Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Cytarabin Accord 20 mg/ml Injektions-/Infusionslösung
Cytarabin Accord 20 mg/ml Injektions-/Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jeder ml Lösung enthält 20 mg Cytarabin.
Jede Durchstechflasche mit 2 ml Lösung enthält 40 mg Cytarabin.
Jede Durchstechflasche mit 5 ml Lösung enthält 100 mg Cytarabin.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
Jede Durchstechflasche enthält <1 mmol Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Injektions-/Infusionslösung.
Klare, farblose Lösung, frei von sichtbaren Partikeln.
pH: 7,0 bis 9,5
Osmolalität: ca. 300 mOsmol/kg
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Induktion der Remission bei akuter myeloischer Leukämie bei Erwachsenen und zur Behandlung anderer akuter Leukämien bei Erwachsenen und Kindern einschließlich Prophylaxe und Behandlung einer Beteiligung des ZNS (meningeale Leukämie).
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Cytarabin Accord ist zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen oder intrathekalen Anwendung bestimmt.
Eine subkutane Injektion wird im Allgemeinen gut vertragen und ist für die Erhaltungstherapie zu empfehlen.
Cytarabin Accord kann mit sterilem Wasser für Injektionszwecke, Glucoselösung zur intravenösen Infusion oder Natriumchloridlösung zur intravenösen Infusion verdünnt werden.
Die Behandlung mit Cytarabin ist von oder unter Beratung durch einen Arzt mit umfassender Erfahrung in der Behandlung mit Zytostatika einzuleiten. Es können nur allgemeine Empfehlungen gegeben werden, da akute Leukämie fast ausschließlich mit einer Kombination verschiedener Zytostatika behandelt wird.
Dosierungsempfehlungen können auf Basis des Körpergewichts (mg/kg) oder der
Körperoberfläche (mg/m2) gegeben werden. Die Dosierungsempfehlungen können mittels Nomogrammen von jenen in Bezug auf das Körpergewicht zu denen im Zusammenhang mit der Oberfläche umgerechnet werden.
Dauerbehandlung: Die übliche Dosierung bei Leukämie beträgt 2 mg/kg/Tag als tägliche rasche intravenöse Injektion für die Dauer von zehn Tagen. Wenn nach zehn Tagen kein therapeutisches Ansprechen und keine Toxizität erkennbar sind, kann die Dosis auf 4 mg/kg/Tag erhöht und weiter verabreicht werden, bis ein therapeutisches Ansprechen oder eine Toxizität beobachtet werden. Bei fast allen Patienten können mit diesen Dosen schließlich toxische Wirkungen herbeigeführt werden.
0,5 bis 1 mg/kg/Tag können zehn Tage lang täglich als Infusion über 1 bis 24 Stunden gegeben werden; danach kann die Dosis bis zum Eintreten von Toxizität auf 2 mg/kg/Tag erhöht werden. Diese Behandlung ist fortzusetzen, bis eine Toxizität bzw. Remission eintritt. Die Ergebnisse von einstündigen Infusionen waren bei den meisten Patienten zufriedenstellend.
Intermittierende Behandlung: Cytarabin kann als intermittierende intravenöse Dosis von 3 bis 5 mg/kg täglich an fünf aufeinander folgenden Tagen verabreicht werden. Diese Behandlung kann nach einer Ruhephase von 2 bis 9 Tagen wiederholt und so lange fortgesetzt werden, bis ein therapeutisches Ansprechen oder eine Toxizität beobachtet werden.
Anzeichen einer Knochenmarkverbesserung wurden 7 bis 64 Tage (im Mittel 28 Tage) nach Therapiebeginn festgestellt.
Wenn bei einem Patienten nach einer versuchsweisen Gabe weder eine Remission noch eine Toxizität eintritt, ist im allgemeinen eine vorsichtige Verabreichung höherer Dosen angezeigt. Patienten vertragen höhere Dosen allgemein besser, wenn diese als rasche intravenöse Injektion statt als langsame Infusion verabreicht werden. Dieser Unterschied ist auf die rasche Metabolisierung von Cytarabin und die daraus resultierende kurze Wirkdauer der hohen Dosis zurückzuführen.
Cytarabin wurde in Dosen von 100 bis 200 mg/m2/24 Stunden durch kontinuierliche Infusion für 5–7 Tage entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Zytostatika wie z. B. einem Anthrazyklin verabreicht. Zusätzliche Zyklen können im Abstand von 2 bis 4 Wochen verabreicht werden, bis eine Remission oder eine nicht akzeptable Toxizität eintritt.
Erhaltungstherapie: Zur Aufrechterhaltung der Remission können Dosen von 1 mg/kg ein- oder zweimal wöchentlich intravenös oder subkutan verabreicht werden.
Cytarabin wurde auch in Dosen von 100 bis 200 mg/m2 als 5-tägige Dauerinfusion in monatlichen Abständen als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Zytostatika gegeben.
Es wurden Dosen zwischen 5 und 30 mg/m2 Körperoberfläche verabreicht.
Zur Behandlung von meningealer Leukämie wird meist eine Dosis von 30 mg/m2 Körperoberfläche einmalig alle 4 Tage verabreicht, bis der e Liquorbefund normal ist; danach wird eine einzelne weitere Dosis gegeben. Die Gabe hat als langsame Injektion zu erfolgen. Siehe Abschnitt 4.8.
