Infektionen durch Enterokokken

Über die mögliche klinische Wirksamkeit von Daptomycin bei Infektionen durch Enterokokken, einschließlich Enterococcus faecalis und Enterococcus faecium , können angesichts unzureichender Datenlage keinerlei Schlüsse gezogen werden. Außerdem gibt es kein etabliertes Dosisregime für Daptomycin zur Behandlung von Enterokokken-Infektionen mit oder ohne Bakteriämie. Es wurde über ein fehlendes Ansprechen der Therapie mit Daptomycin hauptsächlich bei Enterokokken-Infektionen im Zusammenhang mit Bakteriämie berichtet. In manchen Fällen wurde das fehlende Ansprechen der Behandlung mit bestimmten Organismen mit reduzierter Empfindlichkeit oder Resistenz auf Daptomycin assoziiert (siehe Abschnitt 5.1).

Nicht empfindliche Mikroorganismen

Der Gebrauch von antibakteriellen Substanzen könnte ein übermäßiges Wachstum nicht empfindlicher Mikroorganismen fördern. Kommt es während der Therapie zu einer Superinfektion, sind geeignete Maßnahmen zu treffen.

Clostridium-difficile -assoziierte Diarrhö

Unter Daptomycin trat Clostridium-difficile -assoziierte Diarrhö (CDAD) auf (siehe Abschnitt 4.8). Bei vermuteter oder bestätigter CDAD muss Daptomycin möglicherweise abgesetzt und je nach klinischer Indikation eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.

Beeinflussung von Labortests durch das Arzneimittel

Eine falsch verlängerte Prothrombinzeit (PT) und falsch hohe INR-Werte (INR: International Normalised Ratio) wurden beobachtet, wenn bestimmte rekombinante Thromboplastin-Reagenzien für den Nachweis verwendet wurden (siehe auch Abschnitt 4.5).

Kreatinphospho­kinase und Myopathie

Während der Therapie mit Daptomycin wurde über Anstiege der Kreatinphospho­kinase-Werte im Plasma (CPK; MM-Isoenzym) berichtet, die mit Muskelschmerzen und/oder Muskelschwäche sowie Fällen von Myositis, Myoglobinämie und Rhabdomyolyse assoziiert waren (siehe auch Abschnitte 4.5, 4.8 und 5.3). Ausgeprägte Plasma-CPK-Erhöhungen auf über das Fünffache der oberen Normalgrenze (ULN) ohne Muskelsymptome waren innerhalb klinischer Studien bei Patienten unter Daptomycin gegenüber Patienten unter Vergleichspräpa­raten häufiger zu verzeichnen (1,9% vs. 0,5%). Es wird daher Folgendes empfohlen:

Während der Therapie müssen die Plasma-CPK-Werte bei allen Patienten zu Behandlungsbeginn und anschließend in regelmäßigen Abständen (mindestens einmal wöchentlich) gemessen werden. Bei Patienten, die ein erhöhtes Risiko zur Entwicklung einer Myopathie haben, ist die CPK häufiger (z.B. alle 2 – 3 Tage zumindest während der ersten beiden Wochen der Behandlung) zu messen: z.B. bei Patienten mit jedweder Ausprägung einer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min; siehe auch Abschnitt 4.2), einschließlich Patienten unter Hämodialyse oder CAPD, und Patienten unter Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich mit Myopathie assoziiert sind (z.B. HMG-CoAReduktasehemmer, Fibrate und Ciclosporin). Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten mit CPK Ausgangswerten oberhalb des Fünffachen der oberen Normalgrenze ein erhöhtes Risiko weiterer CPK-Anstiege während der Daptomycin-Therapie besteht. Dies ist zu beachten, wenn bei solchen Patienten eine Daptomycin-Therapie eingeleitet wird. In diesem Fall hat das Monitoring der Patienten häufiger als einmal pro Woche zu erfolgen. Daptomycin darf nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig andere mit Myopathie assoziierte Arzneimittel erhalten, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt voraussichtlich das entsprechende Risiko. Während der Therapie müssen die Patienten regelmäßig auf Zeichen und Symptome beobachtet werden, die auf eine Myopathie hindeuten könnten. Bei allen Patienten, bei denen es zu Muskelschmerzen, Muskelempfindlichke­it, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen unklarer Genese kommt, müssen die CPK-Werte alle 2 Tage überwacht werden. Treten unklare Muskelsymptome auf, so ist Daptomycin abzusetzen, wenn die CPK-Werte auf über das Fünffache der oberen Normalgrenze ansteigen.

Periphere Neuropathie

Im Fall von Patienten, bei denen es während der Therapie mit Daptomycin zu Zeichen und Symptomen kommt, die auf eine periphere Neuropathie hindeuten könnten, hat eine Untersuchung zu erfolgen und ein Absetzen von Daptomycin in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3).

Kinder und Jugendliche

Pädiatrische Patienten unter einem Alter von einem Jahr sollten aufgrund des Risikos von potenziellen Effekten auf das muskuläre, neuromuskuläre und/oder nervöse System (sowohl peripher als auch zentral), die bei neugeborenen Hunden beobachtet worden sind, kein Daptomycin erhalten (siehe Abschnitt 5.3).

Eosinophile Pneumonie

Es wurden Fälle eosinophiler Pneumonie bei Patienten unter Behandlung mit Daptomycin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). In den meisten Fällen, die im Zusammenhang mit Daptomycin berichtet wurden, entwickelten die Patienten Fieber, Atemnot mit hypoxischer, respiratorischer Insuffizienz und diffusen Lungeninfiltraten. Die Mehrzahl dieser Fälle trat nach mehr als 2 Wochen Behandlung mit Daptomycin auf; nach Absetzen von Daptomycin und Beginn einer Steroid-Therapie trat eine Besserung ein. Von einem Wiederauftreten der eosinophilen Pneumonie bei Reexposition wurde berichtet. Patienten, die während der Behandlung mit Daptomycin die genannten Anzeichen und Symptome entwickeln, müssen sich sofort einer ärztlichen Untersuchung unterziehen, die, wenn angemessen, auch eine bronchoalveoläre Lavage beinhaltet, um andere Ursachen (z.B. bakterielle Infektion, Pilzinfektion, Parasiten oder andere Arzneimittel) auszuschließen. Daptomycin muss sofort abgesetzt und, wenn erforderlich, eine Behandlung mit systemischen Steroiden eingeleitet werden.

Nierenfunktion­sstörung

Während der Behandlung mit Daptomycin wurde über Nierenfunktion­sstörung berichtet. Eine schwere Nierenfunktion­sstörung kann für sich allein ebenfalls für eine Erhöhung der Daptomycin-Spiegel prädisponieren, die wiederum das Myopathie-Risiko steigern kann (siehe oben).

