Bosentan Accord 125 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bosentan Accord 62,5 mg Filmtabletten

Bosentan Accord 125 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 62,5 mg Bosentan (als Monohydrat).

Jede Filmtablette enthält 125 mg Bosentan (als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

hellorange, runde, ungefähr 6,20 mm im Durchmesser, bikonvexe Filmtablette, auf der einen Seite mit „IB1“ geprägt, auf der anderen Seite glatt

hellorange, ovale, ungefähr 11,00 mm lange, 5,00 mm breite, bikonvexe Filmtablette, auf der einen Seite mit „IB2“ geprägt, auf der anderen Seite glatt

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1

Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit und der Symptome bei Patienten mit der funktionellen WHO-Klasse III. Die Wirksamkeit wurde nachgewiesen bei:

primärer (idiopathischer und erblicher) pulmonal-arterieller Hypertonie sekundärer pulmonal-arterieller Hypertonie in Assoziation mit Sklerodermie ohne signifikante interstitielle Lungenerkrankung pulmonal-arterieller Hypertonie in Assoziation mit kongenitalen systemisch-pulmonalen Shunts und Eisenmenger-Physiologie

Einige Verbesserungen wurden auch bei Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie der funktionellen WHO-Klasse II gezeigt (siehe Abschnitt 5.1).

Bosentan-Tabletten sind außerdem zur Reduzierung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose und bei Patienten, die an digitalen Ulzerationen leiden, indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Art der Anwendung

Die Tabletten sind morgens und abends mit oder unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmen. Die Filmtabletten sind mit Wasser einzunehmen.

Dosierung

Pulmonal-arterielle Hypertonie

Die Behandlung ist nur durch einen Arzt einzuleiten und zu überwachen, der in der Behandlung der PAH erfahren ist.

Die Packung enthält eine Patientenkarte mit Warnhinweisen, die wichtige Sicherheitsin­formationen beinhaltet, die dem Patienten vor und während der Behandlung mit Bosentan Accord bekannt sein müssen.

Erwachsene

Bei erwachsenen Patienten ist die Behandlung mit Bosentan mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über 4 Wochen zu beginnen und anschließend auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg zu erhöhen. Die gleichen Empfehlungen gelten für die Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan nach Therapieunter­brechung (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Daten aus pharmakokinetischen Studien mit Kindern haben gezeigt, dass die Plasmakonzentra­tionen von Bosentan bei Kindern mit PAH im Alter von 1 bis 15 Jahren im Durchschnitt niedriger waren als bei erwachsenen Patienten und durch eine Steigerung der Dosis von Bosentan-Tabletten auf über 2 mg/kg Körpergewicht oder durch Steigerung der Dosierungsfrequenz von zweimal täglich auf dreimal täglich nicht erhöht wurden (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund dieser pharmakokinetischen Befunde beträgt die empfohlene Start- und Erhaltungsdosis von Bosentan Accord bei Kindern mit PAH im Alter von 1 Jahr oder älter 2 mg/kg Körpergewicht morgens und abends.

Bei Neugeborenen mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) wurde kein Nutzen von Bosentan in der Standard-of-Care-Behandlung gezeigt. Eine Dosierungsempfeh­lung kann nicht gegeben werden (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Handhabung im Fall einer klinischen Verschlechterung der PAH

Im Fall einer klinischen Verschlechterung (z. B. Abnahme der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest um mindestens 10 % im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung) trotz einer mindestens 8-wöchigen Behandlung mit Bosentan (Zieldosis seit mindestens 4 Wochen) sind alternative Therapien in Erwägung zu ziehen. Dennoch können einige Patienten, welche nach 8wöchiger Behandlung mit Bosentan nicht angesprochen haben, möglicherweise nach weiteren 4 bis 8 Behandlungswochen positiv auf die Behandlung ansprechen.

Im Fall einer späteren klinischen Verschlechterung trotz einer Behandlung mit Bosentan (z. B. nach mehreren Behandlungsmonaten) sollte eine Neubewertung der Behandlung erfolgen. Einige Patienten, die nicht ausreichend auf die Bosentan-Dosis von zweimal täglich 125 mg ansprechen, können möglicherweise ihre körperliche Belastbarkeit leicht verbessern, wenn die Dosis auf zweimal täglich 250 mg erhöht wird. Eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung hat zu erfolgen und es ist in Betracht zu ziehen, dass die Lebertoxizität dosisabhängig ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Absetzen der Behandlung

Es gibt begrenzte Erfahrungen mit einem plötzlichen Absetzen von Bosentan bei Patienten mit PAH. Es gibt keinen Nachweis für einen akuten Rebound-Effekt. Dennoch sollte zur Vermeidung einer möglichen schweren klinischen Verschlechterung infolge eines möglichen Rebound-Effekts eine stufenweise Reduzierung (Halbierung der Dosis für 3 bis 7 Tage) in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, eine verstärkte Überwachung während des Absetzens durchzuführen.

Wenn ein Absetzen von Bosentan entschieden wird, sollte das Absetzen stufenweise erfolgen, während mit einer alternativen Therapie begonnen wird.

Systemische Sklerose mit bestehenden digitalen Ulzerationen

Die Behandlung sollte ist durch einen Arzt einzuleiten und zu überwachen, der in der

Behandlung der systemischen Sklerose erfahren ist.

Die Packung enthält eine Patientenkarte mit Warnhinweisen, die wichtige

Sicherheitsin­formationen beinhaltet, die dem Patienten vor und während der Behandlung mit Bosentan Accord bekannt sein müssen.

Erwachsene

Die Behandlung mit Bosentan-Tabletten ist mit einer Dosierung von zweimal täglich 62,5 mg über 4 Wochen zu beginnen und anschließend auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 125 mg zu erhöhen. Die gleichen Empfehlungen gelten für die Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan nach Therapieunter­brechung (siehe Abschnitt 4.4).

Die Erfahrungen aus kontrollierten klinischen Studien sind in diesem Indikationsbereich auf 6 Monate begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Das Ansprechen des Patienten auf die Behandlung und die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie sind in regelmäßigen Abständen zu überprüfen. Es ist eine sorgfältige NutzenRisiko-Abwägung vorzunehmen, wobei die Lebertoxizität von Bosentan zu berücksichtigen ist (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Kinder und Jugendliche

Für Patienten unter 18 Jahren liegen keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor. Für Kleinkinder mit dieser Erkrankung liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Bosentan-Tabletten vor.

Spezielle Patientengruppen

Leberfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit leichten Leberfunktion­sstörungen (d. h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bosentan ist bei mittleren bis schweren Leberfunktion­sstörungen kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei DialysePatienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile mittlere bis schwere Leberfunktion­sstörung, d. h. Child-Pugh-Klasse B oder C (siehe Abschnitt

5.2)

bei Erhöhung der Leber-Aminotransfera­sewerte, d. h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT), vor Behandlungsbeginn auf mehr als das 3-Fache des oberen Normwertes (> 3× ONW; siehe Abschnitt 4.4) gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin A (siehe Abschnitt 4.5) Schwangerschaft (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6) Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Wirksamkeit von Bosentan bei Patienten mit schwerer PAH ist nicht belegt. Bei Verschlechterung des klinischen Zustandes sollte die Umstellung auf eine für schwere Stadien der Erkrankung empfohlene Therapie (z. B. Epoprostenol) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bosentan bei Patienten mit PAH der funktionellen WHO-Klasse I wurde nicht untersucht.

Die Behandlung mit Bosentan sollte nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck höher als 85 mm Hg ist.

Es wurde nicht nachgewiesen, dass Bosentan-Tabletten die Abheilung bereits bestehender digitaler Ulzerationen begünstigt.

Leberfunktion

Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransfera­sewerte, d. h. Aspartat- und Alanin-Aminotransferasen (AST und/oder ALT), sind dosisabhängig. Die Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf, doch sie können aber auch später während der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Diese Anstiege sind möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus Hepatozyten zurückzuführen, doch sind wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch nicht eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktion­sstörungen beteiligt. Eine Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Das Risiko für eine Leberfunktion­sstörung kann möglicherweise auch erhöht sein, wenn Bosentan gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalz-Export-Pumpe sind, wie z. B. Rifampicin, Glibenclamid und Cyclosporin A (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5), doch die Datenlage ist limitiert.

Die Leber-Aminotransfera­sewerte müssen vor Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung mit Bosentan-Tabletten monatlich gemessen werden. Zusätzlich müssen die Leber-Aminotransfera­sewerte 2 Wochen nach jeder Dosissteigerung gemessen werden.

Empfehlungen bei Erhöhung der ALT-/AST-Werte

> 3 und < 5 x ONW Das Ergebnis sollte durch einen zweiten Lebertest bestätigt werden; bei Bestätigung sollte individuell über die Fortführung der Therapie mit Bosentan-Tabletten, eventuell mit einer reduzierten Dosis, oder über das Absetzen der Bosentan-Tabletten entschieden werden (siehe Abschnitt 4.2). Weitere Kontrollen der Aminotransfera­sewerte sollten mindestens alle 2

Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransfera­sewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, sollte eine Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan-Tabletten gemäß den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.

> 5 und < 8 x ONW Das Ergebnis sollte durch einen zweiten Lebertest bestätigt werden; bei Bestätigung sollte die Behandlung abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransfera­sewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransfera­sewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, sollte eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan-Tabletten gemäß der unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.

> 8 x ONW Die Behandlung muss abgesetzt werden und eine Behandlung mit

Bosentan-Tabletten darf nicht wieder aufgenommen werden.

Bei den assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung , d. h. Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder Ermüdung, grippeartigen Beschwerden (Arthralgie, Myalgie, Fieber), muss die Behandlung abgebrochen werden und eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan-Tabletten darf nicht in Betracht gezogen werden.

Wiederaufnahme der Behandlung

Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan-Tabletten sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Bosentan-Tabletten die möglichen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransfera­sewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung sind die Hinweise in Abschnitt 4.2 zu befolgen. Nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung müssen die Aminotransfera­sewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrolliert werden, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen.

