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Caspofungin Fresenius Kabi 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Caspofungin Fresenius Kabi 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede 50 mg Durchstechflasche enthält 50 mg Caspofungin (als Caspofungindi­acetat).

Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration der Lösung in der Durchstechflasche 5,2 mg/ml.

Jede 70 mg Durchstechflasche enthält 70 mg Caspofungin (als Caspofungindi­acetat).

Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration der Lösung in der Durchstechflasche 7,2 mg/ml.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Vor der Rekonstitution ist das Pulver ein weißes bis gebrochen-weißes kompaktes Pulver.

KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von invasiver Candidiasis bei Erwachsenen oder Kindern und Jugendlichen Behandlung von invasiver Aspergillose bei Erwachsenen oder Kindern und Jugendlichen, die auf Therapien mit Amphotericin B, Lipidformulierungen von Amphotericin B und/oder Itraconazol nicht ansprechen oder diese nicht vertragen

Ein Nichtansprechen ist definiert als ein Fortschreiten der Infektion oder wenn nach vorangegangener mindstens 7-tägiger antimykotischer Therapie in therapeutischen Dosierungen keine Besserung eintritt.

Empirische Therapie bei Verdacht auf Infektionen durch Pilze (wie Candida oder Aspergillus) bei Erwachsenen oder Kindern und Jugendlichen mit Fieber und Neutropenie.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Caspofungin Fresenius Kabi soll nur von Ärzten, die Erfahrung in der Behandlung invasiver Pilzinfektionen haben, eingeleitet werden.

Dosierung

Erwachsene

Die Therapie sollte mit einer Initialdosis von 70 mg am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg pro Tag fortgesetzt werden.

Für Patienten mit einem Körpergewicht über 80 kg wird nach einer Initialdosis von 70 mg eine Dosis von 70 mg Caspofungin pro Tag empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche (im Alter von 12 Monaten bis 17 Jahren)

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (12 Monate bis 17 Jahre) sollte sich nach der Körperoberfläche des Patienten richten (siehe Anweisungen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, Mosteller Formel). Für alle Indikationen sollte die Therapie mit einer Initialdosis von einmal 70 mg/m2 (wobei die Dosis von 70 mg nicht überschritten werden darf) am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg/m2 pro Tag (wobei eine Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) fortgesetzt werden. Wenn die Tagesdosis von 50 mg/m2 gut vertragen wird, aber nicht zu einem adäquaten klinischen Ansprechen führt, kann die Tagesdosis auf 70 mg/m2 (wobei die Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) erhöht werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Caspofungin wurden nicht in angemessenem Umfang in klinischen Studien, in denen Neugeborene und Säuglinge unter 12 Monaten eingeschlossen waren, untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Bei der Behandlung von Patienten dieser Altersgruppe ist Vorsicht geboten. Begrenzte Daten legen nahe, dass Caspofungin in einer Dosierung von 25 mg/m2 pro Tag bei Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten und von 50 mg/m2 pro Tag bei Säuglingen zwichen 3 und 11 Monaten in Betracht gezogen werden kann (siehe Abschnitt 5.2).

Dauer der Therapie

Die Dauer der empirischen Therapie sollte sich nach dem klinischen Ansprechen des Patienten richten. Die Therapie sollte bis zu 72 Stunden nach Rückgang der Neutropenie (ANC > 500) fortgesetzt werden. Patienten mit einer nachgewiesenen Pilzinfektion sollten mindestens 14 Tage behandelt werden, die Behandlung sollte nach Rückgang der Neutropenie und Abklingen der klinischen Symptome mindestens 7 Tage fortgesetzt werden.

Die Behandlungsdauer der invasiven Candidiasis richtet sich nach dem klinischen und mikrobiologischen Ansprechen des Patienten auf die Behandlung. Nach Abklingen der subjektiven und objektiven Symptome und nach negativem Kulturnachweis ist eine Umstellung auf eine orale Therapie möglich. Im Allgemeinen sollte die antimykotische Therapie mindestens 14 Tage nach dem letzten positiven Kulturnachweis fortgesetzt werden.

Die Dauer der Behandlung der invasiven Aspergillose hängt vom jeweiligen Einzelfall ab und richtet sich nach der Schwere der Grunderkrankung des Patienten, der Erholung von einer Immunsuppression sowie dem Ansprechen auf die Therapie. Im Allgemeinen sollte die Behandlung mindestens 7 Tage nach Abklingen der Symptome fortgesetzt werden.

Informationen zur Unbedenklichkeit einer 4 Wochen überschreitenden Behandlungsdauer sind begrenzt. Die vorhandenen Daten legen jedoch nahe, dass Caspofungin bei längerdauernden Therapien (bis zu 162 Tage bei Erwachsenen und bis zu 87 Tage bei Kindern und Jugendlichen) weiterhin gut vertragen wird.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) ist die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) um etwa. 30 % vergrößert. Es ist jedoch keine systematische Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten ab 65 Jahren liegen begrenzte Therapieerfahrungen vor (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung aufgrund von eingeschränkter Nierenfunktion ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei erwachsenen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 5 – 6) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei erwachsenen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7 – 9) wird basierend auf pharmakokinetischen Daten eine Dosis von 35 mg Caspofungin pro Tag empfohlen. Am ersten Therapietag wird eine Initialdosis von 70 mg Caspofungin empfohlen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score über 9) sowie bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Leberfunktion jeglichen Grades vor (siehe Abschnitt 4.4).

Koadministration mit Induktoren von Stoffwechselen­zymen

Begrenzte Daten lassen darauf schließen, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Caspofungin mit bestimmten Induktoren von Stoffwechselenzymen bei erwachsenen Patienten die Gabe einer 70 mg Tagesdosis Caspofungin im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg erwogen werden sollte (siehe Abschnitt 4.5). Wenn Caspofungin bei Kindern und Jugendlichen (12 Monate bis 17 Jahre) gleichzeitig mit diesen Induktoren von Stoffwechselenzymen angewendet werden soll (siehe Abschnitt 4.5), sollte eine Tagesdosis von Caspofungin von 70 mg/m2 pro Tag (wobei eine Dosis von 70 mg pro Tag nicht überschritten werden darf) erwogen werden.

Art der Anwendung

Nach Rekonstitution und Verdünnung soll die Lösung langsam intravenös über ca.l Stunde infundiert werden.. Hinweise zur Rekonstitution siehe Abschnitt 6.6.

Es stehen sowohl 70-mg- und 50-mg- Durchstechflaschen zur Verfügung. Caspofungin sollte als einmalige tägliche Infusion gegeben werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Während der Anwendung von Caspofungin wurde über Anaphylaxie berichtet. Falls eine solche auftritt, ist die Behandlung mit Caspofungin abzubrechen und eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Mögliche histamininduzierte Nebenwirkungen wie Hautausschlag, Schwellungen im Gesicht, Angioödem, Pruritus, Wärmegefühl oder Bronchospasmus wurden berichtet und können den Abbruch der Behandlung und/oder die Anwendung geeigneter Behandlungsmaßnah­men erforderlich machen.

Beschränkt vorliegende Daten lassen vermuten, dass seltenere Hefen (nicht vom Candida- Typ) und Schimmelpilze (nicht vom Aspergillus- Typ) nicht durch Caspofungin erfasst werden. Die Wirksamkeit von Caspofungin gegen diese Pilzpathogene konnte nicht bestätigt werden.

Die zeitgleiche Anwendung von Caspofungin mit Ciclosporin wurde bei gesunden erwachsenen Freiwilligen und erwachsenen Patienten untersucht. Bei einigen gesunden erwachsenen Freiwilligen, die 2 Dosen von 3 mg/kg Ciclosporin gleichzeitig mit Caspofungin erhielten, wurden vorübergehend erhöhte Werte von Alaninaminotran­sferase (ALT) und Aspartatamino­transferase (AST) bis zum 3fachen der Obergrenze des Normalwerts beobachtet, die nach Absetzen der Therapie reversibel waren. In einer retrospektiven Studie wurden bei 40 Patienten, die nach der Markteinführung Caspofungin und Ciclosporin 1 bis 290 Tage lang (mediane Dauer 17,5 Tage) erhielten, keine schwerwiegenden leberbezogenen Nebenwirkungen beobachtet. Diese Daten lassen vermuten, dass Caspofungin bei Patienten, die Ciclosporin erhalten, eingesetzt werden kann, wenn der potenzielle Nutzen größer ist als das mögliche Risiko. Eine engmaschige Überwachung der Leberenzymwerte sollte bei gleichzeitiger Anwendung von Caspofungin und Ciclosporin in Erwägung gezogen werden.

