Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Clarithromycin Uno STADA 500 mg Retard-Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Clarithromycin Uno STADA 500 mg Retard-Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoff: Clarithromycin-Citrat
Jede Filmtablette enthält 638,8 mg Clarithromycin-Citrat, entsprechend 500 mg Clarithromycin.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 293,2 mg Lactose.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Retard-Filmtablette
Gelbe, längliche, bikonvexe Retard-Filmtablette.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Clarithromycin Uno Stada ist indiziert bei Erwachsenen und Kindern von 12 Jahren oder älter zur Behandlung folgender Infektionen, die durch Clarithromycin-empfindliche Erreger verursacht werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):
– Akute Verschlechterung einer chronischen Bronchitis
– Leichte bis mittlere ambulant erworbene Pneumonie
– Akute bakterielle Sinusitis (adäquat diagnostiziert)
– Bakterielle Pharyngitis
– Haut- und Weichteilgewebeinfektionen von leichter bis mittlerer Schwere
Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von Antibiotika sollen beachtet werden.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die üblicherweise empfohlene Dosierung von Clarithromycin Uno Stada bei Erwachsenen beträgt eine 500 mg Retard-Filmtablette täglich. Bei schwerwiegenderen Infektionen kann die Dosis auf zwei 500 mg Retard-Filmtabletten, als tägliche Einzeldosis eingenommen, gesteigert werden.
Wie für Erwachsene. (Im Fall einer Nierenfunktionsstörung siehe unten und Abschnitt 4.3)
Kinder jünger als 12 Jahren
Clarithromycin Uno Stada in Tablettenform wird bei Kindern unter 12 Jahren oder mit einem Körpergewicht unter 30 kg nicht empfohlen.
Klinische Studien wurden durchgeführt, in denen eine Clarithromycin Suspension für Kinder bei Kindern von 6 Monaten bis 12 Jahre verwendet wurde. Deshalb sollten Kinder unter 12 Jahren Clarithromycin Kinder-Suspension (Granulat zur oralen Suspension) verwenden. Die vorliegenden Daten reichen nicht aus, um ein Dosierungsschema für die Anwendung der intravenösen Clarithromycin Formulierung bei Patienten unter 18 Jahren zu empfehlen. Bei Kindern mit mehr als 30 kg Körpergewicht ist die Dosierung wie für Erwachsene und Jugendliche anwendbar.
Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min soll die Dosis von Clarithromycin auf die Hälfte reduziert werden, d.h. 250 mg einmal täglich oder 250 mg zweimal täglich, auch bei schwereren Infektionen. Eine Behandlung bei diesen Patienten soll über eine Dauer von 14 Tagen nicht hinausgehen. Da die Tabletten nicht teilbar sind, kann die Dosis nicht von 500 mg gesenkt werden. Deshalb sollten Clarithromycin Uno Stada 500 mg Retard-Filmtabletten nicht in dieser Patientengruppe verwendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Die Einnahme von Clarithromycin Uno Stada wird bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen.
Die Tabletten müssen unzerkaut geschluckt werden. Die Tabletten müssen jeden Tag zur selben Tageszeit eingenommen werden. Die Tabletten sollen zu einer Mahlzeit eingenommen werden.
Die Dauer der Behandlung mit Clarithromycin hängt vom Zustand des Patienten ab und muss in jedem Fall vom Arzt festgelegt werden.
Die übliche Behandlungsdauer beträgt 6 bis 14 Tage. Die Behandlung sollte für mindestens 2 Tage nach Abklingen der Symptome fortgesetzt werden. Bei Streptococcus pyogenes (Gruppe A beta-hämolysierender Streptococcus)-Infektionen sollte die Dauer der Behandlung mindestens 10 Tage betragen.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegenüber Makrolidantibiotika oder gegen einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile von Clarithromycin Uno Stada.
Da die Dosis von 500 mg täglich nicht reduziert werden kann, ist Clarithromycin Uno Stada bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min kontraindiziert. Alle anderen Formulierungen können in dieser Patientengruppe verwendet werden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit folgenden Arzneimitteln ist kontraindiziert: Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Terfenadin, da dies zu einer Verlängerung des QT- Intervalls und Herzrhythmusstörungen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie, Herzkammerflimmern und Torsades de Pointes (siehe Abschnitt 4.5), führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung mit Ticagrelor oder Ranolazin ist kontraindiziert.
Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Ergotamin oder Dihydroergotamin ist kontraindiziert, da dies zu ergoter Toxizität führen kann (siehe Abschnitt 4.5).
Clarithromycin darf Patienten mit Verlängerung des QT- Intervalls in der Vergangenheit (angeborene oder bekannte erworbene Verlängerung des QT-Intervalls) oder einer ventrikulären Herzrhythmusstörung, einschließlich Torsades de Pointes, nicht gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Clarithromycin sollte auf Grund des erhöhten Risikos einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, nicht gleichzeitig mit HMG-CoA Reduktase Inhibitoren (Statinen), die extensiv durch CYP3A4 metabolisiert werden (Lovastatin oder Simvastatin) verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Clarithromycin darf Patienten mit Elektrolytstörungen (Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie aufgrund des Risikos einer Verlängerung des QT- Intervalls) nicht gegeben werden.
Clarithromycin darf Patienten, die an schwerem Leberversagen zusammen mit einer Nierenfunktionsstörung leiden, nicht gegeben werden.
Wie bei anderen starken CYP3A4-Inhibitoren soll Clarithromycin nicht bei Patienten, die Colchicin einnehmen, angewendet werden.
Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Lomitapid ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Der Arzt sollte schwangeren Frauen Clarithromycin nicht verschreiben, ohne das NutzenRisiko Verhältnis sorgfältig abgewogen zu haben, vor allem während der ersten 3 Monate der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerwiegender (siehe Abschnitt 4.2).
Clarithromycin wird vorwiegend über die Leber ausgeschieden. Vorsicht ist daher geboten bei Gabe des Antibiotikums an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Bei der Gabe von Clarithromycin an Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung ist ebenfalls Vorsicht geboten. (siehe auch Abschnitt 4.3)
Es wurden Fälle von fatalem Leberversagen (siehe Abschnitt 4.8) berichtet. Einige Patienten könnten eine präexistente Lebererkrankung gehabt haben oder könnten andere hepatotoxische Arzneimittel eingenommen haben. Den Patienten sollte geraten werden, die Behandlung einzustellen und Ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sich Zeichen und Symptome von Lebererkrankungen entwickeln, wie z.B. Anorexie, Gelbsucht, dunkler Urin, Juckreiz oder empfindlicher Unterleib.
Bei fast allen antibakteriellen Arzneimitteln, einschließlich Makroliden, wurde über pseudomembranöse Kolitis berichtet, die mild bis lebensbedrohlich verlaufen kann. Clostridium difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) wurde bei Anwendung von fast allen Antibiotika, einschließlich Clarithromycin berichtet, deren Schwere von leichtem Durchfall bis zur tödlich verlaufenden Kolitis reichen kann. Eine Antibiotikabehandlung verändert die reguläre Darmflora, was zu einem übermäßigen Wachstum von C. difficile führen kann. Deshalb sollte bei Patienten mit Durchfall nach Antibiotikaeinnahme eine CDAD erwogen werden. eine sorgfältige Anamnese ist nötig, da CDAD auch noch 2 Monate nach Ende der Antibiotikatherapie auftreten kann.
Deshalb sollte in diesen Fällen eine Beendigung der Behandlung, unabhängig von der Indikation erwogen werden und ein mikrobiologischer Erregernachweis durchgeführt sowie eine spezifische Behandlung begonnen werden. Peristaltik hemmende Präparate sind zu vermeiden.