ONW = Oberer Normwert

Hämoglobinkon­zentration

Die Behandlung mit Bosentan war mit dosisabhängigen Abnahmen der Hämoglobinkon­zentration in Verbindung gebracht worden (siehe Abschnitt 4.8). In plazebokontro­llierten Studien waren die mit Bosentan in Zusammenhang stehenden erniedrigten Hämoglobinkon­zentrationen nicht progredient und stabilisierten sich nach den ersten 4–12 Wochen der Behandlung. Es wird empfohlen, die Hämoglobinkon­zentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten 4 Monate und danach vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Abnahme der Hämoglobinkon­zentration sollten in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung geklärt werden. Nach Markteinführung wurden Fälle von Anämien beschrieben, die Erythrozytentran­sfusionen erforderten (siehe Abschnitt 4.8).

Frauen im gebärfähigen Alter

Da Bosentan-Tabletten hormonelle Kontrazeptiva wirkungslos machen können, und unter Berücksichtigung des Risikos einer Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie im Rahmen einer Schwangerschaft sowie von teratogenen Effekten, die bei Tieren beobachtetet wurden,

darf Bosentan bei Frauen im gebärfähigen Alter nur dann eingenommen werden, wenn zuverlässige Verhütungsmethoden angewendet werden und wenn ein Schwangerschaf­tstest vor Behandlungsbeginn negativ ist dürfen hormonelle Kontrazeptiva nicht als alleinige Verhütungsmethode während der Behandlung mit Bosentan eingesetzt werden sind monatliche Schwangerschaf­tstests während der Behandlung zu empfehlen, um die Früherkennung einer Schwangerschaft zu ermöglichen.

Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.5 und 4.6.

Pulmonale venookklusive Erkrankung

Es gibt Fallberichte über Lungenödeme, die nach Anwendung von Vasodilatanzien (hauptsächlich Prostazykline) bei Patienten mit einer pulmonalen venookklusiven Erkrankung auftraten. Daher sollte, falls nach Anwendung von Bosentan bei Patienten mit PAH Symptome eines Lungenödems auftreten, die Möglichkeit einer assoziierten venookklusiven Erkrankung in Betracht gezogen werden. Nach der Markteinführung wurden Lungenödeme bei mit Bosentan behandelten Patienten mit der Verdachtsdiagnose einer pulmonalen venookklusiven Erkrankung selten berichtet.

Anwendung bei Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie und begleitender Linksherzinsuf­fizienz

Bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie und begleitender Linksherzinsuf­fizienz wurde keine spezifische Studie durchgeführt. Jedoch wurden 1611 Patienten (804 mit Bosentan und 807 mit Plazebo behandelte Patienten) mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (CHF) über einen mittleren Zeitraum von 1,5 Jahren in einer plazebokontro­llierten Studie behandelt (Studie AC-052–301/302 [ENABLE 1 & 2]). In dieser Studie kam es während der ersten 4–8 Wochen der Behandlung mit Bosentan zu einer erhöhten Hospitalisierun­gsrate aufgrund von CHF, deren Ursache eine erhöhte Flüssigkeitsre­tention gewesen sein könnte. In dieser Studie manifestierte sich die Flüssigkeitsre­tention durch eine frühe Gewichtszunahme, eine erniedrigte Hämoglobinkon­zentration und eine erhöhte Inzidenz von Beinödemen. Bei Studienende war zwischen den mit Bosentan und Plazebo behandelten Patienten insgesamt weder ein Unterschied in Bezug auf Hospitalisierungen aufgrund von Herzinsuffizienz noch in Bezug auf die Mortalität zu beobachten. Daher wird empfohlen, Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsre­tention (z. B. Gewichtszunahme) zu überwachen, insbesondere dann, wenn gleichzeitig eine schwere systolische Dysfunktion vorliegt. In einem solchen Fall empfiehlt sich die Aufnahme einer Behandlung mit Diuretika oder die Erhöhung der jeweils aktuellen Diuretikadosis. Bei Patienten, die Anzeichen einer Flüssigkeitsre­tention aufweisen, empfiehlt sich die Behandlung mit Diuretika vor Behandlungsbeginn mit Bosentan.

Anwendung bei pulmonal-arterieller Hypertonie in Assoziation mit HIV-Infektion

Die Erfahrungen aus klinischen Studien zur Behandlung von Patienten mit PAH in Assoziation mit HIV-Infektion, die mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt wurden, mit Bosentan sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1). Eine Wechselwirkun­gsstudie mit Bosentan und Lopinavir+Ritonavir zeigte bei gesunden Probanden erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Bosentan, wobei die höchsten Spiegel in den ersten 4 Behandlungstagen auftraten (siehe Abschnitt 4.5). Wenn bei Patienten unter Therapie mit Ritonavir-verstärkten Proteaseinhibitoren eine Behandlung mit Bosentan eingeleitet wird, sollte die Verträglichkeit von Bosentan intensiv kontrolliert werden, zu Beginn der Behandlung insbesondere hinsichtlich des Risikos einer Hypotonie und der Leberfunktion­swerte. Ein erhöhtes Langzeitrisiko für eine Leberschädigung und hämatologische Nebenwirkungen kann bei Anwendung von Bosentan in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden. Aufgrund der möglichen Wechselwirkungen in Verbindung mit der induzierenden Wirkung von Bosentan auf CYP450 (siehe Abschnitt 4.5), die die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapie beeinträchtigen könnten, sollten diese Patienten auch bezüglich ihrer HIV-Infektion intensiv kontrolliert werden.

Anwendung bei sekundärer pulmonaler Hypertonie in Assoziation mit chronisch obstruktiver

Lungenerkrankung (COPD)

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Bosentan wurde im Rahmen einer nicht kontrollierten, explorativen, 12-wöchigen Studie mit 11 Patienten mit sekundärer pulmonaler Hypertonie in Assoziation mit schwerer COPD (Stadium III der GOLD-Klassifikation) untersucht. Es wurde eine Zunahme des Atemminutenvolumens und eine Abnahme der Sauerstoffsättigung beobachtet, und das häufigste unerwünschte Ereignis war Dyspnoe, die sich nach Absetzen von Bosentan wieder zurückbildete.

Die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Cyclosporin A ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan mit Glibenclamid, Fluconazol oder Rifampicin wird nicht empfohlen. Für weitere Details siehe Abschnitt 4.5.

Die gleichzeitige Anwendung eines CYP3A4-Inhibitors und eines CYP2C9-Inhibitors mit Bosentan sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4. In-vitro Daten legen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe. Folglich werden die Plasmakonzentra­tionen der durch diese Isoenzyme metabolisierten Substanzen bei gleichzeitiger Einnahme von Bosentan gesenkt. Die Möglichkeit einer veränderten Wirksamkeit der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann nach Beginn, Dosisänderung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Bosentan erforderlich werden.

Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Eine Hemmung dieser Isoenzyme kann die Plasmakonzentration von Bosentan erhöhen (siehe Ketoconazol). Der Einfluss von CYP2C9-Inhibitoren auf die Bosentan-Konzentration wurde nicht untersucht. Eine solche Kombination sollte nur mit Vorsicht angewendet werden.

Fluconazol und andere CYP2C9– und CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung mit Fluconazol, das überwiegend CYP2C9 inhibiert, jedoch in gewissem Ausmaß auch CYP3A4, könnte zu starken Erhöhungen der Plasmakonzentra­tionen von Bosentan führen. Diese Kombination wird nicht empfohlen. Aus dem gleichen Grund wird die gleichzeitige Verabreichung sowohl eines potenten CYP3A4-Inhibitors (wie Ketoconazol, Itraconazol oder Ritonavir) als auch eines CYP2C9-Inhibitors (wie Voriconazol) mit Bosentan nicht empfohlen.

Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Cyclosporin A (einem Kalzineurinin­hibitor) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen Tal-Plasmakonzentra­tionen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Im Steady-State waren die Bosentan-Plasmakonzentra­tionen 3– bis 4-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung beruht höchstwahrsche­inlich auf einer Hemmung der durch Transportproteine vermittelten Aufnahme von Bosentan in die Hepatozyten durch Cyclosporin A. Die Blutkonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4-Substrat) nahmen um ungefähr 50 % ab. Dies ist höchstwahrsche­inlich auf die Induktion von CYP3A4 durch Bosentan zurückzuführen.

Tacrolimus, Sirolimus: Die gleichzeitige Verabreichung von Tacrolimus oder Sirolimus und Bosentan wurde beim Menschen nicht untersucht, doch, in Analogie zur gleichzeitigen Anwendung von Cyclosporin A, könnte die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus oder Sirolimus und

Bosentan zu einem Anstieg der Plasmakonzentra­tionen von Bosentan führen. Die Plasmakonzentra­tionen von Tacrolimus oder Sirolimus könnten durch die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan abnehmen. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Bosentan mit Tacrolimus oder Sirolimus nicht empfohlen. Patienten, die eine Kombinationsthe­rapie benötigen, sollten zur Erfassung von unerwünschten Wirkungen durch Bosentan intensiv überwacht und die Blutkonzentrationen von Tacrolimus und Sirolimus intensiv kontrolliert werden.

Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan über 5 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentra­tionen von Glibenclamid (einem CYP3A4-Substrat) um 40 % mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die Plasmakonzentra­tionen von Bosentan waren auch um 29 % erniedrigt. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Aminotransfera­senerhöhungen beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalz-Export-Pumpe, was die erhöhten Aminotransfera­sewerte erklären könnte. Diese Kombination sollte nicht angewendet werden. Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharns­toffen vor.

Rifampicin: Bei 9 gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan während 7 Tagen mit Rifampicin, einem starken Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentration von Bosentan um 58 %. In einem einzelnen Fall betrug die Erniedrigung fast 90 %. Infolge dessen ist eine signifikant reduzierte Wirksamkeit von Bosentan zu erwarten, wenn es gleichzeitig mit Rifampicin verabreicht wird. Die gleichzeitige Anwendung von Bosentan und Rifampicin wird nicht empfohlen. Daten zu anderen CYP3A4-Induktoren, wie z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut liegen nicht vor, aber bei ihrer gleichzeitigen Verabreichung ist eine reduzierte systemische Verfügbarkeit von Bosentan zu erwarten. Eine klinisch relevante Reduktion der Wirksamkeit kann nicht ausgeschlossen werden.

