Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Buprenorphin ratiopharm 10 Mikrogramm/h transdermales Pflaster
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Buprenorphin ratiopharm 5 Mikrogramm/h Transdermales Pflaster
Buprenorphin ratiopharm 10 Mikrogramm/h Transdermales Pflaster
Buprenorphin ratiopharm 20 Mikrogramm/h Transdermales Pflaster
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
5 Mikrogramm/h
Jedes transdermale Pflaster enthält 5 mg Buprenorphin auf einer 6,25 cm2 Fläche und setzt nominal 5 Mikrogramm Buprenorphin pro Stunde über einen Zeitraum von 7 Tagen frei.
10 Mikrogramm/h
Jedes transdermale Pflaster enthält 10 mg Buprenorphin auf einer 12,5 cm2 Fläche und setzt nominal 10 Mikrogramm Buprenorphin pro Stunde über einen Zeitraum von 7 Tagen frei.
20 Mikrogramm/h
Jedes transdermale Pflaster enthält 20 mg Buprenorphin auf einer 25 cm2 Fläche und setzt nominal 20 Mikrogramm Buprenorphin pro Stunde über einen Zeitraum von 7 Tagen frei.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Transdermales Pflaster
5 Mikrogramm/h
Rechteckiges, beiges Pflaster mit abgerundeten Ecken und blau aufgedrucktem „Burprenorphin“ und „5 pg/h“.
10 Mikrogramm/h
Rechteckiges, beiges Pflaster mit abgerundeten Ecken und blau aufgedrucktem „Burprenorphin“ und „10 pg/h“.
20 Mikrogramm/h
Rechteckiges, beiges Pflaster mit abgerundeten Ecken und blau aufgedrucktem „Burprenorphin“ und „20 pg/h“.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung von mittelstarken nicht-malignen Schmerzen, wenn ein Opioid notwendig zum Erreichen einer adäquaten Analgesie ist.
Buprenorphin ratiopharm ist nicht zur Behandlung akuter Schmerzen geeignet.
Buprenorphin ratiopharm wird bei Erwachsenen angewendet.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Patienten mit 18 Jahren oder älter
Als Initialdosis ist als niedrigste Dosis Buprenorphin ratiopharm 5 Mikrogramm/h transdermales Pflaster zu verwenden. Die Opioidanamnese des Patienten (siehe Abschnitt 4.5), sowie der derzeitige Allgemeinzustand und klinische Zustand des Patienten sind zu berücksichtigen.
Dosistitration
Bei der Einleitung der Therapie mit Buprenorphin ratiopharm können die Patienten zusätzlich kurz wirksame Analgetika (siehe Abschnitt 4.5) benötigen, bis die analgetische Wirkung von Buprenorphin ratiopharm eingetreten ist.
Die Dosis kann bei Bedarf – wie nachfolgend beschrieben – nach einem Zeitraum von 3 Tagen erhöht werden, da dann erst die Maximalwirkung der jeweiligen Wirkstärke erreicht ist. Weitere Dosissteigerungen können dann je nach Notwendigkeit einer weiteren Schmerzlinderung und entsprechend des analgetischen Ansprechens des Patienten auf das Pflaster erfolgen.
Zur Dosissteigerung ist das gegenwärtig applizierte Pflaster durch ein Pflaster mit höherer Wirkstärke zu ersetzen oder eine Kombination von Pflastern an verschiedenen Körperstellen zu verwenden, um die gewünschte Dosis zu erreichen. Es wird empfohlen, nicht mehr als zwei Pflaster gleichzeitig zu applizieren, bis zu einer maximalen Gesamtdosis von 40 Mikrogramm/Stunde Buprenorphin ratiopharm. 3 bis 4 Wochen (siehe Abschnitt 5.2) müssen mindestens vergangen sein, bevor ein neues Pflaster auf dieselbe Hautpartie geklebt wird. Patienten sind sorgfältig und regelmäßig zu überwachen, um die optimale Dosis und Behandlungsdauer zu bestimmen.
Buprenorphin ratiopharm ist jeden 7. Tag zu applizieren.
Umstellung von Opioiden
Buprenorphin ratiopharm kann als alternative Behandlung zu anderen Opioiden verwendet werden. Bei solchen Patienten ist die Behandlung mit der niedrigsten Dosis (Buprenorphin ratiopharm 5 Mikrogramm/h transdermales Pflaster) einzuleiten und während der Dosistitration je nach Bedarf zusätzlich ein kurz wirksames Analgetikum (siehe Abschnitt 4.5) anzuwenden.