Cytarabin wird unter strenger medizinischer Überwachung als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Zytostatika als intravenöse Infusion von 2 bis 3 g/m2 über 1 bis 3 Stunden alle 12 Stunden für 2 bis 6 Tage gegeben (insgesamt 12 Dosen pro Zyklus). Die Gesamtdosis darf 36 g/m2 nicht überschreiten. Die Häufigkeit der Therapiezyklen hängt vom Ansprechen auf die Behandlung sowie von der hämatologischen und nicht hämatologischen Toxizität ab. Ebenfalls zu beachten sind die Vorsichtsmaßnahmen, die bei einem Abbruch der Behandlung erforderlich sind (Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche: Kinder scheinen höhere Dosen zu vertragen als Erwachsene. Wo Dosisbereiche angegeben sind, ist die höhere Dosis für Kinder und die niedrigere Dosis für Erwachsene zu verwenden.
Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion: Die Dosierung ist zu reduziert.
Cytarabin ist hämodialysierbar. Daher darf Cytarabin nicht unmittelbar vor oder nach einer Dialyse verabreicht werden.
Bei älteren Patienten über 60 Jahren sind hohe Dosen nur nach sorgfältiger Abwägung des Risikos und Nutzens zu geben. Es liegen keine Informationen vor, die darauf hinweisen, dass bei älteren Patienten eine Dosisänderung angezeigt ist. Ältere Patienten tolerieren die Arzneimitteltoxizität jedoch weniger gut als jüngere Patienten. Es ist besonders auf arzneimittelinduzierte Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie zu achten und gegebenenfalls eine unterstützende Behandlung einzuleiten.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Cytarabin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie nicht maligner Ätiologie (z. B. Knochenmarkaplasie), außer wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt.
Degenerative und toxische Enzephalopathien, insbesondere nach Anwendung von Methotrexat oder Behandlung mit ionisierender Strahlung.
Während der Schwangerschaft darf Cytarabin nur bei strenger Indikation verabreicht werden; dabei muss der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen die möglichen Risiken für den Fetus abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.6).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Allgemein:
Cytarabin soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der Anwendung von chemotherapeutischen Wirkstoffen in der Krebsbehandlung verabreicht werden.
Cytarabin ist ein starkes Knochenmarksuppressivum. Das Ausmaß der Knochenmarksuppression hängt von der Dosierung und vom Dosierungsschema ab. Bei Patienten mit bestehender arzneimittelinduzierter Knochenmarksuppression ist bei der Einleitung der Therapie Vorsicht geboten. Patienten, die dieses Arzneimittel erhalten, müssen engmaschig ärztlich überwacht werden; während der Induktionstherapie sind täglich die Leukozyten- und Thrombozytenzahl zu kontrollieren. Nachdem die Blasten aus dem peripheren Blut verschwunden sind, sind häufig Knochenmarkuntersuchungen durchzuführen.
Die wichtigste toxische Wirkung von Cytarabin besteht in der Suppression des Knochenmarks in Form von Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie, Megaloblastose und einer Verminderung der Retikulozyten. Weniger schwere toxische Wirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen, Mundgeschwüre und Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.8).
Eine Leukozytendepression nach Dauerinfusion über 5 Tage oder nach akuten Injektionen von
50 mg/m2 bis 600 mg/m2 verläuft biphasisch. Unabhängig von der ursprünglichen Leukozytenzahl, von der Dosierung oder vom Dosierungsschema kommt es zu einem ersten Abfall, der innerhalb der ersten 24 Stunden beginnt und nach 7 bis 9 Tagen seinen Nadir erreicht. Hierauf folgt ein kurzer Anstieg, der etwa am zwölften Tag seinen Höhepunkt erreicht. Ein zweiter, tieferer Abfall erreicht seinen Nadir an Tag 15 bis 24. In den folgenden 10 Tagen kommt es dann zu einem raschen Anstieg auf über den Ausgangswert. Eine Thrombozytendepression ist nach 5 Tagen erkennbar; die maximale Depression wird nach 12 bis 15 Tagen erreicht. In den folgenden 10 Tagen kommt es dann zu einem raschen Anstieg auf über den Ausgangswert.
Es müssen entsprechende Einrichtungen zur Behandlung von Komplikationen einer möglicherweise letal verlaufenden Knochenmarksuppression (Infektionen aufgrund von Granulozytopenie und anderen Beeinträchtigungen des Immunsystems, sowie durch Thrombozytopenie bedingte Blutungen) vorhanden sein.
Unter der Behandlung mit Cytarabin sind anaphylaktische Reaktionen aufgetreten. Es wurde über Anaphylaxie berichtet, die zu einem akuten Herz-Kreislauf-Stillstand führte und eine Reanimation erforderlich machte. Dies trat unmittelbar nach der intravenösen Verabreichung von Cytarabin auf.
