Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Cisplatin Kabi 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Cisplatin Kabi 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1 mg Cisplatin.
1 Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Cisplatin.
1 Durchstechflasche mit 20 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Cisplatin.
1 Durchstechflasche mit 50 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 50 mg Cisplatin.
1 Durchstechflasche mit 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 100 mg Cisplatin.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:
Jeweils 1 ml Lösung enthält 0,2 – 0,5 Millimol pro ml Natrium.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Klare, farblose bis schwachgelbe Lösung
pH-Wert: 3,5 – 6,5
Osmolarität: 250 – 400 mOsmol/l
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Cisplatin wird angewendet zur Behandlung des:
– fortgeschrittenen oder metastasierten Hodenkarzinoms
– fortgeschrittenen oder metastasierten Ovarialkarzinoms
– fortgeschrittenen oder metastasierten Harnblasenkarzinoms
– fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms im Kopf- und Halsbereich
– fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms
– fortgeschrittenen oder metastasierten kleinzelligen Bronchialkarzinoms.
Cisplatin wird angewendet in Kombination mit einer Strahlentherapie zur Behandlung des Cervixkarzinoms.
Cisplatin kann als Mono- oder Kombinationstherapie angewendet werden.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene und Kinder:
Die Cisplatindosis ist abhängig von der Grunderkrankung, der zu erwartenden Reaktion und ob Cisplatin als Monotherapie oder im Rahmen einer Kombinationstherapie angewendet wird. Die Dosierungshinweise gelten für Erwachsene und Kinder gleichermaßen.
Für die Monotherapie werden die beiden folgenden Dosierungsregime empfohlen:
– Einzeldosis von 50 bis 120 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 bis 4 Wochen;
– 15 bis 20 mg/m2 pro Tag über fünf Tage alle 3 bis 4 Wochen.
Wird Cisplatin im Rahmen einer Kombinations-Chemotherapie angewendet, so ist die Cisplatindosis zu reduzieren. Die übliche Dosis beträgt 20 mg/m2 oder mehr, einmal alle 3 bis 4 Wochen.
Zur Behandlung des Cervixkarzinoms wird Cisplatin in Kombination mit einer Strahlentherapie angewendet. Die übliche Dosis beträgt 40 mg/m2 wöchentlich über eine Dauer von 6 Wochen.
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, die vor Beginn des folgenden Behandlungszyklus zu beachten sind, finden sich in Abschnitt 4.4.
Bei Patienten mit renaler Dysfunktion oder Knochenmarkdepression ist die Dosis entsprechend zu reduzieren.
Die entsprechend den Handhabungshinweisen zubereitete Cisplatin-Infusionslösung (siehe Abschnitt 6.6) sollte über einen Zeitraum von 6 bis 8 Stunden intravenös infundiert werden.
Über einen Zeitraum von 2 bis 12 Stunden vor und mindestens 6 Stunden nach der Anwendung von Cisplatin ist für eine angemessene Hydrierung zu sorgen. Eine Hydrierung ist erforderlich, um während und nach der Behandlung mit Cisplatin eine ausreichende Diurese zu gewährleisten.
Für diesen Zweck wird eine der folgenden Lösungen intravenös infundiert:
Natriumchloridlösung 0,9 %;
Mischung von Natriumchloridlösung 0,9 % und Glucoselösung 5 % (1:1).
Hydrierung vor der Behandlung mit Cisplatin:
Intravenöse Infusion von 100 bis 200 ml/Stunde über einen Zeitraum von 6 bis 12 Stunden, wobei insgesamt mindestens 1 l zu infundieren ist.
Hydrierung nach Ende der Behandlung mit Cisplatin:
Intravenöse Infusion von weiteren 2 Litern bei einer Geschwindigkeit von 100 bis 200 ml/Stunde über einen Zeitraum von 6 bis 12 Stunden.
Sollte die Harnausscheidung nach der Hydrierung bei weniger als 100 bis 200 ml/Stunde liegen, ist eventuell eine forcierte Diurese erforderlich. Diese kann durch intravenöse Gabe von 37,5 g Mannitol als 10%ige Lösung (375 ml Mannitollösung 10 %) oder bei normaler Nierenfunktion durch Gabe eines Diuretikums herbeigeführt werden.
Die Anwendung von Mannitol oder eines Diuretikums ist außerdem erforderlich, wenn die angewendete Cisplatindosis bei über 60 mg/m2 Körperoberfläche liegt.
Nach der Infusion von Cisplatin ist es erforderlich, dass der Patient über 24 Stunden eine große Menge an Flüssigkeit zu sich nimmt, um eine angemessene Harnausscheidung zu gewährleisten.