Dauer der Anwendung
Buprenorphin ratiopharm darf auf keinen Fall länger als therapeutisch unbedingt notwendig angewendet werden. Wenn entsprechend Art und Schwere der Erkrankung eine länger dauernde Schmerzbehandlung mit Buprenorphin ratiopharm erforderlich ist, ist sorgfältig und regelmäßig zu überprüfen (gegebenenfalls durch Einlegen von Anwendungspausen), ob und in welchem Umfang eine Weiterbehandlung erforderlich ist.
Beendigung der Therapie
Nach Entfernen des Pflasters nehmen die Buprenorphin-Serumkonzentrationen langsam ab, so dass der analgetische Effekt über einen gewissen Zeitraum weiter besteht. Dies ist zu berücksichtigen, wenn sich an eine Therapie mit Buprenorphin ratiopharm eine Therapie mit anderen Opioiden anschließen soll. Allgemein gilt, dass ein Opioid zur Folgebehandlung nicht vor Ablauf von 24 Stunden nach Entfernung des Pflasters verabreicht werden darf. Derzeit liegen nur begrenzte Informationen über die Initialdosis eines anderen Opioids nach Absetzen von Buprenorphin ratiopharm vor (siehe Abschnitt 4.5).
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Änderung der Dosierung von Buprenorphin ratiopharm erforderlich.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine spezielle Dosisanpassung von Buprenorphin ratiopharm erforderlich.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Buprenorphin wird in der Leber metabolisiert. Ausmaß und Dauer seiner Wirkung kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verändert sein. Deshalb sind Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion bei der Behandlung mit Buprenorphin ratiopharm sorgfältig zu beobachten.
Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion kann es während der Behandlung mit Buprenorphin ratiopharm zu einer Kumulation von Buprenorphin kommen. Bei solchen Patienten ist eine alternative Behandlung in Erwägung zu ziehen und Buprenorphin ratiopharm, wenn überhaupt, mit Vorsicht anzuwenden.
Patienten, die mit CYP3A4 Inhibitoren behandelt werden
Da die CYP3A4 Inhibitoren die Konzentration von Buprenorphin (siehe Abschnitt 4.5) erhöhen können, muss bei Patienten, die bereits mit CYP43A4 Inhibitoren behandelt wurden, eine sorgfältige Dosiseinstellung mit Buprenorphin ratiopharm erfolgen. Eine Dosisreduktion kann bei diesen Patienten erforderlich sein.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Buprenorphin ratiopharm bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Buprenorphin ratiopharm ist zur transdermalen Anwendung bestimmt.
Das Pflaster darf nicht geteilt oder in Stücke geschnitten werden.
Das Pflaster darf nicht verwendet werden, wenn die Versiegelung der Beutelpackung beschädigt ist.
Applikation des Pflasters
Buprenorphin ratiopharm ist auf nicht gereizte, intakte Haut an der Außenseite des Oberarms, am oberen Brustkorb, oberen Rücken oder seitlich am Brustkorb zu applizieren, nicht jedoch auf Hautpartien mit großen Narben. Buprenorphin ratiopharm ist auf relativ unbehaarte oder fast unbehaarte Hautpartien aufzukleben. Wenn keine solchen Stellen zur Verfügung stehen, sind die Haare an der Applikationsstelle mit der Schere zu entfernen und nicht zu rasieren.
Wenn die Applikationsstelle gereinigt werden muss, ist dazu nur sauberes Wasser zu verwenden. Seifen, Alkohol, Öle, Lotionen oder Scheuermittel dürfen nicht verwendet werden. Die Haut muss vor Aufkleben des Pflasters trocken sein. Buprenorphin ratiopharm muss unmittelbar nach der Entnahme aus dem Siegelbeutel aufgeklebt werden. Nach Entfernen der Abdeckfolie muss das transdermale Pflaster mit der Handfläche ungefähr 30 Sekunden lang fest angedrückt werden. Dabei ist sicherzustellen, dass das Pflaster vollständig in Kontakt mit der Haut ist, vor allem an den Rändern. Wenn sich die Ränder des Pflasters abzulösen beginnen, können diese mit einem geeigneten Hautpflaster wieder festgeklebt werden um einen Anwendungszeitraum von 7 Tagen sicherzustellen. Das Pflaster ist kontinuierlich 7 Tage lang zu tragen. Das Pflaster wird durch Baden, Duschen oder Schwimmen normalerweise nicht beschädigt. Wenn sich ein Pflaster ablöst, muss ein Neues aufgeklebt und 7 Tage lang getragen werden.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
– opioidabhängige Patienten und zur Drogensubstitution
– Krankheitszustände, bei denen eine schwergradige Störung des Atemzentrums und der Atemfunktion vorliegt oder sich entwickeln kann
– Patienten, die MAO-Hemmer erhalten oder innerhalb der letzten 2 Wochen erhalten haben (siehe Abschnitt 4.5)
– Patienten mit Myasthenia gravis
Patienten mit Delirium tremens
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Buprenorphin ratiopharm ist mit besonderer Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit akuter Alkoholintoxikation, Kopfverletzungen, Schock, Bewusstseinsstörungen unbekannter Genese, intrakraniellen Läsionen oder erhöhtem intrakraniellem Druck sowie bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2).