Es liegen Post-Marketing-Berichte von Colchicin-Vergiftungen bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin und Colchicin vor, insbesondere bei älteren Patienten. Einige der Colchicin-Vergiftungen traten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung auf. Es wurde über Todesfälle bei einigen solcher Patienten berichtet (siehe Abschnitte 4.5). Die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Colchicin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Triazolobenzodiazepinen wie Triazolam und Midazolam (siehe Abschnitt 4.5).
Vorsicht ist angebracht betreffend die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Arzneimitteln, besonders mit Aminoglykosiden. Die Überwachung von Gleichgewichtssinn und Hörfunktionen sollte während und nach der Behandlung durchgeführt werden.
Kardiovaskuläre Ereignisse:
Eine Verlängerung der Herz-Repolarisation und des QT-Intervalls, welche ein Risiko für die Entwicklung von kardialen Arrythmien und Torsade de Pointes darstellen, wurden bei der Behandlung mit Makroliden inklusive Clarithromycin beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Da die folgenden Situationen zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien (inklusive Torsade de Pointes) führen können, sollte Clarithromycin in folgenden Patienten mit erhöhter Vorsicht verabreicht werden:
Patienten mit koronarer Arterienkrankheit, schwerer Herzinsuffizienz, Reizleitungsstörungen oder klinisch relevanter Bradykardie. Patienten mit Elektrolytstörungen. Clarithromycin darf bei Patienten mit Hypokalämie nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Patienten, die gleichzeitig andere QT-verlängernde Produkte einnehmen (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Astemizol, Cisaprid, Pimozid und Terfenadin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Clarithromycin darf bei Patienten mit angeborener oder bekannter erworbener QT-Verlängerung oder ventrikulären Arrhythmien in der Vergangenheit nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).Epidemiologische Studien zur Untersuchung des Risikos von unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen bei der Verabreichung von Makroliden haben unterschiedliche Ergebnisse gezeigt. Einige Beobachtungsstudien haben ein seltenes, kurzzeitiges Risiko für Arrhythmien, Myokardinfarkte und kardiovaskuläre Mortalität bei der Verabreichung von Makroliden, einschließlich Clarithromycin, nachgewiesen. Diese Zusammenhänge sollten bei der Verschreibung von Clarithromycin im Rahmen der Nutzen-Risiko-Bewertung berücksichtigt werden.
Pneumonie : In Hinblick auf die aufkommende Resistenz von Streptococcus pneumoniae gegen Makrolide ist es wichtig, dass ein Empfindlichkeitstest durchgeführt wird, wenn Clarithromycin bei ambulant erworbener Pneumonie verschrieben wird. Bei im Krankenhaus erworbener Pneumonie sollte Clarithromycin in Kombination mit weiteren geeigneten Antibiotika verwendet werden.
Haut- und Weichteilgewebeinfektion von leichter bis moderater Stärke : Diese Infektionen werden meist durch Staphylococcus aureus und Streptococcus pyogenes verursacht, beide können resistent gegen Makrolide sein. Deshalb ist es wichtig, dass ein Empfindlichkeitstest durchgeführt wird. In Fällen wo Beta-Lactam-Antibiotika nicht verwendet werden können (z.B. bei Allergie), können andere Antibiotika, wie Clindamycin, die erste Wahl sein. Derzeit spielen Makrolide nur bei einigen Haut- und Weichteilgewebeinfektionen eine Rolle, wie Infektionen durch Corynebakterium minutissimum, Acne vulgaris und Erysipelas, und in Situationen, in denen eine Penicillin-Therapie nicht verwendet werden kann.
Im Fall von schweren akuten Hypersensibilitätsreaktionen, wie Anaphylaxie, schweren arzneimittelinduzierten Hautreaktionen (SCAR) (z.B. akute generalisierte exanthematische Pustulose [AGEP], Stevens- Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen [DRESS-Syndrom]), muss die Clarithromycintherapie umgehend beendet werden und eine geeignete Behandlung sollte sofort begonnen werden.
Clarithromycin sollte mit Vorsicht angewendet werden, wenn es gleichzeitig mit Arzneimitteln, die das Cytochrom CYP3A4 Enzym induzieren, gegeben wird (siehe Abschnitt 4.5).
HMG-CoA-Reduktase Hemmer (Statine): Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin mit anderen Statinen verschrieben wird. Bei Patienten, die Clarithromycin und Statine einnehmen, wurde über Fälle von Rhabdomyolyse berichtet. Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden. Falls die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Statinen nicht vermieden werden kann, ist die niedrigst zugelassene Dosis des Statins zu verordnen. Die Verwendung eines Statins, das nicht vom CYP3A Metabolismus abhängt (z.B. Fluvastatin) kann in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Orale Antidiabetika/ Insulin : Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und oralen Antidiabetika (wie Sulphonylureas) und/oder Insulin kann zu einer signifikanten Hypoglykämie führen. Eine genaue Überwachung der Glukosespiegel wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Orale Antikoagulantien : Es besteht ein Risiko von schwerer Hämorrhagie und signifikanten Erhöhungen der INR (International Normalized Ratio) und der Prothrombinzeit, wenn Clarithromycin gleichzeitig mit Warfarin eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.5). INR und die Prothrombinzeit sollten regelmäßig überwacht werden, solange die Patienten Clarithromycin und orale Antikoagulantien gleichzeitig erhalten.
Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin zusammen mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien wie Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban angewendet wird, insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.5).
Die Wahl von Clarithromycin zur Behandlung eines individuellen Patienten sollte die Eignung eines Makrolid-Antibiotikums basierend auf einer adäquaten Diagnose, die die bakterielle Ätiologie der Infektion innerhalb der genehmigten Indikationen und die einer Clarithromycin- oder einer anderen Makrolid-Resistenz feststellt, beachten.
In Gebieten mit einer hohen Inzidenz für eine Erythromycin A Resistenz ist es besonders wichtig, die Entwicklung des Empfindlichkeitsmusters gegen Clarithromycin und andere Antibiotika zu berücksichtigen.
Clarithromycin sollte für dokumentierte Gruppe-A- beta hämolytische – streptokokkale Pharyngitis reserviert werden, wenn eine Behandlung mit Beta-Laktamen nicht möglich ist.
Die Anwendung einer antimikrobiellen Therapie wie mit Clarithromycin, um eine H. pylori Infektion zu behandeln, kann auf wirkstoffresistente Organismen selektieren.
Eine Langzeitanwendung kann, wie auch bei anderen Antibiotika, zu einer Besiedelung mit einer erhöhten Anzahl nicht-sensitiver Bakterien und Pilze kommen. Wenn eine Superinfektion auftritt, soll eine geeignete Therapie gestartet werden.
Die Möglichkeit einer Kreuzresistenz zwischen Clarithromycin und anderen Makroliden sowie Lincomycin und Clindamycin sollte beachtet werden.
Jede Filmtablette enthält 293,2 mg Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Cisaprid, Pimozid, Astemizol und Terfenadin
Erhöhte Cisaprid Werte wurden bei Patienten, die Clarithromycin und Cisaprid gleichzeitig erhielten, festgestellt. Dies kann sich in einer Verlängerung des QT- Intervalls und Herzrhythmusstörungen, einschließlich ventrikuläre Tachykardie, Herzkammerflimmern und Torsades de Pointes, äußern. Ähnliche Effekte wurden bei Patienten, die Clarithromycin und Pimozid gleichzeitig nahmen, beobachtet (siehe Abschnitt 4.3).