Art der Anwendung
Cisplatin Kabi 1 mg/ml ist vor der Anwendung zu verdünnen. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
Die verdünnte Lösung darf nur als intravenöse Infusion (siehe unten) angewendet werden. Bei der Anwendung muss darauf geachtet werden, dass keine aluminiumhaltigen Materialien (intravenöse Infusionssets, Nadeln, Katheter, Spritzen) mit Cisplatin in Berührung kommen (siehe Abschnitt 6.2).
4.3 Gegenanzeigen
Cisplatin ist kontraindiziert bei Patienten
– mit einer Überempfindlichkeit gegen Cisplatin, andere platinhaltige Arzneimittel oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;
– mit einer renalen Dysfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min). Cisplatin ist nephrotoxisch.
– die sich in dehydriertem Zustand befinden (zur Vorbeugung einer schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung ist vor und nach der Anwendung eine Hydrierung erforderlich);
– mit einer Myelosuppression;
– mit einer Beeinträchtigung des Gehörs. Cisplatin ist neurotoxisch (insbesondere ototoxisch);
– mit Cisplatinbedingter Neuropathie;
– die stillen (siehe Abschnitt 4.6.);
– in Kombination mit Lebendimpfstoffen, einschließlich Gelbfieberimpfstoffe (siehe Abschnitt 4.5); – in Kombination mit prophylaktisch eingesetztem Phenytoin (siehe Abschnitt 4.5);
– Nephrotoxizität, Neurotoxizität und Ototoxizität sind kumulativ und müssen berücksichtigt werden, wenn Funktionsstörungen in Bezug auf diese Faktoren bekannt sind.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Cisplatin reagiert mit metallischem Aluminium, indem sich ein schwarzer Platin-Niederschlag bildet. Alle aluminiumhaltigen IV-Sets, Nadeln, Katheter und Spritzen sind zu vermeiden.
Die Verabreichung von Cisplatin darf nur unter strenger Überwachung durch einen qualifizierten Arzt erfolgen, der auf die Anwendung von Chemotherapeutika spezialisiert ist.
Eine geeignete Überwachung und Durchführung der Behandlung sowie das Management der damit verbundenen Komplikationen sind nur dann möglich, wenn eine adäquate Diagnose und genaue Behandlungsbedingungen vorliegen.
Vor und nach der Verabreichung von Cisplatin müssen Bluttests für die folgenden Parameter bzw. Organfunktionen bestimmt werden:
Nierenfunktion, Leberfunktion, Blutbild, Serumelektrolyte (Calcium, Natrium, Kalium, Magnesium).Die erneute Gabe von Cisplatin ist so lange aufzuschieben, bis sich die Werte für folgende Parameter wieder normalisiert haben:
– Serumkreatinin < 130 pmol/l bzw. 1,5 mg/dl
– Harnstoff < 25 mg/dl
– Leukozyten > 4.000/pl bzw. > 4,0 × 109/l
– Thrombozyten > 100.000/pl bzw. > 100 × 109/l
– Audiogramm: Ergebnisse im Normalbereich.
Allergische Reaktionen
Wie bei anderen platinhaltigen Produkten kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) kommen, die zumeist während der Infusion auftreten und eine Beendigung der Infusion sowie eine angemessene symptomatische Behandlung erfordern (Antihistamin, Adrenalin und/oder Glucokortikoide). Bei allen Platinverbindungen traten Kreuzreaktionen auf, die in manchen Fällen letal verliefen (siehe Abschnitte 4.8 und 4.3).
Nephrotoxizität
Cisplatin verursacht eine schwere kumulative Nephrotoxizität. Mit einer Harnausscheidung von 100 ml/Stunde oder mehr kann die Nephrotoxizität von Cisplatin minimiert werden. Dies kann durch eine Hydrierung mit 2 Litern einer geeigneten intravenösen Lösung vor Verabreichung von Cisplatin und einer gleichen Hydrierung nach Verabreichung (empfohlen werden 2.500 ml/m2/24 h) erreicht werden. Wenn eine starke Hydrierung nicht ausreicht, um eine entsprechende Harnausscheidung aufrechtzuerhalten, kann ein osmotisches Diuretikum (z. B. Mannitol) verabreicht werden. Hyperurikämie und Hyperalbuminämie können für eine cisplatininduzierte Nephrotoxizität prädisponieren.
Neurotoxizität
Es wurde über Fälle von schwerer Neuropathie berichtet.
Diese Neuropathien können irreversibel sein und sich in Form von Parästhesien, Areflexie sowie als Verlust der propriozeptiven Sensibilität und Vibrationsgefühl manifestieren. Auch über den Verlust motorischer Funktionen wurde berichtet. Neurologische Untersuchungen müssen regelmäßig durchgeführt werden.
Bei Patienten mit einer nicht durch Cisplatin bedingten peripheren Neuropathie ist besondere Vorsicht geboten.