Lopinavir/Rito­navir (und andere Ritonavir-verstärkte Proteaseinhibi­toren): Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan und zweimal täglich 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir über 9,5 Tage führte bei gesunden Probanden zu einer ungefähr 48-fach höheren initialen Tal-Plasmakonzentra­tionen von Bosentan als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. An Tag 9 waren die Plasmakonzentra­tionen von Bosentan ungefähr 5-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Diese Interaktion ist höchstwahrsche­inlich auf die Hemmung der durch Transportproteine vermittelten Aufnahme von Bosentan in die Hepatozyten durch Ritonavir sowie der Hemmung von CYP3A4 und der daraus resultierenden Abnahme der Clearance von Bosentan zurückzuführen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lopinavir/Ritonavir oder anderen Ritonavirverstärkten Proteaseinhibitoren sollte die Verträglichkeit von Bosentan überwacht werden.

Nach gleichzeitiger Verabreichung mit Bosentan über 9,5 Tage waren die Plasmaspiegel von Lopinavir und Ritonavir in einem klinisch nicht signifikanten Ausmaß (um ungefähr 14 % bzw. 17 %) erniedrigt. Es könnte jedoch sein, dass die vollständige Induktion durch Bosentan noch nicht erreicht war, so dass eine weitere Abnahme des Plasmaspiegels der Proteaseinhibitoren nicht auszuschließen ist. Eine angemessene Überwachung der HIV-Therapie wird empfohlen. Ähnliche Effekte sind für andere Ritonavir-verstärkte Proteaseinhibitoren zu erwarten (siehe Abschnitt 4.4).

Andere antiretrovirale Arzneimittel: Aufgrund mangelnder Daten können keine spezifischen Empfehlungen hinsichtlich anderer verfügbarer antiretroviraler Arzneimittel gemacht werden. Die Kombination von Nevirapin und Bosentan wird aufgrund der ausgeprägten Hepatotoxizität von Nevirapin, die additive Effekte bezüglich der Lebertoxizität von Bosentan haben könnte, nicht empfohlen.

Hormonelle Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan über 7 Tage mit einer einzelnen Dosis eines oralen Kontrazeptivums, das 1 mg Norethisteron und 35 ^g Ethinylestradiol enthielt, führte zu einer Erniedrigung der AUC von Norethisteron und

Ethinylestradiol um 14 % bzw. 31 %. Allerdings betrug bei einzelnen Personen die Erniedrigung der Verfügbarkeit bis zu 56 % bzw. 66 %. Daher wird die alleinige Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, unabhängig von der Darreichungsform (d. h. orale, injizierbare, transdermale oder implantierbare Formulierungen) nicht als zuverlässige Verhütungsmethode angesehen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan über 6 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentra­tionen von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) und R-Warfarin (einem CYP3A4-Substrat) um 29 % bzw. 38 %. Klinische Erfahrungen über die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Warfarin bei Patienten mit PAH zeigten keine klinisch signifikanten Veränderungen der International Normalized Ratio (INR) oder der Warfarin-Dosis (Vergleich Ausgangslage mit Ende der klinischen Studien). Außerdem war die Häufigkeit der Veränderung der Warfarin-Dosis während der Studien aufgrund von Veränderungen der INR oder aufgrund von Nebenwirkungen bei den mit Bosentan und Plazebo behandelten Patienten ähnlich. Eine Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen Antikoagulanzien ist bei Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich, aber eine intensive Überwachung der INR wird insbesondere zu Behandlungsbeginn mit Bosentan und während der Auftitrierung empfohlen.

Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan über 5 Tage senkte die Plasmakonzentra­tionen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen aktivem ß-Hydroxysäure-Metaboliten um 34 % bzw. 46 %. Die Plasmakonzentra­tionen von Bosentan blieben bei der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin unbeeinflusst. Die Überwachung der Cholesterinwerte und eine nachfolgende Dosisanpassung sollten in Betracht gezogen werden.

Ketoconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 62,5 mg Bosentan über 6 Tage mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentra­tionen von Bosentan auf ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Bosentan ist nicht erforderlich. Obwohl durch in-vivo -Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan-Plasmakonzentra­tionen mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten (wie z. B.

Itraconazol oder Ritonavir). Bei kombinierter Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht jedoch für Patienten, die schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, ein Risiko für erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Bosentan, die von einer höheren Größe sein können, was zu potenziell schädlichen Nebenwirkungen führen kann.

Epoprostenol: Begrenzte Daten aus einer Studie (AC-052–356 [BREATHE-3]) bei 10 pädiatrischen Patienten, die mit einer Kombination von Bosentan und Epoprostenol behandelt wurden, belegen, dass sich die Cmax- und AUC-Werte von Bosentan nach Verabreichung von Einzel- wie auch von Mehrfachdosen bei Patienten mit oder ohne kontinuierliche Infusion von Epoprostenol ähnlich waren (siehe Abschnitt 5.1).

Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan (Steady-State) mit dreimal täglich 80 mg Sildenafil (Steady-State) über 6 Tage bei gesunden Probanden führte zu einer 63 %igen Erniedrigung der AUC von Sildenafil und einer 50 %igen Erhöhung der AUC von Bosentan. Es wird empfohlen, eine gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht einzusetzen.

Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 500 mg Bosentan mit Digoxin über 7 Tage führte zu einer Erniedrigung der AUC, Cmax und Cmin von Digoxin um 12 %, 9 % bzw. 23 %. Der Mechanismus dieser Wechselwirkung ist möglicherweise auf eine Induktion von P-Glycoprotein zurückzuführen. Diese Wechselwirkung hat wahrscheinlich keine klinische Relevanz.

Tadalafil: Nach mehreren Dosen der gleichzeitigen Verabreichung von Bosentan und Tadalafil reduzierte Bosentan (zweimal täglich 125 mg) die systemische Verfügbarkeit von Tadalafil (einmal täglich 40 mg) um 42 % und den Cmax von Tadalafil um 27 %. Tadalafil beeinträchtigte die Verfügbarkeit (AUC und Cmax) von Bosentan bzw. seinen Metaboliten nicht.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität (Teratogenität, Embryotoxizität, siehe Abschnitt 5.3) gezeigt. Es liegen keine verlässlichen Daten zur Anwendung von Bosentan bei Schwangeren vor. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist noch unbekannt. Bosentan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfähigen Alter

Bevor eine Behandlung mit Bosentan bei Frauen im gebärfähigen Alter begonnen wird, ist eine bestehende Schwangerschaft auszuschließen, die Patientin angemessen über zuverlässige Verhütungsmethoden zu informieren und eine zuverlässige Empfängnisverhütung zu beginnen. Patientinnen und Verordner müssen sich bewusst sein, dass aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen Bosentan hormonelle Kontrazeptiva wirkungslos machen kann (siehe Abschnitt 4.5). Deshalb sind bei Frauen im gebärfähigen Alter hormonelle Kontrazeptiva (einschließlich oraler, injizierbarer, transdermaler oder implantierbarer Formulierungen) nicht als alleinige Verhütungsmethode einzusetzen, sondern es ist eine zusätzliche oder eine andere zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Bei Zweifeln, welche Verhütungsmethoden einer individuellen Patientin zu empfehlen sind, sollte ein Gynäkologe hinzugezogen werden. Da während einer Behandlung mit Bosentan hormonelle Kontrazeptiva möglicherweise versagen und man auch bedenken muss, dass im Rahmen einer Schwangerschaft ein Risiko für eine schwerwiegende Verschlechterung einer pulmonalen Hypertonie besteht, wird empfohlen, während der Behandlung mit Bosentan monatliche Schwangerschaf­tstests durchzuführen, um eine eingetretene Schwangerschaft frühzeitig zu erkennen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht. Stillen wird während einer Behandlung mit Bosentan nicht empfohlen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten testikuläre Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3). In einer Studie, bei der der Einfluss von Bosentan auf die testikuläre Funktion bei männlichen PAH-Patienten untersucht wurde, zeigten 8 von 24 Patienten eine verminderte Spermienkonzen­tration von mindestens 42 % des Ausgangswertes nach 3 bzw. 6 Monaten Behandlung mit Bosentan. Basierend auf diesen Erkenntnissen und präklinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosentan eine nachteilige Wirkung auf die Spermatogenese bei Männern haben könnte. Bei Jungen kann eine langfristige Auswirkung auf die Fruchtbarkeit nach der Behandlung mit Bosentan nicht ausgeschlossen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um den direkten Einfluss von Bosentan auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu beurteilen. Allerdings kann Bosentan Hypotonie mit Symptomen wie Schwindel, verschwommenem Sehen oder Synkopen verursachen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnte.

4.8 Nebenwirkungen

In 20 plazebokon­trollierten Studien, mit vielfältigen therapeutischen Indikationen, wurden insgesamt 2486 Patienten mit Bosentan in Dosierungen von 100 mg bis 2000 mg täglich und 1838 Patienten mit Plazebo behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 45 Wochen. Nebenwirkungen wurden als Ereignisse, vorkommend bei mindestens 1 % der mit Bosentan behandelten Patienten und mit einer mindestens um 0,5 % größeren Häufigkeit als die unter Plazebo-Behandlung, definiert. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (11,5 %), Ödeme/Flüssig­keitsretention (13,2 %), abnorme Leberfunktionswerte (10,9 %) und Anämie/Hämoglobin-Erniedrigung (9,9 %).

Die Behandlung mit Bosentan wurde mit dosisabhängigen Erhöhungen der Leber-Aminotransfera­sewerte und Erniedrigungen der Hämoglobinkon­zentration assoziiert (siehe Abschnitt 4.4).

Bei der Bewertung in den 20 plazebokon­trollierten Studien und nach Markteinführung von Bosentan werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: sehr häufig ( > 1/10); häufig ( > 1/100 bis < 1/10); gelegentlich ( > 1/1 000 bis < 1/100); selten ( > 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

In jeder Häufigkeitsklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Klinisch relevante Unterschiede in den Nebenwirkungen zwischen der gesamten Datenmenge und den zugelassenen Indikationen wurden nicht beobachtet.