Im Fall von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/min ist eine Anpassung des Daptomycin-Dosisintervalls erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit einer Anpassung des Dosisintervalls wurden nicht in kontrollierten klinischen Prüfungen untersucht. Die Empfehlung basiert vor allem auf Daten aus pharmakokinetischer Modellbildung. Daptomycin darf bei solchen Patienten nur angewendet werden, wenn damit gerechnet werden kann, dass der zu erwartende klinische Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt.

Die Verabreichung von Daptomycin an Patienten mit einer bereits vor Beginn der Therapie mit Daptomycin bestehenden Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance <80 ml/min) erfordert Vorsicht. Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe auch Abschnitt 5.2).

Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion wird außerdem empfohlen, wenn gleichzeitig potenziell nephrotoxische Wirkstoffe angewendet werden unabhängig von der Nierenfunktion des Patienten vor Therapiebeginn (siehe auch Abschnitt 4.5).

Übergewicht

Bei übergewichtigen Probanden mit einem Körpermasseindex (Body-Mass-Index; BMI) >40 kg/m2, aber einer Kreatinin-Clearance >70 ml/min, war die AUC0-, von Daptomycin gegenüber nicht übergewichtigen vergleichbaren Kontrollen signifikant erhöht (im Mittel 42% höher). Die Informationen zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Daptomycin bei stark übergewichtigen Personen sind begrenzt; daher ist Vorsicht geboten. Gegenwärtig deutet jedoch nichts darauf hin, dass eine Dosisreduktion erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Daptomycin durchläuft einen nur geringen bzw. keinen über das Cytochrom-P450-System (CYP450) vermittelten Metabolismus. Es ist unwahrscheinlich, dass Daptomycin den Metabolismus von Arzneimitteln hemmt oder induziert, die über das P450-System metabolisiert werden.

Wechselwirkun­gsstudien für Daptomycin wurden mit Aztreonam, Tobramycin, Warfarin und Probenecid durchgeführt. Daptomycin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Warfarin oder Probenecid, und die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde durch diese Arzneimittel ebenfalls nicht verändert. Aztreonam veränderte die Pharmakokinetik von Daptomycin nicht signifikant.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Daptomycin (Daptomycin in einer Dosierung von 2 mg/kg) und Tobramycin als intravenöse 30-minütige Infusion wurden geringfügige Änderungen der Pharmakokinetik beobachtet, diese waren jedoch nicht statistisch signifikant. Die Wechselwirkung zwischen Daptomycin und Tobramycin bei Gabe einer zugelassenen Daptomycin-Dosis ist unbekannt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Daptomycin und Tobramycin ist Vorsicht geboten.

Zur simultanen Anwendung von Daptomycin und Warfarin liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Zur Verabreichung von Daptomycin mit anderen Antikoagulantien als Warfarin wurden keine Studien durchgeführt. Bei Patienten unter Daptomycin und Warfarin ist in den ersten Tagen nach Einleitung der Daptomycin-Therapie die antikoagulative Aktivität zu überwachen.

Über eine simultane Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die eine Myopathie auslösen können (z.B. HMG-CoA-Reduktasehemmer), liegen nur begrenzt Erfahrungen vor. Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit einem dieser Arzneimittel und Daptomycin ist es allerdings in einigen Fällen zu deutlich erhöhten CPK-Werten und zu Fällen von Rhabdomyolyse gekommen. Es wird daher empfohlen, andere mit Myopathie assoziierte Arzneimittel während der Behandlung mit Daptomycin möglichst vorübergehend abzusetzen, sofern der Nutzen einer gleichzeitigen Anwendung das entsprechende Risiko nicht überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden, so sind die CPK-Werte häufiger als einmal wöchentlich zu messen und die Patienten sorgfältig auf Zeichen und Symptome zu beobachten, die auf eine Myopathie hindeuten könnten (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.3).

Daptomycin wird vorwiegend durch renale Filtration eliminiert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die die renale Filtration vermindern (z.B. NSAIDs und COX-2-Hemmer), können die Plasmaspiegel daher erhöht sein. Während einer gleichzeitigen Gabe besteht außerdem die Möglichkeit von pharmakodynamischen Wechselwirkungen wegen additiver renaler Wirkungen. Im Fall einer parallelen Anwendung von Daptomycin mit anderen Arzneimitteln, die bekanntlich die renale Filtration vermindern, ist entsprechend vorsichtig vorzugehen.

Nach Markteinführung wurden Fälle von Wechselwirkungen zwischen Daptomycin und bestimmten Reagenzien gemeldet, die in manchen Tests zur Bestimmung der Prothrombinze­it/Internatio­nal Normalised Ratio (PT/INR) eingesetzt werden. Diese Wechselwirkung führte zu einer falschen PT-Verlängerung und INR-Erhöhung. Falls bei Patienten unter Daptomycin unerklärliche, auffällige PT-/INR-Werte beobachtet werden, ist an eine mögliche In-vitro-Interaktion mit dem Labortest zu denken. Die Möglichkeit falscher Ergebnisse lässt sich auf ein Mindestmaß beschränken, indem die Proben für PT- oder INRUntersuchungen etwa zum Zeitpunkt der niedrigsten Konzentration von Daptomycin im Plasma entnommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Daptomycin liegen keine klinischen Daten über Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).

Daptomycin Norameda darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, d.h. nur wenn der zu erwartende Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Stillzeit

In einer Einzelfallstudie am Menschen erhielt eine stillende Mutter 28 Tage lang täglich Daptomycin als intravenöse Gabe in einer Dosis von 500 mg/Tag. Am Tag 27 wurden Proben der Muttermilch über einen Zeitraum von 24 Stunden entnommen. Die höchste in der Muttermilch gemessene Daptomycin-Konzentration betrug 0,045 gg/ml, wobei es sich um einen geringen Wert handelt. Solange keine weiteren Erfahrungen vorliegen, soll daher während der Behandlung mit Daptomycin das Stillen unterbrochen werden.

Fertilität

Für Daptomycin gibt es keine klinischen Daten zur Fertilität. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Auf Grundlage der gemeldeten Nebenwirkungen ist davon auszugehen, dass Auswirkungen von Daptomycin Norameda auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen unwahrscheinlich sin­d.

4.8 Nebenwirkungen

Klinische Studien

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

2.0 11 Personen wurden innerhalb klinischer Studien mit Daptomycin behandelt. 1.221 Personen, von denen 1.108 Patienten und 113 gesunde Probanden waren, erhielten in diesen Studien eine tägliche Dosis von 4 mg/kg; 460 Personen (304 Patienten und 156 gesunde Probanden) erhielten eine tägliche Dosis von 6 mg/kg. Nebenwirkungen (d.h. Reaktionen, deren Zusammenhang mit dem Arzneimittel vom Prüfer als möglich, wahrscheinlich oder eindeutig eingestuft wurde) wurden für Daptomycin und Vergleichspräparate mit ähnlichen Häufigkeiten berichtet.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (mit einer Häufigkeit von „häufig“ (>1/100, <1/10)) sind: Pilzinfektionen, Harnwegsinfektion, Candidainfektion, Anämie, Angst, Insomnie, Schwindel, Kopfschmerzen, Hypertonie, Hypotonie, gastrointestinale Schmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Völlegefühl und Distension (Blähbauch), abnormale Leberfunktionswerte (erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alkalische Phosphatase (ALP)), Ausschlag, Pruritus, Gliederschmerzen, erhöhte SerumKreatinphos­phokinase (CPK), Reaktionen an der Infusionsstelle, Pyrexie, Asthenie.