Bei erwachsenen Patienten mit leicht und mäßig eingeschränkter Leberfunktion vergrößert sich die AUC um etwa 20 % bzw. 75 %. Bei erwachsenen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion wird eine Reduktion der Tagesdosis auf 35 mg empfohlen. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion jeglichen Grades vor, jedoch wird eine stärkere Exposition als bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion erwartet. Deshalb muss Caspofungin bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Abweichungen bei den Leberfunktion­swerten wurden bei gesunden Freiwilligen sowie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten unter Caspofungin beobachtet. Bei einigen erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, die mehrere Arzneimittel in Kombination mit Caspofungin erhielten, wurden Fälle von klinisch signifikanten Leberfunktion­sstörungen, Hepatitis sowie Leberversagen berichtet. Ein Kausalzusammenhang mit Caspofungin wurde nicht nachgewiesen. Patienten, die während der Therapie mit Caspofungin Abweichungen bei den Leberfunktion­swerten entwickeln, sollten auf Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion überwacht werden, und das Nutzen/Risiko-Verhältnis einer Weiterführung der Therapie mit Caspofungin sollte erneut abgewogen werden.

Nach Markteinführung wurden bei der Anwendung von Caspofungin Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit allergischen Hautreaktionen in der Anamnese (siehe Abschnitt 4.8).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In-vitro -Studien zeigen, dass Caspofungin keines der Enzyme im Cytochrom-P450(CYP)-System hemmt. Caspofungin bewirkte in klinischen Studien keine Induktion des CYP3A4-Metabolismus anderer Substanzen. Caspofungin ist kein Substrat für Glykoprotein P und ein schwaches Substrat für Cytochrom-P450-Enzyme. Allerdings wurde in pharmakologischen und klinischen Studien gezeigt, dass es Wechselwirkungen zwischen Caspofungin und anderen Arzneimitteln gibt (siehe nachstehend).

In zwei klinischen Studien an gesunden erwachsenen Probanden erhöhte Ciclosporin A (in einer Dosis von 4 mg/kg oder zwei Dosen von 3 mg/kg in einem zeitlichen Abstand von 12 Stunden) die AUC von Caspofungin um etwa 35 %. Diese Erhöhung der AUC beruht vermutlich auf einer Reduktion der Aufnahme von Caspofungin durch die Leber. Caspofungin erhöhte die Plasmakonzentration von Ciclosporin nicht. Bei gleichzeitiger Anwendung von Caspofungin und Ciclosporin kam es zu vorübergehend erhöhten Leberwerten für ALT und AST auf bis das 3fache der Obergrenze des Normalwertes; diese Werte waren nach Absetzen der Arzneimittel reversibel. In einer retrospektiven Studie wurden bei 40 Patienten, die nach der Markteinführung Caspofungin und Ciclosporin 1 – 290 Tage lang (median 17,5 Tage) erhielten, keine schwerwiegenden, die Leber betreffenden Nebenwirkungen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). Eine engmaschige Überwachung der Leberenzymwerte sollte bei gleichzeitiger Anwendung beider Arzneimittel in Erwägung gezogen werden.

Caspofungin verringerte die minimale Plasmakonzentration von Tacrolimus bei gesunden erwachsenen Freiwilligen um 26 %. Bei Patienten, die beide Therapien erhalten, sind regelmäßige Kontrollen der Blutspiegel von Tacrolimus und entsprechende Dosisanpassungen für Tacrolimus unbedingt erforderlich.

Klinische Studien bei gesunden erwachsenen Freiwilligen zeigen, dass die Pharmakokinetik von Caspofungin durch Itraconazol, Amphotericin B, Mycophenolat, Nelfinavir oder Tacrolimus nicht in klinisch relevantem Ausmaß verändert wird. Caspofungin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amphotericin B, Itraconazol, Rifampicin oder Mycophenolatmo­fetil. Obwohl nur begrenzt Sicherheitsdaten zur Unbedenklichkeit vorliegen, scheinen keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen erforderlich zu sein, wenn Amphotericin B, Itraconazol, Nelfinavir oder Mycophenolatmofetil gemeinsam mit Caspofungin angewendet werden.

Die Kombination mit Rifampicin führte am ersten Tag zu einer Erhöhung der AUC von Caspofungin um 60 % und zu einem Anstieg der minimalen Plasmakonzentration von Caspofungin um 170 %, wenn die Behandlung mit beiden Arzneimitteln am gleichen Tag bei gesunden erwachsenen Freiwilligen eingeleitet wurde. Die minimalen Plasmakonzentra­tionen von Caspofungin gingen bei wiederholter Anwendung allmählich zurück. Nach zweiwöchiger Therapie hatte Rifampicin nur noch eine beschränkte Wirkung auf die AUC von Caspofungin, allerdings waren die minimalen Plasmakonzentra­tionen von Caspofungin um 30 % niedriger als bei erwachsenen Probanden, die Caspofungin allein erhielten. Der Wechselwirkun­gsmechanismus könnte auf einer anfänglichen Hemmung und einer darauffolgenden Induktion von Transportproteinen beruhen. Eine ähnliche Wirkung kann für andere Arzneimittel, die Stoffwechselenzyme induzieren, erwartet werden. Beschränkte Daten aus Studien zur Populationsphar­makokinetik lassen vermuten, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Caspofungin mit den Induktoren von Stoffwechselenzymen wie Efavirenz, Nevirapin, Rifampicin, Dexamethason, Phenytoin oder Carbamazepin die AUC von Caspofungin verringert werden könnte. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Induktoren von Stoffwechselenzymen sollte bei erwachsenen Patienten erwogen werden, die Tagesdosis auf 70 mg Caspofungin im Anschluss an die Initialdosis von 70 mg zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.2).

Alle oben beschriebenen Arzneimittelwechsel­wirkungsstudi­en bei Erwachsenen wurden mit einer Caspofungin-Tagesdosis von 50 mg oder 70 mg durchgeführt. Die Wechselwirkungen höherer Dosen von Caspofungin mit anderen Arzneimitteln wurden nicht formal untersucht.

Bei pädiatrischen Patienten lassen die Ergebnisse von Regressionsanalysen pharmakokinetischer Daten vermuten, dass die gleichzeitige Anwendung von Dexamethason mit Caspofungin zu einer klinisch relevanten Abnahme der minimalen Konzentrationen von Caspofungin führen könnte. Diese Erkenntnis könnte darauf hinweisen, dass es bei pädiatrischen Patienten zu ähnlichen Abnahmen unter Induktoren kommt wie bei Erwachsenen. Wenn Caspofungin bei pädiatrischen Patienten (12 Monate bis 17 Jahre) gleichzeitig mit Induktoren der Arzneimittelcle­arance wie Rifampicin, Efavirenz, Nevirapin, Phenytoin, Dexamethason oder Carbamazepin angewendet wird, sollte eine Caspofungin-Tagesdosis von 70 mg/m2 erwogen werden (wobei die tatsächliche Tagesdosis von 70 mg nicht überschritten werden darf).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für Caspofungin stehen keine oder nur eingeschränkte Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft zur Verfügung. Daher darf Caspofungin während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. Tierexperimentelle Studien zeigten eine Entwicklungsto­xizität (siehe Abschnitt 5.3). In Tierstudien konnte gezeigt werden, dass Caspofungin die Plazentaschranke passiert.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Caspofungin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Vorhandene pharmakodynamis­che/toxikologis­che Daten bei Tieren zeigen, dass Caspofungin in die Milch übertritt. Frauen, die mit Caspofungin behandelt werden, dürfen nicht stillen.

Fertilität

In Studien an männlichen und weiblichen Ratten zeigte Caspofungin keine Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Klinische Daten zur Beurteilung der Wirkung von Caspofungin auf die Fertilität liegen nicht vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Überempfindlichke­itsreaktionen (Anaphylaxie und möglicherweise histaminvermittelte Nebenwirkungen) wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit invasiver Aspergillose wurde auch über Lungenödem, akutes Lungenversagen (ARDS; Adult Respiratory Distress Syndrome) und Infiltrate im Röntgenbild berichtet.