Buprenorphin kann die Schwelle für epileptische Anfälle bei Patienten mit Anfallsleiden in der Vergangenheit herabsetzen.
Mit Buprenorphin wurde eine signifikante Atemdepression in Verbindung gebracht, insbesondere bei intravenöser Gabe. Einige Todesfälle traten nach Überdosierung bei intravenösem Missbrauch von Buprenorphin bei Drogenabhängigen auf, meist bei gleichzeitiger Anwendung von Benzodiazepinen. Weitere Todesfälle wurden nach Überdosierung von Alkohol und Benzodiazepinen in Kombination mit Buprenorphin berichtet.
Serotoninsyndrom
Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin ratiopharm mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake
Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe Abschnitt 4.5).
Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.
Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.
Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
Risiko bei der gleichzeitigen Anwendung von Sedativa wie Benzodiazepinen und verwandten Arzneimitteln
Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin und Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und zum Tod führen. Aufgrund dieser Risiken soll die gleichzeitige Verschreibung mit diesen Sedativa nur Patienten vorbehalten sein, für die alternative Behandlungsmöglichkeiten nicht in Frage kommen. Falls entschieden wird, Buprenorphin gleichzeitig mit Sedativa zu verschreiben, soll die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein.
Die Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung beobachtet werden. Insofern wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Betreuer zu informieren, sich dieser Symptome bewusst zu sein (siehe Abschnitt 4.5).
Buprenorphin ratiopharm wird nicht zur Schmerzbehandlung unmittelbar postoperativ oder in anderen Situationen mit geringem therapeutischen Index empfohlen, oder wenn sich die Anforderungen an die Analgesie schnell verändern.
Kontrollierte Studien beim Menschen und bei Tieren zeigen, dass Buprenorphin ein geringeres Abhängigkeitspotenzial hat als reine Opioidagonisten. Beim Menschen wurden mit Buprenorphin geringe euphorisierende Wirkungen beobachtet. Dies könnte zu einem gewissen Missbrauch des Präparates führen. Bei der Verordnung von Buprenorphin ratiopharm an Patienten mit anamnestisch bekanntem oder vermutetem Drogenmissbrauch oder Alkoholmissbrauch oder einer schweren mentalen Erkrankung ist daher Vorsicht geboten.
Wie bei allen Opioiden, kann es bei chronischer Anwendung von Buprenorphin zur Entwicklung einer körperlichen Abhängigkeit kommen. Entzugserscheinungen (Abstinenzsyndrom), wenn sie überhaupt auftreten, sind im Allgemeinen leicht, beginnen nach 2 Tagen und können bis zu 2 Wochen anhalten. Entzugssymptome sind u. a. Agitiertheit, Angst, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und Magen-Darm-Störungen. Buprenorphin ratiopharm darf nicht in höheren Dosierungen als empfohlen angewendet werden.
Die Anwendung des Arzneimittels Buprenorphin ratiopharm kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.
Patienten mit Fieber oder äußerer Wärmeeinwirkung
Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während des Tragens eines Buprenorphin ratiopharmPflasters die Applikationsstelle keiner externen Wärmequellen wie Heizkissen, elektrischen Heizdecken, Wärmelampen, Sauna, Whirlpools und beheizten Wasserbetten usw. auszusetzen ist, da es dadurch zu einer verstärkten Resorption von Buprenorphin kommen könnte. Bei der Behandlung von Patienten mit Fieber ist zu beachten, dass Fieber ebenfalls die Resorption steigern kann. Dadurch kann es zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Buprenorphin und damit zu einem erhöhten Risiko für Opioidreaktionen kommen.