Es wurde berichtet, dass Makrolide den Metabolismus von Terfenadin verändern, was zu einer Erhöhung der Terfenadinspiegel führt. Dies wurde manchmal mit Herzrhythmusstörungen wie Verlängerung des QT- Intervalls, ventrikuläre Tachykardie, Herzkammerflimmern und Torsades de Pointes assoziiert (siehe Abschnitt 4.3). In einer Studie mit 14 gesunden Freiwilligen resultierte die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Terfenadin in einer 2– bis 3-fachen Erhöhung des Serumlevels des Säuremetaboliten von Terdenadin und in einer Verlängerung des QT- Intervalls, was nicht zu irgendeinem klinisch feststellbaren Effekt führte. Ähnliche Auswirkungen wurden bei der gleichzeitigen Verabreichung von Astemizol und anderen Makroliden beobachtet.
Ergotamin/Dihydroergotamin
Post-Marketing Berichte weisen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Ergotamin oder Dihydroergotamin mit akuter Vergiftung, charakterisiert durch Vasospasmus und Ischämien in den Extremitäten und anderen Geweben, einschließlich des zentralen Nervensystems, assoziiert ist.
Die gleichzeitige Einnahme von Clarithromycin und diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lovastatin oder Simvastatin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3), da diese Statine durch CYP3A4 extensiv metabolisiert werden und die gleichzeitige Behandlung mit Clarithromycin deren Plasmakonzentration erhöht, wodurch sich das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, erhöht. Es wurden Fälle von Rhabdomyolyse bei Patienten berichtet, die Clarithromycin gemeinsam mit diesen Statinen eingenommen hatten. Falls eine Behandlung mit Clarithromycin nicht vermieden werden kann, muss die Behandlung mit Lovastatin oder Simvastatin während der Behandlung ausgesetzt werden.
Vorsicht ist geboten, wenn Clarithromycin mit anderen Statinen verschrieben wird. Falls die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin und Statinen nicht vermieden werden kann, ist die niedrigst zugelassene Dosis des Statins zu verordnen. Die Verwendung eines Statins, das nicht vom CYP3A Metabolismus abhängt (z.B. Fluvastatin) kann in Betracht gezogen werden. Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome einer Myopathie überwacht werden.
Einfluss anderer Arzneimittel auf Clarithromycin
Arzneimittel, die CYP3A induzieren (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanneskrautöl) können die Verstoffwechselung von Clarithromycin induzieren. Dies kann zu subtherapeutischen Clarithromycin Spiegeln und herabgesetzter Wirksamkeit führen. Darüber hinaus kann es notwendig sein, die Plasmaspiegel des CYP3A Induktors zu überwachen, die durch die hemmende Wirkung von Clarithromycin auf CYP3A erhöht sein können (siehe auch die entsprechende Produktinformation des verabreichten CYP3A Hemmers). Die gleichzeitige Verabreichung von Rifabutin und Clarithromycin führte zu erhöhten Rifabutinspiegeln und einem Abfall der Clarithromycin Serumwerte, gepaart mit einem erhöhten Risiko einer Uveitis.
Von den folgenden Arzneimitteln ist bekannt bzw. wird vermutet, dass sie die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin beeinflussen. Eine ClarithromycinDosisanpassung oder eine alternative Behandlung ist zu erwägen:
Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin
Starke Induktoren des Cytochrom- P450-Stoffwechselsystems, wie z.B. Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Rifabutin und Rifapentin, können die Verstoffwechslung von Clarithromycin beschleunigen und damit die Plasmaspiegel von Clarithromycin senken, und gleichzeitig die des ebenfalls mikrobiologisch aktiven Stoffwechselprodukts 14®-Hydroxyclarithromycin erhöhen. Da die mikrobiologische Aktivität von Clarithromycin und 14®-Hydroxyclarithromycin bei unterschiedlichen Bakterien unterschiedlich ist, kann der erwünschte Therapieerfolg durch die gleichzeitige Verabreichung von Clarithromycin und Enzyminduktoren beeinträchtigt werden.
Etravirin
Die Clarithromycin-Exposition nimmt durch Etravirin ab, die Konzentration des aktiven Metaboliten 14-OH-Clarithromycin, nimmt jedoch zu. Da 14-OH-Clarithromycin die Aktivität gegen Mycobacterium avium complex (MAC) verringert hat, kann die Aktivität gegen dieses Pathogen insgesamt verändert sein; deshalb sind Alternativen zu Clarithromycin für die Behandlung von MAC in Betracht zu ziehen.
Fluconazol
Die gleichzeitige Gabe von täglich 200 mg Fluconazol und 2-mal täglich 500 mg Clarithromycin an 21 gesunde Probanden führte zu einem Anstieg der mittleren minimalen Steady-State- Konzentration (cmin) von Clarithromycin und zu einem Anstieg der AUC (area under the curve) um 33% bzw. 18%. Die Steady-State-Konzentrationen des aktiven Metaboliten 14-OH–clarithromycin wurden nicht signifikant durch die gleichzeitige Gabe von Fluconazol beeinflusst. Eine Clarithromycin-Dosisanpassung ist nicht notwendig.
Ritonavir
Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin 500mg alle 12 Stunden und Ritonavir 200mg alle 8 Stunden zu einer markanten Inhibierung des Clarithromycin Metabolismus führt. Die maximale Konzentration (cmax) von Clarithromycin stieg um 31%, die minimale Konzentration (cmin) um 182%, und die systemische Verfügbarkeit (AUC) um 77%. Aufgrund der großen therapeutischen Breite von Clarithromycin ist keine Dosisreduktion bei Patienten mit normaler Nierenfunktion notwendig. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininclearance 30 bis 60 ml/min) sollte jedoch die Dosierung von Clarithromycin um 50% reduziert werden. Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30ml/min sollte die Dosierung von Clarithromycin um 75% verringert werden, dazu sollten geeignete Darreichungsformen gewählt werden. Bei gleichzeitiger Einnahme von Ritonavir darf die Clarithromycin-Dosis 1000mg/Tag nicht überschreiten.
Ähnliche Dosisanpassungen sollen bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion vorgenommen werden, bei denen Ritonavir zur Verbesserung der Pharmakokinetik zusammen mit anderen HIV Proteaseinhibitoren einschließlich Atazanavir und Saquinavir verabreicht wird (siehe Abschnitt bidirektionale pharmakokinetische Wechselwirkungen).
CYP3A-basierte Interaktionen
Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin, bekannt als CYP3A4 Hemmer, und Arzneimittel, die bekannterweise CYP3A Substrate sind, kann zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel führen, was zu einer Verstärkung und Verlängerung der therapeutischen und unerwünschten Wirkung der Begleitmedikation führen kann.
Bei Patienten, die mit einem Arzneimittel behandelt werden, das als Substrat für CYP3A bekannt ist, ist Clarithromycin mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere dann, wenn das CYP3ASubstrat eine enge therapeutische Breite (z.B. Carbamazepin) aufweist und/oder das Substrat sehr stark durch dieses Enzym verstoffwechselt wird. Bei der gleichzeitigen Einnahme mit Clarithromycin sollte eine Dosisanpassung in Betracht gezogen werden und wenn möglich eine engmaschige Überwachung der Serumkonzentrationen der Arzneimittelr, die über CYP3A4 metabolisiert werden, vorgenommen werden.