Erwachsene Patienten

In klinischen Studien wurden 1.865 erwachsene Personen mit Einzel- oder Mehrfachdosen von Caspofungin behandelt:

564 Patienten mit Fieber und Neutropenie (Studie zur empirischen Therapie), 382 Patienten mit invasiver Candidiasis, 228 Patienten mit invasiver Aspergillose, 297 Patienten mit lokalisierten Candida-Infektionen und 394 Personen in klinischen Phase-I-Studien. In der Studie zur empirischen Therapie erhielten die Patienten eine Chemotherapie aufgrund maligner Tumoren oder hatten sich einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation (einschließlich 39 allogener Transplantationen) unterzogen. In den Studien bei Patienten mit nachgewiesener Candida -Infektion hatte die Mehrheit der Patienten mit invasiven Candida -Infektionen schwerwiegende Grunderkrankungen (z. B. hämatologische oder andere Malignome, kurz zurückliegende größere chirurgische Eingriffe, HIV-Infektionen), die zahlreiche Begleitmedikationen erforderten. Die Patienten in der nichtvergleichenden Aspergillus -Studie litten häufig an schwerwiegenden, für Aspergillose prädisponierenden Grunderkrankungen (z. B. Knochenmark- oder periphere Stammzelltran­splantation, hämatologische Krebserkrankungen, solide Tumoren oder Organtransplan­tation), die zahlreiche Begleitmedikationen erforderten.

Eine bei allen Patientengruppen häufig berichtete lokale Nebenwirkung an der Injektionsstelle war Phlebitis. Zu den weiteren lokalen Nebenwirkungen zählten Erythem, Schmerz/Empfin­dlichkeit, Juckreiz, Sekretion und ein Gefühl des Brennens.

Die berichteten klinischen und laborbezogenen Anomalien bei allen mit Caspofungin behandelten erwachsenen Patienten (insgesamt 1.780) waren im typischen Fall leichter Art und führten nur selten zu einem Absetzen der Behandlung.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien und/oder bei der Anwendung nach Markteinführung berichtet:

Systemorganklassen

Häufig (>1/100,

<1/10)

Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Erniedrigtes Hämoglobin, erniedrigter Hämatokrit, erniedrigte Leukozytenzahl

Anämie, Thrombozytopenie, Gerinnungsstörung, Leukopenie, erhöhte Eosinophilenzahl, erniedrigte Thrombozytenzahl, erhöhte Thrombozytenzahl, erniedrigte Lymphozytenzahl, erhöhte Leukozytenzahl, erniedrigte

Neutrophilenzahl

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörungen

Hypokaliämie

Überwässerung, Hypomagnesiämie, Anorexie, Elektrolytstörun­gen, Hyperglykämie, Hypokalzämie, metabolische Azidose

Psychiatrische Erkrankungen

Angst, Verwirrung, Schlaflosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Schwindel, Geschmacksstörung, Parästhesie, Schläfrigkeit, Tremor, Hypoästhesie

Augenerkrankungen

okulärer Ikterus, Verschwommensehen, Augenlidödem, vermehrte Tränenproduktion

Herzerkrankungen

Herzklopfen, Tachykardie, Arrhythmie, Vorhofflimmern, kongestive Herzinsuffizienz

Gefäßerkrankungen

Phlebitis

Thrombophlebitis, Flush, Hitzewallung, Hypertonie, Hypotonie

Erkrankungen der Atemwege, des

Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe

verstopfte Nase, Schmerzen in Rachen und Kehlkopf, Tachypnoe, Bronchospasmus, Husten, paroxysmale nächtliche Dyspnoe, Hypoxie, Rasseln, Giemen

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen

Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, trockener Mund, Dyspepsie, Magenbeschwerden, Blähungen, Aszites, Obstipation, Dysphagie, Flatulenz

Leber- und Gallenerkrankungen

erhöhte Leberwerte (ALT, AST, alkalische Phosphatase, direktes und GesamtBilirubin)

Cholestase, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie, Gelbsucht, Leberfunktion­sstörung, Hepatotoxizität, Lebererkrankung, erhöhte GammaGlutamyl­transferase

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Ausschlag, Pruritus, Erythem, Hyperhidrose

Erythema multiforme, makulärer Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, juckender Ausschlag, Urtikaria, allergische Dermatitis, generalisierter Juckreiz, erythematöser Ausschlag, generalisierter Ausschlag, morbiliformer Ausschlag, Hautläsionen

Toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom (siehe Abschnitt 4.4)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Arthralgie

Rückenschmerzen, Schmerzen in den Gliedmaßen, Knochenschmerzen, Muskelschwäche, Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nierenversagen, akutes Nierenversagen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber, Schüttelfrost, Juckreiz an der Infusionsstelle

Schmerzen, Schmerzen am liegendenKatheter, Erschöpfung, Frösteln, Hitzegefühl, Erythem an der Infusionsstelle, Verhärtung an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle, Schwellung an der Infusionsstelle, Phlebitis an der Injektionsstelle, peripheres Ödem, Schmerzhaftigkeit, Beschwerden im Brustkorb, Schmerzen im Brustkorb, Gesichtsödem, Gefühl einer veränderten Körpertemperatur, Verhärtung, Extravasation an der Infusionsstelle, Reizungen an der Infusionsstelle, Phlebitis an der Infusionsstelle, Ausschlag an der Infusionsstelle, Urtikaria an der Infusionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Ödem

Untersuchungen

erniedrigtes SerumKalium, erniedrigtes Serum-Albumin

erhöhtes Serum-Kreatinin, Nachweis von Erythrozyten im Urin, vermindertes Gesamtprotein, Protein im Urin, verlängerte Prothrombinzeit, verkürzte Prothrombinzeit, vermindertes Serum-Natrium, erhöhtes SerumNatrium, erniedrigtes SerumKalzium, erhöhtes Serum-Kalzium, vermindertes Serum-Chlorid, erhöhte Serum-Glukose, Hypomagnesiämie, erniedrigtes Serum-Phosphat, erhöhtes SerumPhosphat, erhöhter SerumHarnstoff, Verlängerung der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit, erniedrigtes Serum-Bicarbonat, erhöhtes SerumChlorid, erhöhtes Serum-Kalium, erhöhter Blutdruck, erniedrigte Serum-Harnsäure, Blut im Urin, anomale Atemgeräusche, erniedrigtes Kohlendioxid, erhöhte Konzentration immunsuppressiver Arzneimittel, erhöhte INR, Harnzylinder, positiver Nachweis von Leukozyten im Urin, erhöhter pH-Wert des Urins

Caspofungin wurde auch in einer Dosis von 150 mg pro Tag (bis zu 51 Tage) bei 100 erwachsenen Patienten untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Die Studie verglich Caspofungin in einer Dosis von 50 mg pro Tag (nach einer Initialdosis von 70 mg am Tag 1) mit einer Dosis von 150 mg pro Tag bei der Behandlung der invasiven Candidiasis. Bei dieser Patientengruppe erschien die Sicherheit von Caspofungin in dieser höheren Dosierung generell ähnlich zu der bei Patienten mit einer Tagesdosis von 50 mg Caspofungin. Der Prozentsatz der Patienten mit einer schwerwiegenden Nebenwirkung oder einer arzneimittelbe­dingten Nebenwirkung, die zum Abbruch der Therapie mit Caspofungin führte, war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

Kinder und Jugendliche

Daten aus fünf abgeschlossenen klinischen Studien bei 171 pädiatrischen Patienten legen nahe, dass die Gesamtinzidenz klinischer Nebenwirkungen (26,3 %; 95 % KI –19,9; 33,6) bei Kindern und Jugendlichen nicht höher liegt als bei Erwachsenen unter Caspofungin (43,1 %; 95 % KI –40,0; 42,2). Möglicherweise zeigen allerdings Kinder und Jugendliche ein im Vergleich zu Erwachsenen unterschiedliches Nebenwirkungspro­fil. Die bei pädiatrischen Patienten unter Caspofungin am häufigsten berichteten arzneimittelbe­zogenen klinischen Nebenwirkungen waren Fieber (11,7 %) Ausschlag (4,7 %) und Kopfschmerzen (2,9 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden berichtet:

Systemorganklassen

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100, <1/10)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

erhöhte Eosinophilenzahl

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

Herzerkrankungen

Tachykardie

Gefäßerkrankungen

Hitzewallung (Flush), Hypotonie

Leber- und Gallenerkrankungen

erhöhte Leberenzymwerte (AST, ALT)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Ausschlag, Pruritus

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber

Schüttelfrost, Schmerzen an der Einstichstelle

Untersuchungen

vermindertes Serum-Kalium, Hypomagnesiämie, erhöhte Glucosewerte, erhöhtes und erniedrigtes Phosphat

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Versehentliche Gaben von bis zu 400 mg Caspofungin an einem Tag wurden berichtet, ohne dass es dabei zu klinisch bedeutenden Nebenwirkungen kam. Caspofungin ist nicht dialysierbar.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe : Antimykotika zur systemischen Anwendung ATC-Code: J02AX04

Wirkmechanismus

Caspofunginacetat ist eine halbsynthetische Lipopeptid-Verbindung (Echinocandin), synthetisiert aus einem Fermentationspro­dukt von Glarea lozoyensis. Caspofunginacetat hemmt die Synthese von beta-(1,3)-D-Glucan, einem Hauptbestandteil der Zellwand vieler Fadenpilze und Hefen.