Zu den weniger häufig berichteten, jedoch schwerwiegenderen Nebenwirkungen zählen Überempfindlichke­itsreaktionen, eosinophile Pneumonie, DRESS-Syndrom (Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), Angioödeme und Rhabdomyolyse.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachstehend aufgeführten Nebenwirkungen wurden während der Therapie sowie während der Nachbeobachtung mit einer Häufigkeit von sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) berichtet:

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Häufig	Pilzinfektionen, Harnwegsinfektion, Candidainfektion
	Gelegentlich	Fungämie
	Nicht bekannt*	Clostridium-difficile -assoziierte Diarrhö
Erkrankungen des	Häufig	Anämie

Blutes und des Lymphsystems	Gelegentlich	Thrombozythämie, Eosinophilie, INR-Erhöhung (INR: International Normalised Ratio)
	Selten	Verlängerte Prothrombinzeit (PT)
Erkrankungen des Immunsystems	Nicht bekannt*	Überempfindlichke­it, manifestiert durch vereinzelte Spontanberichte u.a. über Angioödeme, DRESS-Syndrom (Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), pulmonale Eosinophilie, vesikobullösen Ausschlag mit Beteiligung der Schleimhaut sowie Gefühl einer oropharyngealen Schwellung
	Nicht bekannt*	Anaphylaxie
	Nicht bekannt*	Reaktionen auf die Infusion, darunter folgende Symptome: Tachykardie, pfeifendes Atemgeräusch, Pyrexie, Rigor, Hitzewallungen, Vertigo, Synkope und metallischer Geschmack
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	Gelegentlich	Verminderter Appetit, Hyperglykämie, Störung des Elektrolythaushalts
Psychiatrische Erkrankungen	Häufig	Angst, Insomnie
Erkrankungen des Nervensystems	Häufig	Schwindel, Kopfschmerzen
	Gelegentlich	Parästhesie, Geschmacksstörung, Tremor
	Nicht bekannt*	Periphere Neuropathie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Gelegentlich	Vertigo
Herzerkrankungen	Gelegentlich	Supraventrikuläre Tachykardie, Extrasystole
Gefäßerkrankungen	Häufig	Hypertonie, Hypotonie
	Gelegentlich	Gesichtsrötungen (Flushes)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Nicht bekannt*	Eosinophile Pneumonie1,, Husten
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Häufig	Magen- und Darmschmerzen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Völlegefühl und Distension (Blähbauch)
	Gelegentlich	Dyspepsie, Glossitis
Leber- und Gallenerkrankungen	Häufig	Abnormale Leberfunktion­swerte2 (erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alkalische Phosphatase (ALP))
	Selten	Ikterus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Häufig	Ausschlag, Pruritus
	Gelegentlich	Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen	Häufig	Gliederschmerzen, erhöhte Serum Kreatinphospho­kinase (CPK)2
	Gelegentlich	Myositis, erhöhtes Myoglobin, Muskelschwäche, Muskelschmerzen, Arthralgie, erhöhte SerumLaktatde­hydrogenase (LDH)
	Nicht bekannt*	Rhabdomyolyse3,
Erkrankungen der Nieren und Harnwege	Gelegentlich	Nierenfunktion­sstörung, einschließlich Nierenversagen und Niereninsuffizienz, erhöhtes Serum-Kreatinin
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse	Gelegentlich	Vaginitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am	Häufig	Reaktionen an der Infusionsstelle, Pyrexie, Asthenie
	Gelegentlich	Erschöpfung, Schmerzen

| Verabreichungsort | |

* Basierend auf Berichten nach Markteinführung. Da diese Reaktionen freiwillig berichtet werden und aus einer Population unbekannter Größe stammen, ist eine zuverlässige Schätzung der Häufigkeiten nicht möglich. Die Häufigkeit wird daher als „nicht bekannt“ eingestuft.

* * Siehe Abschnitt 4.4

1 Während die genaue Inzidenz von eosinophiler Pneumonie in Zusammenhang mit Daptomycin nicht bekannt ist, ist die Berichtsrate von Spontanmeldungen bisher sehr niedrig (<1/10.000).

2 In einigen Fällen von Myopathie mit erhöhten CPK-Werten und Muskelsymptomen wurden bei den Patienten auch erhöhte Transaminasen festgestellt. Diese erhöhten Transaminasewerte standen wahrscheinlich mit der Wirkung auf die Skelettmuskulatur in Zusammenhang. In den meisten Fällen wurden die erhöhten Transaminasewerte als Toxizität vom Grad 1 – 3 eingestuft und normalisierten sich nach Abbruch der Behandlung.

3 Sobald klinische Informationen über die Patienten zur Beurteilung vorlagen, zeigte sich, dass etwa 50% der Fälle bei Patienten auftraten, die bereits an Nierenfunktion­sstörung litten oder Begleitmedikamente erhielten, die bekanntermaßen Rhabdomyolyse verursachen.

Die Sicherheitsdaten zur Anwendung von Daptomycin als 2-minütige intravenöse Injektion stammen aus zwei Pharmakokinetik-Studien mit gesunden Freiwilligen. Beide Methoden der Anwendung von Daptomycin, die 2-minütige intravenöse Injektion und die 30-minütige intravenöse Infusion, hatten auf Grundlage dieser Studienergebnisse ein ähnliches Sicherheits- und Verträglichke­itsprofil. Es gab keinen relevanten Unterschied in der lokalen Verträglichkeit oder der Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung hat eine unterstützende Versorgung zu erfolgen. Daptomycin wird durch Hämodialyse (ungefähr 15% der verabreichten Dosis werden über 4 Stunden ausgeschieden) oder Peritonealdialyse (ungefähr 11% der verabreichten Dosis werden über 48 Stunden ausgeschieden) langsam aus dem Körper entfernt.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antibakterielle Substanzen zur systemischen Anwendung, sonstige antibakterielle Substanzen.

ATC-Code: J01XX09

Wirkmechanismus

Bei Daptomycin handelt es sich um ein ausschließlich gegen grampositive Bakterien aktives, natürliches zyklisches Lipopeptid.

