Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Cisplatin Accord 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Cisplatin Accord 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 1 mg Cisplatin.
10 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 10 mg Cisplatin.
25 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 25 mg Cisplatin.
50 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 50 mg Cisplatin.
100 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthalten 100 mg Cisplatin.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: Jeweils 1 ml Lösung enthält 3,5 mg Natrium. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Klare, farblose bis schwachgelbe, praktisch partikelfreie Lösung in einem braunen Glasbehältnis.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Cisplatin ist angezeigt für die Behandlung von:
fortgeschrittenen oder metastasierten Hodentumoren; fortgeschrittenen oder metastasierten Ovarialkarzinomen; fortgeschrittenen oder metastasierten Harnblasenkarzinomen; fortgeschrittenen oder metastasierten Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Hals- Bereichs; fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen; fortgeschrittenen oder metastasierten kleinzelligen Bronchialkarzinomen. In Kombination mit anderen Chemotherapeutika oder einer Strahlentherapie ist Cisplatin indiziert für die Behandlung von Zervixkarzinomen. Cisplatin kann in der Mono- wie auch Kombinationstherapie eingesetzt werden.4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Cisplatin-Dosis ist abhängig von der Primärerkrankung, dem erwarteten Ansprechen sowie davon, ob Cisplatin als Monotherapie oder als Komponente einer Kombinationschemotherapie eingesetzt wird. Dosierungsanleitungen gelten sowohl für Kinder als auch für Erwachsene.
In der Monotherapie werden die folgenden zwei Dosierungsschemata empfohlen: Einzeldosis von 50 bis 120 mg/m2 Körperoberfläche (KO) alle 3 bis 4 Wochen; 15 bis 20 mg/m2 KO/Tag für fünf Tage, alle 3 bis 4 Wochen.
Bei Nutzung von Cisplatin in einer Kombinationstherapie muss die Cisplatin-Dosis herabgesetzt werden. Eine typische Dosis liegt bei 20 mg/m2 KO oder höher, einmal alle 3 bis 4 Wochen.
Für die Behandlung von Zervixkarzinomen wird Cisplatin im Rahmen einer kombinierten Radio-Chemotherapie verabreicht. Eine typische Dosis liegt bei wöchentlich 40 mg/m2 KO für 6 Wochen.
Zu den vor Beginn des nächsten Therapiezyklus zu beachtenden Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen siehe Abschnitt 4.4.
Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder Einschränkung der Knochenmarkfunktion muss die Dosis angemessen herabgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Die nach den Anleitungen (siehe Abschnitt 6.6) angesetzte Cisplatin-Infusionslösung muss intravenös über einen Zeitraum von 6 bis 8 Stunden infundiert werden.
Für einen Zeitraum von 2 bis 12 Stunden vor der Gabe und bis mindestens 6 Stunden nach Applikation von Cisplatin muss eine ausreichende Hydratation aufrechterhalten werden. Die Hydratation ist erforderlich, um während und nach der Behandlung mit Cisplatin eine ausreichende Diurese hervorzurufen. Dies erfolgt durch die intravenöse Gabe einer der folgenden Lösungen:
Kochsalzlösung (0,9 %);
Mischung aus 0,9%iger Kochsalzlösung mit 5%-iger Glucoselösung im Verhältnis 1:1.
Art der Anwendung
Cisplatin Accord 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor der Anwendung verdünnt werden. Anweisungen zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
Die verdünnte Lösung darf ausschließlich als intravenöse Infusion (siehe unten) verabreicht werden. Bei der Applikation darf kein Medizinprodukt verwendet werden, dessen aluminiumhaltige Teile mit Cisplatin in Kontakt kommen könnten (i.v. Infusionsbestecke, Injektionsnadeln , Katheter, Spritzen)
Prähydratation vor Anwendung von Cisplatin:
Intravenöse Infusion von 100 bis 200 ml/Stunde über 6 bis 12 Stunden mit einer Gesamtmenge von mindestens 1 Liter.
Posthydration nach Abschluss der Gabe von Cisplatin:
Intravenöse Infusion von weiteren 2 Litern bei einer Geschwindigkeit von 100 bis 200 ml pro Stunde für eine Zeitspanne von 6 bis 12 Stunden.