Ototoxizität
Bei bis zu 31 % der Patienten, die mit einer Einzeldosis von 50 mg/m2 Cisplatin behandelt wurden, ist eine Ototoxizität aufgetreten. Eine Ototoxizität manifestiert sich in Form eines Tinnitus und/oder einer Beeinträchtigung des Gehörs bei höheren Frequenzen (4000–8000 Hz). Gelegentlich kann es zu einer Abnahme der Hörfähigkeit im Bereich der Konversationslautstärke kommen. Bei Kindern, die mit Cisplatin behandelt werden, kann eine Ototoxizität stärker ausgeprägt sein.
Der Hörverlust kann unilateral oder bilateral sein, und Häufigkeit und Schweregrad steigen für gewöhnlich bei wiederholter Anwendung an; in seltenen Fällen wurde jedoch über das Auftreten von Taubheit nach der ersten Dosis von Cisplatin berichtet. Das Risiko für eine Ototoxizität kann sich durch eine vorherige oder simultane kranielle Bestrahlung erhöhen und hängt möglicherweise mit der maximalen Plasmakonzentration von Cisplatin zusammen. Es ist unklar, ob eine cisplatininduzierte Ototoxizität reversibel ist. Vor Einleitung der Cisplatin-Therapie sowie vor Verabreichung weiterer Dosen sind sorgfältige audiometrische Kontrollen durchzuführen. Auch über das Auftreten von vestibulärer Toxizität wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Leberfunktion und hämatologische Parameter
Die hämatologischen Parameter und die Leberfunktion müssen in regelmäßigen Abständen kontrolliert werden.
Kanzerogenes Potential
Beim Menschen fiel in seltenen Fällen das Auftreten einer akuten Leukämie mit der Anwendung von Cisplatin zusammen, wobei diese Erkrankung im Allgemeinen mit anderen leukämogenen Substanzen assoziiert ist.
Cisplatin besitzt bakterielle Mutagenität und führt in tierischen Zellkulturen zu Chromosomenaberrationen. Eine kanzerogene Wirkung ist möglich, wurde aber nicht nachgewiesen. Cisplatin wirkt bei der Maus teratogen und embryotoxisch.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Während der Verabreichung von Cisplatin kann es zu Reaktionen an der Injektionsstelle kommen. Aufgrund der Möglichkeit einer Paravasation wird empfohlen, die Infusionsstelle während der Verabreichung des Arzneimittels sorgfältig auf etwaige Infiltrationen zu kontrollieren. Eine spezifische Behandlung solcher Paravasationsreaktionen ist zurzeit nicht bekannt. Bei Patienten mit akuten bakteriellen oder viralen Infektionen ist besondere Vorsicht geboten.
Im Fall von Paravasation:
– Umgehend die Infusion von Cisplatin beenden
– Die Nadel nicht bewegen, das Paravasat vom Gewebe saugen und mit Natriumchloridlösung 0,9 % spülen (wenn Lösungen mit einem höheren Gehalt an Cisplatin benutzt wurden als empfohlen, siehe Abschnitt 6.6).
Diese zytostatische Substanz besitzt eine ausgeprägtere Toxizität als die für gewöhnlich im Rahmen der antineoplastischen Chemotherapie angewendeten Mittel.
Die durch Cisplatin hervorgerufene Toxizität kann im Fall einer Kombination mit anderen Arzneimitteln mit toxischen Wirkungen auf die genannten Organe oder Systeme noch verstärkt werden.
Übelkeit und Erbrechen können stark sein und eine angemessene Behandlung mit Antiemetika erforderlich machen.
Nach der Anwendung von Cisplatin treten häufig Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö auf (siehe Abschnitt 4.8). Diese Symptome verschwinden bei den meisten Patienten nach 24 Stunden. Eine weniger stark ausgeprägte Übelkeit sowie Anorexie können nach der Behandlung über bis zu sieben Tage fortbestehen.
Übelkeit und Erbrechen können durch die prophylaktische Gabe eines Antiemetikums gelindert oder verhindert werden.
Der durch Erbrechen und Durchfall bedingte Flüssigkeitsverlust muss ausgeglichen werden.
Auch im Hinblick auf Ototoxizität, Myelosuppression und anaphylaktische Reaktionen muss eine engmaschige Überwachung erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).
Cisplatin ist erwiesenermaßen mutagen. Außerdem kann die Substanz die Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Von anderen antineoplastischen Substanzen weiß man, dass sie kanzerogen sind. An diese Möglichkeit soll auch bei einer Langzeitanwendung von Cisplatin gedacht werden.
Kontrazeption
Kontrazeptive Maßnahmen für männliche und weibliche Patienten sind während und für mindestens 6 Monate nach der Behandlung mit Cisplatin notwendig (siehe Abschnitt 4.6).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (9 mg) pro ml, d.h. es ist praktisch natriumfrei.
Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/-kochsalzarmer) Diät.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer (z. B. Cephalosporine, Aminoglykoside, Amphotericin B oder Kontrastmittel) oder ototoxischer (z. B. Aminoglykoside) Arzneimittel kann die toxischen Wirkungen von Cisplatin auf die Nieren noch verstärken. Angesichts der eventuell verminderten renalen Elimination sollten überwiegend renal ausgeschiedene Arzneimittel, beispielsweise Zytostatika wie Bleomycin und Methotrexat, während und nach der Behandlung mit Cisplatin nur vorsichtig angewendet werden.
Die renale Toxizität von Ifosfamid kann bei gleichzeitiger Anwendung von Cisplatin oder bei Patienten, die zuvor Cisplatin erhalten haben, verstärkt sein.
Nach Gabe von Cisplatin in Kombination mit Bleomycin und Etoposid wurde in wenigen Fällen eine Verminderung der Lithiumspiegel im Blut verzeichnet. Daher wird zu einer Überwachung der Lithiumwerte geraten.
Durch eine gleichzeitige Behandlung mit Antihypertonika, die Furosemid, Hydralazin, Diazoxid oder Propranolol enthalten, kann das Auftreten einer cisplatinbedingten Nephrotoxizität begünstigt werden.
Es kann erforderlich sein, die Dosis von Allopurinol, Colchicin, Probenecid oder Sulfinpyrazon anzupassen, wenn diese zusammen mit Cisplatin angewendet werden, da Cisplatin einen Anstieg der Harnsäurekonzentration im Blut induziert.
Außer bei Patienten, die eine Cisplatin-Dosis von mehr als 60 mg/m2 erhalten und deren Harnausscheidung unter 1000 ml/24 Stunden liegt, soll in Anbetracht einer möglichen Schädigung des Nierentrakts und Ototoxizität keine forcierte Diurese mit Schleifendiuretika erfolgen.
Die gleichzeitige Anwendung von Ifosfamid führt zu einer gesteigerten Proteinausscheidung.
Bei gleichzeitiger Gabe von ototoxischen Arzneimitteln (z. B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika) wird der toxische Effekt von Cisplatin auf die Hörfunktion potenziert. Außer bei Patienten, die eine Cisplatin-Dosis von mehr als 60 mg/m2 erhalten und deren Harnausscheidung unter 1000 ml in 24 Stunden liegt, soll in Anbetracht einer möglichen Schädigung des Nierentrakts und Ototoxizität keine forcierte Diurese mit Schleifendiuretika erfolgen.
Ifosfamid kann den cisplatinbedingten Hörverlust potenzieren.
Abgeschwächte Lebendvakzine:
Eine Gelbfieberimpfung ist angesichts des Risikos einer tödlichen Impferkrankung streng kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Angesichts des Risikos einer generalisierten Erkrankung ist es ratsam, einen inaktiven Impfstoff zu verwenden, falls ein solcher verfügbar ist.
Innerhalb von drei Monaten nach dem Ende der Cisplatin-Behandlung sollten keine viralen Lebendvakzine angewendet werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung oraler Antikoagulanzien wird zu einer regelmäßigen Überwachung der INR-Werte geraten.
Eine gleichzeitige Behandlung mit Antihistaminika, Buclizin, Cyclizin, Loxapin, Meclozin, Phenothiazinen, Thioxanthenen oder Trimethobenzamiden kann die Symptome einer Ototoxizität (wie Schwindel und Tinnitus) maskieren.
Während der Behandlung mit Cisplatin können die Serumkonzentrationen antikonvulsiver Medikamente auf subtherapeutischen Konzentrationen bleiben.
Cisplatin kann die Resorption von Phenytoin vermindern, was zu einer verringerten Epilepsiekontrolle führt, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Phenytoin erfolgt. Während der Cisplatin-Therapie ist das Einleiten einer neuen antikonvulsiven Behandlung mit Phenytoin streng kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3.).
In einer randomisierten Studie zur Therapie des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms wurde die Ansprechzeit durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin und einer Kombination aus Pyrixdoxin und Altretamin (Hexamethylmelamin) ungünstig beeinflusst.
Eine Behandlung mit Cisplatin vor einer Paclitaxel-Infusion kann die Clearance von Paclitaxel um 33 % vermindern und damit die Neurotoxizität verstärken (bei 70 % der Patienten oder mehr).
Die Effekte der myelosuppressiven Aktivität von Cisplatin werden bei gleichzeitiger Behandlung mit myelosuppressiven Arzneimitteln oder einer Strahlentherapie noch verstärkt.
Cisplatin kann in Kombination mit Bleomycin und Vinblastin ein Raynaud-Phänomen herbeiführen.
In einer Studie an Krebspatienten mit metastasierten oder fortgeschrittenen Tumoren induzierte die Kombination von Docetaxel und Cisplatin eine schwerere Neurotoxizität (dosisabhängig und sensorisch) als die jeweiligen Einzelsubstanzen in vergleichbarer Dosierung.