Eine schwere und gelegentlich letale ZNS-, gastrointestinale und pulmonale Toxizität (die von den unter konventionellen Cytarabin-Therapieschemata beobachteten toxischen Wirkungen abweicht) wurde bei Cytarabin-Dosierschemata mit experimentell hohen Dosierungen (2–3 g/m2) beobachtet. Zu den Reaktionen zählen reversible Korneatoxizität, meist reversible zerebrale und zerebellare Funktionsstörungen, Somnolenz, Krämpfe, schwere gastrointestinale Ulzeration einschließlich Pneumatosis cystoides intestinalis mit daraus resultierender Peritonitis, Sepsis und Leberabszesse sowie Lungenödeme.
Cytarabin hat sich bei Tieren als mutagen und karzinogen erwiesen. Bei einer Langzeittherapie ist zu bedachen, dass ähnliche Wirkungen beim Menschen möglich sind.
Patienten unter Cytarabintherapie müssen engmaschig überwacht werden. Häufige Kontrollen der Thrombozyten- und Leukozytenzahl sind obligatorisch. Eine Aussetzung oder Modifikation der Therapie ist erforderlich, wenn die arzneimittelinduzierte Knochenmarksuppression zu einem Abfall der Thrombozytenzahl auf unter 50.000 bzw. der polymorphkernigen Granulozyten auf unter 1.000 pro mm3 geführt hat. Die Verminderung der geformten Elemente im peripheren Blut kann auch nach Absetzen des Arzneimittels noch weiter anhalten, und unter Umständen werden die niedrigsten Werte erst nach arzneimittelfreien Intervallen von 12 bis 24 Tagen erreicht. Falls indiziert kann erneut mit der Therapie begonnen werden, wenn (bei aufeinanderfolgenden Knochenmarkuntersuchungen) deutliche Zeichen einer Knochenmarkerholung festzustellen sind. Wird das Arzneimittel bis zum Erreichen „normaler“ peripherer Blutbefunde abgesetzt, kann dies dazu führen, dass bei diesen Patienten die Krankheit nicht mehr kontrollierbar ist.
Bei erwachsenen Patienten mit akuter nicht lymphatischer Leukämie traten nach Konsolidierung mit hohen Dosen Cytarabin, Daunorubicin und Asparaginase periphere motorische und sensorische Neuropathien auf.
Patienten, die mit hoch dosiertem Cytarabin behandelt werden, sind daher auf Neuropathien zu überwachen, da zur Vermeidung irreversibler neurologischer Störungen unter Umständen eine Änderung des Dosierungsschemas erforderlich ist.
Unter hoch dosierten Cytarabin-Therapieschemata sind schwere und gelegentlich letal verlaufende pulmonale Toxizität, ADRS (Atemnotsyndrom des Erwachsenen) und Lungenödeme aufgetreten.
Nach experimenteller hoch dosierter Therapie mit Cytarabin in Kombination mit Cyclophosphamid zur Vorbereitung auf eine Knochenmarktransplantation wurden Fälle von Kardiomyopathie mit Todesfolge berichtet. Dies ist möglicherweise abhängig vom Dosierungsschema.
Bei rascher Gabe intravenöser Dosen kommt es häufig zu Übelkeit; die Patienten erbrechen möglicherweise noch Stunden später. Dieses Problem ist in der Regel weniger stark ausgeprägt, wenn das Arzneimittel infundiert wird.
Bei Patienten, die mit konventionellen Cytarabin-Dosen in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt wurden, kam es zu Bauchdeckenschmerzhaftigkeit (Peritonitis) und Kolitis mit positivem Guajak-Test bei gleichzeitiger Neutropenie und Thrombozytopenie. Die Patienten sprachen auf eine nichtoperative medizinische Behandlung an.
Nach intrathekaler und intravenöser Gabe von Cytarabin in konventionellen Dosen in Kombination mit anderen Arzneimitteln wurde bei Kindern mit AML über eine verzögerte progressive aszendierende Paralyse mit Todesfolge berichtet.
Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion
Die menschliche Leber entgiftet offenbar einen erheblichen Anteil der verabreichten Cytarabindosis. Insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion besteht nach hoch dosierter Anwendung von Cytarabin möglicherweise eine höhere Wahrscheinlichkeit einer ZNS-Toxizität. Bei Patienten mit schlechter Leberfunktion muss das Arzneimittel mit Vorsicht und in reduzierter Dosis angewendet werden.
Bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung ist Cytarabin nur mit größter Vorsicht anzuwenden.
Bei Patienten unter Cytarabintherapie sind regelmäßige Kontrollen der Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion erforderlich.
Die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Säuglingen wurde bisher nicht untersucht.
Wie andere Zytostatika kann Cytarabin aufgrund der raschen Lyse von neoplastischen Zellen eine Hyperurikämie auslösen. Der Arzt muss daher den Harnsäurespiegel im Blut des Patienten überwachen und darauf vorbereitet sein, die zur Kontrolle dieses Problems erforderlichen unterstützenden und pharmakologischen Maßnahmen einzuleiten.
Immunsuppressive Wirkungen/erhöhte Infektionsanfälligkeit
Die Gabe von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen kann bei durch Chemotherapeutika (einschließlich Cytarabin) immungeschwächten Patienten zu schwerwiegenden oder tödlich verlaufenden Infektionen führen. Bei Patienten, die Cytarabin erhalten, sind Impfungen mit Lebendvakzinen zu vermeiden. Impfstoffe mit abgetöteten oder deaktivierten Erregern können verabreicht werden; das Ansprechen auf solche Impfstoffe kann allerdings vermindert sein.