Sollte die Urinausscheidung nach Hydratation weniger als 100 bis 200 ml/Stunde betragen, kann eine forcierte Diurese erforderlich sein. Eine forcierte Diurese kann durch die i.v.-Gabe von 37,5 g Mannitol als 10%ige Lösung (375 ml Mannitol-Lösung, 10 %) oder bei normaler Nierenfunktion durch Applikation eines Diuretikums erreicht werden.
Auch wenn die verabreichte Cisplatin-Dosis mehr als 60 mg/m2 KO beträgt, ist die Gabe von Mannitol oder eines Diuretikums erforderlich.
Um eine angemessene Urinausscheidung zu gewährleisten, ist es erforderlich, dass Patienten für 24 Stunden nach der Cisplatin-Infusion für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sorgen.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen Cisplatin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Cisplatin kann bei einigen Patienten allergische Reaktionen hervorrufen. Die Anwendung ist kontraindiziert bei Patienten mit anamnestisch bekannten allergischen Reaktionen auf Cisplatin, anderen platinhaltigen Substanzen oder einen der anderen Bestandteile des Präparats. Cisplatin führt zu nephrotoxischen Wirkungen, die kumulativ sind und ist bei Patienten mit vorbestehender Niereninsuffizienz kontraindiziert.
Cisplatin ist außerdem nachweislich kumulativ neurotoxisch (insbesondere ototoxisch) und darf bei Patienten mit einer vorbestehenden Beeinträchtigung des Gehörs nicht angewendet werden. Cisplatin ist ferner kontraindiziert bei Patienten mit Myelosuppression und Patienten in einem dehydrierten Zustand.
Mit Cisplatin behandelte Patientinnen dürfen nicht stillen (siehe Abschnitt 4.6).
Die gleichzeitige Verabreichung von Gelbfieberimpfstoff ist kontraindiziert.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Dieses Arzneimittel darf nur unter Aufsicht von Onkologen und in Spezialeinrichtungen unter Bedingungen verabreicht werden, die eine adäquates Überwachung und Beobachtung erlauben. Zur Behandlung etwaiger anaphylaktischer Reaktionen sollten supportive Therapiemaßnahmen vorhanden sein.
Cisplatin reagiert mit metallischem Aluminium und es bildet sich ein schwarzer PlatinNiederschlag. Aluminium-haltige Infusionsbestecke, Injektionsnadeln, Katheter und Spritzen sind zu vermeiden.
Die Infusionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder Zusätzen gemischt werden.
Die Behandlung und ihre Komplikationen können nur dann angemessen überwacht und gehandhabt werden, wenn eine adäquate Diagnose und genaue Behandlungsbedingungen vorliegen.
1. Nephrotoxizität
Cisplatin bewirkt eine schwere kumulative Nephrotoxizität, die durch AminoglykosidAntibiotika potenziert werden kann. Vor Beginn der Behandlung sowie vor jeder neuen Behandlungsserie müssen daher Serumkreatinin, Harnstoffspiegel oder Kreatinin-Clearance sowie Magnesium-, Natrium-, Kalium- und Calciumspiegel bestimmt werden. Cisplatin darf nicht häufiger als alle 3–4 Wochen verabreicht werden.
Eine Urinausscheidung von 100 ml/Stunde oder mehr verringert die Nephrotoxizität von Cisplatin in der Regel auf ein Mindestmaß. Dies ist mittels Prähydratation mit 2 Litern einer geeigneten intravenösen Lösung und einer ähnlichen Hydratation nach der Gabe von Cisplatin zu erzielen (empfohlen wird 2.500 ml/m/24 Stunden). Falls eine starke Hydration nicht ausreichend ist, um eine angemessene Urinausscheidung aufrechtzuerhalten, kann ein osmotisches Diuretikum verabreicht werden (z. B. Mannitol).
Es liegen Berichte über schwere Fälle von Neuropathie vor.