Der Wirkmechanismus umfasst eine Bindung (in Gegenwart von Kalziumionen) an Bakterienmembranen von Zellen in der Wachstums- und stationären Phase, was eine Depolarisation bewirkt und zu einer raschen Hemmung der Protein-, DNA- und RNA-Synthese führt. Dies wiederum resultiert im bakteriellen Zelltod bei vernachlässigbarer Zell-Lyse.

PK/PD-Verhältnis

Daptomycin zeigt in vitro und in vivo in Tiermodellen eine rasche, konzentration­sabhängige bakterizide Aktivität gegen empfindliche grampositive Organismen. In Tiermodellen hat sich gezeigt, dass AUC/MHK und Cmax/MHK bei Anwendung von Einzeldosen, die Humandosen von 4 mg/kg und 6 mg/kg einmal täglich entsprechen, mit der Wirksamkeit und der erwarteten Abtötungsrate in vivo korrelieren.

Resistenzmecha­nismen

Besonders bei Patienten mit schwer behandelbaren Infektionen und/oder bei Anwendung über längere Zeiträume wurde über Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Daptomycin berichtet. Im Besonderen gab es Berichte über ein fehlendes Ansprechen der Therapie bei Patienten, die mit Staphylococcus aureus , Enterococcus faecalis oder Enterococcus faecium infiziert waren, eingeschlossen Patienten mit Bakteriämie, assoziiert mit bestimmten Organismen mit reduzierter Empfindlichkeit oder Resistenz auf Daptomycin während der Behandlung.

Die Mechanismen für die Entstehung einer Resistenz gegen Daptomycin sind nicht vollständig bekannt.

Grenzwerte (Breakpoints)

Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) für Staphylokokken und Streptokokken (mit Ausnahme von S. pneumoniae ) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) entsprechen: empfindlich <1 mg/l und resistent >1 mg/l.

Empfindlichkeit

Die Prävalenz der Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Örtliche Informationen zur Resistenzsituation sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz dafür spricht, dass der Nutzen des Wirkstoffs bei zumindest einigen Infektionstypen fraglich ist, muss erforderlichenfalls qualifizierte Beratung in Anspruch genommen werden.

Üblicherweise empfindliche Spezies__________­________________________­_________________________

Staphylococcus aureus _____________­________________________­________________________­__________

Staphylococcus haemolyticus

Koagulasenegative Staphylokokken_________­________________________­________________________­____

Streptococcus agalactiae

Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis

Streptococcus pyogenes _____________­________________________­________________________­__________

Streptokokken der Gruppe G____________­________________________­________________________­____

Clostridium perfringens

			Erfolgsraten
	n/N (%)	n/N (%)	(95% KI)
ITT (Intention to treat-) Population
RIE	8/19 (42,1%)	7/16 (43,8%)	–1,6% (-34,6; 31,3)
PP (Per Protocol-) Population
RIE	6/12 (50,0%)	4/8 (50,0%)	0,0% (-44,7; 44,7)

Ein Therapieversagen aufgrund von andauernden oder wiederkehrenden Staphylococcus-aureus -Infektionen wurde bei 19 von 120 (15,8%) der mit Daptomycin behandelten Patienten beobachtet, bei 9 von 53 (16,7%) Patienten unter Vancomycin-Behandlung und bei 2 von 62 (3,2%) der Patienten, die mit einem semisynthetischen, gegen Staphylokokken wirksamen Penicillin behandelt wurden. Unter diesen Therapieversagern waren sechs mit Daptomycin behandelte Patienten und ein mit Vancomycin behandelter Patient, die mit Staphylococcus aureus infiziert waren und während oder nach der Therapie eine erhöhte MHK entwickelten (siehe „Resistenzmecha­nismen“ oben). Die meisten Therapieversager mit einer andauernden oder wiederkehrenden Staphylococcus-aureus -Infektion litten an einer tiefen Infektion und erhielten nicht die erforderliche operative Behandlung.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daptomycin wurde an Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 17 Jahren mit durch grampositive Erreger verursachten cSSTI untersucht (Studie DAP-PEDS-07–03). Die Patienten wurden altersabhängig in Gruppen eingeteilt und erhielten einmal täglich über eine Dauer von bis zu 14 Tagen ihre altersentsprechende Dosis, wie im Folgenden dargestellt:

Altersgruppe 1 (n = 113): 12– bis 17-Jährige, die mit 5 mg/kg Daptomycin oder der Standardtherapie (SOC) behandelt wurden; Altersgruppe 2 (n = 113): 7– bis 11-Jährige, die mit 7 mg/kg Daptomycin oder SOC behandelt wurden; Altersgruppe 3 (n = 125): 2– bis 6-Jährige, die mit 9 mg/kg Daptomycin oder SOC behandelt wurden; Altersgruppe 4 (n = 45): 1– bis <2-Jährige, die mit 10 mg/kg Daptomycin oder SOC behandelt wurden.

Primäres Ziel der Studie DAP-PEDS-07–03 war es, die Sicherheit der Behandlung zu beurteilen. Als sekundäres Ziel wurde die Wirksamkeit einer altersabhängigen Dosierung von intravenös verabreichtem Daptomycin im Vergleich zur Standardtherapie untersucht. Der wichtigste Endpunkt für die Beurteilung der Wirksamkeit war das gemäß Sponsordefinition festgelegte klinische Ergebnis bei „test-of-cure“ (TOC), das durch einen verblindeten Prüfarzt bestimmt wurde.

Insgesamt wurden in der Studie 389 Personen behandelt, von denen 256 Personen Daptomycin und 133 Personen die Standardtherapie erhielten. Die klinische Erfolgsrate zwischen den Daptomycin- und SOC-Behandlungsarmen war bei allen Behandlungsgruppen vergleichbar, was die primäre Wirksamkeitsanalyse der ITT-Patientengruppe bestätigte.

Zusammenfassung des gemäß Sponsordefinition festgelegten klinischen Ergebnisses bei „test-of-cure“:

	Klinischer Erfolg
	DAP n/N (%)	SOC n/N (%)	% Unterschied
ITT-Analyse	227/257 (88,3%)	114/132 (86,4%)	2,0
mITT-Analyse	186/210 (88,6%)	92/105 (87,6%)	0,9
Klinisch auswertbar	204/207 (98,6%)	99/99 (100%)	–1,5
Mikrobiologisch auswertbar (ME)	164/167 (98,2%)	78/78 (100%)	–1,8

Die allgemeine therapeutische Ansprechrate im Daptomycin- und SOC-Behandlungsarm war auch bei Infektionen, die durch MRSA, MASSA und Streptococcus pyogenes (siehe unten stehende Tabelle; ME-Behandlungsgruppe) verursacht wurden, vergleichbar. In beiden Behandlungsarmen wurde eine Ansprechrate von >94% bei diesen weit verbreiteten Erregern erreicht.