Hohe Dosierung:
Das Risiko für ZNS-Toxizität ist erhöht, wenn hoch dosiertes Cytarabin in Kombination mit anderen ZNS-toxischen Behandlungen wie Strahlentherapie verabreicht wird oder wenn der Patient zuvor eine Behandlung des ZNS in Form einer intrathekalen Chemotherapie erhalten hat.
Eine gleichzeitige Granulozytentransfusion ist zu vermeiden, da dabei schwere Ateminsuffizienz berichtet wurde.
Nach experimenteller hoch dosierter Therapie mit Cytarabin in Kombination mit Cyclophosphamid zur Vorbereitung auf eine Knochenmarktransplantation wurden Fälle von Kardiomyopathie mit Todesfolge berichtet.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml und ist damit praktisch „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Digoxin
Ein reversibler Abfall der Steady-State-Digoxinkonzentrationen im Plasma und der renalen
Glycosidausscheidung wurde bei Patienten beobachtet, die Beta-Acetyldigoxin und
Chemotherapieschemata mit Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison mit oder ohne Cytarabin oder Procarbazin erhielten. Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Kombinationschemotherapien, die bekanntermaßen die Resorption von Digoxin verringern, die Resorption von Digitoxin aus dem Gastrointestinaltrakt nicht wesentlich beeinflusst ist. Bei Patienten, die ähnliche Kombinationschemotherapien erhalten, kann daher eine Überwachung der PlasmaDigoxinspiegel angezeigt sein. Bei solchen Patienten kann alternativ die Anwendung von Digitoxin erwogen werden.
Gentamicin
Eine In-vitro-Studie zeigt, dass Cytarabin die Wirkung von Gentamicin gegen Klebsiella pneumoniae beeinträchtigen kann. Bei mit Cytarabin behandelten Patienten, die aufgrund einer K.-pneumoniae-Infektion Gentamicin erhalten, kann das Ausbleiben eines raschen therapeutischen Ansprechens Anlass zur Neubeurteilung der antibakteriellen Therapie geben.
5– Fluorocytosin
5-Fluorocytosin darf nicht zusammen mit Cytarabin angewendet werden, da gezeigt wurde, dass hierbei die therapeutische Wirksamkeit von 5-Fluorocytosin verloren geht.
Anwendung von Cytarabin allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva Aufgrund der immunsuppressiven Wirkung von Cytarabin können Infektionen mit Viren, Bakterien, Pilzen, Parasiten oder saprophytischen Organismen an allen Stellen des Körpers mit der Anwendung von Cytarabin allein oder in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen assoziiert sein, wenn diese in immunsuppressiven Dosen verabreicht werden, welche die zelluläre oder humorale Immunität beeinträchtigen. Diese Infektionen können leicht, aber auch schwerwiegend mit gelegentlich tödlichem Ausgang sein.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Gebärfähige Frauen/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Frauen müssen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund des mutagenen Potenzials von Cytarabin, das zu chromosomalen Schäden in den menschlichen Samenzellen führen kann, sind Männer, die mit Cytarabin behandelt werden, und ihre Partnerinnen anzuhalten, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Empfängnisverhütung anzuwenden.
Cytarabin hat sich bei manchen Tierarten als teratogen erwiesen. Bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten, ist die Anwendung von Cytarabin daher nur nach angemessener Abwägung der möglichen Risiken und Nutzen zu erfolgen.
Da bei der Behandlung mit Zytostatika insbesondere im ersten Trimester ein Potenzial für Missbildungen besteht, müssen Patientinnen, die schwanger sind oder während der Behandlung mit Cytarabin schwanger werden könnten, auf das potenzielle Risiko für den Fetus hingewiesen und über die Ratsamkeit einer Fortsetzung der Schwangerschaft aufgeklärt werden. Bei Beginn der Therapie während des zweiten oder dritten Schwangerschaftstrimesters besteht weiterhin ein deutliches, jedoch wesentlich reduziertes Risiko. Auch wenn Patientinnen, die in allen drei Schwangerschaftstrimestern mit Cytarabin behandelt wurden, gesunde Kinder geboren haben, müssen Säuglinge engmaschig überwacht werden.
Es ist nicht bekannt, ob dieses Arzneimittel in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und Cytarabin bei Säuglingen schwere Nebenwirkungen verursachen kann, muss entschieden werden, ob abgestillt oder die Behandlung abgesetzt werden soll, wobei der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden muss.
Dieses Arzneimittel darf schwangeren oder stillenden Patientinnen normalerweise nicht verabreicht werden.
Es wurden keine Fertilitätsstudien zur Reproduktionstoxizität von Cytarabin durchgeführt. Eine Gonadensuppression, die zu Amenorrhoe oder Azoospermie führt, kann bei Patienten unter Cytarabin-Therapie, besonders in Kombination mit alkylierenden Wirkstoffen, auftreten. Diese Effekte scheinen allgemein abhängig von der Dosis und der Dauer der Therapie zu sein und sind potenziell irreversibel (siehe Abschnitt 4.8).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Cytarabin hat keinen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, können jedoch in ihrer Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen eingeschränkt sein. Sie müssen auf diese Möglichkeit hingewiesen und angehalten werden, bei einer entsprechenden Beeinträchtigung derartige Tätigkeiten zu vermeiden.