Systemorganklasse	Häufigkeit	Nebenwirkung
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	häufig	Anämie, erniedrigter Hämoglobinwert (siehe Abschnitt 4.4)
	nicht bekannt	Anämie oder erniedrigte Hämoglobinwerte, die eine Transfusion von Erythrozyten erfordern1
	gelegentlich	Thrombozytopenie1
	gelegentlich	Neutropenie, Leukopenie1
Erkrankungen des Immunsystems	häufig	Überempfindlichke­itsreaktion en (einschließlich Dermatitis, Juckreiz und Hautausschlag)2
	selten	Anaphylaxie und/oder Angioödem1
Erkrankungen des Nervensystems	sehr häufig	Kopfschmerzen3
	häufig	Synkopen1–4
Herzerkrankungen	häufig	Palpitationen1–4
Gefäßerkrankungen	häufig	Rötung der Haut
	häufig	Hypotonie1–4
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	häufig	Nasale Kongestion
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	häufig	Gastroösophagealer Reflux, Durchfall

Leber- und Gallenerkrankungen	sehr häufig	Abnormale Leberfunktion­swerte, (siehe Abschnitt 4.4)
	gelegentlich	Aminotransferase-Erhöhung assoziiert mit Hepatitis (einschließlich möglicher Exazerbation einer zugrunde liegenden Hepatitis) und/oder Gelbsucht1 (siehe Abschnitt 4.4)
	selten	Leberzirrhose, Leberversagen1
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes	häufig	Erythem
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	sehr häufig	Ödeme, Flüssigkeitsre­tention5
Augenerkrankungen	nicht bekannt	Verschwommenes Sehen1

1Daten stammen aus der Beobachtung nach Markteinführung, Häufigkeiten basieren auf statistischer Modellierung von Daten aus plazebokontro­llierten klinischen Studien.

2Überempfindlichke­itsreaktionen wurden bei 9,9 % der Patienten unter Bosentan und 9,1 % der Patienten unter Plazebo gemeldet.

3Kopfschmerzen wurden bei 11,5 % der Patienten unter Bosentan und 9,8 % der Patienten unter Plazebo gemeldet.

4Diese Arten von Reaktionen können auch im Zusammenhang mit der zugrundeliegenden Erkrankung stehen.

5Ödeme oder Flüssigkeitsre­tention wurde bei 13,2 % der Patienten unter Bosentan und 10,9 % der Patienten unter Plazebo gemeldet.

Nach Markteinführung wurden bei Patienten mit mehreren Begleiterkrankungen und Therapien mit Arzneimitteln seltene Fälle von ungeklärter Leberzirrhose nach langandauernder Behandlung mit Bosentan beschrieben. Ebenfalls traten seltene Fälle von Leberversagen auf. Diese Fälle bestätigen die Bedeutung der strikten Einhaltung von monatlichen Leberfunktion­skontrollen während der Behandlung mit Bosentan (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Nicht kontrollierte klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen

Das Sicherheitsprofil in der ersten unkontrollierten Studie an Kindern mit Filmtabletten (BREATHE-3: n = 19, Alter im Median: 10 Jahre [3 bis 15 Jahre], offen, Bosentan zweimal täglich 2 mg/kg über 12 Wochen) war bei dieser Population demjenigen in den Zulassungsstudien für erwachsene Patienten mit PAH ähnlich. Die häufigsten Nebenwirkungen in BREATHE-3 waren Gesichtsrötun­g/Flush (21%), Kopfschmerzen und veränderte Leberfunktionswerte (je 16%).

Eine Sammelanalyse der unkontrollierten pädiatrischen Studien bei PAH mit Bosentan 32 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (FUTURE-1/2, FUTURE-3/Extension) umfasste insgesamt 100 Kinder, die mit Bosentan 2 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich (n = 33), 2 mg/kg Körpergewicht dreimal täglich (n = 31) oder 4 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich (n = 36) behandelt wurden. Bei der Studieaufnahme waren 6 Patienten zwischen 3 Monaten und 1 Jahr alt, 15 Kinder waren zwischen 1 Jahr und weniger als 2 Jahre, und 79 waren zwischen 2 und 12 Jahre alt. Die mediane Behandlungsdauer betrug 71,8 Wochen (0,4 bis 258 Wochen).

Das Sicherheitsprofil in dieser Sammelanalyse nicht-kontrollierter pädiatrischer Studien war ähnlich wie das in den Zulassungsstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH, mit Ausnahme von Infektionen, die häufiger als bei Erwachsenen gemeldet wurden (69,0% vs 41,3%). Dieser Unterschied in der Infektionshäu­figkeit kann zum Teil durch die längere mittlere Behandlungsex­position der pädiatrischen Patienten (Median: 71,8 Wochen) im Vergleich zu den erwachsenen (Median: 17,4 Wochen) erklärt werden. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infektionen der oberen Atemwege (25%), pulmonal (arterielle) Hypertonie (20%), Nasopharyngitis (17%), Pyrexie (15%), Erbrechen (13%), Bronchitis (10%), Bauchschmerzen (10%) und Durchfall (10%). Es gab keine relevanten Unterschiede in der Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen pädiatrischen Patienten unter 2 und über 2 Jahren. Dies basiert jedoch nur auf der Analyse von 21 Kindern unter 2 Jahren (einschließlich 6 Patienten im Alter von 3 Monaten bis 1 Jahr).

Unerwünschte Ereignisse wie Leberanomalien und Anämie/Hämoglo­binabnahme traten bei 9% beziehungsweise 5% der pädiatrischen Patienten auf.

In einer randomisierten Placebo-kontrollierten Studie, durchgeführt an PPHN Patienten (FUTURE-4), wurden insgesamt 13 Neugeborene mit Bosentan-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei einer Dosis von 2 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich behandelt (8 Patienten waren unter Placebo). Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan beziehungsweise Placebo betrug 4,5 Tage (0,5 bis 10,0 Tage) beziehungsweise 4,0 Tage (2,5 bis 6,5 Tage). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die bei den mit Bosentan beziehungsweise mit Placebo behandelten Patienten auftraten, waren Anämie oder Hämoglobinabnahme (7 bzw. 2 Patienten), generalisierte Ödeme (3 bzw. 0 Patienten) und Erbrechen (2 bzw. 0 Patienten).

Laborwertabwe­ichungen

Abweichungen der Leberwerte

Während der klinischen Studie traten dosisabhängige Erhöhungen der Leber-Aminotransfera­sewerte im Allgemeinen in den ersten 26 Wochen der Behandlung auf, entwickelten sich in der Regel allmählich und waren meist asymptomatisch. Nach Markteinführung wurden seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen beschrieben.

Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Diese Anstiege der Aminotransfera­sewerte können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Bosentan oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4).

In den 20 eingebundenen plazebokontro­llierten Studien wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransfera­sewerte vom > 3× ONW bei 11,2 % der mit Bosentan behandelten Patienten, im Vergleich zu 2,4 % der mit Plazebo behandelten Patienten, beobachtet. Erhöhungen auf > 8 x ONW wurden bei 3,6 % der mit Bosentan behandelten Patienten und 0,4 % der mit Plazebo behandelten Patienten beobachtet. Erhöhungen der Leber-Aminotransfera­sewerte waren mit erhöhtem Bilirubin (> 2 x ONW) assoziiert, ohne Nachweis einer Gallenstauung bei 0,2 % (5 Patienten) unter Bosentan und 0,3 % (6 Patienten) unter Plazebo.

In der Sammelanalyse der Daten von 100 Kindern mit PAH aus nicht-kontrollierten pädriatischen Studien, FUTURE-1/2 und FUTURE-3/Extension, wurden Erhöhungen der Leber-Aminotransfera­sewerte > 3 x ONW bei 2 % der Patienten beobachtet.

In der FUTURE-4-Studie mit 13 Neugeborenen mit PPHN und einer Behandlung mit Bosentan 2 mg/kg zweimal täglich für weniger als 10 Tage (0,5 bis 10,0 Tage) gab es keine Fälle von LeberAminotran­sferasen > 3 x ONW während der Behandlung, jedoch trat ein Fall von Hepatitis 3 Tage nach Behandlungsende mit Bosentan auf.

Hämoglobin

In der Placebo-kontrollierten Studien an Erwachsenen wurde über eine Abnahme der Hämoglobinkon­zentration auf weniger als 10 g/dl des Anfangwertes bei 8,0 % der mit Bosentan behandelten Patienten und 3,9 % der mit Plazebo behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

In der Sammelanalyse der Daten von 100 pädiatrischen PAH-Patienten aus nicht-kontrollierten Studien FUTURE-1/2 und FUTURE-3/Extension wurde über eine Abnahme der

Hämoglobinkon­zentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl bei 10,0 % der Patienten berichtet. Es gab keine Abnahme der Hämoglobinkon­zentration auf Werte unter 8 g/dl. In der FUTURE-4-Studie entwickelten 6 der 13 mit Bosentan behandelten Neugeborenen mit PPHN während der Behandlung eine Abnahme der Hämoglobinwerte von innerhalb der Referenzwerte bei Behandlungsbeginn auf Werte unterhalb der unteren Normgrenze.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen, Traisengasse 5, AT-1200 WIEN, Fax: + 43 (0) 50 555 36207, Website: , anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Bosentan wurde gesunden Probanden als Einzeldosis von bis zu 2400 mg und Patienten mit einer anderen Erkrankung als pulmonaler Hypertonie in Dosierungen von bis zu 2000 mg/Tag über zwei Monate verabreicht. Die häufigste Nebenwirkung waren leichte bis mäßige Kopfschmerzen.

Eine massive Überdosierung kann zu einer ausgeprägten Hypotonie führen, die eine aktive HerzKreislauf-Unterstützung erforderlich macht. Nach Markteinführung wurde ein Fall einer Überdosierung von 10 000 mg Bosentan bei einem erwachsenen männlichen Patienten gemeldet. Dieser Patient litt unter Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Schwindel, Schweißausbrüchen und verschwommenem Sehen. Durch blutdruckstützende Maßnahmen erholte er sich innerhalb von 24 Stunden vollständig. Hinweis: Bosentan kann nicht durch Dialyse entfernt werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1   Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Antihypertonika, ATC-Code: C02KX01

Wirkmechanismus

Bosentan ist ein dualer Endothelin-Rezeptor-Antagonist (ERA) mit einer Affinität zu Endothelin-A- und -B (ETA- und ETB-)-Rezeptoren. Bosentan verringert sowohl den pulmonalen als auch den systemischen Gefäßwiderstand, wodurch es zu einem Anstieg des Herzzeitvolumens ohne Anstieg der Herzfrequenz kommt.

