Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Custodiol - Perfusionslösung
CUSTODIOL® – Perfusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1000 ml Lösung enthalten:
| Bestandteil | g | mmol |
| Natriumchlorid | 0,8766 | 15,0 |
| Kaliumchlorid | 0,6710 | 9,0 |
| Magnesiumchlorid x 6 H2O | 0,8132 | 4,0 |
| L-Histidinhydrochlorid x H2O | 3,7733 | 18,0 |
| L-Histidin | 27,9289 | 180,0 |
| Tryptophan | 0,4085 | 2,0 |
| Mannitol | 5,4651 | 30,0 |
| 2-Oxoglutarsäure | 0,1460 | 1,0 |
| Calciumchlorid x 2 H2O | 0,0022 | 0,015 |
1000 ml CUSTODIOL® – Perfusionslösung enthält 15,0 mmol Natrium (Na+).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Kardioplege Lösung/Organkonservierungslösung.
Klare, farblose bis schwach gelbe Lösung (max. Y5, Ph. Eur., aktuelle Ausgabe).
Der pH-Wert liegt bei 25°C bei 7,02 – 7,20. Die Osmolalität beträgt 275–305 mosmol/kg.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
– Kardioplegie
– Organprotektion und Oberflächenkühlung des Herzens, der Niere und der Leber in situ und beim Transport des Transplantates vom Spender zum Empfänger
– Protektion von Venentransplantaten (Koronargefäßersatz, zumeist aus der Vena saphena magna).
Weitere Anwendungsgebiete:
Andere Anwendungsgebiete liegen im Bereich der Pankreas- bzw. Lungenprotektion.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Für das Herz gelten die folgenden Dosierungsrichtwerte:
– Lösungstemperatur: 5–8°C
– Perfusionsvolumen: 1ml Lösung/Minute und Gramm geschätztes Herzgewicht (das normale Herzgewicht beträgt beim Erwachsenen etwa 0,5%, beim Säugling etwa 0,6% des Körpergewichts).
– Perfusionsdruck (=Druck in der Aortenwurzel):
Beim Erwachsenen initial 140–150 cm Wassersäule über Herzhöhe, entsprechend 100 – 110 mm Hg; nach Eintritt des Herzstillstandes Reduktion auf 50–70 cm Wassersäule über Herzhöhe, entsprechend 40–50 mm Hg.
Bei Säuglingen und Kleinkindern initial 110–120 cm Wassersäule über Herzhöhe, entsprechend 80–90 mm Hg; nach Eintritt des Herzstillstandes Reduktion auf 40–50 cm Wassersäule, entsprechend 30–40 mm Hg. Bei ausgeprägter Koronarsklerose sollten eher höhere Drücke über längere Zeit aufrechterhalten werden.
– Perfusionszeit: Unter diesem Dosierungs- und Druckregime beträgt die Perfusionszeit etwa 6 – 8 Minuten. Um eine homogene Äquilibrierung des Myokards zu erreichen, sollte diese Zeit keineswegs unterschritten werden.
– Perfusionstechnik: Hydrostatische Perfusion unter Kontrolle der Zeit und der Höhe über dem Herzen oder Perfusion über eine Perfusionspumpe unter Kontrolle der Zeit und des Drucks in der Aortenwurzel.
– Kardioplegische Nachperfusion: Ist nach Einschätzung des Operateurs eine solche erforderlich, so ist zunächst unbedingt darauf zu achten, dass die Lösung – wie initial – 5–8°C kalt ist. Die Perfusionszeit je Nachperfusion sollte 2–3 Minuten betragen und jeweils dem Druck in der letzten Minute der initialen kardioplegischen Koronarperfusion entsprechen.
– Transplantation:
Soll das mit CUSTODIOL® – Perfusionslösung perfundierte Herz transplantiert werden, so muss es zur Gewährleistung der Protektion bis zur Implantation in den Empfänger in CUSTODIOL® -Perfusionslösung (2– 4°C) gelagert werden.
2. Niere:
Für die Niere können folgende Dosierungsrichtwerte empfohlen werden:
– Lösungstemperatur: 5–8°C
– Perfusionsvolumen: 1,5 ml CUSTODIOL® – Perfusionslösung pro Minute und Gramm geschätztes Nierengewicht (das normale Gewicht der Niere eines Erwachsenen ist etwa 150 g).