4.8 Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit einer Cytarabin-Therapie berichtet: Die Nebenwirkungen wie folgt gegliedert aufgelistet:
Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Hautausschlag, Appetitverlust, orale und anale Entzündungen und Ulzerationen und Leberfunktionsstörung.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Da Cytarabin eine Knochenmarksuppression bewirkt, sind bei der Anwendung Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Megaloblastose und eine Verminderung der Retikulozyten zu erwarten. Die Schwere dieser Reaktionen ist abhängig von der Dosis und vom Therapieschema. Es sind morphologische Zellveränderungen des Knochenmarks und des peripheren Blutbildes zu erwarten.
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Gelegentlich: Sepsis (Immunsuppression), Cellulitis an der Injektionsstelle Nicht bekannt: Pneumonie, Leberabszess |
| Erkrankungen des Immunsystems | Nicht bekannt: Anaphylaxie, allergisches Ödem |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) | Gelegentlich: Lentigo |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Häufig: Thrombozytopenie, Anämie, Megaloblastose, Leukopenie |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Häufig: Anorexie, Hyperurikämie |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig: Bei hohen Dosen zerebellare oder zerebrale Beeinträchtigung mit Bewusstseinstrübung, Dysarthrie, Nystagmus Gelegentlich: Kopfschmerzen, periphere Neuropathie und Paraplegie bei intrathekaler Verabreichung |
| Nicht bekannt: Schwindel, Neuritis, neurale Toxizität | |
| Augenerkrankungen | Häufig: Reversible hämorrhagische Konjunktivitis (Photophobie, Brennen, Sehstörungen, vermehrte Tränenbildung), Keratitis, Konjunktivitis (eventuell zusammen mit Hautausschlag) |
| Herzerkrankungen | Gelegentlich: Perikarditis Nicht bekannt: Sinusbradykardie |
| Gefäßerkrankungen | Nicht bekannt: Thrombophlebitis |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Gelegentlich: Dyspnoe, Halsschmerzen |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig: Dysphagie, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, orale und anale Entzündung oder Ulzeration, abdominale Schmerzen Gelegentlich: Ösophagitis, Ösophagusulzeration, Pneumatosis cystoides intestinalis, nekrotisierende Kolitis, Peritonitis Nicht bekannt: Pankreatitis, gastrointestinale Nekrose |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Häufig: Reversible Nebenwirkungen auf die Leber mit erhöhten Leberenzymwerten Nicht bekannt: Leberfunktionsstörungen, Gelbsucht |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Häufig: Reversible Nebenwirkungen der Haut, wie z. B. Erythem, bullöse Dermatitis, Urtikaria, Vaskulitis, Alopezie Gelegentlich: Hautulzeration, Pruritus Sehr selten: Neutrophile ekkrine Hidradenitis Nicht bekannt: Sommersprossenbildung, Hautausschlag, Palmarplantare Erythrodysästhesie |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Gelegentlich: Myalgie, Arthralgie |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Häufig: Nierenfunktionsstörung, Harnretention |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Häufig: Fieber, Thrombophlebitis an der Injektionsstelle Nicht bekannt: |
| Schmerzen im Brustraum und Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen und Entzündungen an der subkutanen Injektionsstelle) | |
| Untersuchungen | Nicht bekannt: Verminderung der Retikulozyten, morphologische Zellveränderungen des Knochenmarks und des peripheren Blutbildes |
Cytarabin (Ara-C)-Syndrom: (immunallergische Reaktion):
Fieber, Myalgie, Knochenschmerzen, gelegentliche Brustschmerzen, Exantheme, Konjunktivitis und Übelkeit können 6 bis 12 Stunden nach Beginn der Therapie auftreten. Kortikosteroide können prophylaktisch und zur Behandlung erwogen werden. Wenn ihre Gabe wirksam ist, kann die Cytarabintherapie fortgesetzt werden.
Nach intrathekaler Anwendung
Erkrankungen des Nervensystems
Das Risiko einer ZNS-Toxizität ist erhöht, wenn die Cytarabintherapie hoch dosiert intravenös oder intrathekal in Kombination mit einer anderen ZNS-toxischen Therapie, z. B. einer Strahlentherapie oder mit hoch dosiertem oder intrathekalem Methotrexat, oder intrathekal in kurzen Abständen oder in Dosen über 30 mg/m2 verabreicht wird.
Nach intrathekaler Verabreichung wurden nekrotisierende Leukenzephalopathie, Knochenmarksuppression, Myelopathie mit daraus resultierender Para- oder Quadriplegie, Lähmung und andere isolierte Neurotoxizitäten berichtet.
Augenerkrankungen
Erblindung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Übelkeit, Erbrechen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Kopfschmerzen, Fieber und/oder andere Symptome einer Arachnoiditis
Nebenwirkungen einer hoch dosierten Cytarabin-Behandlung, die zusätzlich zu denen bei konventioneller Dosis auftreten:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
Sepsis, Leberabszess
Hämatologische Toxizität:
Als profunde Panzytopenie, die 15 bis 25 Tage andauern kann und mit einer schwereren Knochenmarkaplasie als bei konventionellen Dosen einhergeht.