Zusammenfassung der allgemeinen therapeutischen Ansprechrate nach Art des zugrundeliegenden Erregers (ME-Behandlungsgruppe):

	Erfolgsrate a n/N (%)
	Daptomycin	Vergleichspräpa­rat
Methicillin-sensitiver Staphylococcus aureus (MSSA)	68/69 (99%)	28/29 (97%)
Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus (MRSA)	63/66 (96%)	34/34 (100%)
Streptococcus pyogenes	17/18 (94%)	5/5 (100%)

a Personen, die einen klinischen (klinisches Ansprechen mit „Heilung“ oder „Besserung“) und mikrobiologischen (Pathogenspiegel nicht oder scheinbar nicht nachweisbar) Behandlungserfolg erzielten, wurden als allgemeiner therapeutischer Erfolg klassifiziert.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Im Allgemeinen ist die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Gabe einer täglichen Einzeldosis von 4 bis 12 mg/kg als 30-minütige intravenöse Infusion über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen bei gesunden Freiwilligen linear und zeitunabhängig. Steady-State-Konzentrationen stellen sich nach der dritten täglichen Einzeldosis ein.

Daptomycin zeigte auch bei Anwendung als 2-minütige intravenöse Injektion im zugelassenen therapeutischen Dosisbereich von 4 bis 6 mg/kg eine dosisproportionale Pharmakokinetik. Nach Anwendung von Daptomycin als 30-minütige intravenöse Infusion oder als 2-minütige intravenöse Injektion wurde bei gesunden Probanden eine vergleichbare Exposition (AUC und Cmax) nachgewiesen.

Tierversuche haben gezeigt, dass Daptomycin nach oraler Anwendung nicht in signifikantem Ausmaß resorbiert wird.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Daptomycin im Steady State belief sich bei gesunden erwachsenen Probanden unabhängig von der Dosis auf ungefähr 0,1 l/kg. Studien zur Gewebeverteilung bei Ratten haben ergeben, dass Daptomycin nach Einzel- und Mehrfachgabe anscheinend nur in minimalem Ausmaß die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazentaschranke passiert.

Daptomycin wird konzentration­sunabhängig und reversibel an menschliche Plasmaproteine gebunden. Bei gesunden Freiwilligen sowie bei Patienten unter Behandlung mit Daptomycin, Probanden mit Nierenfunktion­sstörung eingeschlossen, belief sich die Proteinbindung durchschnittlich auf etwa 90%.

Biotransformation

In In-vitro -Studien wurde Daptomycin nicht über menschliche Lebermikrosomen metabolisiert. In-vitro -Studien mit menschlichen Hepatozyten weisen darauf hin, dass Daptomycin die Aktivität der menschlichen Cytochrom-P450-Isoformen 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 weder hemmt noch induziert. Es ist unwahrscheinlich, dass Daptomycin den Metabolismus von Arzneimitteln hemmt oder induziert, die über das P450-System metabolisiert werden.

Nach Infusion von 14C-markiertem Daptomycin bei gesunden Erwachsenen war die Radioaktivität im Plasma mit der Konzentration vergleichbar, die mit mikrobiologischen Testmethoden bestimmt wurde. Durch Berechnung der Differenz zwischen der Gesamtradioak­tivität und der mikrobiologisch aktiven Konzentrationen wurden inaktive Metaboliten im Urin nachgewiesen. In einer separaten Studie wurden im Plasma keine Metaboliten festgestellt, und im Urin waren geringe Mengen von drei oxidativen Metaboliten und einer nicht identifizierten Substanz enthalten. Der Ort der Verstoffwechselung konnte nicht ermittelt werden.

Elimination

Daptomycin wird vorwiegend renal ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid und Daptomycin besitzt keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Daptomycin beim Menschen. Entsprechend scheint eine nur minimale bis keine aktive tubuläre Sekretion von Daptomycin zu erfolgen.

Nach intravenöser Anwendung liegt die Plasma-Clearance von Daptomycin bei ungefähr 7 bis 9 ml/h/kg, die renale Clearance bei 4 bis 7 ml/h/kg.

In einer Massenbilanzun­tersuchung mit radioaktiv markiertem Material lag die Wiederfindung im Urin hinsichtlich der Gesamtradioak­tivität bei 78% der verabreichten Dosis, während die Wiederfindung von unverändertem Daptomycin im Urin etwa 50% der Dosis betrug. Ungefähr 5% der radioaktiv markierten Dosis wurden mit den Fäzes ausgeschieden.

Besondere Populationen

Ältere Patienten

Nach 30-minütiger intravenöser Gabe einer Einzeldosis von 4 mg/kg Daptomycin war bei älteren Patienten (>75 Jahre) im Vergleich zu gesunden jungen Probanden (18 bis 30 Jahre) die mittlere Gesamtclearance von Daptomycin um etwa 35% niedriger und die mittlere ÄUC0-, war etwa 58% höher. Hinsichtlich der Cmax wurden keine Unterschiede festgestellt. Die beobachteten Unterschiede sind höchstwahrsche­inlich auf die normale Reduktion der Nierenfunktion in der geriatrischen Population zurückzuführen.

Eine Dosisanpassung allein auf Grundlage des Älters ist nicht erforderlich. Die Nierenfunktion muss jedoch beurteilt werden. Liegt eine schwere Nierenfunktion­sstörung vor, so ist eine Dosisreduktion geboten.

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre alt)

Die Pharmakokinetik von Daptomycin wurde bei drei Gruppen von pädiatrischen Patienten (2 – 6 Jahre, 7 – 11 Jahre und 12 – 17 Jahre) mit einer nachgewiesenen oder vermuteten grampositiven Infektion nach einer Einmalgabe von 4 mg/kg Daptomycin ermittelt. Die Pharmakokinetik von Daptomycin nach einer Einmaldosis von 4 mg/kg ist bei Jugendlichen im Älter von 12 – 17 Jahren im Ällgemeinen vergleichbar mit der bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, wobei ÄUC und Cmax bei Jugendlichen eher niedriger sind. Bei den jüngeren Ältersgruppen (2 – 6 Jahre und 7 – 11 Jahre) war die Gesamtclearance höher als bei Jugendlichen, was zu einer geringeren Exposition (ÄUC und Cmax) und Eliminationshal­bwertszeit führte. Die Wirksamkeit wurde in dieser Studie nicht bewertet.

In einer separaten Studie wurde die Pharmakokinetik von Daptomycin nach einer Einzelgabe von 8 mg/kg oder 10 mg/kg Daptomycin als ein- oder zweistündige Infusion bei pädiatrischen Patienten von 2 bis einschließlich 6 Jahren mit einer nachgewiesenen oder vermuteten grampositiven Infektion beurteilt, die eine antibakterielle Standardtherapie erhielten.