Schlafbezogene Atmungsstörungen
Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, einschließlich zentraler Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogener Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht dosisabhängig das Risiko für ZSA. Bei Patienten, bei denen ZSA auftritt, sollte eine Verringerung der Gesamtopioiddosis in Betracht gezogen werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Buprenorphin ratiopharm darf nicht gleichzeitig mit MAO-Hemmern oder bei Patienten angewendet werden, die in den vorausgegangenen 2 Wochen MAO-Hemmer erhalten haben (siehe Abschnitt 4.3).
Wirkung anderer Arzneistoffe auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin
Buprenorphin wird primär durch Glukuronidierung und im geringeren Maß (ca. 30%) durch CYP3A4 metabolisiert. Gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4 Inhibitoren könnten deshalb zu höheren Plasmaspiegeln und damit einer stärkeren Wirkung des Buprenorphins führen.
Studien mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol zeigten keine klinisch relevante Erhöhung der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) oder gesamten Verfügbarkeit (AUC) von Buprenorphin nach Behandlung mit Buprenorphin ratiopharm in Kombination mit Ketoconazol gegenüber der Behandlung mit Buprenorphin ratiopharm alleine.
Die Wechselwirkung von Buprenorphin mit CYP3A4-Enzyminduktoren wurde bislang nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin ratiopharm und Enzyminduktoren (wie z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin und Rifampicin) kann potenziell zu erhöhter Clearance führen, die mit einer reduzierten Wirkung verbunden sein könnte.
Eine Abnahme der Leberdurchblutung, die durch bestimmte Allgemeinanästhetika (z. B. Halothan) und andere Arzneimittel induziert werden kann, kann die hepatische Elimination von Buprenorphin verlangsamen.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Buprenorphin ratiopharm ist mit Vorsicht anzuwenden werden mit:
Andere ZNS-dämpfende Arzneimittel: andere Opioidderivate (Analgetika und Antitussiva, die z. B. Morphin, Dextropropoxyphen, Codein, Dextromethorphan oder Noscapin enthalten). Bestimmte
Antidepressiva, sedierende H1-Rezeptorantagonisten, Alkohol, Anxiolytika, Neuroleptika, Clonidin und verwandte Substanzen. Diese Kombinationen verstärken die ZNS-dämpfenden Wirkungen.
Buprenorphin ratiopharm sollte bei gleichzeitiger Verabreichung mit folgenden Arzneimitteln vorsichtig angewendet werden:
Serotonerge Arzneimittel wie selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer
(Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-
Wiederaufnahmehemmer (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklische Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).
Sedativa wie Benzodiazepine und verwandte Arzneimittel
Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden und Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht aufgrund der dämpfenden Wirkung auf das ZNS das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod. Die Dosierung und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollen begrenzt sein (siehe Abschnitt 4.4).
Bei typischen analgetischen Dosierungen wird Buprenorphin jedoch als reiner ^-Rezeptor-Agonist beschrieben. In klinischen Studien mit Buprenorphin ratiopharm, wurden Patienten mit reinen ^-Opioid-Agonisten vorbehandelt (bis zu 90 mg orales Morphin oder orales Morphinäquivalent pro Tag) und dann auf Buprenorphin ratiopharm umgestellt. Es gab keine Berichte von Entzugserscheinungen während der Umstellung vom Ausgangsopioid auf Buprenorphin ratiopharm (siehe Abschnitt 4.4).
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Buprenorphin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Gegen Ende der Schwangerschaft können hohe Dosen von Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression bei Neugeborenen induzieren. Die Anwendung von Buprenorphin über längere Zeit während der letzten drei Schwangerschaftsmonate kann bei Neugeborenen ein Entzugssyndrom hervorrufen.
Daher ist die Anwendung von Buprenorphin ratiopharm während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Stillzeit
Buprenorphin kann in die Muttermilch übergehen. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmen kann. Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten bei Tieren zeigen die Ausscheidung von Buprenorphin in die Muttermilch (siehe Abschnitt 5.3). Deshalb ist die Anwendung von Buprenorphin ratiopharm während der Stillzeit zu vermeiden.
Fertilität
Daten über die Auswirkungen von Buprenorphin auf die Fertilität beim Menschen liegen nicht vor. In einer Fertilitäts- und frühen embryonalen Entwicklungsstudie konnten keine Auswirkungen auf die Parameter zur Reproduktion bei männlichen und weiblichen Raten festgestellt werden (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Buprenorphin ratiopharm hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Buprenorphin ratiopharm kann auch bei bestimmungemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt insbesondere zu Behandlungsbeginn 6
und im Zusammenwirken mit zentralwirksamen Mitteln, einschließlich Alkohol, Beruhigungsmitteln, Sedativa und Hypnotika. Eine individuelle Empfehlung ist vom behandelnden Arzt zu geben. Eine generelle Einschränkung ist nicht erforderlich in Fällen mit stabiler Dosierung.