Diese Neuropathien können irreversibel sein und sich durch Parästhesien, Areflexie, einen Verlust der Propriozeption und ein Vibrationsgefühl manifestieren. Auch ein Verlust der motorischen Funktion wurde berichtet. Neurologische Untersuchungen müssen in regelmäßigen Abständen durchgeführt werden.
Die Neurotoxizität scheint kumulativ zu sein. Vor jeder Behandlung ist ein Nachweis zu erbringen, dass keine Symptome einer peripheren Neuropathie vorliegen.
3. Ototoxizität
Ototoxizität wurde bei bis zu 31% der Patienten unter einer Cisplatin-Einzeldosis von 50 mg/m2 beobachtet und manifestiert sich als Tinnitus und/oder Beeinträchtigung des Hörvermögens im hohen Frequenzbereich (4.000–8.000 Hz). Gelegentlich kann das Vermögen, normale Gespräche zu hören, herabgesetzt sein. Ototoxische Wirkungen sind unter Umständen bei mit Cisplatin behandelten Kindern stärker ausgeprägt. Der Hörverlust kann einseitig oder beidseitig sein und wird in der Regel häufiger und stärker, wenn wiederholte Gaben verabreicht werden; Taubheit nach der ersten Cisplatin-Dosis wurde allerdings selten berichtet. Die Ototoxizität kann bei vorheriger oder gleichzeitiger Schädelbestrahlung verstärkt sein und könnte in Zusammenhang mit der Spitzenplasmakonzentration von Cisplatin stehen. Es ist unklar, ob eine durch Cisplatin herbeigeführte Ototoxizität reversibel ist. Eine sorgfältige Überwachung mittels Audiometrie sollte vor Einleiten der Behandlung sowie vor nachfolgenden Cisplatin-Gaben durchgeführt werden. Es liegen auch Berichte über eine Vestibularis-Toxizität vor (siehe Abschnitt 4.8.).
4. Allergische Erscheinungen
Es wurden anaphylaktoide Reaktionen gegenüber Cisplatin berichtet. Diese Reaktionen traten innerhalb von Minuten nach der Verabreichung bei Patienten auf, die bereits mit Cisplatin vorbehandelt waren, und ließen sich durch Gabe von Antihistaminika, Adrenalin und Glukokortikoiden unter Kontrolle bringen.
Wie bei anderen Arzneimitteln auf Platingrundlage kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die in den meisten Fällen während der Perfusion auftreten und einen Abbruch der Perfusion sowie eine angemessene symptomatische Behandlung erforderlich machen. Kreuzreaktionen mit gelegentlich tödlichem Ausgang wurden in Zusammenhang mit allen Platinverbindungen berichtet (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8.)
5.
Der hämatologische Befund und die Leberfunktion müssen in regelmäßigen Abständen überwacht werden.
6. Karzinogenes Potenzial
Beim Menschen wurde in seltenen Fällen ein gleichzeitiges Auftreten einer akuten Leukämie unter Cisplatin beobachtet, welches in der Regel in Zusammenhang mit anderen leukämogenen Substanzen stand.
Cisplatin wirkt mutagen auf Bakterien und löst in Tierzellkulturen Chromosomenaberrationen aus. Eine Karzinogenität ist möglich, wurde aber bisher nicht nachgewiesen. Cisplatin wirkt bei Mäusen teratogen und embryotoxisch.
Während der Gabe von Cisplatin kann es zu Reaktionen an der Injektionsstelle kommen. Aufgrund der Möglichkeit einer Extravasation wird eine engmaschige Überwachung der Infusionsstelle auf mögliche Infiltration während der Arzneimittelgabe empfohlen. Eine spezifische Behandlung von Extravasationsreaktionen ist zurzeit nicht bekannt.
WARNHINWEIS
Dieses Zytostatikum hatte eine ausgeprägtere Toxizität als dies üblicherweise bei antineoplastischen Chemotherapeutika festzustellen ist.
Eine Nephrotoxizität, die vor allem kumulativ ist, ist schwer ausgeprägt und macht besondere Vorsichtsmaßnahmen während der Applikation erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Übelkeit und Erbrechen können stark ausgeprägt sein und eine angemessene Antiemetikatherapie erforderlich machen.