Die folgenden Arzneimittel oder Arzneimittelklassen sind dafür bekannt, oder es wird vermutet, dass sie von dem selben CYP3A Isozym metabolisiert werden: Alprazolam, Astemizol, Carbamazepin, Cilostazol, Cisaprid, Cyclosporin, Disopyramid, Ergotalkaloide, Lovastatin, Methylprednisolon, Midazolam, Omeprazol, orale Antikoagulantien (z.B. Warfarin, Rivaroxaban, Apixaban, siehe Abschnitt 4.4)), atypische Antipsychotika (z.B. Quetiapin), Pimozid, Quinidin, Rifabutin, Sildenafil, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolismus, Terfenadin, Triazolam und Vinblastin, dies stellt jedoch keine vollständige Auflistung dar.
Arzneimittel, die durch ähnliche Mechanismen durch andere Isozyme innerhalb des Cytochrom P450 Systems interagieren, sind Phenytoin, Theophyllin und Valproat.
Direkt wirkende orale Antikoagulanzien (DOACs)
Das DOAC-Dabigatran ist ein Substrat für den Effluxtransporter P-gp. Rivaroxaban und Apixaban werden über CYP3A4 metabolisiert und sind auch Substrate für P-gp. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin mit diesen Wirkstoffen ist Vorsicht geboten, insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko (siehe Abschnitt 4.4).
Antiarrhythmika
Es liegen Post-Marketing-Berichte über Torsades de Pointes nach gleichzeitiger Anwendung von Clarithromycin und Quinidin oder Disopyramid vor. Bei gleichzeitiger Einnahme von Clarithromycin mit diesen Arzneimitteln sollten Elektrokardiogramme auf eine QT-Verlängerung kontrolliert werden. Eine therapiebegleitende Überwachung der Serumspiegel von Quinidin und Disopyramid wird empfohlen.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Disopyramid gab es nach der Markteinführung Berichte über Hypoglykämie. Deshalb sollten während der gleichzeitigen Verabreichung von Clarithromycin und Disopyramid der Blutzuckerspiegel überwacht werden.
Orale hypoglykämisch wirksame Stoffe/Insulin
Bei bestimmten hypoglykämischen Arzneimitteln wie Nateglinid und Repaglinid, kann durch Clarithromycin eine Hemmung des CYP3A Enzyms stattfinden und bei gleichzeitiger Anwendung zu Hypoglykämie führen. Eine sorgfältige Überwachung des Glukosewertes wird empfohlen.
Omeprazol
Clarithromycin (500mg alle 8 Stunden) wurde an gesunde Erwachsene in Kombination mit Omeprazol (40mg täglich) verabreicht. Die Steady State Plasmakonzentrationen von Omeprazol erhöhten sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin (Cmax, AUC0–24 und T1/2 erhöhten sich um 30%, 89% und 34%). Der mittlere gastrische 24-Stunden- pH-
Wert betrug 5,2, wenn Omeprazol alleine verabreicht wurde, und 5,7, wenn Omeprazol gleichzeitig mit Clarithromycin verabreicht wurde.
Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil
Alle diese Phosphodiesterase-Inhibitoren werden, zumindest teilweise, über CYP3A verstoffwechselt und CYP3A kann bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin gehemmt werden. Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin mit Sildenafil, Tadalafil oder Vardenafil könnte möglicherweise zu einer Erhöhung des Phosphodiesterase-Inhibitors führen.
Gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion von Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil bei gleichzeitiger Anwendung von diesen Arzneimitteln mit Clarithromycin vorzunehmen.
Theophyllin, Carbamazepin
Ergebnisse klinischer Studien zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Theophyllin oder Carbamazepin mit Clarithromycin eine leichte aber statistisch signifikante (p< 0,005) Erhöhung der Serumkonzentration des Theophyllins oder Carbamazepins stattfand. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduktion erwogen werden.
Tolterodin
Der primäre Weg der Metabolisierung für Tolterodin erfolgt über das 2D6 Isoenzym des Cytochroms P450 (CYP2D6). In einer Untergruppe der Population ohne CYP2D6 verläuft die Metabolisierung jedoch hauptsächlich über CYP3A.
In dieser Populationsgruppe führt die Hemmung von CYP3A zu einer signifikant höheren Tolterodin-Serumkonzentration. Eine Reduzierung der Tolterodin-Dosierung kann bei schwachen CYP2D6-Metabolosierern bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A-Inhibitoren, wie z.B. Clarithromycin, notwendig sein.
Triazolobenzodiazepine (z.B. Alprazolam, Midazolam, Triazolam)
Bei gleichzeitiger Gabe von Midazolam mit Clarithromycin Filmtabletten (500 mg zwei Mal täglich) stieg die AUC von Midazolam um das 2,7-fache nach intravenöser Gabe und um das 7-fache nach oraler Gabe von Midazolam. Die gleichzeitige Gabe von oralem Midazolam und Clarithromycin soll vermieden werden. Wird während der Clarithromycintherapie Midazolam intravenös verabreicht, soll der Patient engmaschig überwacht werden, damit gegebenenfalls die Dosierung angepasst werden kann.
Dieselben Vorsichtsmaßnahmen gelten auch bei der Verabreichung von
anderen Benzodiazepinen, die über CYP3A verstoffwechselt werden, einschließlich Triazolam und Alprazolam. Für Benzodiazepine, die nicht in Abhängigkeit von CYP3A abgebaut werden (Temazepam, Nitrazepam, Lorazepam), ist eine klinisch relevante Interaktion mit Clarithromycin unwahrscheinlich.
Es gibt Berichte nach Markteinführung über Wechselwirkungen und Störungen des Zentralnervensystems (z.B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei gleichzeitiger Verabreichung von Clarithromycin und Triazolam. Daher wird empfohlen, die Patienten auf erhöhte pharmakologische Effekte im ZNS zu beobachten.
Andere Wechselwirkungen
Aminoglykoside
Vorsicht ist geboten hinsichtlich der gleichzeitigen Verabreichung von Clarithromycin mit anderen ototoxischen Arzneimitteln, speziell mit Aminoglykosiden. Siehe Abschnitt 4.4.
Colchicin
Colchicin ist Substrat sowohl für CYP3A als auch für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (PGP). Clarithromycin und andere Makrolide inhibieren bekannterweise CYP3A und PGP.
Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und Colchicin kann die Hemmung von PGP und/oder CYP3A durch Clarithromycin zu einer Erhöhung der Colchicinspiegel führen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Digoxin
Es wird vermutet, dass Digoxin ein Substrat für den Effluxtransporter P-Glykoprotein (PGP) ist. Clarithromycin inhibiert bekanntermaßen PGP. Werden Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig gegeben, führt die Hemmung von PGP durch Clarithromycin zu einem erhöhten Digoxinserumspiegel. Erhöhte Digoxinserumspiegel wurden nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die Clarithromycin und Digoxin gleichzeitig erhielten. Einige Patienten zeigten klinische Symptome einer Digoxin-Vergiftung einschließlich potenziell tödlicher Arrhythmien. Die Digoxin-Serumkonzentration sollte bei Patienten, die gleichzeitig Clarithromycin und Digoxin einnehmen, sorgfältig kontrolliert werden.
Zidovudin
Die gleichzeitige orale Gabe von Clarithromycin und Zidovudin kann bei HIV infizierten Erwachsenen zu verminderten Steady State Konzentrationen von Zidovudin führen.
Da Clarithromycin anscheinend die Aufnahme des gleichzeitig oral verabreichten Zidovudin oder Dideoxyinosin hemmt, kann diese Wechselwirkung großteils vermieden werden, indem bei diesen Patienten eine um vier Stunden versetze Einnahme eingehalten wird.