Beta-(1,3)-D-Glucan ist in Säugetierzellen nicht vorhanden.

Es konnte eine fungizide Wirkung von Caspofungin gegen Candida -Hefen gezeigt werden. In-vitro- und In-vivo -Studien zeigen, dass es bei Exposition von Aspergillus mit Caspofungin zur Lyse und zum Absterben der Apikalenden und Verzweigungspunkte der Hyphen, wo Zellwachstum und -teilung stattfinden, kommt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Caspofungin zeigt In-vitro -Aktivität gegen Aspergillus -Spezies (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] und Aspergillus candidus [N = 3]). Caspofungin zeigt ebenfalls In-vitro -Aktivität gegen Candida -Spezies (Candida albicans [N = 1.032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] und Candida tropicalis [N = 258]) einschließlich von Isolaten mit multipler transportbedingter Resistenz und solchen mit erworbener oder intrinsischer Resistenz gegen Fluconazol, Amphotericin B und 5-Flucytosin. Die Empfindlichke­itstestung wurde anhand einer modifizierten Form der vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, vormals National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) herausgegebenen Methoden M38-A2 (für Aspergillus -Spezies) und M27-A3 (für Candida -Spezies) vorgenommen.

Standardisierte Methoden zur Empfindlichke­itstestung von Hefen wurden von EUCAST etabliert. EUCAST-Grenzwerte (Breakpoints) wurden für Caspofungin aufgrund signifikanter laborübergreifender Abweichungen bei der Bestimmung der MHK bislang nicht etabliert. Anstelle von Grenzwerten sollten Candida-Isolate, die sowohl empfindlich gegenüber Anidulafungin als auch gegenüber Micafungin sind, als empfindlich gegenüber Caspofungin angesehen werden. Ebenso können C. parapsilosis-Isolate, die mäßig empfindlich gegenüber Anidulafungin und Micafungin sind, als mäßig empfindlich gegenüber Caspofungin angesehen werden.

Resistenzmecha­nismus

Während der Therapie wurden bei einer kleinen Anzahl von Patienten Candida-Isolate mit verminderter Empfindlichkeit für Caspofungin identifiziert [MHK-Werte für Caspofungin > 2 mg/l (4– bis 30-fache Erhöhung des MHK-Werts) wurden unter Anwendung standardisierter, CLSI-genehmigter MHK-Testmethoden berichtet].

Der Resistenzmecha­nismus ist als FKS1 und/ oder FKS2 (für C. glabrata ) Genmutationen identifiziert. Diese Fälle sind mit einer schlechten klinischen Prognose in Verbindung gebracht worden.

Eine Resistenzentwic­klung gegen Caspofungin in vitro wurde für Aspergillus- Spezies festgestellt. Bei begrenzter klinischer Erfahrung wurde bei Patienten mit invasiver Aspergillose eine Resistenz gegen Caspofungin beobachtet. Der Resistenzmecha­nismus konnte noch nicht definitiv bestimmt werden. Eine Caspofungin-Resistenz wurde bei Candida beobachtet, allerdings kann die Inzidenz je nach Spezies oder Region unterschiedlich se­in.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Invasive Candidiasis bei erwachsenen Patienten: 239 Patienten wurden in eine initiale Studie zum Vergleich von Caspofungin und Amphotericin B bei der Behandlung der invasiven Candidiasis aufgenommen. 24 Patienten litten an Neutropenie. Die häufigsten Diagnosen waren Infektionen der Blutbahn (Candidämie) (77 %; n = 186) und Candida -Peritonitis (8 %; n = 19); Patienten mit Candida -Endokarditis, Candida -Osteomyelitis oder Candida -Meningitis waren von dieser Studie ausgeschlossen. Die Patienten erhielten nach einer Initialdosis von 70 mg Tagesdosen von 50 mg Caspofungin, während Amphotericin B in Dosierungen von 0,6 – 0,7 mg/kg/Tag bei nichtneutrope­nischen Patienten bzw. von 0,7 – 1,0 mg/kg/Tag bei neutropenischen Patienten angewendet wurde. Die mittlere Dauer der intravenösen Therapie betrug 11,9 Tage, innerhalb eines Bereichs von 1 Tag bis 28 Tagen. Für ein positives Therapieansprechen waren sowohl ein Abklingen der klinischen Symptome als auch die mikrobiologische Eradikation der Candida -Infektion erforderlich. In die primäre Wirksamkeitsanalyse (MITT-Analyse) für das Ansprechen bei Ende der intravenösen Therapie mit der Studienmedikation wurden 224 Patienten eingeschlossen. Die Raten eines positiven Ansprechens auf die Behandlung der invasiven Candidiasis waren für Caspofungin (73 % [80/109]) und Amphotericin B (62 % [71/115]) vergleichbar [Unterschied 12,7 % (95,6 % KI –0,7; 26,0)]. Bei den Patienten mit Candidämie waren die positiven Ansprechraten in der primären Wirksamkeitsanalyse (MITT-Analyse) bei Beendigung der intravenösen Therapie mit der Studienmedikation unter Caspofungin (72 % [66/92]) und unter Amphotericin B (63 % [59/94]) vergleichbar [Unterschied 10,0 % (95,0 % KI –4,5; 24,5)]. Die Daten zur Behandlung von Patienten mit Infektionen außerhalb der Blutbahn waren begrenzter. Die positiven Ansprechraten bei neutropenischen Patienten betrugen 7/14 (50 %) in der Caspofungin-Gruppe und 4/10 (40 %) in der Amphotericin-B-Gruppe. Diese beschränkten Daten werden durch die Ergebnisse der Studie zur empirischen Therapie unterstützt.

In einer zweiten Studie erhielten Patienten mit invasiver Candidiasis Tagesdosen von 50 mg Caspofungin/Tag (nach einer Initialdosis von 70 mg an Tag 1) oder von 150 mg Caspofungin/Tag (siehe Abschnitt 4.8). Bei dieser Studie wurde die Caspofungin-Dosis über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht (anstatt der üblichen Verabreichungsdauer von 1 Stunde). Bei dieser Studie waren Patienten mit Verdacht auf Candida -Endokarditis, Candida -Osteomyelitis oder Candida Meningitis von einer Teilnahme ausgeschlossen. Da es sich um eine Primärtherapi­estudie handelte, waren Patienten, die auf vorhergehende antimykotische Therapien nicht angesprochen hatten, ebenfalls ausgeschlossen. Die Anzahl der Patienten mit Neutropenie, die an der Studie teilnahmen, war ebenso beschränkt (8,0 %). Wirksamkeit war ein sekundärer Endpunkt in dieser Studie. Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten und eine oder mehrere Dosen der Studientherapie mit Caspofungin erhielten, wurden in die Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen. Die Gesamtraten für ein positives Ansprechen am Ende der Caspofungin-Therapie waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich: 72 % (73/102) mit 50 mg Caspofungin und 78 % (74/95) mit 150 mg Caspofungin (Unterschied von 6,3 % [95 % KI –5,9; 18,4]).

Invasive Aspergillose bei erwachsenen Patienten : Neunundsechzig Patienten zwischen 18 und 80 Jahren mit invasiver Aspergillose wurden in eine offene, nicht vergleichende Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Caspofungin eingeschlossen. Die Patienten mussten entweder auf antimykotische Standardtherapien nicht angesprochen haben (Fortschreiten der Krankheit oder keine Verbesserung unter anderen antimykotischen Therapien über mindestens 7 Tage) (84 % der aufgenommenen Patienten) oder diese nicht vertragen haben (16 % der aufgenommenen Patienten). Die meisten der Patienten litten an Grunderkrankungen (hämatologische Malignome [N = 24], allogene Knochenmark- oder Stammzellentran­splantation [N = 18], Organtransplan­tation [N = 8], solide Tumoren [N = 3] oder andere Erkrankungen [N = 10]). Strenge Definitionen, die den Kriterien der Mycoses Study Group entsprachen, wurden für die Diagnose der invasiven Aspergillose und das Ansprechen auf die Therapie eingesetzt (ein positives Therapieansprechen erforderte eine klinisch signifikante Verbesserung im Röntgenbefund sowie der subjektiven und objektiven Symptome). Die mittlere Therapiedauer betrug 33,7 Tage mit einer Spannbreite von 1 Tag bis zu 162 Tagen. Ein unabhängiges Expertengremium stellte bei 41 % (26/63) der Patienten, die mindestens eine Dosis Caspofungin erhielten, einen positives Therapieansprechen fest. Bei jenen Patienten, die länger als 7 Tage lang mit Caspofungin behandelt wurden, wurde bei 50 % (26/52) ein positives Therapieansprechen verzeichnet. Das Therapieansprechen betrug bei Patienten, die auf vorangegangene Therapien nicht angesprochen hatten, 36 % (19/53), und bei jenen, die diese nicht vertragen hatten, 70 % (7/10). Obwohl bei 5 Patienten, die auf vorangegangene antimykotische Therapien nicht angesprochen hatten, die Dosierungen niedriger waren als die sonst bei invasiver Aspergillose häufig verabreichten Dosen, war die Therapieerfolgsrate unter Caspofungin bei diesen Patienten ähnlich jener bei den restlichen Patienten, die auf vorangegangene Therapien nicht angesprochen hatten (2/5 vs. 17/48). Bei Patienten mit Lungenerkrankungen oder mit extrapulmonalen Manifestationen lagen die Ansprechraten bei 47 % (21/45) bzw. 28 % (5/18). Unter den Patienten mit extrapulmonaler Manifestation war die Therapie bei 2 von 8 Patienten mit gesicherter, wahrscheinlicher oder möglicher ZNS-Beteiligung erfolgreich.