Chelatbildner wie Penicillamin können die Wirksamkeit von Cisplatin herabsetzen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Cisplatin und Ciclosporin ist eine verstärkte Immunsuppression und das damit verbundene Risiko einer Lymphoproliferation in Betracht zu ziehen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten müssen während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren.
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Cisplatin bei Schwangeren vor. Allerdings muss angesichts der pharmakologischen Wirkungen damit gerechnet werden, dass Cisplatin schwerwiegende Geburtsfehler verursacht. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität und transplazentare Kanzerogenität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Cisplatin darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Cisplatin geht in die Muttermilch über. Während der Behandlung mit Cisplatin darf nicht gestillt werden.
Fertilität
Patienten, die nach der Behandlung mit Cisplatin Kinder bekommen möchten, sollten sich einer präkonzeptionellen Beratung unterziehen. Cisplatin kann eine vorübergehende oder bleibende Unfruchtbarkeit verursachen. Daher kann eine Kryokonservierung von Sperma erwogen werden (siehe auch Abschnitt 4.4).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Aufgrund des Nebenwirkungsprofils (Zentralnervensystem und Sinnesorgane) sind geringfügige bis mittelstarke Auswirkungen auf die Fähigkeit zum Steuern eines Fahrzeugs und Bedienen von Maschinen jedoch nicht auszuschließen. Von solchen Wirkungen (z. B. Schläfrigkeit, Erbrechen) betroffene Patienten dürfen kein Fahrzeug steuern und keine Maschinen bedienen.
4.8 Nebenwirkungen
Nebenwirkungen sind dosisabhängig und können kumulativ sein.
Die unter Cisplatin am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse (> 10 %) bestanden in hämatologischen (Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie) und gastrointestinalen Erkrankungen (Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall), Erkrankungen des Ohrs (Beeinträchtigung des Gehörs), Erkrankungen der Nieren (Nierenversagen, Nephrotoxizität, Hyperurikämie) und Fieber.
Bei bis zu rund einem Drittel der Patienten, die eine Einzeldosis Cisplatin erhalten hatten, wurde über schwerwiegende toxische Wirkungen auf die Nieren, das Knochenmark und die Ohren berichtet; die Wirkungen waren allgemein dosisabhängig und kumulativ. Bei Kindern kann eine Ototoxizität stärker ausgeprägt sein.
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100); selten (>1/10.000 bis <1/1.000); sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Auflistung von Nebenwirkungen aus klinischer oder Post-Marketing Erfahrung (MedDRA Terminologie)
| Systemorganklasse | Häufigkeit | MedDRA Terminologie |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Häufig | Sepsis |
| Nicht bekannt | Infektiona | |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) | Selten | Akute Leukämie |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr häufig | Knochenmarkinsuffizienz, Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie |
| Nicht bekannt | Coombs-positive hämolytische Anämie | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Gelegentlich | Anaphylaktoideb Reaktionen |
| Selten | Immunsuppression | |
| Endokrine Erkrankungen | Nicht bekannt | Erhöhung der Blutamylase, inadäquate ADH-Sekretion |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Sehr häufig | Hyponatriämie |
| Gelegentlich | Hypomagnesiämie | |
| Selten | Hypercholesterinämie | |
| Nicht bekannt | Dehydratation, Hypokaliämie, |
| Hypophosphatämie, Hyperurikämie, Hypocalcämie, Tetanie | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Neurotoxizität |
| Selten | Konvulsion, periphere Neuropathie, Leukenzephalopathie, posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom | |
| Sehr selten | Krämpfe | |
| Nicht bekannt | Apoplektischer Insult, hämorrhagischer Schlaganfall, ischämischer Schlaganfall, Ageusie, zerebrale Arteritis, Lhermitte-Zeichen, Myelopathie, autonome Neuropathie | |
| Augenerkrankungen | Selten | Opticusneuroritis, Störungen der Augenbewegung |
| Nicht bekannt | Verschwommenes Sehen, erworbene Farbenblindheit, Rindenblindheit, Optikusneuritis, Papillenödem, Retinapigmentierung | |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Gelegentlich | Ototoxizität |
| Nicht bekannt | Tinnitus, Taubheit | |
| Herzerkrankungen | Häufig | Arrhythmie, Bradykardie, Tachykardie |
| Selten | Myokardinfarkt, schwere koronare Herzgefäßerkrankung | |
| Sehr selten | Herzstillstand | |
| Nicht bekannt | Herzerkrankungen | |
| Gefäßerkrankungen | Häufig | Phlebitis Venöse Thromboembolie |
| Selten | Bluthochdruck | |
| Nicht bekannt | Thrombotische Mikroangiopathie (hämolytisch-urämisches Syndrom), Raynaud-Syndrom | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Häufig | Dyspnoe, Pneumonie und respiratorisches Versagen |
| Nicht bekannt | Lungenembolie | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Selten | Stomatitis |
| Nicht bekannt | Erbrechen, Übelkeit, Anorexie, Schluckauf, Diarrhö | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Nicht bekannt | Erhöhte Leberenzyme, erhöhtes Bilirubin im Blut |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Häufig | Erytheme, Hautulzerationen, lokale Ödeme und Schmerzen |
| Nicht bekannt | Ausschlag, Alopezie | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Nicht bekannt | Muskelspasmen |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Sehr häufig | Akutes Nierenversagen, Nierenversagenc, Nierentubuluserkrankung |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Gelegentlich | Abnorme Spermatogenese und Ovulation, Gynäkomastie |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Nicht bekannt | Fieber (sehr häufig), Asthenie, Unwohlsein, Paravasation an der Injektionsstelled |
| Untersuchungen | Selten | Verminderter Albumingehalt im Blut |
a Infektionskomplikationen führten bei einigen Patienten zum Tod
b Symptome die für anaphylaktoide Reaktionen berichtet wurden wie Gesichtsödem (PT-Gesichtsödem), Keuchen, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotonie werden in der Nebenwirkungstabelle in Klammern bei anaphylaktoiden Reaktionen geführt.