Das Neurohormon Endothelin-1 (ET-1) zählt zu den stärksten bekannten Vasokonstriktoren und kann auch Fibrose, Zellproliferation, Herzhypertrophie und Remodelling fördern und ist proinflammatorisch. Diese Effekte werden durch die Bindung von Endothelin an ETA- und ETB-Rezeptoren vermittelt, die im Endothel und in glatten Gefäßmuskelzellen lokalisiert sind. Die ET-1–

Konzentrationen im Gewebe und Plasma sind bei einigen kardiovaskulären Störungen und Bindegewebser­krankungen erhöht, einschließlich PAH, Sklerodermie, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie, systemischer Hypertonie und Atherosklerose, was eine pathogenetische Rolle von ET-1 bei diesen Erkrankungen nahelegt. Bei PAH und Herzinsuffizienz sind erhöhte ET-1-Konzentrationen, bei Abwesenheit eines Endothelin-Rezeptor-Antagonismus, eng mit Schweregrad und Prognose dieser Erkrankungen korreliert.

Bosentan konkurriert mit ET-1 und anderen ET-Peptiden um die Bindung an sowohl ETA- als auch ETB-Rezeptoren, wobei die Affinität zu ETA-Rezeptoren (Ki = 4,1–43 nM) etwas höher ist als zu ETB-Rezeptoren (Ki = 38–730 nM).

Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren.

Wirksamkeit

Tiermodelle

In Tiermodellen zur pulmonalen Hypertonie führte die chronische orale Verabreichung von Bosentan zur Abnahme des pulmonalen Gefäßwiderstandes und Rückbildung der pulmonalen vaskulären und rechtsventrikulären Hypertrophie. In einem Tiermodell zur pulmonalen Fibrose führte Bosentan zur Reduktion von Kollagenablage­rungen in der Lunge.

Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie

Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische plazebokontro­llierte Studien wurden bei 32 (Studie AC-052–351) und 213 (Studie AC-052–352 [BREATHE-1]) erwachsenen Patienten mit PAH der funktionellen WHO-Klasse III-IV durchgeführt (primärer pulmonaler Hypertonie oder sekundärer pulmonaler Hypertonie überwiegend in Assoziation mit Sklerodermie). Nach 4-wöchiger Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan wurden in diesen Studien die Erhaltungsdosen von zweimal täglich 125 mg in AC-052–351 und zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg in AC-052–352 untersucht.

Bosentan wurde zu der laufenden Therapie der Patienten hinzugefügt, die eine Kombination von Antikoagulanzien, Vasodilatatoren (z. B. Calciumkanalbloc­kern), Diuretika, Sauerstoff und Digoxin, nicht aber Epoprostenol beinhalten konnte. Die Kontrollgruppe erhielt zusätzlich zur laufenden Therapie Plazebo.

Der primäre Endpunkt jeder Studie war die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke nach 12 Wochen bei der ersten Studie und nach 16 Wochen bei der zweiten Studie. In beiden Studien führte die Behandlung mit Bosentan zu signifikanten Steigerungen der körperlichen Belastbarkeit. Die plazebokorrigierten Steigerungen der Gehstrecke im Vergleich zum Ausgangswert bei Studienbeginn betrugen 76 Meter (p = 0,02; t-Test) bzw. 44 Meter (p = 0,0002; Mann-Whitney-U-Test), gemessen zum Zeitpunkt des primären Endpunktes der jeweiligen Studie. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen mit zweimal täglich 125 mg und zweimal täglich 250 mg waren statistisch nicht signifikant, jedoch gab es einen Trend zu einer verbesserten körperlichen Belastbarkeit bei der mit zweimal täglich 250 mg behandelten Gruppe.

Die Verbesserung der Gehstrecke war nach 4-wöchiger Behandlung erkennbar, nach 8-wöchiger Behandlung deutlich ausgeprägt und blieb bei einer bis zu 28 Wochen dauernden doppelblinden Behandlung erhalten, die bei einem Teil der Patienten durchgeführt wurde.

Eine retrospektive Responder-Analyse auf Basis der Veränderung der Gehstrecke der funktionellen WHO-Klasse und der Dyspnoe bei 95 Patienten, die für zweimal täglich 125 mg Bosentan in den plazebokontro­llierten Studien randomisiert waren, ergab, dass in Woche 8 bei 66 Patienten eine Verbesserung auftrat, 22 stabil waren und bei 7 eine Verschlechterung auftrat. Von den 22 Patienten, die in Woche 8 stabil waren, trat bei 6 in Woche 12/16 eine Verbesserung und bei 4 eine Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf. Von den 7 Patienten mit einer

Verschlechterung in Woche 8 wiesen 3 eine Verbesserung in Woche 12/16 und 4 eine

Verschlechterung in Bezug auf den Ausgangswert auf.

Nur in der ersten Studie wurden invasive hämodynamische Parameter beurteilt. Die Behandlung mit Bosentan führte zu einem deutlichen Anstieg des Herzindex, assoziiert mit einer signifikanten Reduktion des pulmonal-arteriellen Drucks, des pulmonalen Gefäßwiderstands und des mittleren rechtsatrialen Drucks.

Die Behandlung mit Bosentan führte zu einer Reduktion der Symptome der PAH. Bei den mit Bosentan behandelten Patienten verbesserte sich die Dyspnoe, die während der Gehtests gemessen wurde. In der Studie AC-052–352 wurden 92 % der 213 Patienten zu Studienbeginn als funktionelle WHO-Klasse III und 8 % als Klasse IV eingestuft. Die Behandlung mit Bosentan führte bei 42,4 % der Patienten zu einer Verbesserung der funktionellen WHO-Klasse (Plazebo 30,4 %). In beiden Studien war die gesamte Veränderung der funktionellen WHO-Klasse bei den Bosentan-Patienten signifikant besser als bei den Plazebo-Patienten. Die Behandlung mit Bosentan war mit einer signifikanten Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert im Vergleich zu Plazebo nach 28 Wochen (10,7 % bzw. 37,1 %; p = 0,0015).

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, plazebokontro­llierten Studie (AC-052–364 [EARLY]) erhielten 185 Patienten mit PAH der funktionellen WHO-Klasse II (6-Minuten-Gehstrecke bei Studienbeginn durchschnittlich 435 Meter) über 4 Wochen zweimal täglich 62,5 mg Bosentan, anschließend über 6 Monate zweimal täglich 125 mg (n = 93) oder Plazebo (n = 92). Die in die Studie eingeschlossenen Patienten waren hinsichtlich der PAH entweder nicht therapiert (n = 156) oder stabil auf Sildenafil eingestellt (n = 29). Gemeinsame primäre Endpunkte waren die prozentuale Veränderung des pulmonalen vaskulären Widerstandes (PVR) und die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Monaten im Vergleich zu Plazebo. Die nachstehende Tabelle zeigt die zuvor festgelegten Protokollanalysen.

	PVR (dyn^s/cm5)		6-Minuten-Gehstrecke (m)
	Plazebo (n = 88)	Bosentan (n = 80)	Plazebo (n = 91)	Bosentan (n = 86)
Ausgangswert (BL); Mittelwert (SD)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Veränderung gegenüber dem BL; Mittelwert (SD)	128 (465)	–69 (475)	–8 (79)	11 (74)
Behandlungseffekt	–22,6 %		19
95 % KI	–34, –10		–4, 42
p-Wert	< 0,0001		< 0,0758

PVR = pulmonaler vaskulärer Widerstand

Die Behandlung mit Bosentan war mit einer Reduktion der Häufigkeit der klinischen Verschlechterung assoziiert, definiert als Kombination aus symptomatischer Krankheitspro­gression, Hospitalisierung aufgrund von PAH und Tod, im Vergleich zu Plazebo (entsprechend einer Risikoreduktion von 77 %, 95 % KI 20 %-94 %, p = 0,0114). Der Behandlungseffekt wurde durch eine Verbesserung im Bereich der symptomatischen Krankheitspro­gression bestimmt. In der Bosentan-Gruppe wurde ein Patient wegen Verschlechterung der PAH hospitalisiert gegenüber drei Hospitalisierungen in der Plazebo-Gruppe. Während des 6-monatigen doppelblinden Studienzeitraums trat in jeder Behandlungsgruppe nur ein Todesfall auf, daher können keine Schlussfolgerungen hinsichtlich des Überlebens gezogen werden.

Langzeit-Daten wurden von allen 173 Patienten erhoben, die mit Bosentan in der kontrollierten Phase behandelt wurden und/oder in der offenen Verlängerungsphase der EARLY-Studie von Plazebo auf Bosentan umgestellt wurden. Die mittlere Dauer der Bosentan-Behandlung betrug 3,6 ± 1,8 Jahre (bis zu 6,1 Jahre), wobei 73 % der Patienten für mindestens 3 Jahre und 62 % für mindestens 4 Jahre behandelt wurden. Während der offenen Verlängerungsphase konnten die

Patienten eine zusätzliche PAH-Behandlung nach Bedarf erhalten. Die Mehrzahl der Patienten wurden als idiopathische oder erbliche PAH (61 %) diagnostiziert. Insgesamt verblieben 78 % der Patienten in der WHO-Klasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben betrugen 90 % und 85 % nach einer Behandlungsdauer von 3 bzw. 4 Jahren. Zu den gleichen Zeitpunkten waren 88 % und 79 % der Patienten ohne Verschlechterung ihrer PAH (definiert als Gesamtmortalität, Lungentransplan­tation, atriale Septostomie oder Beginn einer intravenösen oder subkutanen Prostanoid-Behandlung). Der relative Beitrag einer früheren PlazeboBehandlung in der doppelblinden Phase sowie einer anderen Medikation während der offenen Verlängerungspe­riode sind unbekannt.