Die mittlere Exposition (ÄUC0.m) betrug nach Infusion von Einzeldosen zu 8 bzw. 10 mg/kg etwa 429 bzw. 550 gg«h/ml; dies ist vergleichbar mit der bei Erwachsenen festgestellten Exposition nach Gabe von 4 mg/kg im Steady State (495 gg^h/ml). Die Pharmakokinetik von Daptomycin scheint im untersuchten Dosisbereich linear zu sein. Halbwertszeit, Clearance und Verteilungsvolumen waren in beiden Dosierungsstufen ähnlich.

Eine Phase-4-Studie zur Beurteilung der Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Daptomycin wurde bei pädiatrischen Patienten (im Älter von 1 bis inklusive 17 Jahren) mit cSSTI, hervorgerufen durch grampositive Erreger, durchgeführt. Die Patienten wurden in 4 Gruppen eingeteilt (siehe Äbschnitt 5.1). 256 Kinder erhielten Daptomycin als intravenöse Daptomycin-Dosen von 5 bis 10 mg/kg. Pharmakokinetische Untersuchungen wurden dabei an 45 Proben aller Ältersgruppen durchgeführt. Nach Verabreichung von Mehrfachdosierungen betrug die Daptomycin ÄUC0-tau 387, 438, 439 und 466 gg^h/ml entsprechend den 12– bis 17-Jährigen, 7– bis 11-Jährigen, 2– bis 6-Jährigen und 1– bis <2-Jährigen, was darauf hinweist, dass die Daptomycin-Exposition zwischen den unterschiedlichen Ältersgruppen, nach einer gewichts- und altersbasierten Dosisanpassung, vergleichbar war.

Die mittlere Cmaxlag im Bereich von 62,4 gg/ml bis 81,9 gg/ml. Die terminale t/2lag im Bereich von 3,8 bis 5,3 Stunden zwischen den verschiedenen Ältersgruppen, während die durchschnittliche SteadyState-Clearance im Bereich von 13,3 bis 21,5 ml/h/kg lag. Die entsprechende Clearance bei Patienten der jüngeren Ältersgruppe war, in Übereinstimmung mit früheren Beobachtungen, ebenfalls höher. Die Expositionen, die mit diesen Dosen erreicht wurden, waren konsistent mit denen der cSSTI-Studie in Erwachsenen.

Übergewicht

Im Vergleich zu nicht übergewichtigen Probanden war die anhand der AUC gemessene systemische Exposition gegenüber Daptomycin bei moderat übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von 25 –40 kg/m2) um 28% und bei stark übergewichtigen Probanden (Body Mass Index von >40 kg/m2) um 42% höher. Eine Dosisanpassung einzig auf Grundlage von Übergewicht wird jedoch nicht für erforderlich gehalten.

Geschlecht

Es wurden keine klinisch signifikanten geschlechtsbe­dingten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Daptomycin dokumentiert.

Nierenfunktion­sstörung

Die 30-minütige intravenöse Gabe einer Einzeldosis von 4 mg/kg oder 6 mg/kg Daptomycin bei Probanden mit Nierenfunktion­sstörung verschiedener Ausprägungsgrade ging mit einer Verminderung der Gesamtclearance (CL) von Daptomycin sowie einer Erhöhung der systemischen Exposition (AUC) aufgrund der verringerten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance) einher.

Basierend auf pharmakokinetischen Daten und Modellberechnung war die AUC von Daptomycin bei Patienten unter HD oder CAPD am ersten Tag nach der Verabreichung einer Dosis von 6 mg/kg 2-fach höher als die, die bei gleich dosierten Patienten mit einer normalen Nierenfunktion beobachtet wurde. Am zweiten Tag nach der Verabreichung einer 6 mg/kg-Dosis an HD- und CAPD-Patienten war die AUC von Daptomycin ca. 1,3-fach höher als bei Patienten nach der zweiten Dosis von 6 mg/kg mit einer normalen Nierenfunktion. Auf dieser Grundlage wird empfohlen, dass Patienten unter HD oder CAPD Daptomycin einmal pro 48 Stunden in einer Dosierung erhalten, die zur Behandlung des jeweiligen Typs der Infektion empfohlen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Leberinsuffizienz

Nach Gabe einer Einzeldosis von 4 mg/kg ist die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Probanden mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Klassifikation B der Leberinsuffizienz nach Child-Pugh) im Vergleich zu gesunden Freiwilligen (vergleichbar bezüglich Geschlecht, Alter und Gewicht) nicht verändert. Die Anwendung von Daptomycin bei Patienten mit mittelschwerer Leberinsuffizienz erfordert keine Anpassung der Dosierung. Die Pharmakokinetik von Daptomycin bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Klassifikation C nach Child-Pugh) wurde nicht evaluiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien von klinisch relevanter Dauer (14 – 28 Tage) war die Applikation von Daptomycin bei Ratten und Hunden mit minimalen bis leichten degenerativen/re­generativen Veränderungen der Skelettmuskulatur assoziiert. Mikroskopische Veränderungen der Skelettmuskulatur waren minimal (betrafen ungefähr 0,05% der Muskelfasern) und gingen bei höheren Dosierungen mit einem Anstieg der CPK einher. Eine Fibrose oder Rhabdomyolyse wurde nicht beobachtet. In Abhängigkeit von der Studiendauer waren alle muskulären Effekte, einschließlich der mikroskopischen Veränderungen, innerhalb von 1 – 3 Monaten nach Beendigung der Dosierung vollständig reversibel. In glatter Muskulatur oder Herzmuskulatur wurden keine funktionellen oder pathologischen Veränderungen beobachtet.

Der LOEL (Lowest Observable Effect Level) für Myopathie trat bei Ratten und Hunden bei einer Exposition auf, die dem 0,8– bis 2,3-Fachen der therapeutischen Spiegel beim Menschen entspricht, wenn Patienten mit normaler Nierenfunktion 6 mg/kg erhalten (30-minütige intravenöse Infusion). Da die Pharmakokinetik (siehe Abschnitt 5.2) vergleichbar ist, sind die Sicherheitsbereiche für beide Anwendungsarten sehr ähnlich.

Eine Studie an Hunden zeigte, dass eine Myopathie der Skelettmuskulatur bei einmal täglicher Gabe weniger häufig auftrat im Vergleich zu einer fraktionierten Dosierung bei der gleichen täglichen Gesamtdosis; das weist darauf hin, dass myopathische Effekte bei Tieren vor allem von der Zeit zwischen den Gaben abhängen.