Patienten, die am Beginn der Behandlung oder bei einer Titration zu höheren Dosen Nebenwirkungen bemerken (z. B. Bewusstseinsstörungen, Schwindel, verschwommenes Sehen), dürfen bis zu 24 Stunden nach dem Entfernen des Pflasters nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen.
4.8 Nebenwirkungen
Schwerwiegende unerwünschte Reaktionen, die unter Buprenorphin ratiopharm in der klinischen Anwendung beobachtet wurden, sind ähnlich, wie die bei anderen Opioid-Analgetika, z. B.
Atemdepression (insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen ZNS-dämpfenden Substanzen) und Hypotonie (siehe Abschnitt 4.4).
Die folgenden Nebenwirkungen sind aufgetreten:
| Systemorganklasse | Sehr häufig (>1/10) | Häufig (>1/100 bis <1/10) | Gelegentlich £1/1.000 bis <1/100 | Selten (>1/10.000 bis <1/1.000) | Sehr selten (<1/10.000) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen des Immunsystem | Überempfindlich-keits-reaktionen | Anaphylaktische Reaktion | Anaphylaktoide Reaktion | |||
| Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen | Appetitverlust | Dehydrierung | ||||
| Psychiatrische Störungen | Verwirrtheit, Depression, Schlaflosigkeit, Nervosität, Angst | Schlafstörungen, Unruhe, Agitiertheit, euphorische Stimmung, Affektlabilität, Halluzinationen, Albträume, verminderte Libido | Psychose | Arzneimittelabhängigkeit, Stimmungsschwankungen | Depersonalisation | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen, Schwindel, Somnolenz | Tremor | Sedierung, Geschmacksstörungen, Dysarthrie, Hypoästhesie, Gedächtnisstörung, Migräne, Synkope, Koordina-tions- | Gleichgewichtsstörungen, Sprechstörungen | Unwillkürliche Muskel-kontraktionen | Konvulsionen |
| störungen, Konzentra-tions-störungen, Parästhesien | ||||||
| Augenerkrankungen | trockenes Auge, verschwommenes Sehen | Sehstörungen, Lidödeme, Miosis | ||||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Tinnitus, Vertigo | Ohrschmerz | ||||
| Herzerkrankungen | Palpitationen, Tachykardie | Angina pectoris | ||||
| Gefäßerkrankungen | Hypotonie, Kreislaufkollaps, Hypertonie, Hitzegefühl | Vasodilatation, orthostatische Hypertonie | ||||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Dyspnoe | Husten, keuchende oder pfeifende Atmung (Giemen), Schluckauf | Atemdepression, respiratorische Insuffizienz, Verschlechterung eines Asthmas, Hyperventilation, Rhinitis | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes | Verstopfung, Übelkeit, Erbrechen | abdominale Schmerzen, Durchfall, Dyspepsie, Mundtrockenheit | Flatulenz | Dysphagie, Ileus | Divertikulitis | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Gallenkolik | |||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Juckreiz, Erytheme | Ausschlag, Exantheme, Schwitzen | trockene Haut, Urtikaria, Kontaktdermatitis | Gesichtsödeme | Pustelbildung, Bläschenbildung | Kontaktdermatitis, Hautverfärbung an der An-wendungsstelle |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | Muskelschwäche | Myalgie, Muskel spasmen | ||||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Harnverhalten, Miktionsstörung | |||||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Erektionsstörungen, sexuelle Funktionsstörungen |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Reaktion an der Applika-tionsstelle1 | Müdigkeit, Asthenie, periphere Ödeme | Ermüdung, Fieber, Anomalie des Muskeltonus (Rigor), Ödeme, Arzneimittelentzugssyndrom, Dermatitis an der Applikationsstelle*, Brustschmerz | grippeähnliche Symptome | ||
| Untersuchungen | Alaninamino-transferase erhöht, Gewicht erniedrigt | |||||
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | Verletzungen durch Unfälle, Stürze |
* In einigen Fällen traten verzögert lokale allergische Reaktionen mit deutlichen Entzündungszeichen
auf. In diesen Fällen ist die Behandlung mit Buprenorphin ratiopharm zu beenden.