Erkrankungen des Nervensystems:
Nach der Behandlung mit hohen Cytarabindosen treten bei 8 bis 37% der behandelten Patienten Symptome einer zerebralen oder zerebellaren Beeinträchtigung wie Persönlichkeitsveränderungen, verminderte Aufmerksamkeit, Dysarthrie, Ataxie, Tremor, Nystagmus, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Somnolenz, Schwindel, Koma, Krämpfe, periphere motorische und sensorische Neuropathien auf. Bei älteren Patienten (>55 Jahre) kann die Inzidenz noch höher sein. Weitere prädisponierende Faktoren sind Leber- und Nierenfunktionsstörungen, vorausgegangene Behandlungen des ZNS (z. B. Strahlentherapie) und Alkoholmissbrauch. ZNS-Störungen sind in den meisten Fällen reversibel.
Das Risiko einer ZNS-Toxizität ist erhöht, wenn die Cytarabintherapie hoch dosiert intravenös in Kombination mit einer anderen ZNS-toxischen Therapie, z. B. einer Strahlentherapie oder mit einem hoch dosierten Zytostatikum, verabreicht wird.
Hornhaut- und Bindehauttoxizität:
Es wurden reversible Läsionen der Hornhaut und hämorrhagische Konjunktivitis beschrieben. Diese Erscheinungen können durch Corticosteroid-haltige Augentropfen verhindert oder vermindert werden.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Es kann, vor allem bei einer hoch dosierten Therapie, zu ähnlichen klinischen Anzeichen wie bei einem Lungenödem/ARDS kommen. Ursache für diese Reaktion ist wahrscheinlich eine Verletzung der alveolären Kapillaren. Eine Einschätzung der Häufigkeit (die in verschiedenen Publikationen mit 10 bis 26% angegeben wird) ist schwierig, da es sich bei den Patienten meist um Rückfallpatienten handelt, bei denen andere Faktoren bei der Reaktion ebenfalls eine Rolle spielen könnten.
Eine möglicherweise mit Cytarabin in Zusammenhang stehende diffuse interstitielle Pneumonitis ohne klare Ursache wurde bei Patienten berichtet, die mit mittleren experimentellen Dosen Cytarabin (1 g/m2) mit oder ohne gleichzeitige Gabe anderer Chemotherapeutika (m-AMSA, Daunorubicin, VP-16) behandelt wurden.
Bei der Behandlung eines Leukämierezidivs wurde nach experimenteller Verabreichung von hohen Dosen Cytarabin ein akutes Atemnotsyndrom mit einer schnellen Progression zum Lungenödem und einer radiologisch nachweisbaren Kardiomegalie mit tödlichem Ausgang berichtet.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Gastrointestinale Nekrose, nekrotisierende Kolitis, gastrointestinale Ulzeration (einschließlich Pneumatosis cystoides intestinalis, die zu einer Peritonitis führt).
Besonders bei hohen Cytarabindosen können zusätzlich zu den häufigen Symptomen verstärkt schwerwiegende Reaktionen auftreten. Über Darmperforation oder Nekrosen mit Ileus und Peritonitis wurde berichtet.
Leber- und Gallenerkrankungen:
Nach hoch dosierter Therapie wurden Hyperbilirubinämie, Hepatomegalie, Budd-Chiari-Syndrom (Lebervenenverschluss) und Pankreatitis beobachtet.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Hautausschlag mit Abschuppen, Alopezie.
Sonstige:
Im Anschluss an eine Cytarabintherapie wurden Kardiomyopathie mit Todesfolge und Rhabdomyolyse berichtet. Es wurde über einen Fall von Anaphylaxie berichtet, der zu einem HerzKreislauf-Stillstand führte und eine Reanimation erforderlich machte. Dies trat unmittelbar nach der intravenösen Verabreichung von Cytarabin auf.
Die gastrointestinalen Nebenwirkungen sind vermindert, wenn Cytarabin als Infusion verabreicht wird. Zur Prophylaxe von hämorrhagischer Konjunktivitis wird die lokale Anwendung von Glukokortikoiden empfohlen.
Amenorrhö und Azoospermie (siehe Abschnitt 4.6)
Infektionen mit Viren, Bakterien, Pilzen, Parasiten oder saprophytischen Organismen an allen Stellen des Körpers können mit der Anwendung von Cytarabin allein oder in Kombination mit anderen immunsuppressiven Wirkstoffen assoziiert sein, wenn diese in immunsuppressiven Dosen verabreicht werden, welche die zelluläre oder humorale Immunität beeinträchtigen. Diese Infektionen können leicht, aber auch schwerwiegend mit gelegentlich tödlichem Ausgang sein.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
OSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Für eine Cytarabin-Überdosierung gibt es kein spezifisches Antidot. Abbruch der Therapie mit anschließender Behandlung der resultierenden Knochenmarksuppression, einschließlich Vollblut- oder Thrombozytentransfusion, und gegebenenfalls Antibiotikagabe.