In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, plazebokontro­llierten Studie (AC-052–405 [BREATHE-5]) wurden Patienten mit PAH der funktionellen WHO-Klasse III und Eisenmenger-Physiologie in Assoziation mit angeborenen Herzfehlern über 4 Wochen mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan, dann weitere 12 Wochen mit zweimal täglich 125 mg (n = 37, wobei bei 31 ein bidirektionaler Shunt, überwiegend Rechts-Links-, vorlag) behandelt. Das primäre Ziel der Studie bestand darin zu zeigen, dass Bosentan die Hypoxämie nicht verschlechtert. Nach 16 Wochen nahm die mittlere Sauerstoffsättigung in der Bosentan-Gruppe um 1,0 % (95 % KI –0,7–2,8 %) zu im Vergleich zur Plazebo-Gruppe (n = 17), was zeigt, dass Bosentan die Hypoxämie nicht verschlechterte. In der Bosentan-Gruppe kam es zu einer signifikanten Abnahme des mittleren pulmonalen Gefäßwiderstands (am ausgeprägtesten war dieser Effekt in der Untergruppe der Patienten mit bidirektionalem intrakardialem Shunt). Nach 16 Wochen betrug die mittlere plazebokorrigierte Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke 53 Meter (p = 0,0079), was eine Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit widerspiegelt. Sechsundzwanzig Patienten erhielten in der 24-wöchigen offenen Verlängerungsphase (AC-052–409) der BREATHE-5-Studie weiterhin Bosentan (mittlere Behandlungsdauer = 24,4 ± 2,0 Wochen), und die Wirksamkeit wurde im Allgemeinen beibehalten.

16 Patienten mit PAH der funktionellen WHO-Klasse III in Assoziation mit HIV-Infektion wurden in einer offenen nicht vergleichenden Studie (AC-052–362 [BREATHE-4]) behandelt. Die Patienten wurden über 4 Wochen mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan und anschließend über weitere 12 Wochen mit zweimal täglich 125 mg behandelt. Nach 16-wöchiger Behandlung war die körperliche Belastbarkeit verglichen mit den Ausgangswerten signifikant verbessert: die mittlere Steigerung der 6-Minuten-Gehstrecke betrug 91,4 Meter im Vergleich zum Ausgangswert von durchschnittlich 332,6 Metern (p < 0,001). Es können keine formalen Schlüsse hinsichtlich des Einflusses von Bosentan auf die Wirksamkeit der antiretroviralen Medikation gezogen werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Es liegen keine Studien vor, in der eine günstige Auswirkung für eine Bosentan-Behandlung auf das Überleben untersucht wurde. Allerdings wurde langfristig der Vitalstatus von allen 235 mit Bosentan behandelten Patienten der zwei plazebokontro­llierten Zulassungsstudien (AC-052–351 und AC-052352) und/oder ihren zwei offenen, nicht kontrollierten Verlängerungsphasen dokumentiert. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan betrug 1,9 Jahre ± 0,7 Jahre (Minimaldauer: 0,1 Jahr; Maximaldauer: 3,3 Jahre), und die Patienten wurden durchschnittlich für 2,0 ± 0,6 Jahre beobachtet. Die Mehrzahl der Patienten wurde mit primärer pulmonaler Hypertonie diagnostiziert (72 %), und gehörte zur funktionellen WHO-Klasse III (84 %). Bei der Gesamtheit dieser Patienten betrugen die Kaplan-Meier-Schätzungen zur Überlebensrate 93 % und 84 % nach 1 bzw. 2 Jahren nach Behandlungsbeginn mit Bosentan. Bei der Patientenunter­gruppe mit sekundärer PAH in Assoziation mit systemischer Sklerose waren die Überlebensschätzun­gen geringer. Die Schätzungen könnten durch eine Initiierung einer Behandlung mit Epoprostenol bei 43/235 Patienten beeinflusst worden sein.

Studien bei Kindern mit pulmonal-arterieller Hypertonie

BREATHE-3 (AC-052–356)

Bosentan-Filmtabletten wurden in einer offenen, unkontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit PAH im Alter von 3 bis 15 Jahren untersucht. Diese Studie war primär als pharmakokinetische Studie ausgelegt (siehe Abschnitt 5.2). Die Patienten hatten primäre pulmonale Hypertonie (10 Patienten) oder PAH in Assoziation mit einem angeborenen Herzfehler (9 Patienten) und waren bei Behandlungsbeginn in WHO- Funktionsklasse II (n=15, 79 %) oder Klasse III (n = 4, 21 %). Die Patienten wurden in drei Körpergewichtsgrup­pen eingeteilt und über 12 Wochen mit einer Dosis von etwa 2 mg/kg zweimal täglich behandelt. Die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe erhielt bereits intravenöses Epoprostenol und die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant.

Hämodynamische Parameter wurden bei 17 Patienten erfasst. Der Herzindex stieg in Bezug auf den Ausgangswert im Mittel um 0,5 l/min/m2 an, der mittlere pulmonale arterielle Druck nahm durchschnittlich um 8 mm Hg ab und der PVR nahm durchschnittlich um 389 dyirs^cm-5 ab. Diese Verbesserungen der hämodynamischen Parameter in Bezug auf den Ausgangswert waren mit oder ohne gleichzeitige Verabreichung von Epoprostenol ähnlich. Die Veränderungen der Parameter im Belastungstest in Woche 12 waren in Bezug auf den Ausgangswert sehr variabel und nicht signifikant.

FUTURE-1/2 (AC-052–365/AC-052–367)

FUTURE-1 war eine offene, unkontrollierte Studie, die mit der Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg zweimal täglich bei 36 Patienten zwischen 2 und 11 Jahre alt durchgeführt wurde. Die Studie wurde zunächst als eine pharmakokinetische Studie geplant (siehe Abschnitt 5.2). Zu Beginn der Studie hatten die Patienten idiopathische (31 Patienten [86 %]) oder familiäre (5 Patienten [14 %]) PAH und waren in der WHO-Funktionsklasse II (n = 23, 64%) oder Klasse III (n = 13, 36 %). In der FUTURE- 1-Studie betrug die Behandlungsdauer im Median 13,1 Wochen (8,4 bis 21,1 Wochen). Bei 33 Patienten wurde die Behandlung mit Bosentan-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zweimal täglich 4 mg/kg in der unkontrollierten FUTURE-2– Verlängerungsphase über eine mediane Gesamtbehandlun­gsdauer von 2,3 Jahren (0,2 bis 5,0 Jahren) fortgesetzt. Zu Beginn der FUTURE-1-Studie nahmen 9 Patienten Epoprostenol. Neun Patienten wurden neu auf PAH- spezifischen Arzneimittel während der Studie eingestellt. Die Kaplan-Meier-Schätzung für die Ereignisfreiheit bezüglich einer Verschlechterung der PAH (Tod, Lungentransplan­tation oder Hospitalisierung infolge Verschlechterung der PAH) betrug nach 2 Jahren 78,9%. Die Kaplan-Meier- Schätzung für das Gesamtüberleben betrug 91,2 % nach 2 Jahren.

FUTURE-3 (AC-052–373)

In dieser offenen, randomisierten Studie mit der 32 mg Bosentan-Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurden 64 Kinder mit stabiler PAH im Alter von 3 Monaten bis 11 Jahren über 24-Wochen randomisiert mit Bosentan zweimal täglich 2 mg/kg (n = 33) oder dreimal täglich 2 mg/kg (n = 31) behandelt. 43 Kinder (67,2 %) waren zwischen 2 und 11 Jahre, 15 (23,4 %) zwischen 1 und 2 Jahre und 6 (9,4 %) zwischen 3 Monaten und 1 Jahr alt. Die Studie wurde primär als eine pharmakokinetische Studie geplant (siehe Abschnitt 5.2) und Wirksamkeitsen­dpunkte waren rein exploratorisch. Die Ätiologien der PAH, nach Dana-Point-Klassifikation, waren: idiopathische PAH (46 %), hereditäre (vererbbare) PAH (3 %), PAH in Assoziation mit korrigierender Herzchirurgie (38 %) und PAH bei angeborenen Herzfehlern, in Assoziation mit systemischpul­monalen Shunts, einschließlich Eisenmenger-Syndrom (13 %). Zu Beginn der Studienbehandlung waren die pädiatrischen Patienten in der WHO-Funktionsklasse I (n = 19, 29 %), Klasse II (n = 27, 42 %) oder Klasse III (n = 18, 28 %). Bei Studieneintritt waren die Patienten mit PAH-Arzneimitteln [am häufigsten Monotherapie mit Phosphodiesterase Typ-5-Hemmer (Sildenafil) (35,9 %), Monotherapie mit Bosentan [ 10,9 % ] und Kombination von Bosentan, Iloprost und Sildenafil bei [10,9 %] vorbehandelt und setzten ihre PAH-Behandlung während der Studie fort.

Zu Studienbeginn hatten weniger als die Hälfte der eingeschlossen Patienten nur Behandlung mit Bosentan (45,3 % = 29/64) ohne Kombination mit anderen PAH-Arzneimitteln. 40,6 % [ 26/64]) der Patienten blieben während der 24 wöchigen Studie bei der Bosentan-Monotherapie ohne Verschlechterung der PAH. Die Analyse der Gesamtpopulation der Studie (64 Patienten) zeigte, dass zumindest die Mehrheit der Patienten, beruhend auf der nicht Kind-spezifischen Bewertung der WHO-Funktionsklasse (97 % zweimal täglich, 100 % dreimal täglich) und auf allgemeinem klinischen Gesamteindruck (94 % zweimal täglich, 93 % dreimal täglich) der Ärzte während der Behandlungsperiode stabil blieb (d.h. ohne Verschlechterung). Die Kaplan-Meier-Schätzung für die Ereignisfreiheit bezüglich einer Verschlechterung der PAH (Tod, Lungentransplan­tation oder Hospitalisierung infolge PAH Verschlechterung) betrug nach 24 Wochen 96,9 %, beziehungsweise 96,7 % in der zweimal täglich-, bzw. dreimal täglich-behandelten Gruppe.