1 Inkludiert Erythem an der Applikationsstelle, Ödeme an der Applikationsstelle, Pruritus an der Applikationsstelle, Ausschlag an der Applikationsstelle.
Buprenorphin hat ein geringes Abhängigkeitsrisiko. Nach Absetzen von Buprenorphin ratiopharm sind Entzugssymptome unwahrscheinlich. Dies kann durch die sehr langsame Dissoziation von Buprenorphin vom Opioidrezeptor bedingt sein und die langsame Abnahme der BuprenorphinKonzentrationen im Serum (gewöhnlich über einen Zeitraum von 30 Stunden nach Entfernen des letzten Pflasters). Nach Langzeitanwendung von Buprenorphin ratiopharm können Entzugssymptome wie bei Opiatentzug jedoch nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Zur Symptomatik gehören Agitiertheit, Angst, Nervosität, Schlaflosigkeit, Hyperkinesie, Tremor und Magen-Darm-Störungen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Symptome
Es sind ähnliche Symptome wie bei anderen zentral wirksamen Analgetika zu erwarten. Dazu gehören Atemdepression, Sedierung, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Herz-Kreislauf-Kollaps und ausgeprägte Miosis.
Behandlung
Alle Pflaster von der Haut des Patienten entfernen. Atemwege freimachen und freihalten, entsprechend der Symptomatik Atmung unterstützen oder kontrollieren und ausreichende Körpertemperatur und Flüssigkeitsbilanz aufrechterhalten. Sauerstoff, intravenöse Flüssigkeit, Vasopressoren und andere unterstützende Maßnahmen sind entsprechend der Symptomatik einzusetzen.
Ein spezifischer Opioidantagonist wie Naloxon kann die Wirkungen von Buprenorphin aufheben, obwohl Naloxon weniger effektiv in der Aufhebung der Wirkungen von Buprenorphin als andere Mp-Opioid-Agonisten ist. Die Behandlung ist mit einer kontinuierlichen, intravenösen Gabe von Naloxon in der üblichen Dosierung zu beginnen jedoch können höhere Dosierungen notwendig sein.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Opioide, Oripavin-Derivate.
ATC-Code: N02AE01
Buprenorphin ist ein partieller Opioidagonist und wirkt am p-Opioidrezeptor. Es besitzt auch eine antagonistische Aktivität am K-Opioidrezeptor.
Die Wirksamkeit wurde im Rahmen von sieben Phase-III-Pivotalstudien mit einer Dauer von bis zu 12 Wochen bei Patienten mit nicht-malignen Schmerzen unterschiedlicher Genese, u. a. bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Osteoarthritis und Rückenschmerzen, untersucht. Buprenorphin ratiopharm führte zu einer klinisch signifikanten Senkung der Schmerzscores (etwa 3 Punkte auf der BS-11-Skala) und einer signifikant stärkeren Schmerzkontrolle als Placebo.
Auch eine offene Langzeit-Extensionsstudie (n=384) wurde bei Patienten mit nichtmalignen Schmerzen durchgeführt. Unter Langzeitgabe wurde eine Schmerzkontrolle bei 63 % der Patienten über sechs Monate, bei 39 % der Patienten über 12 Monate, 13 % der Patienten über 18 Monate und bei 6 % der Patienten über 21 Monate erreicht. Etwa 17 % der Patienten wurden unter der 5-mg-Dosis, 35 % unter der 10-mg-Dosis und 48 % unter der 20-mg-Dosis stabilisiert.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Es gibt Hinweise auf eine enterohepatische Rezirkulation.
Untersuchungen an trächtigen und nicht-trächtigen Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin sowohl die Blut-Hirn-Schranke als auch die Plazenta-Schranke passiert. Nach parenteraler Gabe waren die Konzentrationen im Gehirn (nur unverändertes Buprenorphin vorhanden) 2– bis 3-fach höher als nach oraler Gabe. Nach intramuskulärer oder oraler Verabreichung kumuliert Buprenorphin offenbar im Gastrointestinallumen des Fötus – vermutlich auf Grund der biliären Ausscheidung, da der enterohepatische Kreislauf noch nicht voll entwickelt ist.
Jedes Buprenorphin ratiopharm-Pflaster gibt bis zu 7 Tage lang kontinuierlich Buprenorphin ab. Ein Steady-State wird während der ersten Applikation erreicht. Nach Entfernen des Buprenorphin ratiopharm-Pflasters nehmen die Buprenorphin-Konzentrationen innerhalb von 12 Stunden um etwa 50% ab (Spanne 10 bis 24 Stunden).