Diese Interaktion scheint nicht bei HIV-infizierten Kindern, die Clarithromycin Suspension gleichzeitig mit Zidovudin einnehmen, aufzutreten. Diese Interaktion ist nach intravenöser Gabe von Clarithromycin unwahrscheinlich.
Phenytoin und Valproat
Es gibt Spontanmeldungen oder Publikationen über Interaktionen von CYP3A-Inhibitoren einschließlich Clarithromycin mit Substanzen, welche vermutlich nicht über CYP3A verstoffwechselt werden (z.B. Phenytoin und Valproat).
Serumspiegelbestimmungen werden für diese Präparate empfohlen, wenn diese gemeinsam mit Clarithromycin verabreicht werden. Erhöhte Konzentrationen wurden berichtet.
Bidirektionale Arzneimittel-Wechselwirkungen
Atazanavir
Sowohl Clarithromycin als auch Atazanavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf bidirektionale Arzneimittelwechselwirkungen.
Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg 2 x täglich) mit Atazanavir (400 mg 1 x täglich) führte zu einem 2-fachen Anstieg der Clarithromycinexposition und zu einer 70%igen Reduktion der 14®-Hydroxyclarithromycinexposition, mit einer Steigerung der AUC von Atazanavir um 28%.
Aufgrund der großen therapeutischen Breite für Clarithromycin sollte bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Dosisreduktion nötig sein.
Bei Vorliegen einer mäßigen Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30 bis 60 ml/min) sollte die Clarithromycindosis um 50 % reduziert werden.
Bei Patienten mit einer Kreatininclearance < 30 ml/min soll die Clarithromycindosis um 75 % reduziert werden, hierfür sind geeignete Darreichungsformen zu wählen.
Bei gleichzeitiger Einnahme von Proteaseinhibitoren beträgt die Tagesmaximaldosis 1000mg Clarithromycin.
Kalziumkanalblocker
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Clarithromycin und Kalziumkanalblockern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z.B., Verapamil, Amlodipin, Diltiazem) auf Grund des Hypotonie-Risikos. Die Plasmakonzentrationen von Clarithromycin sowie der Kalziumkanalblocker können auf Grund der Interaktion steigen. Hypotonie, Bradyarrhythmien und Milchacidose wurden bei Patienten beobachtet, die gleichzeitig Clarithromycin und Verapamil einnahmen.
Itraconazol
Sowohl Clarithromycin als auch Itraconazol sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und führen zu einer bidirektionalen Pharmakokinetikinteraktion: Clarithromycin könnte die Plasmaspiegel von Itraconazol erhöhen, während Itraconazol die Plasmaspiegel von Clarithromycin erhöhen könnte.
Patienten, die gleichzeitig Itraconazol und Clarithromycin einnehmen, sollten bezüglich auftretender Auffälligkeiten oder Symptome einer verstärkten oder verlängerten pharmakologischen Wirkung beobachtet werden.
Saquinavir
Sowohl Clarithromycin als auch Saquinavir sind Substrate und Inhibitoren von CYP3A und es gibt Hinweise auf eine bidirektionale Pharmakokinetikinteraktion.
Die gleichzeitige Gabe von Clarithromycin (500 mg 2 x täglich) und Saquinavir (Weichgelatinekapsel, 1200 mg 3 x täglich) an 12 gesunden Probanden resultierte in einer systemischen Verfügbarkeit im Steady-State AUC und Cmax von Saquinavir, die 177 % bzw. 187 % höher lagen als bei der alleinigen Gabe von Saquinavir.
Die Werte für AUC und Cmax von Clarithromycin waren um ca. 40% höher als bei der alleinigen Gabe von Clarithromycin. Keine Dosisanpassung ist notwendig, wenn die beiden Arzneimittel für eine begrenzte Zeit mit den untersuchten Stärken und Darreichungsformen gleichzeitig eingenommen werden.
Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit der Weichgelatinekapsel sind nicht unbedingt übertragbar auf die Anwendung von Saquinavir Hartgelatinekapseln.
Beobachtungen aus Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit Saquinavir alleine sind nicht unbedingt übertragbar auf die Wirkungen, die mit Saquinavir/ Ritonavir zu sehen sind. Wenn Saquinavir gleichzeitig mit Ritonavir verabreicht wird, ist die mögliche Wirkung von Ritonavir auf Clarithromycin zu berücksichtigen.
Lomitapid
Die gleichzeitige Anwendung von Clarithromycin mit Lomitapid ist aufgrund des Potenzials für deutlich erhöhte Transaminasen kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Die Sicherheit von Clarithromycin in der Anwendung während der Schwangerschaft wurde nicht untersucht. Aufgrund unterschiedlicher Ergebnisse aus Tierstudien sowie Erfahrungen beim Menschen kann die Möglichkeit einer Beeinträchtigung der embryofötalen Entwicklung nicht ausgeschlossen werden. Einige Beobachtungsstudien, in denen die ClarithromycinExposition während des ersten und zweiten Trimesters bewertet wurde, haben ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten im Vergleich zur Einnahme von keinem oder eines anderen Antibiotikums im selben Zeitraum berichtet. Die verfügbaren epidemiologischen Studien zum Risiko schwerwiegender angeborener Missbildungen bei Verwendung von Makroliden einschließlich Clarithromycin während der Schwangerschaft liefern widersprüchliche Ergebnisse. Aus diesem Grund wird die Anwendung während der Schwangerschaft ohne sorgfältige Abwägung von Nutzen und Risiko nicht empfohlen.
Stillzeit
Die Sicherheit einer Anwendung von Clarithromycin während der Stillzeit wurde nicht nachgewiesen. Clarithromycin geht in kleinen Mengen in die Muttermilch über. Laut Schätzungen würde ein voll gestillter Säugling etwa 1,7% der gewichtsangepassten Clarithromycin-Dosis der Mutter erhalten.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Angaben über die Auswirkungen von Clarithromycin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Die Möglichkeit von Schwindel, Drehschwindel, Verwirrung und Desorientiertheit, welche durch die Medikation auftreten können, sollten in Betracht gezogen werden, bevor Patienten ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen.
4.8 Nebenwirkungen
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer ClarithromycinTherapie bei Erwachsenen und Kindern waren Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen und Geschmacksstörungen.
Diese Nebenwirkungen sind üblicherweise nur leicht und stimmen mit den bekannten Nebenwirkungen für Makrolidantibiotika überein (siehe Abschnitt 4.8 b.).
Es gab in klinischen Studien keinen signifikanten Unterschied im Vorkommen zwischen diesen gastrointestinalen Nebenwirkungen bei Patienten mit oder ohne präexistenten Mykobakterien- Infektionen.
Die folgende Tabelle stellt die Nebenwirkungen dar die in klinischen Studien und in PostMarketing Studien mit Clarithromycin Retard-Filmtabletten berichtet wurden.