Außerdem ist eine engmaschige Überwachung im Hinblick auf Ototoxizität, Myelodepression und anaphylaktische Reaktionen erforderlich (siehe Abschnitt 4.8).
Zubereitung der intravenösen Lösung
Warnhinweis
Wie bei allen anderen potenziell toxischen Wirkstoffen sind Vorsichtsmaßnahmen bei der Handhabung der Cisplatin-Lösung unabdingbar. Bei ungewolltem Kontakt mit dem Produkt können Hautläsionen auftreten. Es wird empfohlen, Handschuhe zu tragen. Bei Haut- oder Schleimhautkontakt mit der Cisplatin-Lösung muss der betroffene Bereich gründlichst mit Wasser und Seife gereinigt werden.
Die Einhaltung der geeigneten Verfahren für die Handhabung und Beseitigung von Zytostatika wird empfohlen.
Vor Applikation der Lösung ist diese auf Klarheit und Partikelfreiheit zu prüfen.
Dieses Arzneimittel enthält 3,5 mg Natrium pro ml, entsprechend 38,3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Behandlung mit nephrotoxischen (z. B. Cephalosporine, Aminoglycoside, Amphotericin B oder Kontrastmittel) oder ototoxischen Substanzen (z. B. Aminoglycoside) wird die von Cisplatin auf die Nieren ausgeübten toxischen Wirkungen potenzieren. Angesicht einer potentiellen Eingrenzung der renalen Elimination ist während oder nach der Cisplatin-Therapie Vorsicht bei der Anwendung von Substanzen geboten, die überwiegend renal eliminiert werden, z. B. Zytostatika wie Bleomycin und Methotrexat.
Die Nephrotoxizität von Ifosfamid kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Cisplatin oder bei zuvor mit Cisplatin behandelten Patienten verstärkt sein.
In einigen Fällen wurde ein verringerter Lithium-Spiegel nach einer Cisplatin-Behandlung in Kombination mit Bleomycin und Etoposid beobachtet. Der Lithium-Spiegel muss daher während der Cisplatin-Therapie überwacht werden.
Ototoxische Substanzen:
Die gleichzeitige Behandlung mit ototoxischen Substanzen (z. B. Aminoglycoside, Schleifendiuretika) wird die von Cisplatin auf das Hörvermögen ausgeübten toxischen Wirkungen potenzieren. Außer bei Patienten, die mit Cisplatin in Dosierungen über 60 mg/m2 KO behandelt werden und deren Harnausscheidung unter 1000 ml in 24 Stunden liegt, sollte im Hinblick auf eine Schädigung der Nieren und eine Ototoxizität eine forcierte Diurese nicht mit Schleifendiuretika herbeigeführt werden.
Ifosfamid kann einen durch Cisplatin bedingten Hörverlust verstärken.
Wegen der Gefahr einer letalen systemischen Impfreaktion bestehen strenge Gegenanzeigen gegen Gelbfieber-Vakzin (siehe Abschnitt 4.3). Im Hinblick auf das Risiko einer generalisierten Erkrankung ist die Anwendung eines inaktiven Impfstoffs ratsam, wenn ein solcher zur Verfügung steht.
Bei gleichzeitiger Anwendung von oralen Antikoagulantien ist eine regelmäßige Überwachung des INR-Werts (Prothrombinzeit) ratsam.
Symptome einer Ototoxizität (wie Schwindel und Tinnitus) können durch die gleichzeitige Anwendung von folgenden Substanzen maskiert werden: Antihistaminika, Buclizin, Cyclizin, Loxapin, Meclozin, Phenothiazine, Thioxanthene oder Trimethobenzamide.
Serumkonzentrationen von Antikonvulsiva können während der Behandlung mit Cisplatin im subtherapeutischen Bereich bleiben.
In einer randomisierten Studie zum fortgeschrittenem Ovarialkarzinom wurde die Ansprechzeit auf die Behandlung durch eine gleichzeitige Gabe von Pyridoxin und Altretamin (Hexamethylmelamin) und Cisplatin negativ beeinflusst.