Resorption
Nach der Applikation von Buprenorphin ratiopharm diffundiert Buprenorphin aus dem Pflaster durch die Haut. In klinischen pharmakologischen Studien betrug die mediane Zeit für Buprenorphin ratiopharm 10 Mikrogramm/h, bis zur Detektion nachweisbarer Buprenorphin-Konzentrationen (25 Pikogramm/ml) etwa 17 Stunden. Die Analyse des Buprenorphin-Restgehalts in Pflastern nach 7tägiger Anwendung zeigt, dass etwa 15 % der ursprünglichen Beladung abgegeben wurden. Eine Studie zur Bioverfügbarkeit im Vergleich zur intravenösen Verabreichung bestätigt, dass diese Menge systemisch resorbiert wird. Die Buprenorphin-Konzentrationen im Blut bleiben während der 7-tägigen Applikation des Pflasters relativ konstant.
Applikationsstelle
Eine Studie an gesunden Probanden wies nach, dass das pharmakokinetische Profil von Buprenorphin bei Abgabe aus Buprenorphin ratiopharm ähnlich ist, wenn das Pflaster auf die Außenseite des Oberarms, den oberen Brustkorb, den oberen Rücken oder seitlich am Brustkorb aufgeklebt wird (mittlere axilläre Linie, 5. Interkostalraum). Die Resorption variiert im gewissen Maße in Abhängigkeit von der Applikationsstelle und die Aufnahme ist maximal ca. 26% höher bei Applikation auf den oberen Rücken im Vergleich zur Applikation seitlich am Brustkorb.
In einer Studie an gesunden Probanden, die Buprenorphin ratiopharm wiederholt an derselben Stelle erhielten, zeigte sich eine fast doppelt so hohe Aufnahme von Buprenorphin verglichen mit einer 14tägigen Ruhephase. Aus diesem Grund wird ein Wechsel der Applikationsstellen empfohlen. Ein neues Pflaster darf erst nach 3 bis 4 Wochen wieder auf dieselbe Hautpartie geklebt werden.
In einer Studie an gesunden Probanden verursachte die Applikation eines Heizkissens direkt auf das transdermale Pflaster einen vorübergehenden Anstieg der Blutkonzentrationen von Buprenorphin um 26 bis 55 %. Die Konzentrationen normalisierten sich innerhalb von 5 Stunden nach Entfernung der Wärmequelle. Aus diesem Grund wird empfohlen, keine Wärmequellen wie Wärmflaschen, Heizkissen oder elektrische Heizdecken direkt mit dem Buprenorphin ratiopharm-Pflaster in Kontakt zu bringen. Wird ein Heizkissen unmittelbar nach Entfernung des Buprenorphin ratiopharm-Pflasters auf die Applikationsstelle gelegt, so verändert dies die Resorption aus dem Hautdepot nicht.
Verteilung
Buprenorphin wird zu etwa 96 % an Plasmaproteine gebunden.
Studien mit intravenös appliziertem Buprenorphin zeigten ein großes Verteilungsvolumen; dies impliziert, dass es zu einer extensiven Verteilung von Buprenorphin kommt. In einer Studie mit intravenös verabreichtem Buprenorphin an gesunden Probanden betrug das Verteilungsvolumen im Steady-State 430 l; das große Verteilungsvolumen entspricht der Lipophilie des Arzneistoffes. Nach intravenöser Anwendung werden Buprenorphin und seine Metabolite in die Galle sezerniert und innerhalb weniger Minuten in den Liquor cerebrospinalis verteilt. Die Buprenorphin-Konzentrationen im Liquor betragen etwa 15 % bis 25 % der gleichzeitig gemessenen Plasmakonzentrationen.
Biotransformation und Elimination
Der Metabolismus von Buprenorphin in der Haut nach Applikation von Buprenorphin ratiopharm ist vernachlässigbar gering. Nach transdermaler Applikation wird Buprenorphin über den hepatischen Metabolismus eliminiert und anschließend biliär und renal in Form löslicher Metaboliten ausgeschieden. Der hepatische Metabolismus, an dem die Enzyme CYP3A4 und UGT1A1/1A3 beteiligt sind, führt zu zwei primären Metaboliten, Norbuprenorphin beziehungsweise Buprenorphin-3-O-Glucuronid. Norbuprenorphin wird vor der Elimination glucuronidiert. Buprenorphin wird auch in den Fäzes ausgeschieden. In einer Studie bei postoperativen Patienten betrug die Gesamteliminationsrate von Buprenorphin etwa 55 l/Stunde.