c Erhöhung von BUN und Kreatinin, Serumharnsäure und/oder einer Abnahme der Kreatinin-Clearance werden unter Niereninsuffizienz/-versagen zusammengefasst
d Lokale Toxizität des Weichteilgewebes einschließlich Gewebezellulitis, Fibrose und Nekrose (häufig), Schmerzen (häufig), Ödeme (häufig) und Erytheme (häufig) als Folge einer Paravasation.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Die Toxizität kann sich durch eine wirksame Hydrierung und osmotische Diurese vermindern lassen, sofern diese Maßnahmen unverzüglich nach der Überdosierung ergriffen werden.
Eine akute Überdosierung von Cisplatin kann zu Niereninsuffizienz, Leberversagen, Taubheit, okularer Toxizität (einschließlich Netzhautablösung), signifikanter Myelosuppression, nicht behandelbarer Übelkeit und Erbrechen und/oder Neuritis führen.
Eine Überdosierung kann tödlich sein.
Es gibt kein spezielles Gegenmittel zur Behandlung einer Überdosierung mit Cisplatin. Auch wenn 4 Stunden nach erfolgter Überdosierung eine Hämodialyse begonnen wird, hat dies infolge einer starken und schnellen Bindung von Cisplatin an Proteine nur einen geringen Effekt auf die Elimination von Cisplatin.
Die Behandlung einer Überdosierung besteht aus allgemein unterstützenden Maßnahmen.
Krämpfe werden mit einem geeigneten Antikonvulsivum behandelt. Nierenfunktion, kardiovaskuläre Funktion und Blutbild müssen täglich überwacht werden, um die mögliche toxische Wirkung auf diese Systeme zu bewerten. Die Serumkonzentrationen von Magnesium und Calcium müssen sorgfältig überwacht werden, falls Symptome und Anzeichen von unwillkürlichen Muskelreizungen auftreten. Wenn sich symptomatische Tetanie entwickelt, sollen Elektrolyte gegeben werden. Auch die Leberenzyme und Harnsäure im Serum sollen nach einer Überdosierung täglich überprüft werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, Platin-haltige Verbindungen, ATC-Code: L01XA01
Cisplatin ist eine anorganische Verbindung, die ein Schwermetall enthält [cis-Diaminodichlorido-platin(II)]. Es hemmt die DNA-Synthese durch Bildung von Vernetzungen der DNA-Stränge. Die Protein- und RNA-Synthese werden in geringerem Umfang gehemmt.
Obwohl der wichtigste Wirkmechanismus in der Hemmung der DNA-Synthese zu bestehen scheint, könnten auch andere Mechanismen zur antineoplastischen Wirkung von Cisplatin beitragen, darunter die Steigerung der Immunogenität des Tumors. Die onkologischen Eigenschaften von Cisplatin sind vergleichbar mit denjenigen alkylierender Substanzen. Cisplatin besitzt außerdem immunsuppressive, radiosensibilisierende und antibakterielle Eigenschaften.
Die Wirkung von Cisplatin ist scheinbar Zellzyklus unspezifisch. Die zytotoxische Wirkung von Cisplatin beruht auf einer Bindung an alle DNA-Basen, wobei die N-7-Position von Guanin und Adenosin bevorzugt werden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Nach intravenöser Anwendung wird Cisplatin rasch in allen Geweben verteilt; Cisplatin dringt schlecht in das Zentralnervensystem ein. Die höchsten Konzentrationen werden in Leber, Nieren, Harnblase, Muskelgewebe, Haut, Hoden, Prostata, Pankreas und Milz erreicht.