Die Behandlung mit Cisplatin vor einer Infusion mit Paclitaxel kann die Clearance von Paclitaxel um 33 % herabsetzen und folglich die Neurotoxizität intensivieren.
Bei Patienten, die Cisplatin in Kombination mit Phenytoin erhalten, kann der PhenytoinSpiegel im Serum vermindert sein. Dies ist vermutlich auf eine reduzierte Resorption und/oder erhöhte Metabolisierung zurückzuführen. Bei diesen Patienten sind die PhenytoinWerte im Plasma zu überwachen und die Dosis entsprechen anzupassen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Cisplatin kann bei der Anwendung in der Schwangerschaft fetotoxisch wirken. Cisplatin darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Während der Behandlung mit Cisplatin sowie mindestens 6 Monate danach müssen angemessene Maßnahmen zur Verhütung einer Schwangerschaft durchgeführt werden. Dies gilt für Patienten beiden Geschlechts.
Stillzeit
Cisplatin geht in die Muttermilch über. Mit Cisplatin behandelte Patienten dürfen nicht stillen.
Patienten, die Kinder haben möchten, wird nach der Behandlung mit Cisplatin eine genetische Beratung empfohlen.
Da eine Behandlung mit Cisplatin irreversible Infertilität verursachen kann, wird empfohlen, dass Männer mit Kinderwunsch sich vor der Behandlung hinsichtlich der Kryokonservierung von Sperma beraten lassen.
Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Patientinnen und Patienten sollten während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der Cisplatin-Therapie eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Dennoch kann das Nebenwirkungsprofil (z. B. Nephrotoxizität) die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
4.8 4.8 Nebenwirkungen
Unter der Behandlung mit Cisplatin am häufigsten (>10 %) mitgeteilte Nebenwirkungen waren: hämatologisch (Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Anämie), gastrointestinal (Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö), Störungen der Ohren (Hörstörungen), Nierenstörungen (Niereninsuffizienz, Nephrotoxizität, Hyperurikämie) und Fieber.
Bei bis zu einem Drittel der Patienten, die eine Cisplatin-Einzeldosis erhielten, wurden schwerwiegende toxische Wirkungen mitgeteilt auf Niere, Knochenmark und Ohren. Diese Wirkungen waren in der Regel dosisbezogen und kumulativ. Eine Ototoxizität kann bei Kindern schwerwiegender sein.
Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 – <1/100), selten (>1/10.000 – <1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) sowie nicht bekannt (Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus der klinischen Phase oder Anwendungsbeobachtung (MedDRA-Bezeichnungen)
| Systemorganklasse | Häufigkeit | MedDRA Bezeichnung |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Nicht bekannt | Infektiona |
| Häufig | Sepsis |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr häufig | Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion, Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie |
| Nicht bekannt | Coombs-positive hämolytische Anämie | |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen | Selten | Akute Leukämie |
| Erkrankungen des Immunsystems | Gelegentlich | Anaphylaktoideb Reaktion |
| Endokrine Erkrankungen | Nicht bekannt | Erhöhung der Serumamylase, Syndrom einer inadäquaten Adiuretin-Sekretion |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Nicht bekannt | Dehydration, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hyperurikämie, Hypokalzämie, Tetanie |
| Gelegentlich | Hypomagnesiämie | |
| Sehr häufig | Hyponatriämie | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Nicht bekannt | Zerebrovaskulärer Insult, hämorrhagische Apoplexie, ischämische Apoplexie, Ageusie, zerebrale Arteriitis, Lhermitte-Zeichen, Myelopathie, autonome Neuropathie |
| Selten | Krämpfe, periphere Neuropathie, Leukoenzephalopathie, reversibles posteriores LeukoenzephalopathieSyndrom |
| Augenerkrankungen | Nicht bekannt | Verschwommenes Sehen, erworbene Farbenblindheit, kortikale Blindheit, Optikusneuritis, Papillenödem, Netzhautpigmentation |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Gelegentlich | Ototoxizität |
| Nicht bekannt | Tinnitus, Taubheit | |
| Herzerkrankungen | Nicht bekannt | Herzkrankheit |
| Häufig | Arrhythmie, Bradykardie, Tachykardie | |
| Selten | Myokardinfarkt | |
| Sehr selten | Herzstillstand | |
| Gefäßerkrankungen | Häufig | Venöse Thromboembolie |
| Nicht bekannt | Thrombotische Mikroangiopathie (hämolytisch-urämisches Syndrom), Raynaud-Syndrom | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Nicht bekannt | Erbrechen, Übelkeit, Anorexie, Schluckauf, Durchfall |
| Selten | Stomatitis | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Nicht bekannt | Erhöhte Leberenzyme, erhöhte Bilirubinspiegel im Blut |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Nicht bekannt | Lungenembolie |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Nicht bekannt | Hautausschlag, Alopezie |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und | Nicht bekannt | Muskelkrämpfe |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nicht bekannt | Akute Niereninsuffizienz, Nierenversagenc, Tubulusschädigung |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Gelegentlich | Anomale Spermatogenese |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Nicht bekannt | Pyrexie (sehr häufig), Asthenie, Unwohlsein, Paravasation an der Injektionsstelled |
a: Infektiöse Komplikationen führten bei einigen Patienten zum Tod.