Norbuprenorphin ist der einzige bekannte aktive Metabolit von Buprenorphin.
Wirkung von Buprenorphin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneistoffe
Basierend auf in vitro Studien mit humanen Mikrosomen und Hepatozyten hat Buprenorphin in Konzentrationen, wie sie durch das Buprenorphin ratiopharm 20 Mikrogramm/h Pflaster erreicht werden nicht die Fähigkeit den durch die CYP450 Enzyme CYP1A2, CYP3A4 vermittelten Metabolismus zu inhibieren. Die Wirkung auf den Metabolismus durch CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 wurde nicht untersucht.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Systemische Toxizität und dermale Toxizität
In Toxizitätsstudien bei Ratten, Kaninchen, Meerschweinchen, Hunden und Minipigs verursachte einmalige und mehrfache Buprenorphin ratiopharm-Applikation nur minimale oder gar keine unerwünschten systemischen Effekte. Demgegenüber wurden bei allen untersuchten Spezies Hautirritationen beobachtet. Die vorhandenen toxikologischen Daten wiesen nicht auf ein allergisierendes Potenzial der sonstigen Bestandteile der transdermalen Pflaster hin.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität oder generelle Fortpflanzungsleistung bei Ratten, die mit Buprenorphin behandelt wurden, beobachtet.
In embryo-fötalen Entwicklungsstudien mit Buprenorphin die an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, konnten keine embryo-/fetotoxischen Effekte beobachtet werden. Eine Studie zur pre- und postnatalen Entwicklungstoxizität mit Buprenorphin zeigte Jungtiersterblichkeit, verringertes Geburtsgewicht und gleichzeitig eine geringere Futteraufnahme bei den Muttertieren als auch klinische Symptome.
Genotoxizität
Eine Standardbatterie an Genotoxizitätstests zeigte, dass Buprenorphin nicht genotoxisch ist.
Kanzerogenität
Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine für den Menschen relevanten Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Klebeschicht (Matrix) (mit Buprenorphin)
Povidon K90
Lävulinsäure
Oleyloleat
Poly [acrylsäure-co-butylacrylat-co-(2-ethylhexyl)acrylat-co-vinylacetat] (5:15:75:5)
Klebeschicht (Matrix) (ohne Buprenorphin)
Poly [(2-ethylhexyl)acrylat-co-glycidylmethacrylat-co-(2-hydroxyethyl)acrylat-co-vinylacetat] (68:0,15:5:27)
Trennfolie zwischen Klebeschicht mit Buprenorphin und Klebeschicht ohne Buprenorphin Polyethylentherephthalat
Trägerfolie
Polyester
Trennpapier
Silikonisiertes Polyethylentherephthalat
Blaue Drucktinte
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Mikrogramm/h + 10 Mikrogramm/h
21 Monate 20 Mikrogramm/h
36 Monate
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
5 Mikrogramm/h + 10 Mikrogramm/h
Nicht über 25°C lagern.
20 Mikrogramm/h
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Jeder kindersichere Beutel besteht aus einem Verbundschichtmaterial, das aus
Papier/PET/PE/Aluminium/Poly(acrylsäure-co-ethylen) gefertigt ist. Ein Beutel enthält ein transdermales Pflaster.
Packungsgrößen:</em>
Packungen mit 1, 2, 3, 4, 5, 8, 10 oder 12 einzeln versiegelte transdermale Pflaster.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Beim Wechseln des Pflasters das gebrauchte Pflaster entfernen, mit der Klebeseite nach innen zusammenfalten und sicher und für Kinder unzugänglich entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
TEVA B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Niederlande
Tel.Nr.: +43/1/97007–0
Fax-Nr.: +43/1/97007–66
e-mail:
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Buprenorphin ratiopharm 5 Mikrogramm/h Transdermales Pflaster: Z.Nr.: 137261
Buprenorphin ratiopharm 10 Mikrogramm/h Transdermales Pflaster: Z.Nr.: 137262
Buprenorphin ratiopharm 20 Mikrogramm/h Transdermales Pflaster: Z.Nr.: 137263
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 4. November 2016
10. STAND DER INFORMATION
Mehr Informationen über das Medikament Buprenorphin ratiopharm 10 Mikrogramm/h transdermales Pflaster
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Ja
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137262
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur Abgabe gegen besondere aerztliche Verschreibung, Suchtgifte
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Niederlande