Es gab keinen Beweis für einen klinischen Nutzen der Dosierung von dreimal täglich 2 mg/kg im Vergleich zu von zweimal täglich 2 mg/kg. Studie bei Neugeborenen mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN): FUTURE-4 (AC-052–391) Die Studie war eine doppelblinde, Plazebo-kontrollierte, randomisierte Studie bei Früh- oder Neugeborenen (Gestationsalter 36–42 Wochen) mit PPHN. Patienten mit suboptimaler Reaktion auf inhaliertes Stickstoffmonoxid (iNO) trotz einer Beatmung von mindestens 4 Stunden wurden zusätzlich mit Bosentan-Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zweimal täglich in einer Dosierung von 2 mg/kg (n = 13) oder Plazebo (n = 8) über Magensonde bis zur vollständigen iNO-Beatmungsentwöhnung oder bis zum Therapieversagen (definiert als Notwendigkeit einer extrakorporalen Membranoxygenierung [ECMO] oder Initiierung eines alternativen pulmonalen Vasodilators) maximal 14 Tage lang behandelt.

Die mittlere Behandlungsex­position während der Studie betrug in der Bosentan-Gruppe 4,5 Tage (0,5 bis 10,0 Tage) und in der Plazebogruppe 4,0 Tage (2,5 bis 6,5 Tage).

Die Ergebnisse zeigten keinen zusätzlichen Nutzen von Bosentan in dieser Population:

Die mittlere Zeit bis zur vollständigen iNO-Beatmungsentwöhnung betrug 3,7 Tage (95% Konfidenzintervall [KI] 1,17; 6,95) unter Bosentan und 2,9 Tage (95 % CLs 1,26; 4,23) unter Plazebo (p = 0,34). Die mittlere Zeit bis zur vollständigen Entwöhnung von der mechanischen Beatmung betrug 10,8 Tage (95 % CLs 3,21; 12,21 Tage) unter Bosentan und 8,6 Tage (95 % CLs 3,71; 9,66 Tage) unter Plazebo (p = 0,24). Bei einem Patienten aus der Bosentan-Gruppe trat ein Therapieversagen (definiert als Notwendigkeit für ECMO laut Protokoll) auf, das basierend auf steigenden Oxigenierungs- IndexWerten innerhalb von 8 h nach der ersten Gabe der Studienmedikation festgestellt wurde. Der Patient erholte sich innerhalb der Nachbeobachtun­gszeit von 60 Tagen.

Kombination mit Epoprostenol

Die Kombination von Bosentan und Epoprostenol wurde in zwei Studien untersucht: AC-052–355 (BREATHE-2) und AC-052–356 (BREATHE-3). Bei AC-052–355 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppen-Studie mit Bosentan gegenüber Plazebo, an der 33 Patienten mit schwerer PAH teilnahmen, die gleichzeitig Epoprostenol erhielten. Bei AC-052–356 handelte es sich um eine offene, unkontrollierte Studie; während der 12-wöchigen Studie erhielten 10 der 19 pädiatrischen Patienten gleichzeitig Bosentan und Epoprostenol. Das Sicherheitsprofil der Kombination unterschied sich nicht von dem für die jeweiligen Einzelsubstanzen erwarteten, und die Kombinationsthe­rapie wurde von Kindern und Erwachsenen gut vertragen. Der klinische Vorteil der Kombination wurde noch nicht belegt.

Systemische Sklerose mit digitalen Ulzerationen

Es wurden zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, plazebokontro­llierte Studien an 122 (Studie AC-052–401 [RAPIDS-1]) und 190 (Studie AC-052–331 [RAPIDS-2]) erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerose und digitalen Ulzerationen (entweder bestehende digitale Ulzerationen oder aus der Vergangenheit bekannte digitale Ulzerationen innerhalb des letzten Jahres) durchgeführt. In der Studie AC-052–331 mussten die Patienten mindestens ein kürzlich aufgetretenes digitales Ulkus aufweisen und in beiden Studien zusammen litten 85 % der Patienten zu Studienbeginn an bestehenden digitalen Ulzerationen. Nach Behandlung mit zweimal täglich 62,5 mg Bosentan über 4 Wochen betrug die untersuchte Erhaltungsdosis in beiden Studien zweimal täglich 125 mg. Die doppelblinde Behandlungsphase betrug in der Studie AC-052–401 16 Wochen und in Studie AC-052–331 24 Wochen.

Basistherapien für systemische Sklerose und digitale Ulzerationen waren erlaubt, wenn die Behandlung für mindestens 1 Monat vor Beginn der Behandlung sowie während des doppelblinden Studienabschnitts konstant blieb.

In beiden Studien war die Anzahl neuer digitaler Ulzerationen vom Ausgangswert bis zum Endpunkt der Studie als primärer Endpunkt definiert. Während der Therapiedauer führte die Behandlung mit Bosentan gegenüber Plazebo zu einer geringeren Anzahl neuer digitaler Ulzerationen. In der Studie AC-052–401 entwickelten die Patienten in der Bosentan-Gruppe während der 16-wöchigen, doppelblinden Behandlungsphase durchschnittlich 1,4 neue digitale Ulzerationen, verglichen mit 2,7 neuen digitalen Ulzerationen in der Plazebogruppe (p = 0,0042). In der Studie AC-052–331 betrugen die korrespondierenden Werte während der 24-wöchigen, doppelblinden Therapie 1,9 bzw. 2,7 neue digitale Ulzerationen (p = 0,0351). In beiden Studien kam es bei den mit Bosentan behandelten Patienten seltener zur Entwicklung multipler neuer digitaler Ulzerationen während der Studie und verging bei diesen Patienten mehr Zeit bis zum Auftreten jeder einzelnen neuen digitalen Uzeration im Vergleich zur Plazebo-Gruppe. Der Effekt von Bosentan auf die Verminderung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen war bei Patienten mit multiplen digitalen Ulzerationen stärker ausgeprägt.

In beiden Studien wurde kein Einfluss von Bosentan auf die Abheilungsdauer der digitalen Ulzerationen beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde hauptsächlich an gesunden Probanden untersucht. Limitierte Daten von Patienten zeigen, dass die Verfügbarkeit von Bosentan bei erwachsenen Patienten mit PAH ungefähr 2-fach höher ist als bei gesunden erwachsenen Probanden.

Bei gesunden Probanden hat Bosentan eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik. Clearance und Verteilungsvolumen nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im weiteren zeitlichen Verlauf an. Nach oraler Verabreichung ist die systemische Verfügbarkeit bis zu 500 mg proportional zur Dosis. Bei höheren oralen Dosen steigen Cmax und AUC unterproportional zur Dosis an.

Resorption

Bei gesunden Probanden beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan ungefähr 50 % und wird durch Nahrungsmittel nicht beeinträchtigt. Die maximalen Plasmakonzentra­tionen werden innerhalb von 3–5 Stunden erreicht.

Verteilung

Bosentan wird stark (> 98 %) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Bosentan dringt nicht in Erythrozyten ein.

Das Verteilungsvolumen (Vss) von etwa 18 Litern wurde nach intravenöser Dosis von 250 mg bestimmt.

Biotransformation und Ausscheidung

Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg betrug die Clearance 8,2 l/h. Die terminale Eliminationshal­bwertszeit (t1/2) beträgt 5,4 Stunden.

Nach Mehrfachdosierung gehen die Plasmakonzentra­tionen von Bosentan allmählich auf 50 –65 % der Konzentrationen nach Verabreichung einer Einzeldosis zurück. Diese Abnahme ist wahrscheinlich auf eine Autoinduktion der Stoffwechselenzyme der Leber zurückzuführen. Steady-State-Bedingungen werden innerhalb von 3–5 Tagen erreicht.

Bosentan wird nach Metabolisierung in der Leber durch die CytochromP450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4 durch biliäre Exkretion ausgeschieden. Weniger als 3 % einer oral verabreichten Dosis finden sich im Urin.

Bosentan bildet drei Metaboliten, von denen nur einer pharmakologisch aktiv ist. Dieser Metabolit wird überwiegend unverändert über die Galle ausgeschieden. Bei erwachsenen Patienten ist die Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten größer als bei gesunden Probanden. Bei Patienten, bei denen Cholestase vorliegt, kann die Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten erhöht sein.

Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A4 und möglicherweise auch von CYP2C19 und dem P-Glycoprotein. In vitro hemmt Bosentan in Hepatozyten-Kulturen die Gallensalz-ExportPumpe.

In-vitro- Daten zeigten, dass Bosentan keinen relevanten inhibitorischen Effekt auf die untersuchten CYP-Isoenzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hat. Daher ist nicht zu erwarten, dass Bosentan zu einer Erhöhung der Plasmakonzentra­tionen der durch diese Isoenzyme verstoffwechselten Arzneimittel führt.

Pharmakokinetik bei besonderen Populationen

Aufgrund der untersuchten Aspekte jedes einzelnen Parameters ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Bosentan bei Erwachsenen in relevantem Umfang durch Geschlecht, Körpergewicht, Rasse oder Alter beeinflusst wird.

Kinder

Die Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten wurde in 4 klinischen Studien (BREATHE-3, FUTURE-1, FUTURE-3 und FUTURE-4, siehe Abschnitt 5.1) untersucht. Aufgrund der begrenzten Daten bei Kindern unter 2 Jahren, bleibt die Pharmakokinetik in dieser Altersklasse nicht gut charakterisiert.

Die Studie AC-052–356 (BREATHE-3) untersuchte die Pharmakokinetik nach Verabreichung von einzelnen und mehrfachen Dosen der Bosentan-Filmtablette bei 19 Kindern im Alter von 3 bis 15 Jahren mit PAH, die auf Basis ihres Körpergewicht mit Dosen von 2 mg/kg zweimal täglich therapiert wurden. In dieser Studie nahm die Verfügbarkeit von Bosentan über die Zeit so ab, wie es von den autoinduzierenden Eigenschaften von Bosentan bekannt ist. Die mittleren AUC (CV %)-Werte von Bosentan bei pädiatrischen Patienten, die mit zweimal täglich 31,25, 62,5 oder 125 mg behandelt wurden, lagen bei 3496 (49), 5428 (79) bzw. 6124 (27) ng^h/ml und waren niedriger als der Wert von 8149 (47) ngJi/ml, der bei erwachsenen Patienten mit PAH, die zweimal täglich 125 mg erhielten, beobachtet wurde. Im Steady-State betrug die systemische Verfügbarkeit bei pädiatrischen Patienten in den Gewichtsgruppen mit 10–20 kg, 20–40 kg und > 40 kg 43 %, 67 % bzw. 75 % der systemischen Verfügbarkeit bei Erwachsenen.