– Perfusionsdruck (A. renalis): 120–140 cm Wassersäule über Nierenhöhe entsprechend rund 90– 110 mm Hg an der Spitze des Perfusionskatheters in der A. renalis.
– Perfusionszeit: Unter diesem Dosierungs- und Druckregime beträgt die Perfusionszeit 8–10 Minuten. Diese Zeit sollte keinesfalls unterschritten werden.
– Flankierende Maßnahmen: Wichtig im Sinne einer optimalen Ausschöpfung der protektiven Effizienz des CUSTODIOL® – Perfusionslösung an der Niere ist die Sicherung einer ausgeprägten Diurese vor Beginn der Perfusion (pharmakologisch und/oder Hydrierung des Patienten).
– Perfusionstechnik: Die hydrostatische Perfusion soll unter Kontrolle der Zeit und der Höhe über der Niere oder Perfusion über eine Pumpe unter Kontrolle der Zeit und des Drucks an der Spitze des Perfusionskatheters erfolgen.
Transplantation: Soll die CUSTODIOL® – Perfusionslösung konservierte Niere transplantiert werden, so muss sie zur Erhaltung der Protektion in 2–4°C kaltem CUSTODIOL® – Perfusionslösung gelagert und transportiert werden. Eine Protektion kann sicher über 48 Stunden erfolgen.
3. Leber:
Für die Leber können folgende Dosierungsrichtwerte empfohlen werden:
– Lösungstemperatur: 4 – 5°C
– Perfusionsvolumen: etwa 10 l/kg Lebergewicht (bei einem Lebergewicht von 1,5 kg etwa 15 l).
– Perfusionsdruck: Bei aortoportaler Flushtechnik keine Druckperfusion nötig.
– Perfusionszeit: Bei einem inneren Durchmesser der Perfusionskanülen von 0,5 cm etwa 10 Minuten.
4. Venentransplantat:
Das entnommene Venentransplantat (zumeist ein Teil der Vena saphena magna) wird in kalter CUSTODIOL® – Perfusionslösung (etwa 50–100 ml) bei 5–8°C gekühlt und gelagert. Nach Herausnahme aus der Lösung wird das Venenstück implantiert.
5. Transport eines Spenderorgans
Die Technik der hypothermen Lagerung ist von Klinik zu Klinik verschieden, wobei sich international mehrheitlich eine sogenannte triple bag technique durchgesetzt hat.
Der Transport eines entnommenen Organs vom Spender zum Empfänger erfolgt nach Maßgabe des jeweiligen Operateurs in Europa zumindest in einem speziell dafür vorgesehenen sterilen Beutel, wobei das Organ abhängig von seiner Größe (Herz/Niere/Leber) in eiskalte CUSTODIOL® – Perfusionslösung Perfusionslösung gelegt wird. Das Organ muss von der Lösung vollständig bedeckt sein. Der Beutel wird z.B. mit einem Klebeband oder Ähnlichem fest verschlossen und wiederum in einen zweiten Behälter, der ebenfalls mit CUSTODIOL® – Perfusionslösung gefüllt ist, gelegt, um ein Versagen der Isolierung und Kühlung durch eingeschlossene Luft zu vermeiden. Dieses doppelt gesicherte Organ wird in einen sterilen Plastikbehälter gelegt und der Deckel wird sicher verschlossen. Der Plastikbehälter wird dann in einen Transportcontainer gestellt, in dem sich Eis für den Transport befinden soll. Informationen über den Spender, Kopien der Laboruntersuchungen und auch Blutproben des Spenders sollen beigelegt werden. Der Transport des Spenderorgans in CUSTODIOL® – Perfusionslösung sollte so rasch wie möglich erfolgen.
Die Lösung zum Transport muss gekühlt (2–4°C) angewendet werden.
Kinder und Jugendliche
Es sind keine klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen durchgeführt worden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nur farblose bis schwach gelbliche Lösungen aus unversehrtem Behältnis verwenden!
Durch Abbauprodukte von Tryptophan sollten gelb gefärbte Lösungen nicht verwendet werden.
Nicht zur intravenösen oder intraarteriellen Anwendung bestimmt!