Zwölf Dosen von 4,5 g/m2 intravenös infundiert über eine Stunde alle 12 Stunden induziert irreversible und tödliche Toxizität des zentralen Nervensystems.
Bei intrathekaler Überdosierung: Der Liquor muss sofort durch isotonische Kochsalzlösung ausgetauscht werden.
Cytarabin kann durch Hämodialyse entfernt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, Pyrimidin-Analoga ATC-Code: L01BC01
Cytarabin, ein Pyrimidinnukleosidanalogon, ist ein antineoplastisches Mittel, das die Synthese der Desoxyribonukleinsäure besonders in der S-Phase des Zellzyklus hemmt. Es besitzt außerdem antivirale und immunsuppressive Eigenschaften. Eingehende Studien zum Mechanismus der In-vitroZytotoxizität deuten darauf hin, dass die primäre Wirkung von Cytarabin in der Hemmung der Desoxycytidinsynthese über seinen aktiven Triphosphatmetaboliten Arabinofuranosyl-cytosin-triphosphat ARA-CTP besteht; allerdings könnte auch die Hemmung von Cytidylkinasen und der Einbau der Verbindung in Nukleinsäuren eine Rolle bei den zytostatischen und zytoziden Wirkungen spielen.
Hoch dosierte Therapieschemata mit Cytarabin können die Resistenz der Leukämiezellen, die auf konventionelle Dosen nicht mehr ansprechen, überwinden. An dieser Resistenz scheinen mehrere Mechanismen beteiligt zu sein:
Erhöhte Menge Substrat
Anstieg des intrazellulären Pools von ARA-CTP, da eine positive Korrelation zwischen der intrazellulären Retention von ARA-CTP und dem prozentualen Anteil Zellen in der S-Phase besteht.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Intravenöse Anwendung
Biotransformation
Cytarabin wird in der Leber und den Nieren zu Arabinofuranosyluracil desaminiert. Cytarabin scheint rasch metabolisiert zu werden, wobei die Metabolisierung vorwiegend über die Leber und möglicherweise die Nieren erfolgt.
Elimination
Nach intravenöser Gabe werden beim Menschen nur 5,8% der verabreichten Dosis innerhalb von 12 bis 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden, während 90% der Dosis in inaktiver desaminierter Form als Arabinofuranosyluracil (ARA-U) eliminiert werden. Nach einer hohen intravenösen Einzeldosis fällt der Blutspiegel bei den meisten Patienten innerhalb von 15 Minuten unter die Nachweisgrenze ab. Bei manchen Patienten ist bereits 5 Minuten nach der Injektion kein zirkulierender Wirkstoff mehr nachweisbar. Die Halbwertzeit des Arzneimittels beträgt 10 Minuten.
Hohe Dosen von Cytarabin erreichen maximale Plasmaspiegel, die 200-fach höher sind als die bei konventionellen Dosisschemata. Der maximale Plasmaspiegel des inaktiven Metaboliten ARA-U wird bei hohen Dosierungen nach nur 15 Minuten gemessen. Die renale Clearance ist bei hoch dosiertem Cytarabin langsamer als bei konventioneller Dosierung. Die nach intravenöser Infusion hoher Dosen von 1–3 g/m2 Cytarabin erreichten Liquorspiegel betragen ungefähr 100 bis 300 Nanogramm/ml.
Subkutane Anwendung
Resorption
Nach subkutaner Gabe werden maximale Plasmaspiegel nach ungefähr 20 bis 60 Minuten erreicht. Bei vergleichbaren Dosen sind die Plasmaspiegel nach subkutaner Gabe signifikant niedriger als nach intravenöser Gabe.
Intrathekale Anwendung
Resorption
Zur Prophylaxe und Behandlung von ZNS-Leukämie ist Cytarabin intrathekal anzuwenden, da Cytarabin bei intravenöser Gabe die Blut-Hirn-Schranke nur eingeschränkt passiert. Die intrathekale Anwendung von Cytarabin führt zu sehr geringen Plasmakonzentrationen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Cytarabin ist bei der Verabreichung an Nagetiere in klinisch relevanten Dosen während der Organogenese embryotoxisch und teratogen. Es wurde berichtet, dass Cytarabin bei peri- und postnataler Verabreichung zu Entwicklungstoxizität führt, einschließlich einer Schädigung des sich entwickelnden Gehirns. Es liegen keine Berichte zu formalen Fertilitätsstudien vor, nach der Verabreichung von Cytarabin an Mäuse wurden bei den Spermien jedoch Kopfdefekte beobachtet.
Cytarabin ist mutagen und klastogen und bewirkte bei Nagetierzellen in vitro eine maligne Transformation.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäurekonzentrat (zur pH-Einstellung)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Cytarabin-Lösungen sind Berichten zufolge mit verschiedenen Arzneimitteln inkompatibel: Carbenicillin-Natrium, Cephalotin-Natrium, Fluorouracil, Gentamicin-Sulfat, Heparin-Natrium, Hydrocortison-Natriumsuccinat, Normalinsulin, Methylprednisolon-Natriumsuccinat Nafacillin-Natrium, Oxacillin-Natrium, Penicillin G-Natrium (Benzylpenicillin), Methotrexat und Prednisolon-Succinat.