In Studie AC-052–365 (FUTURE-1) erhielten 36 Kinder mit PAH im Alter von 2–11 Jahren Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Es wurde keine lineare Dosisabhängigkeit beobachtet. Im Steady-State waren die Plasmakonzentra­tionen von Bosentan nach oralen Dosen von 2 und 4 mg/kg ähnlich (AUCT: 3577 ng^h/ml und 3371 ng^h/ml bei zweimal täglich 2 mg/kg bzw. zweimal täglich 4 mg/kg). Die durchschnittliche Verfügbarkeit von Bosentan entsprach bei diesen Kindern etwa der Hälfte der Verfügbarkeit bei erwachsenen Patienten bei einer Erhaltungsdosis von 125 mg zweimal täglich, zeigte aber eine beträchtliche Überlappung mit den Verfügbarkeiten bei Erwachsenen.

In der Studie AC-052–373 [FUTURE-3] mit den Tabletten zur Herstellung einer Suspension zur Einnahme war die Exposition von Bosentan bei den zweimal täglich mit 2 mg/kg behandelten Patienten vergleichbar mit der Bosentan-Exposition in der FUTURE-1-Studie. In der Gesamtpopulation (n = 31) ergab die Dosierung von zweimal täglich 2 mg/kg eine tägliche Exposition von 8535 ng^h/ml; AUCt war 4268 ng^h/ml (CV: 61 %). Bei Patienten zwischen 3 Monaten und 2 Jahren war die tägliche Exposition 7879 ngJi/ml; AUCt war 3939 ngJi/ml (CV: 72 %). Bei Patienten zwischen 3 Monaten und 1 Jahr (n = 2) war AUCt 5914 ngJi/ml (CV: 85 %) und bei Patienten zwischen 1 und 2 Jahren (n = 7) war AUCt 3507 ngJi/ml (CV: 70 %). Bei den Patienten über 2 Jahre (n = 22) erreichte die tägliche Exposition 8820 ngJi/ml; AUCt war 4410 ngJi/ml (CV: 58 %). Die Dosierung von Bosentan dreimal täglich 2 mg/kg erhöhte die Exposition nicht. Die tägliche Exposition betrug 7275 ng^h/ml (CV: 83 %, n = 27).

Auf Basis der Befunde aus den Studien BREATHE-3, FUTURE-1 und FUTURE-3 scheint es so zu sein, dass die Verfügbarkeit von Bosentan bei Kindern bei niedrigeren Dosen ein Plateau erreicht als bei Erwachsenen und dass Dosierungen über 2 mg/kg zweimal täglich (4 mg/kg zweimal täglich oder 2 mg/kg dreimal täglich) bei Kindern nicht zu einer höheren Verfügbarkeit von Bosentan führen.

In der Studie AC-052–391 [FUTURE-4], die bei Neugeborenen durchgeführt wurde, stiegen die Bosentan-Konzentrationen im ersten Dosisinterval langsam und kontinuierlich an, was in einer geringen Exposition (AUC0–12 in Vollblut: 164 ngJi/ml. n = 11) resultierte. Im Steady-State betrug die AUCt in Vollblut 6165 ng^h/ml (CV: 133 %. n = 7). was vergleichbar mit der bei erwachsenen PAH-Patienten beobachteten Exposition war, die zweimal täglich 125 mg erhalten hatten, wobei das Blut/Plasma-Verteilungsver­hältnis von 0.6 berücksic­htigt wurde.

Die Auswirkungen dieser Befunde auf die Hepatotoxizität sind nicht bekannt. Das Geschlecht sowie die gleichzeitige intravenöse Verabreichung von Epoprostenol hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bosentan.

Leberfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A) wurden keine relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik beobachtet. Bei Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung war die AUC von Bosentan im Steady-State 9 % höher und die AUC des aktiven Metaboliten. Ro 48–5033. 33 % höher als bei gesunden Probanden.

Die Wirkung einer mäßig eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) auf die Pharmakokinetik von Bosentan und seinem primären Metaboliten Ro 48–5033 wurde in einer Studie mit 5 Patienten mit pulmonaler Hypertonie in Assoziation mit portaler Hypertension und Leberfunktion­sstörung der Child-Pugh-Klasse B sowie mit 3 Patienten mit PAH anderer Ursachen und normaler Leberfunktion untersucht. Bei den Patienten mit Leberfunktion­sstörung der Child-Pugh-Klasse B betrug die mittlere (95 % KI) AUC von Bosentan im Steady-State 360 (212–613) ng^h/ml, d.h. war 4.7-mal höher. und die mittlere (95 % KI) AUC des aktiven Metaboliten Ro 485033 betrug 106 (58.4–192) ng^h/ml, d.h. war 12.4-mal höher als bei den Patienten mit normaler Leberfunktion (Bosentan: mittlere [95 % KI] AUC: 76.1 [9.07–638] ng^h/ml; Ro 48–5033: mittlere [95 % KI] AUC 8.57 [1.28–57.2] ng^h/ml). Obwohl die Zahl der eingeschlossenen Patienten begrenzt war und die Patienten eine hohe Variabilität aufwiesen. zeigen diese Daten eine deutliche Zunahme der Verfügbarkeit von Bosentan und seinem primären Metaboliten Ro 48–5033 bei

Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse B).

Die Pharmakokinetik von Bosentan wurde bei Patienten mit Leberfunktion­sstörungen der Child-Pugh-Klasse C nicht untersucht. Bosentan ist bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung, d. h. Child-Pugh-Klasse B oder C, kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion­sstörungen

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance 15–30 ml/min) sanken die Plasmakonzentra­tionen von Bosentan um ungefähr 10 %. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentra­tionen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte erhöht. Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen Grad der Proteinbindung ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in signifikantem Ausmaß aus dem Kreislauf entfernt wird (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Im Mausmodell ergab eine 2-jährige Kanzerogenitätsstu­die bei Plasmakonzentra­tionen, die etwa 2-bis 4-mal den Plasmakonzentra­tionen bei human-therapeutischer Dosis entsprachen, einen Anstieg der kombinierten Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen bei männlichen, nicht jedoch bei weiblichen Mäusen. Bei Ratten führte die orale Verabreichung von Bosentan über 2 Jahre bei männlichen Tieren, nicht jedoch bei weiblichen, zu einem geringen signifikanten Anstieg der kombinierten Inzidenz von follikulären Adenomen und Karzinomen der Schilddrüse. Die dabei verwendeten Plasmakonzentra­tionen lagen 9– bis 14-mal über den Plasmakonzentra­tionen, die bei human-therapeutischer Dosis erreicht werden. Genotoxische Untersuchungen mit Bosentan verliefen negativ. Bei Ratten wurden leichte Schilddrüsenhor­monstörungen durch Bosentan nachgewiesen. Allerdings wurde nicht nachgewiesen, dass Bosentan bei Menschen die Schilddrüsenfun­ktion (Thyroxin, TSH) beeinträchtigt.

Die Wirkung von Bosentan auf die mitochondriale Funktion ist nicht bekannt.

Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentra­tionen nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen, einschließlich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der großen Gefäße, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungsmustern und denen von ET-Knock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 4.6).

Die Entwicklung einer Tubulusatrophie in den Hoden sowie eine Beeinträchtigung der Fertilität wurden mit der Langzeitgabe von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten bei Nagetieren in Verbindung gebracht.

Bei Fertilitätsstudien mit männlichen und weiblichen Ratten konnten keine Auswirkungen auf Spermienzahl, -motilität und -vitalität oder auf Paarungsverhalten und Fruchtbarkeit bei 21– bzw. 43fachen Plasmakonzentra­tionen im Vergleich zum erwarteten human-therapeutischen Bereich beobachtet werden, außerdem gab es keine unerwünschten Wirkungen auf die Entwicklung des Embryos vor der Implantation oder auf die Implantation.

Eine leicht erhöhte Inzidenz einer Atrophie der Hodentubuli wurde bei Ratten, denen oral Bosentan in einer so geringen Dosis wie 125 mg/kg/Tag (ca. 4-fache der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) und der niedrigsten getesteten Dosierung) zwei Jahre lang gegeben wurde aber nicht bei Gabe einer höheren Dosierung bis zu 1500 mg/kg/Tag (etwa 50-fache der MRHD) über 6 Monate, beobachtet. In einer Toxizitätsstudie bei Jungtieren von Ratten, die vom Tag 4 nach der Geburt bis zum Erwachsenenalter behandelt wurden, wurde verringertes absolutes Gewicht der Hoden und Nebenhoden sowie eine reduzierte Anzahl Spermien in den Nebenhoden nach dem Absetzen beobachtet. Der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) betrug das 21-fache (am Tag 21 nach der Geburt) beziehungsweise das 2,3-fache (am Tag 69 nach der Geburt) der humantherapeu­tischen Exposition.

Allerdings wurden keine Effekte auf die allgemeine Entwicklung, das Wachstum, die sensorische und kognitive Funktion sowie die Reproduktionsle­istung bei Jungtieren mit dem 7-fachen (bei männlichen Ratten) und dem 19-fachen (bei weiblichen Ratten) der humantherapeu­tischen Dosis am Tag 21 nach der Geburt festgestellt. Im Erwachsenenalter (Tag 69 nach der Geburt) wurden keine Effekte von Bosentan bei dem 1,3– fachen (Männchen) bzw. dem 2,6-fachen (Weibchen) der therapeutischen Exposition bei Kindern mit PAH festgestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Maisstärke

vorgelatinierte Stärke (Mais)

Natriumstärke­glycolat (Typ A)

Povidon

Magnesiumstearat

Filmüberzug:

Hypromellose

Triacetin

Talkum

Titandioxid (E171)

Eisenoxidgelb (E172)

Eisenoxidrot (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Aluminum-Aluminium-Blisterpackung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich. PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium-