Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Cleviprex 0,5 mg/ml Emulsion zur Injektion
1.
Cleviprex 0,5 mg/ml Emulsion zur Injektion
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml Emulsion zur Injektion enthält 0,5 mg Clevidipin.
Eine Durchstechflasche mit 50 ml Emulsion enthält 25 mg Clevidipin.
Eine Durchstechflasche mit 100 ml Emulsion enthält 50 mg Clevidipin.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Enthält 10 g/20 g raffiniertes Sojabohnenöl pro 50 ml/100 ml Durchstechflasche.
Enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Emulsion zur Injektion
Weiße opake Öl-in-Wasser-Emulsion
pH-Wert: 6,0 – 8,0
Osmolarität: 341 mOsmol/kg
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Cleviprex ist für die rasche Reduktion des Blutdrucks in perioperativen Situationen bei Erwachsenen angezeigt.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Erwachsene/Ältere Patienten
Clevidipin wird intravenös verabreicht. Die Arzneimitteldosis muss titriert werden, bis die gewünschte Blutdruckreduktion erreicht ist. Die Dosis wird individuell je nach zu erzielendem Blutdruck und Ansprechen des Patienten festgelegt. Blutdruck und Herzfrequenz müssen während der Infusion und anschließend bis zur Stabilisierung der Vitalzeichen kontinuierlich überwacht werden. Patienten, die längere Clevidipin-Infusionen erhalten und nicht auf andere antihypertensive Therapien umgestellt werden, müssen für mindestens 8 Stunden nach Infusionsende auf eine mögliche Rebound-Hypertonie überwacht werden.
Anfangsdosis: Die intravenöse Infusion von Clevidipin wird mit einer Anfangsdosis von 4 ml/h (2 mg/h) eingeleitet; die Dosis kann alle 90 Sekunden verdoppelt werden. Die Dosistitration wird fortgesetzt, bis der gewünschte Zielbereich erreicht ist.
Erhaltungsdosis: Die meisten Patienten zeigen die erwünschte therapeutische Reaktion bei einer Dosis von 8–12 ml/h (4–6 mg/h).
Höchstdosis: Die meisten Patienten in klinischen Studien wurden mit einer Dosis von 32 ml/h (16 mg/h) oder weniger behandelt. Die maximale empfohlene Dosierung beträgt 64 ml/h (32 mg/h). Bei Dosierungen über 64 ml/h (32 mg/h) liegen nur begrenzte klinische Erfahrungen vor. Aufgrund der Lipidbelastung wird empfohlen, pro 24-Stunden-Periode nicht mehr als 1.000 ml Clevidipin-Infusion zu verabreichen. Die Erfahrungen mit Infusionsdauern über 72 Stunden sind bei jeder Dosis von Clevidipin begrenzt.
Umstellung auf ein orales Antihypertonikum: Clevidipin muss abgesetzt oder die Dosis nach unten titriert werden, während die entsprechende orale Therapie eingeleitet wird. Bei Einleitung eines oralen Antihypertonikums muss der verzögerte Wirkungseintritt des oralen Arzneimittels berücksichtigt werden. Die Blutdrucküberwachung muss fortgesetzt werden, bis die gewünschte Wirkung erzielt ist. Absetzen von Cleviprex führt innerhalb von 5 bis 15 Minuten zu einer Verringerung der antihypertensiven Wirkungen.
Anweisungen zur Anwendung
Bei Umgang mit Cleviprex muss auf strenge aseptische Techniken geachtet werden. Cleviprex ist ein parenterales Präparat zur einmaligen Anwendung, das Phospholipide enthält und das Wachstum von Mikroorganismen fördern kann. Cleviprex darf nicht angewendet werden, wenn Kontaminationsverdacht besteht. Nach Punktion des Stopfens muss das Arzneimittel innerhalb von 12 Stunden verwendet werden; nicht verwendete Anteile werden verworfen.
Cleviprex ist eine sterile, weiße opake Emulsion. Sie muss vor Gebrauch einer Sichtprüfung auf Schwebeteilchen und Verfärbungen unterzogen werden. Verfärbte oder Schwebeteilchen enthaltende Lösungen dürfen nicht verwendet werden.
Vor Verabreichung muss die Durchstechflasche vorsichtig umgeschwenkt werden, um eine gleichmäßige Emulsion sicherzustellen.
Clevidipin sollte mithilfe eines belüfteten Dorns und einer Infusionsvorrichtung verabreicht werden.
Clevidipin kann auch mit einer Spritze oder volumetrischen Pumpe verabreicht werden. Zur Verabreichung der Infusionslösung können handelsübliche Standardkanülen aus Plastik verwendet werden. Clevidipin kann über einen zentralen Zugang oder einen peripheren Zugang verabreicht werden.
Clevidipin darf nicht in derselben Infusionsleitung verabreicht werden wie andere Arzneimittel.
Leberinsuffizienz
Es liegen nur begrenzt Daten über das Dosierschema bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor und dies wurde nicht speziell untersucht. In klinischen Studien wurden 78 (6,0%) Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (definiert als Gesamtbilirubin > 1,5 ULN, AST/SGOT, und/oder ALT/SGPT > 2ULN für nicht-chirurgische Patienten und > 3 ULN für chirurgische Patienten) mit Clevidipin behandelt. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.
Niereninsuffizienz
Es liegen nur begrenzt Daten über das Dosierschema bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor und dies wurde nicht speziell untersucht. In klinischen Studien wurden 121 (9,2%) Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz mit Clevidipin behandelt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clevidipin bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Patienten unter anderen Therapien auf Lipidbasis
Cleviprex enthält ca. 0,2 g Lipid pro ml (8,4 kJ/2,0 kcal). Bei Patienten mit Einschränkungen hinsichtlich der Lipidbelastung muss die Menge der gleichzeitig verabreichten Lipide eventuell angepasst werden, um die als Teil der Clevidipin-Formulierung verabreichte Lipidmenge zu kompensieren.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Sojabohnen, raffiniertem Sojabohnenöl, Sojaprodukten, Erdnüssen, Eiern oder Eiprodukten oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Clevidipin darf Patienten mit Störungen des Fettstoffwechsels, z.B. mit pathologischer Hyperlipidämie, Lipoidnephrose oder akuter Pankreatitis, die von Hyperlipidämie begleitet werden, nicht verabreicht werden.
Cleviprex darf nicht bei Patienten mit schwerer Aortenstenose angewendet werden, da eine übermäßige Reduktion der Nachlast die myokardiale Sauerstoffzufuhr bei diesen Patienten verringern kann.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Es muss auf strenge aseptische Techniken geachtet werden und nicht gebrauchtes Präparat muss innerhalb von 12 Stunden nach Punktion des Stopfens verworfen werden. Bei Nichtbeachtung der entsprechenden aseptischen Technik kann es zu Verunreinigung des verabreichten Präparats und zu einer möglichen systemischen Infektion kommen.
Hypotonie und Reflextachykardie
Rasche pharmakologische Blutdruckreduktionen können systemische Hypotonie und Reflextachykardie auslösen. Bei Auftreten einer dieser Manifestationen unter Clevidipin sollte die Dosis um die Hälfte reduziert oder die Infusion abgebrochen werden.
Patienten mit Aortenstenose, hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, Mitralklappenstenose, Aortendissektion oder Phäochromozytom wurden in klinischen Studien mit Clevidipin nicht untersucht.
Hypoxie
Clevidipin darf nicht bei Patienten mit unbehandelter kritischer Aortenstenose verwendet werden, weil eine übermäßige Reduktion der Nachlast die Sauerstoffzufuhr zum Myokard verringern kann. Bei Patienten, die zur Linderung der Stenose operiert werden und eine Klappenprothese erhalten, kann Clevidipin in der postoperativen Phase nützlich sein, wenn die Fähigkeit zur Kompensation von Blutdrucksenkungen wiederhergestellt ist.
Auch bei Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie und Mitralklappenstenose kann ein Risiko für verringerte Sauerstoffzufuhr bestehen.
Clevidipin sollte bei Patienten, die zur Kompensation des verringerten Blutdrucks ihre Herzfrequenz nicht ausreichend erhöhen können, d.h. Patienten mit Linksschenkelblock oder primärem Ventrikelpacing, unter Vorsicht angewendet werden.
Zur Verwendung von Clevidipin bei akutem Myokardinfarkt oder akutem Koronarsyndrom liegen nur begrenzte Daten vor.
Cleviprex enthält Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt, weil pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich sind, da Clevidipin in vivo durch Hydrolyse metabolisiert wird.
Eine Hemmung der CYP-Isoformen wurde in Studien in vitro bei Konzentrationen nachgewiesen, die mindestens dem 10-fachen der Höchstkonzentration, die typischerweise im Klinikumfeld zum Einsatz kommt, entsprechen. Bei den empfohlenen Dosierungen haben Clevidipin und sein Hauptmetabolit Dihydropyridin kein Potential zur Hemmung oder Induktion eines CYP-Enzyms.
Patienten, die während der Behandlung mit Clevidipin orale oder intravenöse Antihypertonika erhalten, einschließlich Betablocker, müssen engmaschig auf verstärkte antihypertensive Wirkungen beobachtet werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Clevidipin bei Schwangeren vor.
Tierstudien haben Wirkungen auf die embryo-/fötale Entwicklung und den Geburtsvorgang gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Clevidipin darf in der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn es unbedingt nötig ist.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Clevidipin in die menschliche Muttermilch übergeht. Die Ausscheidung von Clevidipin in die Muttermilch wurde in Tierstudien nicht untersucht. Die Entscheidung, ob die Patientin weiter stillen/abstillen soll oder ob die Behandlung mit Clevidipin fortgesetzt/abgebrochen werden soll, muss unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind gegen die Vorteile der Clevidipin-Therapie für die Patientin gefällt werden.
Fertilität
Clevidipin hatte keine nachteiligen Wirkungen auf die Fertilität oder das Paarungsverhalten männlicher Ratten. Bei weiblichen Ratten wurden Pseudoschwangerschaften und Veränderungen des Östruszyklus beobachtet.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Cleviprex hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Clevidipin kann Schwindel hervorrufen, der die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnte; Patienten, die mit Cleviprex behandelt werden, bleiben für die Dauer der Behandlung jedoch im Krankenhaus.
4.8 Nebenwirkungen
Die Sicherheit von Clevidipin wurde bei 1423 hypertensiven Patienten untersucht. Die Infusionsrate wurde bei 1326 Patienten untersucht, von denen 6% mit der mittleren Dosis von >32 ml/h (16 mg/h) und bis zur empfohlenen therapeutischen Höchstdosis von 64 ml/h (32 mg/h) behandelt wurden. Die Dauerinfusion wurde bei 1380 Patienten untersucht, von denen 20% eine Dauerinfusion von 15 Stunden bis 72 Stunden Dauer erhielten. Die Inzidenz von Nebenwirkungen zeigte keinen Zusammenhang mit Geschlecht, Alter, Rasse oder ethnischer Gruppe.
Vorhofflimmern, Sinustachykardie und Hypotonie waren häufig beobachtete Nebenwirkungen bei perioperativen Patienten. Diese Ereignisse können auch mit den durchgeführten chirurgischen Eingriffen in Zusammenhang stehen und nicht auf die medikamentöse Behandlung zurückzuführen sein.
In klinischen Studien kam es bei insgesamt 2,5% der Patienten unter Clevidipin zu einer Abnahme der Sauerstoffsättigung (als Hypoxie berichtet), im Vergleich zu Raten von 1,5% für Nitroglycerin (NTG) und 5,1% für Natriumnitroprussid (SNP) und 5,7% für Nicardipin (NIC).
In allen klinischen Phase-III-Studien an chirurgischen Herzpatienten betrug die Inzidenz von Vorhofflimmern bei Patienten unter Cleviprex im Vergleich zu den aktiven Vergleichspräparaten und Placebo 32,8%, 32,9% bzw. 12,0%; davon wurden 3,9%, 2,5% bzw. 0,0% als behandlungsbedingt angesehen. Die Inzidenz von Sinustachykardie bei perioperativen Patienten, die mit Cleviprex behandelt wurden, im Vergleich zu den aktiven
Vergleichspräparaten und Placebo betrug 25,5%, 30,5% bzw. 0,0%; davon wurden 1,3%, 1,2% bzw. 0,0% als behandlungsbedingt angesehen. Die Inzidenz von Hypotonie bei perioperativen Patienten, die mit Cleviprex behandelt wurden, im Vergleich zu den aktiven
Vergleichspräparaten und Placebo betrug 15,1%, 14,9% bzw. 1,0%; davon wurden 2,5%, 2,5% bzw. 0,0% als behandlungsbedingt angesehen.
Die Nebenwirkungen (Tabelle 1: Perioperative Hypertonie), die in kontrollierten klinischen
Studien übermäßig (>0,5%) bei Patienten unter Placebo und bei mehr als nur isolierten Fällen unter Clevidipin berichtet wurden, sind unten mit den MedDRA bevorzugten Termini nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgeführt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.
Tabelle 1: Nebenwirkungen bei perioperativen Patienten mit Hypertonie
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Gelegentlich: | Schwindel, Kopfschmerzen |
| Herzerkrankungen | |
| Häufig: | Vorhofflimmern, Sinustachykardie |
| Gelegentlich: | Vorhofflattern, Tachykardie, kongestive Herzinsuffizienz, Bradykardie, kompletter atrioventrikulärer Block, Schenkelblock |
| Gefäßerkrankungen | |
| Häufig: | Hypotonie |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
| Häufig: | Hypoxie |
| Gelegentlich: | Lungenstauung |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Gelegentlich: | Obstipation, Übelkeit, Erbrechen |
| Selten: | Ileus |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
| Häufig: | Akute Nierenschädigung |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Häufig: | Ödem, Brustschmerzen |
In klinischen Studien mit Patienten im nicht-perioperativen Umfeld (n=294) wurden folgende weitere Nebenwirkungen bei mit Clevidipin behandelten Patienten beobachtet: Überempfindlichkeit (gelegentlich), Hitzewallungen (häufig), Hitzegefühl (häufig) und Polyurie (häufig).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: +43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Die maximale empfohlene Tagesdosierung beträgt 64 ml/h (32 mg/h). In klinischen Studien erhielt ein gesunder Proband bis zu 212 ml/h (106 mg/h) Clevidipin; bei diesem Patienten kam es zu leichten Hitzewallungen und einem leichten vorübergehenden Anstieg der Serumkreatininwerte.
Auf Basis eines gewichtsbasierten Regimes erhielten 49 Patienten eine maximale Rate von über 64 ml/h (32 mg/h) ohne klinische Unterschiede im Hinblick auf die Nebenwirkungsraten im Vergleich zu Patienten, die 64 ml/h (32 mg/h) oder weniger erhielten. Die durchschnittliche Dosis bei diesen Patienten betrug 82 ml/h (41 mg/h) und die Höchstdosis lag bei 120 ml/h (60 mg/h).
Ein chirurgischer Herzpatient erhielt vor einer Aortenkanülierung eine Bolusdosis von Clevidipin und entwickelte Hypotonie.
Eine Überdosis von Clevidipin kann zu Tachykardie oder einer übermäßigen Blutdruckreduktion führen. Bei Auftreten einer dieser Manifestationen unter Clevidipin sollte die Dosis um die Hälfte reduziert oder die Infusion abgebrochen werden. Absetzen von Clevidipin führt innerhalb von 5 bis 15 Minuten zu einer Verringerung der antihypertensiven Wirkungen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Dihydropyridin-Derivative, ATC-Code: C08CA16.
Wirkmechanismus: Clevidipin ist ein Calciumkanalblocker vom Dihydropyridin-L-Typ. Die Calciumkanäle vom L-Typ vermitteln die Einströmung von Calcium in die glatte Arterienmuskulatur während der Depolarisation. Versuche an narkotisierten Ratten und Hunden zeigen, dass Clevidipin den mittleren arteriellen Blutdruck durch Verringerung des systemischen Gefäßwiderstands verringert. Clevidipin verringert nicht den kardialen Füllungsdruck (Vorlast), was bestätigt, dass es keine Wirkungen auf die venösen Kapazitätsgefäße hat.
Pharmakodynamische Wirkungen: Clevidipin wird titriert, bis die gewünschte Blutdruckreduktion erreicht ist.
Bei perioperativen Patienten führt Clevidipin zu einer 4–5%igen Reduktion des systolischen Blutdrucks (SBP) innerhalb von 2–4 Minuten nach Beginn einer Infusion von
0,4 Mikrogramm/kg/min (ca. 2–4 ml/h [1–2 mg/h]). In bis zu 72 Stunden dauernden Studien fanden sich keine Hinweise auf Toleranz.
Bei den meisten Patienten hat sich der Blutdruck 5–15 Minuten nach Infusionsende wieder vollständig erholt. In Studien mit einer bis zu 72-stündigen Dauerinfusion lagen bei nicht auf andere antihypertensive Therapien umgestellten Patienten nach Absetzen von Clevidipin einige Hinweise auf eine Rebound-Hypertonie vor.
Hämodynamik: Clevidipin verursacht eine dosisabhängige Abnahme des systemischen Gefäßwiderstands.
Ein Anstieg der Herzfrequenz kann eine normale Reaktion auf schnelle Blutdruckreduktionen sein; bei einigen Patienten kann die Herzfrequenzreaktion ausgeprägt sein.
Die Wirkung von Clevidipin auf die zentrale Hämodynamik, den myokardialen Blutfluss und den Stoffwechsel wurde bei narkotisierten Patienten, die einer Herzoperation unterzogen wurden, untersucht. Bei diesen Patienten stiegen Herzminutenvolumen und das Schlagvolumen um 10%. Da die Dosis von Clevidipin gesteigert wurde, sank die myokardiale Sauerstoffextraktion signifikant, was darauf hinweist, dass die Myokardperfusion erhalten bleibt und ein direkter koronarer vasodilatorischer Effekt vorliegt. Es wurde kein Anstieg der Nettolaktatproduktion im Koronarsinusblut beobachtet; dies bestätigt das Fehlen von Myokardischämie aufgrund eines koronaren Steal-Syndroms.
Klinische Studien
Perioperative Patienten
Clevidipin wurde in zwei doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten Phase-III-Studien an 105 bzw. 110 chirurgischen Herzpatienten (ESCAPE-1, präoperativ, und ESCAPE-2, postoperativ) mit perioperativer Hypertonie (SBP >160 mmHg bzw. SBP >140 mmHg) untersucht. Die mittlere Dauer der kontinuierlichen Infusion betrug 30 Minuten (min 4 Minuten, max 1 Stunde). Der primäre Endpunkt war “Bailout”, definiert als vorzeitiges und permanentes Absetzen des Prüfpräparats, wobei die Patienten dann eine alternative offene Therapie erhielten.
Bei mehr als 90% der mit Clevidipin behandelten Patienten wurde der Blutdruck innerhalb von 30 Minuten um >15% gesenkt. Die Bailout-Raten in ESCAPE-1 betrugen 7,5% für Clevidipin vs. 82,7% für Placebo. Analog betrugen die Bailout-Raten in ESCAPE-2 8,2% für Clevidipin vs. 79,6% für Placebo.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Clevidipin wurde innerhalb von 2 Minuten beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Erreichen des angestrebten SBP betrug 6 Minuten bzw. 5,3 Minuten für ESCAPE-1 und ESCAPE-2.
In der ESCAPE-1 Studie fanden sich keine behandlungsbedingten Nebenwirkungen. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen in ESCAPE-2 waren Vorhofflimmern (Clevidipin –1,6%; Placebo – 0%) und Schlaflosigkeit (Clevidipin – 1,6%; Placebo – 0,0%).
In drei offenen klinischen Studien der Phase III mit Verumkontrolle (ECLIPSE) wurden 1506 Patienten randomisiert und erhielten Clevidipin (n=752), Nitroglycerin (perioperativ, n=278),
Natriumnitroprussid (perioperativ, n=283) oder Nicardipin (postoperativ, n=193). Die mittlere kontinuierliche Infusionsdauer betrug 4 Stunden (min 1 Minute, max 127 Stunden). Der primäre Sicherheitsendpunkt war ein Vergleich der klinischen Ereignisse Tod, Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall und Nierendysfunktion 30 Tage nach der Operation. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war Blutdruckkontrolle, definiert als Fläche unter der Kurve (AUC) mit Erfassung des Umfangs und der Dauer der Blutdruckausschläge außerhalb eines vorab festgelegten Bereichs.
Die Daten für den primären Sicherheitsendpunkt sind in Tabelle 2 dargestellt.
| Clevidipin (N=752) | Alle aktiven Vergleichspräparate (N=754) | |
| Tod | 20/719(2,8%) | 28/729(3,8%) |
| Schlaganfall | 8/700 (1,1%) | 12/705(1,7%) |
| MI | 16/700(2,3%) | 17/707(2,4%) |
| Nierendysfunktion | 56/712(7,9%) | 56/710(7,9%) |
Im Hinblick auf die Wirksamkeit führte Clevidipin zu einer besseren Blutdruckkontrolle als Nitroglycerin (AUCSBP median 4,14 vs. 8,87 mmHg x min/h, p=0,0006) und als Natriumnitroprussid (median 4,37 vs. 10,50 mmHg x min/h, p=0,0027). Cleviprex war Nicardipin im Hinblick auf die Blutdruckkontrolle in postoperativen Situationen nicht überlegen (median 1,76 vs. 1,69 mmHg x min/h, p=0,8508).
Die während der Infusionsdauer und bis zu 1 Stunde nach Infusionsende beobachteten Nebenwirkungen waren bei den Patienten, die Clevidipin erhielten, und den Patienten, die mit den Vergleichspräparaten behandelt wurden, ähnlich. Die Inzidenz von Nebenwirkungen, die bei Patienten mit perioperativer Hypertonie unter Clevidipin zum Absetzen des Prüfpräparats führten, betrug 5,9% vs. 3,2% für alle aktiven Vergleichspräparate.
Sonstige Studien
Weitere vorläufige Studien wurden bei Patienten mit essentieller Hypertonie und schwerer Hypertonie sowie bei Patienten mit akutem erhöhtem Blutdruck und akuter intrazerebraler Blutung durchgeführt.
Die pharmakodynamische Beziehung zwischen Clevidipin und Blutdruck wurde in einer randomisierten, placebo-kontrollierten, einfachblinden Studie an 61 Patienten mit leichter bis mäßiger essentieller Hypertonie (mittlerer Blutdruck 151/86) gemessen. Die Ergebnisse zeigten, dass Clevidipin eine hohe Clearance aufwies, dosisabhängige Reduktionen des systolischen Blutdrucks (SBP), des diastolischen Blutdrucks (DBP) und des mittleren arteriellen Drucks (MAP) hervorrief und eine lineare Beziehung zwischen Konzentration und Blutdruckreaktion zeigte.
Die Wirkung von Clevidipin auf schwere Hypertonie (Blutdruck >180/115) wurde in einer offenen Studie an 126 Patienten untersucht (VELOCITY). Die mittlere Infusionsdauer betrug 21 Stunden; eine mittlere Abnahme des SBP von 21,1% wurde bei 89% der Patienten innerhalb der ersten 30 Minuten erzielt; die mediane Zeit bis zum Erreichen des angestrebten SBP betrug 10,9 Minuten; die mediane Dosis zum Erreichen des Zielblutdrucks betrug 8 mg/h.
Die Verwendung von Clevidipin bei 33 Patienten mit intrazerebraler Blutung und akutem erhöhtem Blutdruck wurde bei einer offenen klinischen Studie (ACCELERATE) untersucht. Innerhalb von 30 Minuten nach Einleitung der Clevidipin-Infusion wurde der systolische Blutdruck innerhalb einer Durchschnittszeit von 5,5 Minuten auf den Zielbereich (>140 mmHg bis <160 mmHg) gesenkt. Bei 97% der Patienten (32/33) wurde der systolische Blutdruck innerhalb der ersten 30 Minuten nach Einleitung der Clevidipin-Infusion auf <160 mmHg gesenkt.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Clevidipin wird rasch verteilt und metabolisiert. Die arterielle Blutkonzentration von Clevidipin nimmt nach Infusionsende in einem multiphasischen Muster ab. Die anfängliche Phasenhalbwertszeit beträgt ca. 1 Minute und macht ca. 85–90% der Ausscheidung von Clevidipin aus. Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 15 Minuten.
Verteilung: Clevidipin ist bei 37°C zu >99,5% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen im Steady State beträgt 0,17 l/kg in arteriellem Blut.
Stoffwechsel und Ausscheidung: Clevidipin wird durch Hydrolyse der Esterverknüpfung rasch metabolisiert, primär über Esterasen in Blut und extravaskulären Geweben, so dass es unwahrscheinlich ist, dass seine Ausscheidung durch eine Leber- oder Nierendysfunktion beeinträchtigt wird. Die primären Metaboliten sind der Carbonsäuremetabolit und Formaldehyd, das durch Hydrolyse der Estergruppe gebildet wird. Der Carbonsäuremetabolit hat keine antihypertensive Wirkung. Dieser Metabolit wird durch Glucuronidierung oder Oxidierung zum entsprechenden Pyridin-Derivat weiter metabolisiert. Die Clearance des primären Dihydropyridin-Metaboliten beträgt 0,03 l/h/kg und die terminale Halbwertszeit liegt bei ca. 9 Stunden.
Studien in vitro zeigen, dass Clevidipin und sein Metabolit bei den in der klinischen Praxis erreichten Konzentrationen kein CYP-Enzym hemmen oder induzieren.
In einer klinischen Studie mit radioaktiv markiertem Clevidipin wurden 83% des Arzneimittels mit dem Urin und Fäzes ausgeschieden. Die Hauptfraktion, 63–74%, wird mit dem Urin ausgeschieden, 7–22% mit den Fäzes. Über 90% der wiedergefundenen Radioaktivität wird innerhalb der ersten 72 Stunden der Sammlung ausgeschieden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Die Befunde in den Studien mit wiederholter Gabe standen im Allgemeinen mit der Pharmakologie von Clevidipin und/oder der Verabreichung hoher Mengen des Lipidträgers in Zusammenhang. Diesen Wirkungen wird nur geringe Relevanz für die kurzfristigere klinische Anwendung beigemessen.
Clevidipin zeigte ein positives genotoxisches Potential in in-vitro -Assays (Ames-Test, Mäuse-Lymphom-Thymidinkinase-Locus-Assay, chromosomaler Aberrations-Assay), aber nicht in vivo im Mikronukleustest an Mäusen. Die positiven Ergebnisse in vitro entsprechen der Bildung von Formaldehyd, einem vernachlässigbaren Metaboliten von Clevidipin, der bekanntlich in vitro genotoxisch ist und ein wahrscheinliches Karzinogen für den Menschen darstellt. Die Exposition von Menschen gegenüber Formaldehyd in vivo bei der klinischen Höchstdosis von Clevidipin (64 ml/h [32 mg/h]) liegt aber mindestens um das 100-fache unter der normalen täglichen endogenen Formaldehydproduktion und ist daher klinisch nicht problematisch.
Studien zur Entwicklung und Reproduktionstoxizität zeigten keine Nebenwirkungen bezüglich der Fertilität oder des Paarungsverhaltens von männlichen Ratten; bei weiblichen Ratten wurden Pseudoschwangerschaften und Veränderungen des Östruszyklus beobachtet.
Sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen wurden vermehrte Postimplantationsverluste und dosisabhängige Verringerungen der Ossifikation beobachtet. Bei Ratten wurde eine Verringerung der Ossifikation in den Pfoten beobachtet; dazu zählten teilweise ossifizierte Metakarpalgelenke, Metatarsalgelenke und Phalanxgelenke, was auf eine Entwicklungsverzögerung hinweist. Auch Nierenbeckenkavitation wurde beobachtet. Darüber hinaus wurden Fehldrehungen eines Hinterlaufs beobachtet, bei denen aber kein Zusammenhang mit skelettalen Veränderungen gesehen wurde.
Kaninchen zeigten verringerte Ossifikation in supraokzipitalen Knochen und Sternebrae sowie nicht ossifizierte Köpfe der Röhrenknochen in den Extremitäten. Ferner wurde eine Zunahme verschmolzener und/oder falsch ausgerichteter Sternebrae beobachtet. Diese Wirkungen ähneln den Veränderungen, die im Zusammenhang mit anderen Calciumkanalantagonisten berichtet wurden.
Bei Ratten, die Clevidipin in der späten Gestationsphase und während der Laktation erhielten, kam es zu dosisbedingten Anstiegen von Mortalität und Gestationslänge und zu verzögertem Geburtsvorgang.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Raffiniertes Sojabohnenöl
Glycerol
Phospholipide (aus Hühnerei)
Natriumedetat
Ölsäure
Wasser für Injektionszwecke
Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts)
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
30 Monate im Kühlschrank (2°C – 8°C).
Aus mikrobiologischer Sicht sollte der Stopfen unmittelbar vor Anwendung punktiert werden und Produktreste sollten nach 12 Stunden verworfen werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Gekühlt aufbewahren und transportieren (2°C – 8°C). Nicht einfrieren1.
Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
1Der Gefrierpunkt von Cleviprex liegt zwischen –1°C und 0°C
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Vorgemischte 50 ml und 100 ml Typ-I-Glasdurchstechflaschen zum einmaligen Gebrauch, verschlossen mit einem grauen Bromobutyl-Gummistopfen und mit einer Kappe mit Flipoff-Aluminiumsiegel versehen.
Packungsgrößen: 10 × 50 ml Durchstechflaschen oder 10 × 100 ml Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Nur zur einmaligen Anwendung.
Zur Verabreichung von Cleviprex können Lipidfilter mit einer Porengröße von 1,2 Mikron verwendet werden.
Cleviprex darf nicht verdünnt werden.
Cleviprex darf nicht in derselben Infusionsleitung verabreicht werden wie andere Arzneimittel, es kann aber zusammen mit den folgenden Mitteln verabreicht werden:
Wasser für Injektionszwecke Natriumchlorid (0,9%) zur Injektion Natriumchlorid (0,45%) zur Injektion 5% Glucoselösung 5% Glucoselösung in Natriumchlorid (0,9%) zur Injektion 5% Glucoselösung in Ringer-Laktat-Lösung zur Injektion Ringer-Laktat-Lösung zur Injektion 40 mEq Kaliumchlorid in 0,9% Natriumchlorid 10% AminosäureDie Kompatibilität kann zwischen Produkten aus verschiedenen Quellen schwanken; dem medizinischen Fachpersonal wird deshalb geraten, entsprechende Prüfungen durchzuführen, wenn Cleviprex-Emulsion zur Injektion mit anderen parenteralen Lösungen gemischt wird.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Chiesi Pharmaceuticals GmbH
Gonzagagasse 16/16
1010 Wien
Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMER
Z.Nr.: 1–31403
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 12 Juli 2012
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28 Juni 2021
Mehr Informationen über das Medikament Cleviprex 0,5 mg/ml Emulsion zur Injektion
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31403
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Chiesi Pharmaceuticals GmbH, Gonzagagasse 16/16, 1010 Wien, Österreich