Empirische Therapie bei erwachsenen Patienten mit Fieber und Neutropenie: In eine klinische Studie wurden insgesamt 1.111 Patienten mit anhaltendem Fieber und Neutropenie aufgenommen und entweder mit 50 mg Caspofungin einmal täglich im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg Caspofungin oder mit liposomalem Amphotericin B 3,0 mg/kg/Tag behandelt. Die für diese Studie auswählbaren Patienten hatten eine Chemotherapie für maligne Tumoren erhalten oder sich einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation unterzogen und wiesen eine Neutropenie (< 500 Zellen/mm3 für 96 Stunden) und Fieber (> 38,0 °C) auf, die nicht auf eine parenterale antibakterielle Therapie von mindestens 96 Stunden ansprachen. Die Patienten mussten bis zu 72 Stunden nach Rückbildung der Neutropenie behandelt werden, wobei die maximale Behandlungsdauer 28 Tage betrug. Patienten mit einer dokumentierten Pilzinfektion konnten jedoch länger behandelt werden. Wenn das Arzneimittel gut vertragen wurde, das Fieber eines Patienten jedoch bestehen blieb und sich der klinische Zustand nach 5 Tagen Therapie verschlechterte, konnte die Dosis der Studienmedikation auf 70 mg Caspofungin/Tag (13,3 % der behandelten Patienten) oder 5,0 mg/kg/Tag liposomales Amphotericin B (14,3 % der behandelten Patienten) erhöht werden. Es wurden insgesamt 1.095 Patienten für die primäre Modified Intention-To-Treat (MITT) Wirksamkeits-Analyse auf ein insgesamt positiven Ansprechens einbezogen: Caspofungin (33,9 %) war ebenso wirksam wie liposomales Amphotericin B (33,7 %) [0,2 % Differenz (95,2 % KI –5,6; 6,0)]. Ein insgesamt positives Therapieansprechen erforderte die Erfüllung aller der folgenden 5 Kriterien: (1) erfolgreiche Behandlung jeglicher bei Einschluss in die Studie vorliegender Baseline-Pilzinfektionen (Caspofungin 51,9 % [14/27], liposomales Amphotericin B 25,9 % [7/27]), (2) keine Durchbruchpil­zinfektionen während der Verabreichung der Studienmedikation oder innerhalb von 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung (Caspofungin 94,8 % [527/556], liposomales Amphotericin B 95,5 % [515/539]), (3) Überleben für 7 Tage nach Abschluss der Studientherapie (Caspofungin 92,6 % [515/556], liposomales Amphotericin B 89,2 % [481/539]), (4) kein Absetzen der Studienmedikation aufgrund arzneimittelbe­dingter Toxizität oder mangelnder Wirksamkeit (Caspofungin 89,7 % [499/556], liposomales Amphotericin B 85,5 % [461/539]) und (5) Entfieberung während der Dauer der Neutropenie (Caspofungin 41,2% [229/556], liposomales Amphotericin B 41,4% [223/539]). Die Ansprechraten mit Caspofungin und liposomalem Amphotericin B bei durch Aspergillus- Spezies verursachten Baseline-Infektionen betrugen 41,7 % (5/12) bzw. 8,3 % (1/12), und bei den durch Candida- Spezies. verursachten 66,7% (8/12) bzw.

41,7 % (5/12). Bei den Patienten in der Caspofungin-Gruppe traten Durchbruchinfek­tionen mit folgenden seltenen Hefen oder Schimmelpilzen auf: Trichosporon spp. (1), Fusarium spp. (1), Mucor spp. (1) und Rhizopus spp (1).

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Caspofungin wurden bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren in zwei prospektiven, multizentrischen klinischen Studien untersucht.

Studiendesign, Diagnosekriterien und Kriterien zur Bewertung der Wirksamkeit waren ähnlich wie in den entsprechenden Studien bei erwachsenen Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Die erste Studie, in die 82 Patienten im Alter zwischen 2 und 17 Jahren eingeschlossen wurden, war eine randomisierte, doppelblinde Studie zum Vergleich von Caspofungin (50 mg/m2 intravenös einmal täglich nach einer Initialdosis von 70 mg/m2 am ersten Tag [nicht über 70 mg täglich]) mit liposomalem Amphotericin B (3 mg/kg i.v. einmal täglich) in einer 2:1 Behandlungsver­teilung (56 mit Caspofungin, 26 mit liposomalem Amphotericin B) als empirische Therapie bei pädiatrischen Patienten mit anhaltendem Fieber und Neutropenie. Die nach Risiko justierten Gesamterfolgsraten der Ergebnisse der MITT-Wirksamkeitsanalyse waren wie folgt: 46,6 % (26/56) mit Caspofungin und 32,2 % (8/25) mit liposomalem Amphotericin B.

Die zweite Studie war eine prospektive, offene, nicht-vergleichende Studie zur Bestimmung der Sicherheit und Wirksamkeit von Caspofungin bei pädiatrischen Patienten (Alter 6 Monate bis 17 Jahre) mit invasiver Candidiasis, ösophagealer Candidiasis und invasiver Aspergillose (als „Salvage“-Therapie). Es wurden 49 Patienten eingeschlossen und mit Caspofungin 50 mg/m2 intravenös einmal täglich im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg/m2 am ersten Tag (nicht über 70 mg pro Tag) behandelt; von diesen Patienten wurden 48 in die MITT-Wirksamkeitsanalyse einbezogen. Von den eingeschlossenen Patienten hatten 37 eine invasive Candidiasis, 10 Patienten eine invasive Aspergillose und ein Patient hatte eine ösophageale Candidiasis. Die positive Ansprechrate bei Ende der Caspofungin-Therapie lag in der MITT-Wirksamkeitsanalyse je nach Indikation bei folgenden Werten: 81 % (30/37) bei invasiver Candidiasis, 50 % (5/10) bei invasiver Aspergillose und 100 % (1/1) bei ösophagealer Candidiasis.

In einer doppelblinden, randomisierten, mit einem Vergleichsmedi­kament kontrollierten Studie (2:1), wurden Verträglichkeit und Wirksamkeit von Caspofungin (2 mg/kg/Tag, intravenös verabreicht über 2 Stunden) vs Amphotericin B Deoxycholat (1 mg/kg/Tag) bei Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten mit (Kultur-bestätigter) invasiver Candidose untersucht. Auf Grund der wenigen Anmeldungen, wurde die Studie frühzeitig beendet und nur 51 Patienten wurden randomisiert. Das Verhältnis der Patienten aus der mit Caspofungin behandelten Patientengruppe, die 2 Wochen nach der Behandlung frei von Pilzbefall waren (71,0 %), war vergleichbar mit jenem aus der mit

Amphotericin B Deoxycholat behandelten Patientengruppe (68,8 %). Basierend auf dieser Studie können keine Dosierungsempfeh­lungen für Neugeborene und Säuglinge gemacht werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Verteilung

Caspofungin wird großteils an Albumin gebunden. Der Anteil von ungebundenem Caspofungin im Plasma reicht von 3,5 % bei gesunden Probanden bis zu 7,6 % bei Patienten mit invasiver Candidiasis. Die Verteilung spielt eine vorrangige Rolle bei der Plasmapharmako­kinetik von Caspofungin und ist der geschwindigke­itsbestimmende Schritt sowohl der Alpha- als auch der BetaPhase. Die Verteilung in die Gewebe erreichte 1,5 – 2 Tage nach Verabreichung ihr Maximum, wobei 92 % der Dosis in die Gewebe verteilt waren. Wahrscheinlich kehrt nur ein Bruchteil des ins Gewebe aufgenommenen Caspofungin als unveränderte Ausgangssubstanz in das Plasma zurück. Daher erfolgt die Elimination, ohne dass es zu einem Verteilungsgle­ichgewicht kommt. Derzeit ist es daher nicht möglich, eine konkrete Schätzung des Verteilungsvolumens von Caspofungin vorzunehmen.

Biotransformation

Caspofungin wird spontan zu einer ringoffenen Verbindung abgebaut. Die weitere Metabolisierung umfasst Peptid-Hydrolyse und N-Acetylierung. Zwei Zwischenprodukte, die während des Abbaus von Caspofungin zu dieser offenen Ringverbindung entstehen, bilden kovalente Addukte zu Plasmaproteinen, die zu einer geringgradigen, irreversiblen Bindung an Plasmaproteine führen.

In-vitro -Studien zeigen, dass Caspofungin kein Inhibitor der Enzyme 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 im Cytochrom-P450-System ist. Caspofungin bedingte in klinischen Studien weder eine Induktion noch eine Inhibition des CYP3A4-Metabolismus anderer Arzneimittel. Caspofungin ist kein Substrat für Glykoprotein P und ein schwaches Substrat für Cytochrom-P450-Enzyme.

Elimination

Die Elimination von Caspofungin aus dem Plasma verläuft langsam mit einer Clearance von 10 – 12 ml/min. Die Plasmakonzentra­tionen von Caspofungin nehmen nach einstündigenen intravenösen Einzelinfusionen mehrphasig ab. Direkt nach der Infusion tritt eine kurze Alpha-Phase auf, auf die eine Beta-Phase mit einer Halbwertszeit von 9 – 11 Stunden folgt. Zusätzlich wird noch eine Gamma-Phase mit einer Halbwertszeit von 45 Stunden durchlaufen. Die Verteilung als dominanter Mechanismus beeinflusst die Plasma-Clearance stärker als Ausscheidung oder Biotransformation.

Etwa 75 % einer radioaktiv markierten Dosis wurden innerhalb von 27 Tagen wiedergefunden: 41 % im Urin und 34 % in den Fäzes. Während der ersten 30 Stunden nach Verabreichung von Caspofungin sind Ausscheidung und Biotransformation gering. Die Ausscheidung verläuft langsam und die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität betrug 12 – 15 Tage. Eine geringe Menge Caspofungin wird unverändert im Urin ausgeschieden (ca. 1,4 % einer Dosis).

Caspofungin zeigt eine mäßig nicht-lineare Pharmakokinetik, wobei eine zunehmende Akkumulation mit ansteigender Dosis erfolgt und die Zeit, die nach Verabreichung mehrmaliger Dosen benötigt wird, um das Steady State zu erreichen, dosisabhängig ist.

Spezielle Patientengruppen

Eine verstärkte Exposition mit Caspofungin war bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder leichter Leberinsuffizienz, Frauen sowie älteren Patienten zu beobachten. Im Allgemeinen handelte es sich nur um einen mäßigen Anstieg, der nicht ausreicht, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen. Bei erwachsene Patienten mit mäßiger Leberfunktion­seinschränkung oder bei Patienten mit höherem Körpergewicht kann eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe nachstehend).

Körpergewicht: Bei Analysen der Daten zur Populationsphar­makokinetik bei erwachsenen Candidiasis-Patienten zeigte sich, dass das Körpergewicht die Pharmakokinetik von Caspofungin beeinflusst. Die Plasmakonzentra­tionen nehmen mit zunehmendem Körpergewicht ab. Die durchschnittliche Exposition eines erwachsenen Patienten mit 80 kg ist wahrscheinlich ca. 23 % geringer zu veranschlagen als die eines erwachsenen Patienten mit 60 kg (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei erwachsenen Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion vergrößert sich die AUC um 20 % bzw. 75 %. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei erwachsenen Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion jeglichen Grades vor. In einer Studie mit mehrmaligen Dosen konnte gezeigt werden, dass eine Reduktion der Tagesdosis auf 35 mg bei erwachsenen Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion zu einer ähnlichen AUC führt, wie sie bei erwachsenen Patienten mit normaler Leberfunktion, die die Standarddosis erhalten, erreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion: In einer klinischen Studie mit Einzeldosen von 70 mg war die Pharmakokinetik von Caspofungin bei erwachsenen Freiwilligen mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50 – 80 ml/min) und bei Kontrollpersonen vergleichbar. Mäßig eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 31 – 49 ml/min), fortgeschrittene Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 5 – 30 ml/min) und terminale Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und Dialysebedarf) erhöhten die Plasmakonzentra­tionen von Caspofungin nach Anwendung einer Einzeldosis in mäßigem Ausmaß (Bereich 30 – 49 % bezogen auf die AUC). Bei erwachsenen Patienten mit invasiver Candidiasis, ösophagealer Candidiasis oder invasiver Aspergillose, die mehrmals Tagesdosen von Caspofungin 50 mg erhielten, wurde allerdings keine signifikante Auswirkung einer leichten bis fortgeschrittenen Einschränkung der Nierenfunktion auf die Plasmakonzentra­tionen von Caspofungin festgestellt. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist daher keine Dosisanpassung erforderlich. Caspofungin ist nicht dialysierbar, so dass nach einer Hämodialyse keine zusätzliche Dosis erforderlich ist.

Geschlecht: Die Plasmakonzentra­tionen von Caspofungin waren bei Frauen durchschnittlich um 1738 % höher als bei Männern.

Ältere Patienten: Bei älteren Männern wurde eine geringe Erhöhung der AUC (28 %) und der C24h (32 %) im Vergleich zu jüngeren Männern beobachtet. Bei empirisch behandelten Patienten oder Patienten mit invasiver Candidiasis wurde ein ähnlicher, geringer Einfluss des Alters bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten beobachtet.

Ethnische Zuge hörigkeit: Patientendaten zur Pharmakokinetik zeigten keine signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Caspofungin bei Patienten verschiedener ethnischer Herkunft (weiße Hautfarbe, schwarze Hautfarbe, Hispanier, Mischlinge).

Kinder und Jugendliche: Bei Jugendlichen (Alter 12 – 17 Jahre), die 50 mg/m2 pro Tag (höchstens 70 mg pro Tag) Caspofungin erhielten, war die AUC0–24 h von Caspofungin im Plasma generell mit jener bei Erwachsenen mit 50 mg pro Tag vergleichbar. Alle Jugendlichen erhielten Dosen > 50 mg pro Tag, wobei 6 von 8 die Maximaldosis von 70 mg/Tag erhielten. Die Plasmakonzentra­tionen von Caspofungin bei diesen Jugendlichen waren geringer als die bei Erwachsenen mit 70 mg/Tag, der am häufigsten verwendeten Dosis für Jugendliche.

Bei Kindern (Alter 2 bis 11 Jahre), die 50 mg/m2 pro Tag (maximal 70 mg pro Tag) Caspofungin erhielten, war die AUC0–24 h von Caspofungin im Plasma nach Mehrfachdosen im Allgemeinen mit jener bei Erwachsenen mit 50 mg pro Tag vergleichbar.

Bei jungen Kindern und Kleinkindern (Alter 12 bis 23 Monate), die 50 mg/m2 pro Tag (maximal 70 mg pro Tag) Caspofungin erhielten, war die AUC0–24 h von Caspofungin im Plasma nach Mehrfachdosen im Allgemeinen mit jener bei Erwachsenen mit 50 mg pro Tag und bei älteren Kindern (2 bis 11 Jahre) mit 50 mg/m2 pro Tag vergleichbar.

Insgesamt sind die verfügbaren Daten zu Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten im Alter von 3 bis 10 Monaten beschränkt. Pharmakokinetische Daten eines 10 Monate alten Kindes mit einer Tagesdosis von 50 mg/m2 zeigten eine AUC0–24 h im gleichen Bereich wie bei älteren Kindern mit 50 mg/m2 pro Tag und bei Erwachsenen mit 50 mg pro Tag, während die AUC0–24 h eines 6 Monate alten Kindes mit 50 mg/m2 pro Tag etwas höher lag.

Bei Neugeborenen und Säuglingen (< 3 Monate) mit Caspofungin 25 mg/m2 pro Tag (entsprechend einer mittleren Dosis von 2,1 mg/kg) waren die maximale Konzentration von Caspofungin (C1h) und die minimale Konzentration von Caspofungin (C24h) nach Mehrfachdosen vergleichbar mit jenen bei Erwachsenen unter 50 mg Caspofungin pro Tag. Am Tag 1 war bei diesen Neugeborenen und Säuglingen im Vergleich zu Erwachsenen die C1h vergleichbar und die C24h leicht erhöht (36 %). Allerdings wurde sowohl bei Cih (geometrisches Mittel am Tag 4 11,73 tig/ml, Bereich 2,63 bis 22,05 jag/ml) als auch bei C24h (geometrisches Mittel am Tag 4 3,55 tig/ml, Bereich 0,13 bis 7,17 ^g/ml) eine Variabilität beobachtet. In dieser Studie wurden wegen der geringen Plasmaproben keine Messungen der AUC0–24h vorgenommen. Es ist anzumerken, dass Wirksamkeit und Sicherheitsprofil von Caspofungin nicht adäquat in prospektiven klinischen Studien mit Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten untersucht wurden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizitätsstudien an Ratten und Affen mit wiederholten intravenös verabreichten Dosen von bis zu 7 – 8 mg/kg führten zu Reaktionen an der Injektionsstelle bei Ratten und Affen, zu Anzeichen einer Histaminfreisetzung bei Ratten und zu offensichtlich leberbezogenen Nebenwirkungen bei Affen. Studien zur Entwicklungsto­xizität bei Ratten zeigten, dass Caspofungin in Dosierungen von 5 mg/kg zu einer Gewichtsabnahme bei den Feten und vermehrt zu unvollständiger Ossifikation an Wirbel, Brustbein und Kopf führte, die bei trächtigen Ratten mit Nebenwirkungen beim Muttertier wie z. B. Anzeichen einer Histaminfreisetzung bei trächtigen Ratten verbunden waren. Außerdem wurde auch eine erhöhte Inzidenz von Halsrippen beobachtet. Caspofungin war sowohl in In-vitro -Assays im Hinblick auf potenzielle genotoxische Wirkungen als auch in dem in vivo durchgeführten Chromosomentest an Knochenmarkzellen von Mäusen negativ. Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzials von Caspofungin durchgeführt. In Studien an männlichen und weiblichen Ratten zeigte Caspofungin bis zu 5 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Fertilität.

Stabilität über 24 Stunden wurde nachgewiesen, wenn die Durchstechflasche bei 25 ° C oder weniger gelagert wird und die Rekonstitution mit Wasser für Injektionszwecke erfolgt.

Verdünnte Infusionslösung für den Patienten : Die Lösung sollte sofort verwendet werden. Stabilitätsdaten haben gezeigt, dass das Arzneimittel innerhalb von 24 Stunden verwendet werden kann, wenn es nicht über 25 °C aufbewahrt wird, oder innerhalb von 48 Stunden, wenn der Infusionsbeutel (-flasche) gekühlt (2–8 °C) aufbewahrt wird und die Verdünnung mit 9 mg/ml (0,9 %iger), 4,5 mg/ml (0,45 %iger) oder 2,25 mg/ml (0,225 %iger) Natriumchlori­dlösung für Injektionszwecke oder mit Ringer-Lactat-Lösung erfolgte.

Caspofungin Fresenius Kabi enthält keine Konservierungsstof­fe. Die chemische und physikalische Stabilität, nach Anbruch und vor Verwendung, über 24 Stunden bei 25 °C wurde nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wird das Arzneimittel nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen für den Gebrauch in der Verantwortung des Anwenders, und normalerweise dürfen 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschritten werden, es sei denn, Auflösung und Verdünnung finden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflaschen: Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Caspofungin Fresenius Kabi 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 10 ml Typ-I-Glas-Durchstechflasche mit einem grauen Bromobutylstopfen und einer roten Aluminium Flip-off-Kappe.

Caspofungin Fresenius Kabi 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 10 ml Typ-I-Glas-Durchstechflasche mit einem grauen Bromobutylstopfen und einer gelben Aluminium Flip-off-Kappe.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Glucosehaltige Lösungen dürfen nicht verwendet werden, da Caspofungin Fresenius Kabi in glucosehaltigen Lösungen nicht stabil ist. Caspofungin Fresenius Kabi darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit diesen infundiert werden, da keine Daten zur Kompatibilität von Caspofungin Fresenius Kabi mit anderen intravenös zu verabreichenden Substanzen, Hilfsstoffen oder Arzneimitteln vorliegen. Die Infusionslösung ist auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

ANWEISUNGEN FÜR DIE ANWENDUNG BEI ERWACHSENEN PATIENTEN

Schritt 1: Zubereitung des Konzentrates (Stammlösung) mit herkömmlichen Durchstechflas­chen:

Um das Pulver aufzulösen, wird die Durchstechflasche auf Raumtemperatur gebracht. Unter aseptischen Bedingungen werden 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zugegeben. Die Konzentration der Lösung in der Durchstechflasche beträgt dann 5,2 mg/ml.

Das weiße bis gebrochen-weiße, kompakte gefriergetrocknete Pulver löst sich völlig auf. Es wird so lange vorsichtig gemischt, bis die Lösung klar ist. Diese Stammlösung ist auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen. Sie können bis zu 24 Stunden bei < 25 °C aufbewahrt werden.

Schritt 2: Herstellung der Infusionslöung für den Patienten aus der Stammösung von Caspofungin Fresenius Kabi:
.

Um das Pulver aufzulösen, wird die Durchstechflasche auf Raumtemperatur gebracht. Unter aseptischen Bedingungen werden 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zugegeben. Die Konzentration der Lösung in der Durchstechflaschen beträgt dann 7,2 mg/ml.

Das weiße bis gebrochen-weiße, kompakte gefriergetrocknete Pulver löst sich völlig auf. Es wird so lange vorsichtig gemischt, bis die Lösung klar ist. Diese Stammlösung ist auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen. Sie kann bis zu 24 Stunden bei < 25 °C aufbewahrt werden.

Schritt 2: Herstellung der Infusionslösung für den Patienten aus der Stammlösung von Caspofungin Fresenius Kabi:Schritt 2: Herstellung der Infusionslösung für den Patienten aus der Stammlösung von Caspofungin Fresenius Kabi:

Folgende Lösungen können für die gebrauchsfertige Infüsionslösung verwendet werden: sterile physiologische Kochsalzlösung für Injektionszwecke oder Ringer-Lactat-Lösung. Unter aseptischen Bedingungen wird die entsprechende Menge des Stammlösungs-Konzentrates (siehe nachfolgende Tabelle) in eine(n) Inlüsionsbeutel oder -flasche mit 250 ml Inhalt gegeben. Wenn es medizinisch notwendig ist, können Tagesdosen von 50 mg oder 35 mg auch in einen reduziertes Infusionslösun­gsvolumen von 100 ml gegeben werden.

Sollte die Lösung trüb sein oder Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden.

HERSTELLUNG DER INFUSIONSLÖSUNG FÜR ERWACHSENE

Caspofungin Fresenius Kabi 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

DOSIS*

Volumen der Stammlösung Caspofungin Fresenius Kabi für die Zugabe in

Standard-Herstellung

(Zugabe der Stammlösung Caspofungin Fresenius Kabi zu 250 ml)

Volumenreduzierte

Infusion (Zugabe der Stammlösung Caspofungin Fresenius Kabi zu 100 ml)

eine(n)

Infusionsbeutel oder

-flasche

Endkonzentration

Endkonzentration

50 mg

10 ml

0,20 mg/ml

50 mg

volumenreduzierte Dosis

10 ml

0,47 mg/ml

35 mg für Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (aus einer 50-mg-Durchstechflasche)

7 ml

0,14 mg/ml

35 mg volumenreduzierte Dosis für Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (aus einer 50-mg-Durchstechflasche)

7 ml

0,34 mg/ml

* 10,5 ml sollten zur Auflösung des Pulvers für alle Durchstechflaschen verwendet werden.

Caspofungin Fresenius Kabi 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

DOSIS*

Volumen der Stammlösung Caspofungin Fresenius Kabi für die Zugabe in eine(n) Infusionsbeutel oder -flasche

Standard-Herstellung

(Zugabe der Stammlösung Caspofungin Fresenius Kabi zu 250 ml) Endkonzentration

Volumenreduzierte

Infusion (Zugabe der Stammlösung Caspofungin Fresenius Kabi zu 100 ml) Endkonzentration

70 mg

10 ml

0,28 mg/ml

Nicht empfohlen

70 mg (aus zwei 50-mg-Durch-stechflaschen)

14 ml

0,28 mg/ml

Nicht empfohlen

35 mg für Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (aus einer 70-mg-Durchstechflasche)

5 ml

0,14 mg/ml

0,34 mg/ml

* 10,5 ml sollten zur Auflösung des Pulvers für alle Durchstechflaschen verwendet werden.