Ebenso ist CUSTODIOL® – Perfusionslösung nicht zur Volumensubstitution oder zur Substitution von Aminosäuren oder Elektrolyten vorgesehen. CUSTODIOL® – Perfusionslösung darf nicht zur systemischen Infusion verwendet werden. Sicherheitshalber sollte bei einer Notoperation während der Schwangerschaft die kardioplegische Lösung aus dem rechten Vorhof und Ventrikel des Herzens nach Beendigung der Operation abgesaugt werden.
Bei der Perfusion des Herzens können bis maximal 3 Liter der kardioplegischen Lösung in den Gesamtkreislauf gelangen, woraus sich ein Absinken der Serumspiegel von Calcium und Natrium ergeben kann. Deshalb sind entsprechende Laborkontrollen empfohlen.
Beim Hantieren mit CUSTODIOL® – Perfusionslösung ist auf die Gefahr mikrobieller Kontamination zu achten. Nur unversehrte Behältnisse verwenden! Nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwenden!
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen mit Arzneimitteln wie Glykosiden, Diuretika, Nitropräparaten, Antihypertonika, Betarezeptorenblockern und Calciumantagonisten, die insbesondere im Rahmen der Operation selbst perioperativ häufig eingesetzt werden, sind nicht bekannt.
CUSTODIOL® – Perfusionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft und Stillzeit
Die Verwendung von CUSTODIOL® – Perfusionslösung während der Schwangerschaft und der Stillzeit darf nur nach sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung erfolgen. (Siehe auch unter „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“).
Sicherheitshalber sollte bei einer Notoperation während der Schwangerschaft die kardioplegische Lösung aus dem rechten Ventrikel des Herzens nach Beendigung der Operation abgesaugt werden.
Fertilität
Es ist nicht bekannt, ob die wirksamen Bestandteile von CUSTODIOL® – Perfusionslösung bzw. deren Metaboliten eine Auswirkung auf die Fertilität besitzen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
CUSTODIOL® – Perfusionslösung hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
– sehr häufig (kann bei mehr als 1 von 10 Patienten auftreten)
– häufig (kann bei mehr als 1 von 100, aber weniger als 1 von 10 Patienten auftreten)
– gelegentlich (kann bei mehr als 1 von 1000 , aber weniger als 1 von 100 Patienten auftreten)
– selten (kann bei mehr als 1 von 10000, aber weniger als 1 von 1000 Patienten auftreten)
– sehr selten (kann bei weniger als 1 von 10 000 Patienten auftreten).
– nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Nebenwirkung nicht bekannter Häufigkeit:
Herzerkrankungen / Gefäßerkrankungen
Bei therapeutischer Anwendung von CUSTODIOL® – Perfusionslösung kann es möglicherweise zu einer Blutdrucksenkung kommen, da sich bei Lagerung der Lösung aus den Bestandteilen L-Histidin und 2-Oxoglutarsäure ein Umsetzungsprodukt (Mikimopin) bilden kann, das über eine Blockade der Angiotensin-II-Rezeptoren des Subtyps 1 möglicherweise den Blutdruck senkt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Die Aufnahme größerer Volumina CUSTODIOL® – Perfusionslösung in den Systemkreislauf kann zu Volumenüberlastung und Elektrolytstörungen (Hypocalcämie, Hyponatriämie, Hypermagnesiämie, Hyperkaliämie) führen. Eine regelmäßige Kontrolle der Serumelektrolyte wird empfohlen.
Die komplette Inaktivierung macht das Myokard gegen eine Überdehnung empfindlich. Auf eine genügende Ventrikeldrainage ist deshalb zu achten. Die empfohlenen Perfusionsvolumina und Drucke sollten nicht überschritten werden. Besondere Vorsicht ist bei Kinder- und Säuglingsherzen geboten.
Bei unsachgemäßer Dauerperfusion mit nicht ausreichend gekühlter kardioplegischer Lösung (>20°C und >15 Minuten) kann ein sogenanntes Calciumparadox initiiert werden, das nach Wiederanschluss an den Kreislauf als Zerstörung der Herzmuskelzellen auftritt. Dieses Risiko entfällt bei Lösungen mit einem Natriumgehalt von < 20 mmol/l, wenn gleichzeitig der Calciumgehalt >10 ^mol/l ist und die Lösung kalt, d.h. <15°C und befristet, d.h. nicht länger als 20 Minuten kontinuierlich perfundiert wird.
Immersion eines ganzen Herzens in kalter CUSTODIOL® – Perfusionslösung Lösung stellt dagegen auch über Stunden – z.B. für das Zeitintervall zwischen Entnahme des Organs beim Spender und Transplantation in einen Empfänger – prinzipiell kein Risiko im Sinne eines Calciumparadoxes dar. Somit ist bei sachgemäßer Applikation ein Calciumparadox selbst unter extremen experimentellen Bedingungen praktisch ausgeschlossen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Kardioplege Lösungen. ATC-Code: B05XA16
Die beiden entscheidenden Wirkprinzipien einer organprotektiven Lösung sind:
– die Minimierung des Energiebedarfs des Organs für die Dauer der Ischämie durch Zellinaktivierung;
– die Optimierung der anaeroben (glykolytischen) Energiegewinnung für die Dauer der Ischämie durch künstliche Pufferung des Organs.
Die Aktivierung erfolgt in verschiedenen Zellen des Organismus wie Nerven,– Muskel, Leber- und Nierenzellen oder auch Parenchymzellen endokriner Organe ähnlich, nämlich über eine Depolarisation der äußeren Membran und eine Zunahme der Ca2±Konzentration im Zytoplasma. Dieser intrazelluläre Ca2±Anstieg ist zumindest zum Teil Folge des Ca2±Einstroms aus dem Extrazellulärraum.
CUSTODIOL® – Perfusionslösung bewirkt die Inaktivierung des Herzens, der Niere und der Leber in erster Linie durch die elektrolytische Zusammensetzung. Die Senkung der Natriumkonzentration auf etwa zytoplasmatische Werte (um 15 mmol/l) und die gleichzeitige Senkung der Calciumkonzentration auf das Niveau im Zytoplasma einer ruhenden Zelle (<10 gmol/l) stabilisiert das Membranpotential der Zellen in der Nähe des normalen Ruhepotentials und verhindert den intrazellulären zellaktivierenden Natrium- und Calciumeinstrom.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Biotransformation:
1. 2-Oxoglutarsäure:
Der Abbau verläuft über den Zitronensäurezyklus, zum Teil auch über Glutamin und Glutaminsäure.
2. L-Histidin und Tryptophan:
L-Histidin und Tryptophan werden überwiegend in der Leber verstoffwechselt, z.T. auch renal ausgeschieden.
3. Mannitol:
Mannitol wird unverändert über die Niere eliminiert.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Daten ergaben keinen Hinweis auf toxische Eigenschaften von CUSTODIOL® -Perfusionslösung.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Wasser für Injektionszwecke
Kaliumhydroxidlösung (zur Einstellung des pH-Wertes)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
1 Jahr.
Nur zur einmaligen Entnahme. Unverbrauchte Reste sind zu verwerfen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 – 8°C).
Durchstechflasche bzw. Kunststoffbeutel im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflaschen aus Weißglas Typ II mit einem Bromobutyl-Gummistopfen und einer Aluminiumkappe.
Packungsgrößen:
Packungen mit 10 Glasdurchstechflaschen zu 500 ml bzw. 6 Glasdurchstechflaschen zu 1000 ml.
Klare Kunststoffbeutel aus (von außen nach innen) Polyethylen und Polypropylen mit einem Chlorobutyl
Gummistopfen mit Polypropylen-Gehäuse und einer Aluminiumkappe.
Packungsgrößen:
6 Beutel mit 1000 ml,
4 Beutel mit 2000 ml
und 2 Beutel mit 5000 ml
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nur klare und farblose bis schwach gelbliche Lösungen aus unversehrten Behältnissen verwenden. Nicht verbrauchte Reste sind mit Wasser verdünnt dem Abwasser zuzuführen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
DR. FRANZ KÖHLER CHEMIE GMBH
Werner-von-Siemens-Str. 14–28,
DE-64625 Bensheim
Deutschland
8. ZULASSUNGSNUMMER
Z.Nr.: 1–20642
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 28.Oktober 1994
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 27.Mai 2005
10. STAND DER INFORMATION
05/2021
Mehr Informationen über das Medikament Custodiol - Perfusionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-20642
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Dr. Franz Köhler Chemie GmbH, Werner-von-Siemens Straße 14-28, 64625 Bensheim, Deutschland