Wirkungen auf periphere Nerven wurden nach Anwendung von Dosen beobachtet, die über den Dosen lagen, die mit Wirkungen auf die Skelettmuskulatur bei erwachsenen Ratten und Hunden assoziiert waren, und standen in erster Linie mit der Cmax im Plasma in Verbindung. Die Veränderungen hinsichtlich peripherer Nerven waren durch minimale bis leichte axonale Degeneration gekennzeichnet und häufig mit funktionellen Veränderungen verknüpft. Die mikroskopischen und funktionellen Wirkungen bildeten sich innerhalb von 6 Monaten nach der Behandlung vollständig zurück. Die Sicherheitsspi­elräume für Wirkungen auf periphere Nerven betragen das 6– bzw. 8-Fache, basierend auf dem Vergleich der Cmax-Werte für den NOEL (No Observed Effect Level; höchste Dosis, bei der keine Wirkung beobachtet wird) bei Ratten bzw. Hunden mit der Cmax bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nach einer Dosis von 6 mg/kg als 30-minütige intravenöse Infusion einmal täglich.

Ergebnisse aus In-vitro – und einigen In-vivo -Studien, in denen der Mechanismus der Daptomycin-Muskeltoxizität untersucht wurde, weisen darauf hin, dass die Plasmamembran von differenzierten, spontan kontrahierenden Muskelzellen das Ziel der Toxizität ist. Eine spezifische Komponente an der Zelloberfläche als direkter Angriffspunkt wurde nicht identifiziert. Ein Verlust/eine Schädigung der Mitochondrien wurde ebenfalls beobachtet, die Bedeutung und Signifikanz dieses Befundes für das gesamte Krankheitsbild sind jedoch nicht bekannt. Dieser Befund stand nicht in Zusammenhang mit einer Wirkung auf die Muskelkontraktion.

Im Gegensatz zu erwachsenen Hunden schienen juvenile Hunde für Läsionen der peripheren Nerven anfälliger zu sein als für Skelettmyopathie. Juvenile Hunde entwickelten bei Dosen, die unterhalb der mit Skelettmuskel­toxizität assoziierten Dosen lagen, Läsionen der peripheren und spinalen Nerven.

Bei neugeborenen Hunden führte Daptomycin zu ausgeprägten Zuckungssymptomen, Muskelsteifigkeit in den Gliedmaßen und eingeschränktem Gebrauch der Gliedmaßen, was bei Dosen >50 mg/kg/Tag zu einer Abnahme des Körpergewichts und einer Verschlechterung des allgemeinen körperlichen Zustands führte und einen vorzeitigen Abbruch der Behandlung in diesen Dosisgruppen nötig machte. Bei geringeren Dosen (25 mg/kg/Tag) wurden milde und reversible Zuckungssymptome und ein Fall von Muskelsteifigkeit beobachtet, der keinen Einfluss auf das Körpergewicht hatte. Eine histopathologische Korrelation im peripheren und zentralnervösen Nervensystem oder im Skelettmuskel lag in keinem Dosisbereich vor. Deshalb sind der Mechanismus und die klinische Relevanz der unerwünschten klinischen Symptome unbekannt.

Untersuchungen zur Reproduktionsto­xizität erbrachten keine Hinweise auf Wirkungen auf die Fertilität oder embryofetale bzw. postnatale Entwicklung. Allerdings kann Daptomycin bei trächtigen Ratten die Plazenta passieren (siehe Abschnitt 5.2). Die Ausscheidung von Daptomycin in die Milch laktierender Tiere wurde nicht untersucht.

Langzeitstudien zur Karzinogenität an Nagern wurden nicht durchgeführt. In einer Reihe von In-vivo – und In-vitro -Untersuchungen zur Genotoxizität hat sich Daptomycin weder als mutagen noch als klastogen erwiesen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumhydroxid (zur pH-Wert Einstellung)

6.2 Inkompatibilitäten

Daptomycin ist mit glukosehaltigen Lösungen weder physikalisch noch chemisch kompatibel. Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

Nach der Rekonstitution: Für rekonstituierte Lösungen in der Durchstechflasche wurde eine chemische und physikalische Anwendungssta­bilität über eine Dauer von 12 Stunden bei 25 °C bzw. bis zu 48 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen. Die chemische und physikalische Stabilität von verdünnten Lösungen in Infusionsbeuteln ist für eine Dauer von 12 Stunden bei 25 °C bzw. 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C belegt.

Für die 30-minütige, bzw. die 60-minütige intravenöse Infusion darf die kombinierte Aufbewahrungsdauer (rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche und verdünnte Lösung im Infusionsbeutel; siehe Abschnitt 6.6) 12 Stunden bei 25 °C nicht überschreiten (bzw. 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C).

Für die 2-minütige intravenöse Injektion darf die Aufbewahrungsdauer der rekonstituierten Lösung in der Durchstechflasche (siehe Abschnitt 6.6) 12 Stunden bei 25 °C nicht überschreiten (bzw. 48 Stunden bei 2 °C – 8 °C).

Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt sofort verwendet werden. Dieses Produkt enthält weder Konservierungsmit­tel noch bakteriostatische Substanzen. Wird die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet, liegt die Aufbewahrungsdauer in der Verantwortung des Anwenders. Sie darf normalerweise 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution/Ver­dünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution und nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflaschen aus Klarglas Typ I zu 20 ml für den einmaligen Gebrauch mit Gummistopfen und Aluminiumverschlüssen und grauem Schnappdeckel aus Plastik.

Originalpackung enthält 1 oder 5 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Daptomycin kann intravenös als 30– oder 60-minütige Infusion oder als 2-minütige Injektion verabreicht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Zubereitung der Infusionslösung erfordert einen zusätzlichen Verdünnungsschritt, wie unten beschrieben.

Daptomycin Norameda als 30– oder 60-minütige intravenöse Infusion

Eine Konzentration von 50 mg/ml von Daptomycin Norameda zur Infusion wird durch Rekonstitution des Lyophilisats mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) erreicht.

Es dauert ungefähr 15 Minuten, bis das Lyophilisat gelöst ist. Das vollständig rekonstituierte Produkt sieht klar aus und kann wenige kleine Bläschen oder Schaum am Rand der Durchstechflasche aufweisen.

Bitte halten Sie sich bei der Zubereitung von Daptomycin Norameda für eine intravenöse Infusion an folgende Anleitung:

Lyophilisiertes Daptomycin Norameda muss während der gesamten Zubereitung mittels aseptischer Technik rekonstituiert werden.

1. Den Schnappdeckel aus Polypropylen entfernen, um den zentralen Bereich des Gummistopfens freizulegen. Die Oberseite des Gummistopfens mit einem mit Alkohol getränktem Tupfer oder einer antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach dem Reinigen den Gummistopfen nicht berühren oder mit irgendeiner anderen Oberfläche in Kontakt bringen. 10 ml Natriumchlori­dInjektionslösung 9 mg/ml (0,9%) in eine Spritze unter Verwendung einer sterilen Nadel mit höchstens 21 Gauge Durchmesser oder eines nadelfreien Systems aufziehen, dann langsam durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche injizieren und dabei die Nadel gegen die Wand der Durchstechflasche richten.