Die Nebenwirkungen, die zumindest als möglicherweise für Clarithromycin relevant erachtet werden, sind in Systemorganklassen und Häufigkeit gemäß nachfolgender Einteilung wiedergegeben:
Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, 1/10), gelegentlich (>1/1000, 1/100) und nicht bekannt (Nebenwirkungen nach Markteinführung; können aus den vorhandenen Daten nicht geschätzt werden)
| Organsystemklasse | Häufigkeit* | Nebenwirkung |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | gelegentlich | Gastroenteritis Candidose Vaginalinfektion |
| nicht bekannt | pseudomembranöse Kolitis Erysipel | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | gelegentlich | Leukopenie |
| nicht bekannt | Thrombozythopenie | |
| Erkrankungen des Immunsystems5 | Gelegentlich | Hypersensibilität |
| nicht bekannt | Anaphylaktische Reaktionen, Angioödeme | |
| Stoffwechsel- und | gelegentlich | Anorexie |
| Ernährungsstörungen | Verminderter Appetit | |
| nicht bekannt | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | häufig | Schlaflosigkeit |
| gelegentlich | Ängstlichkeit, Nervosität | |
| nicht bekannt | Psychosen Verwirrung Depersonalisation Depression Desorientiertheit Halluzinationen Alpträume Manie | |
| Erkrankungen des Nervensystems | häufig | Dysgeusie Kopfschmerzen Störungen des Geschmacksinns |
| gelegentlich | Schwindel Zittern Schläfrigkeit6 | |
| nicht bekannt | Krämpfe Verlust des Geschmacksinns Parosmie Verlust des Geruchssinns, Parästhesie | |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | gelegentlich | Hörbeeinträchtigungen Tinnitus Schwindel |
| nicht bekannt | Taubheit | |
| Herzerkrankungen | Gelegentlich | Asystolie Atriale Fibrillation Verlängerung der QT-Zeit im EKG7 Extrasystolen Palpitationen |
| nicht bekannt | Torsades de Pointes7 ventrikuläre Tachykardie7 ventrikuläre Fibrillation | |
| Gefäßerkrankungen | nicht bekannt | Hämorrhagie8 |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | gelegentlich | Nasenbluten |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | häufig | Bauchschmerzen Diarrhoe9 Dyspepsie Übelkeit Erbrechen |
| gelegentlich | Obstipation Trockener Mund Aufstoßen Blähungen Stomatitis Glossitis Reflux-Krankheit |
| Gastritis Proktalgie | ||
| nicht bekannt | akute Pankreatitis Zungenverfärbung Verfärbung der Zähne | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | häufig | Anormale Leberfunktionstests |
| gelegentlich | Erhöhte Alanin- und Aspartat-Aminotransferase | |
| nicht bekannt | Leberversagen10 Hepatozellulärer Ikterus | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | häufig | Hautausschlag Hyperhidrose |
| gelegentlich | Pruritus Urtikaria | |
| nicht bekannt | Stevens- Johnson Syndrom toxische epidermale Nekrolyse5 Makulopapulöser Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen(DRESS), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Akne | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | gelegentlich | Muskelschmerzen |
| nicht bekannt | Rhabdomyolyse11 Muskelerkrankungen | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | nicht bekannt | Nierenversagen interstitielle Nephritis |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | gelegentlich | Asthenie |
| Untersuchungen | nicht bekannt | Erhöhte International Normalized Ratio (INR)8 verlängerte Prothrombinzeit8 Verfärbung des Urins |
5,7,9,10 siehe Abschnitt a.
6,8,11 siehe Abschnitt c.
Bei manchen Berichten über Rhabdomyolyse wurde Clarithromycin gleichzeitig mit Statinen, Fibraten, Colchizin oder Allopurinol verabreicht (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es gibt Post-Marketing Berichte über Interaktionen und Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) (z.B. Schläfrigkeit und Verwirrung) bei der gleichzeitigen Anwendung von Clarithromycin und Triazolam. Die Überwachung des Patienten auf erhöhte ZNS pharmakologische Wirkungen wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Es gibt seltene Berichte von Clarithromycin Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung im Stuhl, die meist bei Patienten mit anatomischen (einschließlich Ileostomie oder Kolostomie) oder funktionellen gastrointestinalen Erkrankungen mit verkürzten GI Transitzeiten einhergehen, auftraten. Bei einigen Fällen traten Tablettenrückstände bei Durchfall in Erscheinung. Es wird empfohlen, dass Patienten, die Tablettenrückstände in ihrem Stuhl finden und deren Zustand sich nicht bessert, auf andere Clarithromycin Formulierungen (z.B eine Suspension) oder ein anderes Antibiotikum umgestellt werden.
Spezielle Populationen: Nebenwirkungen bei immungeschwächten Patienten (siehe Abschnitt e).
Es wurden klinische Studien durchgeführt, bei denen Clarithromycin Suspension für Kinder bei Kindern zwischen 6 Monaten und 12 Jahren verwendet wurde. Daher sollten Kinder unter 12 Jahren Clarithromycin Suspension für Kinder verwenden. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosisempfehlung für Clarithromycin i.v. bei Patienten, die jünger als 18 Jahre sind, auszusprechen.
Es wird vermutet, dass die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern der der Erwachsenen entspricht.
Immungeschwächte Patienten
Bei AIDS oder anderen immungeschwächten Patienten, die mit höheren Dosen von Clarithromycin über einen längeren Zeitraum bei Mykobakterien- Infektionen behandelt wurden, war es oft schwer, die Nebenwirkungen von Clarithromycin mit den Symptomen von HIV oder interkurrenten Erkrankungen zu unterscheiden.
Bei erwachsenen Patienten, die eine tägliche Dosis von 1000 mg bis 2000 mg erhielten, waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen, Geschmacksstörungen, Bauchschmerzen, Durchfall, Ausschlag, Blähungen, Kopfschmerzen, Verstopfungen, Beeinträchtigung des Gehörs, erhöhte Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und erhöhte Serum- Glutamat- Pyruvat-Transaminase (SGPT). Zusätzliche, weniger häufige Nebenwirkungen waren Atembeschwerden, Schlafstörungen und trockener Mund. Die Häufigkeiten waren bei Patienten, die mit 1000 mg oder 2000 mg behandelt wurden, vergleichbar, aber waren generell um 3– bis 4-mal häufiger bei Patienten, die täglich 4000mg Clarithromycin erhielten.
Bei immungeschwächten Patienten wurden Evaluationen von Laborwerten gemacht, indem die Werte außerhalb des schwerwiegend anormalen Levels für den spezifizierten Test analysiert wurden (extrem hohes oder niedriges Limit). Auf der Basis dieser Kriterien, hatten 2–3% der Patienten, die 1000 mg bis 2000 mg Clarithromycin täglich erhielten, stark anormal erhöhte SGOT- und SGPT-Spiegel und eine anormal niedrige weiße Blutzellen- und Blutplättchenanzahl. Ein niedrigerer Prozentsatz der Patienten in diesen zwei Dosisgruppen hatte außerdem erhöhte-Level. Die Inzidenz für anormale Werte lag bei Patienten, die täglich 4000mg erhielten, bei allen Parametern ein bisschen höher, außer bei weißen Blutkörperchen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
ÖSTERREICH
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Nach Einnahme großer Mengen von Clarithromycin sind verstärkte gastrointestinale Beschwerden zu erwarten. Bei einem Fall eines Patienten mit bipolaren Störungen in der Vorgeschichte, der 8 g Clarithromycin eingenommen hatte, wurden ein veränderter geistiger Zustand, paranoides Verhalten, Hypokaliämie und Hypoxämie beobachtet.
Bei Nebenwirkungen durch Überdosierung sollte eine Magenspülung durchgeführt und unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.
Clarithromycin ist wie andere Makrolide nicht hämodialysierbar und durch Peritonealdialyse nicht zu entfernen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
ATC Klassifikation
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiinfektiva, ATC-Code: J01FA09
Wirkmechanismus
Clarithromycin ist ein Antibiotikum aus der Reihe der Makrolid-Antibiotika. Die antibakterielle Wirkung beruht auf einer Hemmung der intrazellulären Proteinsynthese empfindlicher Bakterien. Selektiv verbindet es sich mit den 50 S- Untereinheiten der bakteriellen Ribosomen und verhindert so die Translokation aktivierter Aminosäuren.