Die Inkompatibilität hängt allerdings von mehreren Faktoren ab (z. B. den Konzentrationen des Arzneimittels, den spezifisch verwendeten Verdünnungsmitteln, dem resultierendem pH-Wert oder der Temperatur). Spezifische Informationen zur Kompatibilität sind der Fachliteratur zu entnehmen.
Das Arzneimittel darf nicht mit anderen als den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Vor Gebrauch: 2 Jahre.
Nach Anbruch: Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde in Konzentrationen von 0,04 mg/ml, 0,1 mg/ml, 1,0 mg/ml und 4,0 mg/ml nachgewiesen. Das Produkt ist bei unter 25 °C 8 Tage lang haltbar.
Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Verdünnungsmethode schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn das Produkt nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
2 ml: Durchstechflasche aus Klarglas mit Stopfen aus Butylgummi und blauem Flip-off-Verschluss aus Aluminium.
5 ml: Durchstechflasche aus Klarglas mit Stopfen aus Butylgummi und rotem Flip-off-Verschluss aus Aluminium.
Die Durchstechflasche aus Glas hat eine oberflächliche Kunststoffummantelung mit einem mit einem Boden nicht auf PVC-Basis.
Packungsgrößen:
2 ml: 1 Durchstechflasche, 5 Durchstechflaschen und 25 Durchstechflaschen
5 ml: 1 Durchstechflasche, 5 Durchstechflaschen und 25 Durchstechflaschen
Es werden möglicherweise nicht alle Darreichungsformen und Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nur zum einmaligen Gebrauch. Nicht verbrauchte Lösung ist zu entsorgen.
Cytarabin Accord ist zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen oder intrathekalen Anwendung bestimmt.
Die verdünnte Lösung muss klar, farblos und frei von sichtbaren Partikeln sein. Parenterale Arzneimittel sind vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu prüfen, soweit die Lösung und das Behältnis dies gestatten.
Lösung, die verfärbt erscheint oder sichtbare Partikel aufweist, ist zu entsorgen. Cytarabin Accord kann mit sterilem Wasser für Injektionszwecke, 5%iger Dextrose-Injektionslösung oder 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt werden.
Wenn Cytarabin mit der Haut in Berührung kommt, muss der betroffene Hautbereich reichlich mit Wasser gespült und dann gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Falls die Lösung in die Augen gelangt, sehr gründlich mit viel Wasser spülen und dann sofort einen Augenfacharzt aufsuchen.
Schwangere Mitarbeiterinnen dürfen nicht mit diesem Arzneimittel arbeiten.
Die Gabe muss durch einen oder unter direkter Aufsicht eines qualifizierten Arztes erfolgen, der Erfahrung in der Anwendung von chemotherapeutischen Wirkstoffen zur Krebsbehandlung hat.
1. Chemotherapeutische Wirkstoffe dürfen nur von entsprechend ausgebildetem medizinischem Fachpersonal zur Verabreichung vorbereitet werden.
2. Vorgänge wie das Verdünnen und das Überführen in eine Spritze müssen in einem speziell dafür vorgesehenen Bereich erfolgen.
3. Das medizinische Fachpersonal, das diese Vorgänge ausführt, muss angemessene Schutzkleidung, Handschuhe und Augenschutz tragen.
4. Für Schwangere ist es nicht ratsam, mit chemotherapeutischen Wirkstoffen zu arbeiten.
(a) Bei Kontakt mit der Haut oder den Augen muss der betroffene Bereich mit viel Wasser oder normaler Kochsalzlösung gewaschen werden. Eine unparfümierte Creme kann aufgetragen werden, um vorübergehendes Hautbrennen zu lindern. Bei Kontakt mit den Augen ist ärztlicher Rat einzuholen.
(b) Bei Verschütten Handschuhe anziehen und die verschüttete Substanz mit einem hierfür im Arbeitsbereich aufbewahrten Schwamm aufwischen. Bereich zweimal mit Wasser spülen. Alle Lösungen und Schwämme in einen Kunststoffbeutel geben und diesen verschließen.
Zur Beseitigung in einen Entsorgungsbeutel für (zytotoxische) Hochrisikoabfälle geben und bei 1100 °C verbrennen. Bei Verschütten den Zugang zu dem betroffenen Bereich beschränken und angemessene Schutzausrüstung einschließlich Schutzhandschuhe und Sicherheitsbrille tragen. Ausbreitung der verschütteten Flüssigkeit begrenzen und den Bereich mit saugfähigem Papier/Material reinigen. Verschüttete Flüssigkeiten können auch mit 5%igem Natriumhypochlorit behandelt werden. Den Bereich, in dem die Flüssigkeit verschüttet wurde, mit reichlich Wasser reinigen. Verunreinigtes Material in einen auslaufsicheren Entsorgungsbeutel für zytotoxische Substanzen geben und bei 1100 °C verbrennen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200
3526KV Utrecht
Niederlande
8. ZULASSUNGSNUMMER
Z.Nr.: 138393
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 18.07.2018
10. STAND DER INFORMATION
12/2020
Mehr Informationen über das Medikament Cytarabin Accord 20 mg/ml Injektions-/Infusionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 138393
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Niederlande