2. Die Durchstechflasche dabei nach dem Rotationsprinzip sanft drehen, um eine vollständige Benetzung des Produkts sicherzustellen. Anschließend 10 Minuten stehen lassen.

3. Zum Schluss die Durchstechflasche wenige Minuten mit kreisenden Bewegungen sanft Schwenken/wirbeln, bis sich eine klare rekonstituierte Lösung ergibt. Starkes Schütteln/heftige Bewegungen vermeiden, um einer Schaumbildung des Produkts vorzubeugen.

4. Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung sorgfältig in Augenschein zu nehmen, um sicherzustellen, dass das Produkt vollständig in Lösung gegangen ist und keinerlei Partikel vorhanden sind. Die Farbe von rekonstituierten Daptomycin Norameda-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen.

5. Die rekonstituierte Lösung (50 mg Daptomycin/ml) unter Verwendung einer sterilen Nadel mit höchstens 21 Gauge Durchmesser langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.

6. Die rekonstituierte Lösung ist daraufhin mit Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9%) weiter zu verdünnen (übliches Volumen 50 ml).

7. Drehen Sie die Durchstechflasche um, sodass die Lösung zum Stopfen hin läuft. Verwenden Sie eine neue Spritze und stechen Sie die Nadel in die umgedrehte Durchstechflasche. Halten Sie die Durchstechflasche weiterhin umgedreht und positionieren Sie die Spitze der Nadel ganz am Boden der Lösung in der Durchstechflasche, während Sie die Lösung in die Spritze aufziehen. Ziehen Sie den Kolben ganz bis ans Ende der Spritze zurück, um die Lösung aus der umgedrehten Durchstechflasche vollständig zu entnehmen, bevor Sie die Nadel aus der Durchstechflasche ziehen.

8. Ersetzen Sie die Nadel durch eine neue Nadel zur intravenösen Infusion.

9. Entfernen Sie Luft, größere Blasen und überschüssige Lösung, um die erforderliche Dosis zu erhalten.

10. Die rekonstituierte und verdünnte Lösung soll dann über einen Zeitraum von 30 oder 60 Minuten intravenös infundiert werden, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Folgende Substanzen haben sich bei Zugabe zu Daptomycin Norameda-haltigen Infusionslösungen als kompatibel erwiesen: Aztreonam, Ceftazidim, Ceftriaxon, Gentamicin, Fluconazol, Levofloxacin, Dopamin, Heparin und Lidocain.

Daptomycin Norameda als 2-minütige intravenöse Injektion

Für die Rekonstitution von Daptomycin Norameda zur intravenösen Injektion darf kein Wasser verwendet werden. Daptomycin Norameda darf nur mit Natriumchlori­dlösung 9 mg/ml (0,9%) rekonstituiert werden.

Eine Konzentration von 50 mg/ml von Daptomycin Norameda zur Injektion wird durch Rekonstitution des Lyophilisats mit 10 ml Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) erreicht.

Es dauert ungefähr 15 Minuten, bis das Lyophilisat gelöst ist. Das vollständig rekonstituierte Produkt sieht klar aus und kann wenige kleine Bläschen oder Schaum am Rand der Durchstechflasche aufweisen.

Bitte halten Sie sich bei der Zubereitung von Daptomycin Norameda für eine intravenöse Injektion an folgende Anleitung:

Lyophilisiertes Daptomycin Norameda muss während der gesamten Zubereitung mittels aseptischer Technik rekonstituiert werden.

1. Den Schnappdeckel aus Polypropylen entfernen, um den zentralen Bereich des Gummistopfens freizulegen. Die Oberseite des Gummistopfens mit einem mit Alkohol getränktem Tupfer oder einer antiseptischen Lösung abwischen und trocknen lassen. Nach dem Reinigen den Gummistopfen nicht berühren oder mit irgendeiner anderen Oberfläche in Kontakt bringen. 10 ml Natriumchlori­dInjektionslösung 9 mg/ml (0,9%) in eine Spritze unter Verwendung einer sterilen Nadel mit höchstens 21 Gauge Durchmesser oder eines nadelfreien Instruments aufziehen, dann langsam durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche injizieren und dabei die Nadel gegen die Wand der Durchstechflasche richten.

2. Die Durchstechflasche dabei nach dem Rotationsprinzip sanft drehen, um eine vollständige Benetzung des Produkts sicherzustellen. Anschließend 10 Minuten stehen lassen.

3. Zum Schluss die Durchstechflasche wenige Minuten mit kreisenden Bewegungen sanft schwenken/wirbeln, bis sich eine klare rekonstituierte Lösung ergibt. Starkes Schütteln/heftige Bewegungen vermeiden, um einer Schaumbildung des Produkts vorzubeugen.

4. Die rekonstituierte Lösung ist vor der Anwendung sorgfältig in Augenschein zu nehmen, um sicherzustellen, dass das Produkt vollständig in Lösung gegangen ist und keinerlei Partikel vorhanden sind. Die Farbe von rekonstituierten Daptomycin Norameda-Lösungen kann von blassgelb bis hellbraun reichen.

5. Die rekonstituierte Flüssigkeit (50 mg Daptomycin/ml) unter Verwendung einer sterilen Nadel mit höchstens 21 Gauge Durchmesser langsam aus der Durchstechflasche entnehmen.

6. Drehen Sie die Durchstechflasche um, sodass die Lösung zum Stopfen hin läuft. Verwenden Sie eine neue Spritze und stechen Sie die Nadel in die umgedrehte Durchstechflasche. Halten Sie die Durchstechflasche weiterhin umgedreht, und positionieren Sie die Spitze der Nadel ganz am Boden der Lösung in der Durchstechflasche, während Sie die Lösung in die Spritze aufziehen. Ziehen Sie den Kolben ganz bis ans Ende der Spritze zurück, um die Lösung aus der umgedrehten Durchstechflasche vollständig zu entnehmen, bevor Sie die Nadel aus der Durchstechflasche ziehen.

7. Ersetzen Sie die Nadel durch eine neue Nadel zur intravenösen Injektion.

8. Entfernen Sie Luft, größere Blasen und überschüssige Lösung, um die erforderliche Dosis zu erhalten.

9. Die rekonstituierte Lösung soll dann langsam über einen Zeitraum von 2 Minuten intravenös injiziert werden, wie in Abschnitt 4.2 beschrieben.

Daptomycin Norameda Durchstechflaschen sind für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Aus mikrobiologischer Sicht soll das Produkt unmittelbar nach der Rekonstitution verwendet werden (siehe Abschnitt 6.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

UAB Norameda

Meistru 8A

Vilnius LT-02189

Litauen

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 138294

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 30.04.2018

10. STAND DER INFORMATION

01.2018

Mehr Informationen über das Medikament Daptomycin Norameda 500 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 138294
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
UAB Norameda, Meistru 8 a, 02189 Vilnius, Litauen