Nach intravenöser Anwendung verläuft die Elimination von filtrierbarem, nicht-proteingebundenem Cisplatin zweiphasig, wobei die initiale und terminale Halbwertszeit bei 10 –20 Minuten bzw. 32 – 53 Minuten liegt. Die Elimination der
Platin-Gesamtmenge verläuft in drei Phasen mit einer Halbwertszeit von 14 Minuten, 274 Minuten bzw. 53 Tagen.
Die Bindung von Cisplatin an Plasmaproteine beläuft sich auf 90 %.
Die Ausscheidung erfolgt überwiegend über den Harn: 27 – 43 % der verabreichten Dosis werden in den ersten fünf Tagen nach der Behandlung im Harn wieder gefunden. Platin wird auch über die Gallenflüssigkeit ausgeschieden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Chronische Toxizität
Untersuchungen zur Toxizität nach wiederholter Gabe ließen Anzeichen auf Nierenschäden, Knochenmarkdepression, gastrointestinale Störungen und Ototoxizität erkennen.
Mutagenität und Kanzerogenität
Cisplatin hat sich in zahlreichen In-vitro – und In-vivo- Tests (Bakterientestsysteme, Chromosomenstörungen in Tierzellen und Gewebekulturen) als mutagen erwiesen. Langzeitstudien haben ergeben, dass Cisplatin bei Mäusen und Ratten kanzerogen ist.
Reproduktionstoxizität
Bei Mäusen wurde eine Gonadensuppression mit einer daraus folgenden Amenorrhoe oder Azoospermie beobachtet, die irreversibel sein und zu Infertilität führen kann. Bei weiblichen Ratten induzierte Cisplatin morphologische Veränderungen der Ovarien mit der Folge einer partiellen und reversiblen Infertilität.
Studien an Ratten haben gezeigt, dass eine Exposition während der Trächtigkeit zu Tumoren bei den adulten Nachkommen führen kann. Cisplatin ist bei Mäusen und Ratten embryotoxisch, und bei beiden Spezies wurden Missbildungen festgestellt. Cisplatin geht in die Muttermilch über.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Wasser für Injektionszwecke
Natriumchlorid
Salzsäure zur pH-Einstellung
Natriumhydroxid-Lösung zur pH-Einstellung
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht mit Aluminium in Kontakt bringen. Cisplatin reagiert mit metallischem Aluminium, indem sich ein schwarzer Platinniederschlag bildet. Alle aluminiumhaltigen IV-Sets, Nadeln, Katheter und Spritzen sind zu vermeiden. In Lösungen mit Medien mit niedrigem Chloridgehalt wird Cisplatin abgebaut; die Chloridkonzentration soll mindestens 0,45 % Natriumchlorid entsprechen.
Antioxidantien (wie Natriummetabisulfit), Bicarbonate (Natriumbicarbonat), Sulfate, Fluorouracil und Paclitaxel können Cisplatin in Infusionssystemen inaktivieren.
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Vor dem Öffnen: 2 Jahre
Nach Verdünnung
Die chemische und physikalische In-use-Stabilität wurde für 8 Stunden bei 15 – 25 °C bei Raumbeleuchtung und für 14 Tage bei 15 – 25 °C unter Lichtschutz gezeigt.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung sofort verwendet werden, außer die Öffnung/Zubereitung schließt das Risiko einer mikrobiologischen Kontamination aus.
Bei nicht sofortiger Verwendung, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen der gebrauchsfertigen Lösung in der Verantwortung des Anwenders. Die verdünnte Lösung soll vor Licht geschützt werden. Verdünnte Lösungen dürfen nicht im Kühlschrank aufbewahrt oder eingefroren werden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.
Die Durchstechflaschen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Wenn die Lösung nicht klar erscheint oder sich ein unlösliches Präzipitat gebildet hat, darf sie nicht verwendet werden.
Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Eine Durchstechflasche enthält 10 ml, 20 ml, 50 ml oder 100 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
10 ml Konzentrat in einer 20 ml Durchstechflasche (Braunglas, Typ I) mit Chlorobutyl-Stopfen, verschlossen mit einer grünen Flip-off-Kappe aus Aluminium.
20 ml Konzentrat in einer 20 ml Durchstechflasche (Braunglas, Typ I) mit Chlorobutyl-Stopfen, verschlossen mit einer roten Flip-off-Kappe aus Aluminium.
50 ml Konzentrat in einer 50 ml Durchstechflasche (Braunglas, Typ I) mit Chlorobutyl-Stopfen, verschlossen mit einer gelben Flip-off-Kappe aus Aluminium.
100 ml Konzentrat in einer 100 ml Durchstechflasche (Braunglas, Typ I) mit Chlorobutyl-Stopfen, verschlossen mit einer violetten Flip-off-Kappe aus Aluminium.
Packungsgrößen:
1 × 10 ml-Durchstechflasche
1 × 20 ml-Durchstechflasche
1 × 50 ml-Durchstechflasche
1 × 100 ml-Durchstechflasche
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nationale Richtlinien zum Umgang mit zytotoxischen Substanzen beachten.
Wie bei allen antineoplastischen Substanzen hat die Handhabung von Cisplatin mit Vorsicht zu erfolgen. Die Verdünnung soll unter aseptischen Bedingungen in einer Sicherheitsbox in besonders ausgewiesenen Bereichen, von geschulten Personen unter Verwendung von Schutzanzügen und Handschuhen vorgenommen werden.
Wenn keine Sicherheitsbox verfügbar ist, soll die Schutzausrüstung um Masken und Schutzbrillen ergänzt werden.
Es sind Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung des Kontakts mit Haut und Schleimhaut zu ergreifen. Sollte es dennoch zu Hautkontakt kommen, ist die Haut sofort mit Wasser und Seife abzuwaschen. Nach Hautkontakt wurden Kribbeln, Brennen und Rötung beobachtet. Bei Kontakt mit den Schleimhäuten sind diese ausgiebig mit Wasser zu spülen. Nach einer Inhalation wurde über Dyspnoe, Brustschmerzen, Halsreizung und Übelkeit berichtet.
Im Falle des Verschüttens sind Handschuhe anzuziehen und das verschüttete Material wird mit einem Schwamm aufgewischt, welcher zu diesem Zweck im Arbeitsbereich aufbewahrt wird.
Der Bereich wird zweimal mit Wasser gespült. Das gesamte Material sowie der Schwamm werden in eine Plastiktüte gepackt und verschlossen.
Schwangere dürfen nicht mit Zytostatika in Kontakt kommen.
Körperliche Ausscheidungen und Erbrochenes sollen vorsichtig entsorgt werden.
Falls die Lösung trübe erscheint oder unlösliche Ausfällungen aufweist, ist die Flasche zu verwerfen.
Beschädigte Flaschen sind unter Beachtung derselben Vorsichtsmaßnahmen zu betrachten und behandeln wie kontaminiertes Abfallmaterial. Kontaminiertes Abfallmaterial muss in speziell ausgewiesenen Abfallbehältern gelagert werden; siehe Abschnitt „Abfallmaterial“.
Die erforderliche Lösungsmenge aus der Flasche entnehmen und mit mindestens 1 Liter der folgenden Lösungen verdünnen:
– Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)
– Mischung aus Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)/Glucose 50 mg/ml (5 %) (1:1), (daraus resultierende Konzentrationen: Natriumchlorid 4,5 mg/ml (0,45 %), Glucose 25 mg/ml (2,5 %)
Die Injektionslösung vor der Anwendung immer in Augenschein nehmen. Es darf nur eine klare Lösung ohne Partikel angewendet werden.
NICHT mit Aluminium-haltigem Injektionsbesteck in Kontakt bringen.
NICHT unverdünnt anwenden.
Zur chemischen und physikalischen Haltbarkeit der unverdünnten Lösung siehe Abschnitt 6.3.
Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Zubereitung der Infusionslösung – Warnhinweis
Wie bei allen möglicherweise toxischen Substanzen sind beim Umgang mit Cisplatinlösung
Vorsichtsmaßnahmen notwendig. Nach versehentlichem Kontakt mit dem Produkt sind Läsionen der
Haut möglich. Es ist angezeigt, Handschuhe zu tragen. Im Fall eines Hautkontakts oder Schleimhautkontakts mit Cisplatinlösung sind die Hautpartien oder Schleimhäute energisch mit Wasser und Seife zu waschen.
Es wird empfohlen, sich an alle geeigneten Verfahren für den Umgang und die Beseitigung von zytostatischen Materialien zu halten.
Vor der Infusion muss sichergestellt sein, dass die Lösung klar und partikelfrei ist.
Alle für die Zubereitung und Anwendung verwendeten oder anderweitig mit Cisplatin in Berührung gekommenen Materialien müssen in Übereinstimmung mit den lokalen Richtlinien für zytotoxische Substanzen entsorgt werden. Arzneimittelreste sowie sämtliche Materialien, die für die Verdünnung und Anwendung verwendet wurden, sind entsprechend den für zytotoxische Substanzen geltenden Standardverfahren des Krankenhauses sowie in Übereinstimmung mit den lokalen Anforderungen für die Entsorgung von Gefahrstoffen zu vernichten.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Fresenius Kabi Austria GmbH, Hafnerstraße 36, A-8055 Graz.
8. ZULASSUNGSNUMMER
Z.Nr.: 136101
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 30.03.2015
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 28.03.2019
10. STAND DER INFORMATION
April 2019
Mehr Informationen über das Medikament Cisplatin Kabi 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 136101
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Fresenius Kabi Austria GmbH, Hafnerstraße 36, 8055 Graz, Österreich