Sollte keine 70-mg-Durchstechflasche zur Verfügung stehen, kann die 70-mg-Dosis auch aus zwei 50-mg-Durchstechflaschen hergestellt werden.

ANWEISUNGEN FÜR DIE ANWENDUNG BEI KINDERN UND JUGENDLICHEN

Berechnung der Körperoberfläche (KOF) für die pädiatrische Dosierung

Berechnen Sie vor der Zubereitung der Infusion die Körperoberfläche (KOF) des Patienten nach folgender Formel: (Mosteller Formel)

KOF
Größe

Größe

3600

3600

Caspofungin Fresenius Kabi 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Zubereitung der 70mg/m Infusion für Kinder und Jugendliche >3 Monate (mit einer 50-mg-Durchstechflasche)

1. Bestimmen Sie die Initialdosis, die für Kinder und Jugendliche verwendet wird, indem Sie die KOF des Patienten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:

KOF (m) X 70 mg/m = Initialdosis

Die Maximaldosis am ersten Tag sollte 70 mg ungeachtet der für den Patienten berechneten Dosis nicht überschreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Caspofungin Fresenius Kabi auf Zimmertemperatur.

3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zu.a Diese Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei oder unter 25 °C aufbewahrt werden.b Die endgültige Konzentration von Caspofungin in der Durchstechflasche beträgt dann 5,2 mg/ml.

4. Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimittels, das der berechneten Initialdosis entspricht (Schritt 1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses Volumen (ml)c des Caspofungin Fresenius Kabi Stammlösungs-Konzentrates in eine(n) Infusionsbeutel (oder -flasche) mit 250 ml 0,9 %iger, 0,45 %iger, oder 0,225 %iger Natriumchlori­dlösung oder Ringer-Lactat-Lösung gegeben. Alternativ kann dieses Volumen (ml)c des Caspofungin Fresenius Kabi Stammlösungs-Konzentrates in ein reduziertes Volumen von 0,9 %iger, 0,45 %iger, oder 0,225 %iger Natriumchlori­dlösung oder Ringer-Lactat-Lösung gegeben werden, wobei eine Endkonzentration von 0,5 mg/ml nicht überschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb von 24 Stunden verbraucht werden, wenn sie bei oder unter 25 °C aufbewahrt wird, oder innerhalb von 48 Stunden, wenn sie im Kühlschrank bei 2 – 8 °C aufbewahrt wird.

Zubereitung der 50mg/m Infusion für Kinder und Jugendliche > 3 Monate (mit einer 50-mg-Durchstechflasche)

1. Bestimmen Sie die tägliche Erhaltungsdosis, die für Kinder und Jugendliche verwendet wird, indem Sie die KOF des Patienten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:

KOF (m) X 50 mg/m = Tägliche Erhaltungsdosis

Die Erhaltungsdosis sollte 70 mg pro Tag ungeachtet der für den Patienten berechneten Dosis nicht überschreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Caspofungin Fresenius Kabi auf Zimmertemperatur.

3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zu.a Diese Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei oder unter 25 °C aufbewahrt werden.b Die endgültige Konzentration von Caspofungin in der Durchstechflasche beträgt dann 5,2 mg/ml.

4. Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimittels, das der berechneten täglichen Erhaltungsdosis entspricht (Schritt 1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses Volumen (ml)c des Caspofungin Fresenius Kabi Stammlösungs-Konzentrats in eine(n) Infusionsbeutel (oder -flasche) mit 250 ml 0,9 %iger, 0,45 %iger, oder 0,225 %iger Natriumchlori­dlösung oder Ringer-Lactat-Lösung gegeben.

Alternativ kann dieses Volumen (ml)c des Caspofungin Fresenius Kabi Stammlösungs-Konzentrats in ein reduziertes Volumen von 0,9 %iger, 0,45 %iger, oder 0,225 %iger Natriumchlori­dlösung oder Ringer-Lactat-Lösung gegeben werden, wobei eine Endkonzentration von 0,5 mg/ml nicht überschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb von 24 Stunden verbraucht werden, wenn sie bei oder unter 25 °C aufbewahrt wird, oder innerhalb von 48 Stunden, wenn sie im Kühlschrank bei 2 – 8 °C aufbewahrt wird.

Hinweise zur Zubereitung:

a Das weiße bis gebrochen-weiße, kompakte gefriergetrocknete Pulver löst sich völlig auf.

Vorsichtig so lange mischen, bis die Lösung klar ist.

b Die Stammlösung ist bei der Zubereitung und vor der Infusion auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen. Sollte die Lösung trüb sein oder Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden.

c Caspofungin Fresenius Kabi ergibt normalerweise die gesamte angegebene Dosis (50 mg), wenn 10 ml der Durchstechflasche entnommen werden.

Caspofungin Fresenius Kabi 70 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Zubereitung der 70 mg/m2 Infusion für Kinder und Jugendliche >3 Monate (mit einer 70-mg-Durchstechflasche)

1. Bestimmen Sie die Initialdosis, die für Kinder und Jugendliche verwendet wird, indem Sie die KOF des Patienten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:

KOF (m2) X 70 mg/m2 = Initialdosis

Die Maximaldosis am ersten Tag sollte 70 mg ungeachtet der für den Patienten berechneten Dosis nicht überschreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Caspofungin Fresenius Kabi auf Zimmertemperatur.

3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zu.a Diese Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei oder unter 25 °C aufbewahrt werden.b Die endgültige Konzentration von Caspofungin in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml. werden, wenn sie bei oder unter 25 °C aufbewahrt wird, oder innerhalb von 48 Stunden, wenn sie im Kühlschrank bei 2 – 8 °C aufbewahrt wird.

Zubereitung der 50mg/m2 Infusion für Kinder und Jugendliche > 3 Monate (mit einer 70-mg-Durchstechflasche)

1. Bestimmen Sie die tägliche Erhaltungsdosis, die für Kinder und Jugendliche verwendet wird, indem Sie die KOF des Patienten (wie oben berechnet) und folgende Gleichung verwenden:

KOF (m2) X 50 mg/m2 = Tägliche Erhaltungsdosis

Die Erhaltungsdosis sollte 70 mg pro Tag ungeachtet der für den Patienten berechneten Dosis nicht überschreiten.

2. Bringen Sie die gekühlte Durchstechflasche Caspofungin Fresenius Kabi auf Zimmertemperatur.

3. Geben Sie unter aseptischen Bedingungen 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zu.a Diese Stammlösung kann bis zu 24 Stunden bei oder unter 25 °C aufbewahrt werden.b Die endgültige Konzentration von Caspofungin in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml.

4. Entnehmen Sie der Durchstechflasche das Volumen des Arzneimittels, das der berechneten täglichen Erhaltungsdosis entspricht (Schritt 1). Unter aseptischen Bedingungen wird dieses Volumen (ml)c des Caspofungin Fresenius Kabi Stammlösungs-Konzentrates in eine(n) Infusionsbeutel (oder -flasche) mit 250 ml 0,9%iger, 0,45%iger, oder 0,225%iger Natriumchlori­dlösung oder Ringer-Lactat-Lösung gegeben.

Alternativ kann dieses Volumen (ml) c des Caspofungin Fresenius Kabi Stammlösungs-Konzentrats in ein reduziertes Volumen von 0,9 %iger, 0,45 %iger, oder 0,225 %iger Natriumchlori­dlösung oder Ringer-Lactat-Lösung gegeben werden, wobei eine Endkonzentration von 0,5 mg/ml nicht überschritten werden sollte. Diese Infusionslösung muss innerhalb von 24 Stunden verbraucht werden, wenn sie bei oder unter 25 °C aufbewahrt wird, oder innerhalb von 48 Stunden, wenn sie im Kühlschrank bei 2 – 8 °C aufbewahrt wird.

Hinweise zur Zubereitung

a Das weiße bis gebrochen-weiße, kompakte gefriergetrocknete Pulver löst sich völlig auf.

Vorsichtig so lange mischen, bis die Lösung klar ist.

b Die Stammlösung ist bei der Zubereitung und vor der Infusion auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen. Sollte die Lösung trüb sein oder Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden.

c Caspofungin Fresenius Kabi ergibt normalerweise die gesamte angegebene Dosis (70 mg), wenn 10 ml der Durchstechflasche entnommen werden.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Fresenius Kabi Austria GmbH, Hafnerstraße 36, A-8055 Graz.

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12.September 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 09. Juni 2021

10. STAND DER INFORMATION

Jänner 2021

Mehr Informationen über das Medikament Caspofungin Fresenius Kabi 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137188
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Fresenius Kabi Austria GmbH, Hafnerstraße 36, 8055 Graz, Österreich