Der 14®-Hydroxymetabolit von Clarithromycin, ein Produkt der Metabolisierung der Muttersubstanz, weist ebenso antibakterielle Wirkung auf. Der Metabolit ist für die meisten Erreger einschließlich Mycobacterium spp. weniger wirksam als die Ausgangssubstanz. Eine Ausnahme ist Haemophilus influenzae, wogegen der Metabolit 1–2-mal aktiver als die Ausgangsverbindung ist. Je nach Art des untersuchten Teststamms zeigen Clarithromycin und der Metabolit in vitro und in vivo eine additive oder synergistische Wirkung.
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Clarithromycin wird in Körpergeweben und Körperflüssigkeiten in hohen Konzentrationen angereichert. Auf Grund der hohen Gewebegängigkeit sind die intrazellulären Konzentrationen höher als die Serumkonzentrationen.
Die wichtigsten pharmakodynamischen Parameter für die Voraussage von MakrolidAktivitäten sind nicht eindeutig bekannt. Die Zeit über MIC (T/MIC) könnte am besten mit der Wirksamkeit von Clarithromycin korrelieren, aber da die Clarithromycin Konzentrationen, die im Gewebe der Atemwege und im epithelialen Schleims erzielt wurden, die im Plasma übertreffen, kann der Gebrauch von Parametern, die auf Plasmakonzentrationen basieren, womöglich nicht die genaue Reaktion für Atemwegsinfektionen vorhersagen.
Die Clarithromycinkonzentrationen sind im Mandel- und Lungengewebe 2– bis 6-fach höher als die
Serumkonzentrationen. Die Gewebe und Serumkonzentrationen, die mit der Filmtablette mit sofortiger
Wirkstoff-Freisetzung in Abbott-Studien erzielt wurden, sind in der Tabelle angeführt.
| Mittlere Clarithromycin Konzentration [250mg 2 x täglich] | ||
| Gewebeart | Gewebe | Serum |
| Tonsillen | 1,6 pg/g | 0,8 pg/ml |
| Lunge | 8,8 pg/g | 1,7 pg/ml |
Die Pharmakokinetik der oral verabreichten Clarithromycin Retard-Filmtablette wurde an Erwachsenen untersucht (siehe Abschnitt 5.2) und mit Clarithromycin 250 mg und 500 mg Filmtabletten mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung verglichen. Das Ausmaß der Absorption -area under curve (AUC) – war bei gleicher Tagesdosis äquivalent. Durch die äquivalenten AUCs werden gleiche Gewebespiegel wie für die Filmtabletten mit sofortiger WirkstoffFreisetzung erwartet.
In einer Studie an gesunden Probanden konnte gezeigt werden, dass die Clarithromycinkonzentrationen in der Epithelialflüssigkeit der Lunge (ELF) nach der Verabreichung der Retard-Filmtablette 24 Stunden lang über 1 pg/ml und bis zu 18 Stunden lang über 10 pg/ml blieb. Bei den meisten Probanden blieben die Clarithromycinkonzentrationen in der ELF ca. 30-fach höher als im Plasma und dieses Verhältnis zeigte sich unabhängig von der Formulierung und dem Messzeitpunkt. Eine Peakkonzentration über 40 pg/ml wurde bei der retardierten Formulierung beobachtet, die eine extensive Aufnahme von Clarithromycin in das Lungengewebe widerspiegelt. Dieser Wert liegt weit über der minimalen Hemmkonzentration (MIC) aller gängigen, zu einer ambulant erworbenen respiratorischen Erkrankung führenden Pathogene.
Clarithromycin reichert sich stark in den Alveolarmakrophagen (AM) an, mit AM-Werten für die meisten Probanden, die ca. um das 100– bis 600-fache über den Plasmawerten und um das 4– bis 18-fache über den ELF-Werten liegen. Die Konzentrationen des 14®-Hydroxyclarithromycins in den AM war bei manchen Probanden nicht quantitativ bestimmbar und ziemlich variabel, die AM-Werte sind aber für die Retard-Filmtabletten und jene mit sofortiger Wirkstoff-Freisetzung gleich. Die Konzentrationen in den AM waren größer als die im Plasma, aber die Akkumulierung war für den Metaboliten geringer als für die Ausgangssubstanz.
Resistenzmechanismen
Erworbene Makrolid-Resistenz in S. pneumoniae , S. pyogenes und S. aureus wird durch einen von zwei Mechanismen (d.h. erm und mef oder msr ) hervorgerufen.
Durch Methylierung des Ribosoms durch ein Enzym (erm ) wird die ribosomale Bindung des Antibiotikums verhindert. Alternativ kann ein Efflux-Mechanismus (mef oder msr ) durch das Herauspumpen des Antibiotikums aus der Zelle verhindern, dass das Antibiotikum sein ribosomales Ziel erreicht. In Moraxella oder Haemophilus spp. wurden keine erworbenen Resistenzmechanismen identifiziert. Makrolid-Resistenzmechanismen sind gleichermaßen effektiv gegen 14– und 15-gliedrige Makrolide, einschließlich Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin und Azithromycin. Die Mechanismen der Penicillin-Resistenz und der Makrolid-Resistenz sind verschieden.
Auf eine mögliche erm -vermittelte Kreuzresistenz zwischen Makroliden, wie z.B. Clarithromycin, und Lincosamiden, wie z.B. Lincomycin und Clindamycin, ist zu achten.
Clarithromycin antagonisiert die bakteriellen Effekte von Betalaktam-Antibiotika. Auch die Effekte von Lincomycin und Clindamycin werden zumindest in vitro antagonisiert.
Breakpoints (Grenzwerte)
Die folgenden Grenzwerte für Clarithromycin, die empfindliche von resistenten Organismen trennen, wurden vom European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegt.
Die aktuellen EUCAST Grenzwerte sind wie folgt:
(EUCAST Breakpoints für Makrolide, Lincosamine, Streptogramin – EUCAST clinical MIC Breakpoints 2010–0427 v.1.1)
| S | peziesbezog | ene Grenzwerte (S</R>) | Nicht Speziesbezo gene Grenzwerte A (S</R>) | |||||||||||||
| Enterobacteriaceae | Pseudomonas | Acinetobacter | Staphylococcus | Enterococcus | Streptococcus A,B,C,G | S.pneumoniae | Andere Streptococci | H.influenzae | M.catarr-halis | N.gonorrhoeae | N.meningitidis | Gram-negative | Gram-positive | |||
| RD | 1/ 2 | — | 0,25 / 0,5 | 0,25 / 0,5 | IE | 1/32 D | 0,25 / 0,5 | IE | ||||||||
| B’C | ||||||||||||||||
A. Nicht-speziesbezogene Grenzwerte wurden hauptsächlich auf der Basis von PK/ PD Daten festgelegt und sind von MIC Verteilungen bestimmter Spezies unabhängig. Sie sind nur zum Gebrauch für Spezies, die nicht in der Tabelle oder den Fußnoten erwähnt werden. Allerdings sind die pharmakodynamischen Daten für die Kalkulation von Makroliden, Lincosaminen und Streptograminen nicht-speziesbezogener Grenzwerte nicht aussagekräftig, daher IE.
B. Erythromycin kann dazu verwendet werden, um die Empfindlichkeit der angeführten Bakterien zu anderen Makroliden (Azithromycin, Clarithromycin und Roxithromycin) festzustellen.