b: Für anaphylaktoide Reaktionen berichtete Symptome wie Gesichtsödem (PT-Gesichtsödem), pfeifendes Atmen, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotension werden in der UAW-Häufigkeitstabelle in Klammern für anaphylaktoide Reaktionen angegeben.
c: Erhöhte Konzentrationen von BUN und Kreatinin, Serum-Harnsäure und/oder eine Verminderung der Kreatinin-Clearance werden unter Niereninsuffizienz/-versagen zusammengefasst.
d: Lokale Weichteiltoxizität einschließlich Cellulitis, Fibrose und Nekrose (häufig), Schmerzen (häufig), Ödem (häufig) und Erythem (häufig) infolge Extravasation.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Eine akute Cisplatin-Überdosierung kann Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz, Taubheit, Augentoxizität (einschließlich Netzhautablösung), signifikante Myelosuppression, unbehandelbare Übelkeit und Erbrechen und/oder Neuritis verursachen. Eine Überdosierung kann zum Tode führen.
Für eine Cisplatin-Überdosierung gibt es kein spezifisches Gegenmittel. Selbst die Einleitung einer Hämodialyse 4 Stunden nach der Überdosierung hat geringe Auswirkungen auf die Elimination von Cisplatin aus dem Körper nach der starken und raschen Anbindung von Cisplatin an Proteine.
Die Behandlung bei Überdosierung besteht aus allgemeinen Unterstützungsmaßnahmen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere antineoplastische Substanzen, Platin-haltige Verbindungen, ATC-Code: L01XA01
Cisplatin besitzt biochemische Eigenschaften, die denen bifunktioneller Alkylanzien ähneln. Es hemmt die DNA-Synthese durch Bildung von Vernetzungen innerhalb und zwischen den DNA-Strängen.
Protein- und RNA-Synthese werden ebenfalls in geringerem Umfang gehemmt.
Obwohl der wichtigste Wirkmechanismus in der Hemmung der DNA-Synthese zu bestehen scheint, könnten auch andere Mechanismen zur antineoplastischen Wirkung von Cisplatin beitragen, darunter die Steigerung der Immunogenität des Tumors. Cisplatin besitzt außerdem immunsuppressive, radiosensibilisierende und antibakterielle Eigenschaften.
Die Wirkung von Cisplatin scheint Zellzyklus-unspezifisch zu sein.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Cisplatin wird in hohem Maße von Nieren, Leber und Darm aufgenommen. Mehr als 90 % der im Blut verbleibenden platinhaltigen Spezies wird (möglicherweise irreversibel) an Plasmaproteine gebunden.
Die Penetration in den Liquor cerebrospinalis ist gering, obwohl signifikante Mengen Cisplatin in Hirntumoren nachweisbar sind.
Verteilung
Innerhalb der ersten vier Stunden nach intravenöser Verabreichung wird das Gesamt-Platin rasch aus dem Plasma eliminiert. Danach verlangsamt sich der Eliminationsprozess aufgrund der kovalenten Bindung an Serumproteine. Abhängig von der Infusionsgeschwindigkeit sinken die Werte von ungebundenem Platin mit einer Halbwertszeit von 20 Minuten bis 1 Stunde.
Elimination
Die Ausscheidung von intaktem Arzneimittel und verschiedenen platinhaltigen Biotransformationsprodukten erfolgt über den Urin. Etwa 15–25 % des verabreichten Platins werden in den ersten 2–4 Stunden nach Verabreichung von Cisplatin rasch ausgeschieden. Bei dieser anfänglichen Ausscheidung handelt es sich hauptsächlich um intaktes Cisplatin. In den ersten 24 Stunden nach der Verabreichung werden 20–80 % ausgeschieden, die Restmenge des Arzneimittels ist an Gewebe oder Plasmaprotein gebunden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Cisplatin hat sich als mutagen erwiesen. Es kann auch zu Infertilität führen. Andere antineoplastische Arzneimittel haben sich als karzinogen erwiesen. Diese Möglichkeit sollte auch bei Langzeitanwendung von Cisplatin in Betracht gezogen werden.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumchlorid
Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung)
Salzsäure (zur pH-Einstellung)
Wasser für Injektionszwecke
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht mit Aluminium in Kontakt bringen: Cisplatin reagiert mit metallischem Aluminium und es bildet sich ein schwarzer Platin-Niederschlag. Infusionsbestecke, Injektionsnadeln, Katheter und Spritzen dürfen kein Aluminium enthalten. Bei Lösung in Medien mit niedrigem Chloridgehalt kommt es zur Zersetzung von Cisplatin – die Chloridkonzentration sollte zumindest 0,45 % Natriumchlorid entsprechen.
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden.
Antioxidantien (wie Natriummetabisulphit), Bikarbonate (Natriumbikarbonat), Sulfate, Fluorouracil und Paclitaxel können in Infusionssystemen zu einer Inaktivierung von Cisplatin führen.
Cisplatin darf nur mit den in Abschnitt 6.6 angeführten Verdünnungsmedien verdünnt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Vor dem Öffnen
3 Jahre
Nach Verdünnung
Die chemische und physikalische In-use-Stabilität nach Verdünnung mit den in Abschnitt 6.6 angegebenen Infusionslösungen verweist darauf, dass die gebrauchsfertige Cisplatin-Lösung bei 20–25 °C Raumtemperatur 24 Stunden lang stabil bleibt. Verdünnte Lösungen sind lichtgeschützt aufzubewahren. Verdünnte Lösungen nicht im Kühlschrank oder tiefgekühlt lagen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort verwendet werden. Falls eine sofortige Verwendung nicht vorgesehen ist, liegen die Aufbewahrungszeit und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders, und die Zubereitung sollte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattfinden.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Unverdünnte Lösung:
Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht im Kühlschrank lagern oder einfrieren.
Durch Einwirkung niedriger Temperaturen können sich Kristalle oder ein Niederschlag bilden. Wenn im Fläschchen eine trübe Lösung (d.h. Niederschlag oder Kristallbildung) zu beobachten ist, bitte Abschnitt 6.6 beachten.
Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Für 10 ml
10-ml-Durchstechflasche (Braunglas, Typ I) mit grauem Chlorbutyl-Stopfen, verschlossen mit einer Flip-off-Kappe aus Aluminium und einem transparenten weißen Verschluss/einem transparenten 20-mm-Flip-off-Verschluss.
Für 25 ml
30-ml-Durchstechflasche (Braunglas, Typ I) mit grauem Chlorbutyl-Stopfen, verschlossen mit einer Flip-off-Kappe aus Aluminium und einem transparenten weißen Verschluss/einem transparenten 20-mm-Flip-off-Verschluss.
Für 50 ml
50-ml-Durchstechflasche (Braunglas, Typ I) mit grauem Chlorbutyl-Stopfen, verschlossen mit einer Flip-off-Kappe aus Aluminium und einem transparenten weißen Verschluss/einem transparenten 20-mm-Flip-off-Verschluss.
Für 100 ml
100-ml-Durchstechflasche (Braunglas, Typ I) mit grauem 20 mm, S127 – 4432/50 Gummistopfen, verschlossen mit einer 20-mm-Flip-off-Kappe aus Aluminium und einem transparenten weißen Verschluss/einem transparenten 20-mm-Flip-off-Verschluss.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Wie bei allen antineoplastischen Wirkstoffen muss die Handhabung von Cisplatin mit Vorsicht erfolgen. Muss vor der Anwendung verdünnt werden. Die Verdünnung muss unter aseptischen Bedingungen durch geschultes Personal in einem dafür bestimmten Bereich durchgeführt werden. Hierbei sind Schutzhandschuhe anzulegen. Haut- und Schleimhautkontakte sind anhand geeigneter Schutzmaßnahmen zu vermeiden. Bei Hautkontakt muss der betroffene Bereich unverzüglich mit Wasser und Seife gereinigt werden. Bei einem Hautkontakt wurden Kribbeln, Verbrennungen und Rötungen beobachtet. Falls die Lösung mit Schleimhaut in Berührung kommt, muss eine sorgfältige Spülung mit reichlich Wasser erfolgen. Nach einer Inhalation wurde über Dyspnoe, Schmerzen im Brustkorb, Reizungen im Hals und Übelkeit berichtet.
Schwangere dürfen nicht mit Zytostatika in Kontakt gelangen.
Körperausscheidungen und Erbrochenes müssen mit Vorsicht entsorgt werden.
Sollte die Lösung getrübt sein oder wenn ein sich nicht auflösender Niederschlag festgestellt wird, muss die Durchstechflasche entsorgt werden.
Alle beschädigten Behältnisse müssen als kontaminierter Abfall betrachtet und mit denselben Vorsichtsmaßnahmen behandelt werden. Kontaminierte Abfälle müssen in spezifisch hierfür vorgesehenen Abfallbehältern entsorgt werden. Siehe Abschnitt „Beseitigung“.
Der Durchstechflasche die benötigte Menge Lösung entnehmen und mit mindestens 1 Liter der folgenden Lösungen verdünnen:
– Natriumchlorid (0,9 %);
– Mischung aus Natriumchlorid 0,9 % mit 5%-iger Glucoselösung im Verhältnis 1:1 (mit folgenden Endkonzentrationen: Natriumchlorid 0,45 %, Glucose 2,5 %);
– Natriumchlorid 0,9 % und 1,875 % Mannitol zur Injektion;
– Natriumchlorid 0,45%, Glucose 2,5 % und 1,875 % Mannitol zur Injektion.
Vor der Anwendung muss immer eine Sichtprüfung der Injektionslösung durchgeführt werden. Die Lösung darf nicht angewendet werden, wenn sie nicht klar ist oder nicht gelöste Ausfällungen enthält. Es darf nur eine klare, partikelfreie Lösung infundiert werden.
Falls ein Niederschlag oder ein Kristall im Fläschchen sichtbar ist, das Fläschchen bei Raumtemperatur (20 – 25°C) solange aufbewahren, bis die Lösung klar geworden ist. Ungeöffnetes Behältnis vor Licht schützen. Das Produkt ist zu verwerfen, wenn die Lösung nach kräftigem Schütteln nicht klar wird.
DARF NICHT mit Injektionsmaterialien in Kontakt kommen, die Aluminium enthalten. NICHT unverdünnt verabreichen.
Mikrobiologische, chemische und physikalische Stabilität unverdünnter Lösungen siehe Abschnitt 6.3.
Alle für die Zubereitung und Applikation verwendeten Materialien oder Materialien, die in irgendeiner Weise mit Cisplatin in Kontakt kamen, müssen entsprechend den lokalen Anforderungen für zytotoxische Substanzen entsorgt werden. Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren Apotheker wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese Maßnahme hilft, die Umwelt zu schützen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Accord Healthcare B.V.
Winthontlaan 200
3526KV Utrecht
Niederlande
8. ZULASSUNGSNUMMER
1–29959
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
05.01.2011 / 03.06.2015
10. STAND DER INFORMATION
06/2021
Mehr Informationen über das Medikament Cisplatin Accord 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-29959
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526KV Utrecht, Niederlande