C. Clarithromycin wird für die Beseitigung von H. pylori (MIC < 0,25mg/L für Wildtyp Isolate). D. Die Korrelation zwischen H. influenza Makrolid-MICs und dem klinischen Ergebnis ist gering. Daher wurden die Grenzwerte für Makrolide und verwandte Antibiotika dazu verwendet, um den Wildtyp H. influenzae als dazwischenliegend zu kategorisieren.
Clarithromycin wird zur H. pylori Eradikation angewendet; die minimal-inhibitorisch wirksame Konzentration (MIC ) liegt bei <0,25pg/ml, welche als der Breakpoint der Empfindlichkeit vom Clinical and Laboratory Standards Institute festgelegt wurde.
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte auf Grund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung von Clarithromycin zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.
| Kategorie 1: Empfind | lich gegenüber Clarithromycin | |
| Gram-positive | Gram-negative | Andere |
| Clostridium perfringens Peptococcus niger Proprionibacterium acnes Streptococcus group | Haemophilus influenzae§ Legionella pneumophila Moraxella catarrhalis Pasteurella | Chlamydia pneumoniae (TWAR) Mycobacterium avium Mycobacterium chelonae |
| F | multocida | Mycobacterium fortuitum Mycobacterium intracellulare Mycobacterium kansasii Mycoplasma pneumoniae |
| Kategorie 2: Erworbene Resistenz gegenüber Clarithromycin# (Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können) | ||
| Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent oder Methicillin-empfindlich*) + Staphylococcus coagulase negative + Streptococcus pneumoniae*+ Streptococcus pyogenes* Streptococci Gruppe B, C, G Streptococcus spp. | ||
| Kategorie 3: Organismen mit intrinsischer Resistenz gegenüber Clarithromycin | ||
| Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa | ||
| * Spezies, gegen die eine Wirksamkeit in der klinischen Anwendung belegt wurde (wenn empfindlich) $ Breakpoints für Makrolide und ähnliche Antibiotika wurden zur Kategorisierung des Wildtyps H. influenzae als mäßig empfindlich (intermediär) festgesetzt + Spezies, für die eine höhere Resistenzrate (d.h. größer als 50%) in einem oder mehr Gebieten/Ländern/Regionen der EU beobachtet wurde. # >10% Resistenz in zumindest einem EU-Land | ||
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die Kinetik der oral verabreichten Clarithromycin-Retard-Formulierung ist bei Erwachsenen im Vergleich zu der Formulierung mit sofortiger Wirkstoff- Freisetzung zu 250 mg und 500 mg untersucht worden. Bei Verabreichung gleicher Tagesdosen war das Ausmaß der Resorption äquivalent. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei zirka 50%. Es kam lediglich zu geringer bis gar keiner unvorhersehbaren Kumulation, auch hat sich die metabolische Verteilung nach mehrfachen Dosen bei keiner Spezies verändert. Basierend auf den Ergebnissen der äquivalenten Resorption kommen folgende in-vitro und in-vivo Daten für die Retard-Formulierung zur Anwendung.
Verteilung
In-vitro : Ergebnisse von in-vitro Studien haben gezeigt, dass die Proteinbindung von Clarithromycin bei Serumkonzentrationen von 0,45 – 4,5 pg/ml bei zirka 70% liegt. Ab Serumkonzentrationen von 45,0 pg/ml kam es zu einer Reduktion auf 41%, wahrscheinlich aufgrund einer Sättigung von Bindungsstellen. Diese Beobachtung wurde aber nur bei Serumkonzentrationen, die weit über den therapeutischen Spiegeln liegen, gemacht.
In-vivo: Gewebekonzentrationen von Clarithromycin sind, außer im Zentralnervensystem, ein Mehrfaches der Plasmaspiegel. Die höchsten Konzentrationen wurden im Leber- und Lungengewebe gefunden, wo das Verhältnis Gewebe/Plasma zwischen 10 und 20 liegt.
Das pharmakokinetische Verhalten von Clarithromycin ist nicht linear. Bei nicht nüchternen Patienten, die 500 mg täglich Clarithromycin Retard-Filmtabletten erhielten, lagen die Plasmaspitzenspiegel des Steady-State von Clarithromycin und seinem aktiven Metaboliten, dem 14-Hydroxyclarithromycin, bei 1,3 pg/ml bzw. 0,48 pg/ml. Bei Erhöhung der Tagesdosis auf 1000 mg lagen die Steady-State-Werte bei 2,4 pg/ml bzw. 0,67 pg/ml.
Biotransformtion
Die Metabolisierung läuft über das Cytochrom P 450 System der Leber. Drei Metaboliten wurden beschrieben: N-Desmethyl- Clarithromycin, Descladinosyl-Clarithromycin und 14-Hydroxy-Clarithromycin. Die Eliminationshalbwertszeiten der Ausgangsverbindung und der Metaboliten sind zirka 5,3 bzw. 7,7 Stunden. Die Halbwertszeiten von Clarithromycin und seinem 14-Hydroxy-Metaboliten scheinen sich bei höheren Dosen zu verlängern.
Elimination
Ungefähr 40% der verabreichten Dosis werden mit dem Harn ausgeschieden, 30% mit den Faeces.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurde gezeigt, dass die Toxizität von Clarithromycin mit der Dosis und Behandlungsdauer korreliert. Bei allen Tierarten betrafen die Schädigungen zuerst die Leber. Leberschädigungen traten bei Hunden und Affen nach 14 Tagen auf. Blutspiegelwerte bezüglich Lebertoxizität sind nicht bekannt, diese toxischen Dosen (mg/kg) lagen jedoch deutlich über den therapeutischen Dosen.
Im Rahmen von mehreren in vitro und in vivo Studien konnte kein mutagenes Potential von Clarithromycin festgestellt werden.
Fertilitäts- und Reproduktionsstudien an Ratten haben keinen nachteiligen Effekt von Clarithromycin gezeigt. Weiters konnten auch Teratogenitätsstudien mit Ratten (Wistar (p.o.) und Sprague- Dawley (p.o. und i.v.)), weißen Neuseeland-Hasen und Cynomolgus-Affen keine Teratogenität von Clarithromycin nachweisen. In einer weiteren tierexperimentellen Studie mit Sprague-Dawley Ratten traten mit einer geringen Häufigkeit (6%) kardiovaskuläre Schädigungen auf, die sich spontan als Ausdruck einer genetischen Veränderung herausstellten. In zwei Studien mit Mäusen traten mit wechselnder Häufigkeit (3–30%) Gaumenspalten auf, bei Affen wurde über Abortus berichtet, der jedoch nur in Dosen auftrat, die für die Mutter deutlich toxisch waren.
Es wurde weiters über keine toxikologischen Ergebnisse berichtet, die für Patienten in den empfohlenen Dosen relevant sind.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern
Lactose-Monohydrat Hydroxypropylmethylcellulose Hydroxypropylmethylcellulose-Phthalat Magnesiumstearat TalkumFilmüberzug
Hypromellose15cP (HPMC 2910) Lactose-Monohydrat Chinolingelb Aluminiumlack Titandioxid Macrogol/PEG 4000 Macrogol/PEG 400 Talkum6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Transparente PVC/PVDC Film/ Aluminium Blisterpackung mit 5, 7, 10, 14, 20, 21, 28 und 30 Retard-Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
STADA Arzneimittel GmbH, 1190 Wien
8. ZULASSUNGSNUMMER
1–30787
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
Datum der Erteilung der Zulassung: 06.10.2011
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14.04.2016
10. STAND DER INFORMATION 02/2021
Mehr Informationen über das Medikament Clarithromycin Uno STADA 500 mg Retard-Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-30787
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
STADA Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36/2, 1190 Wien, Österreich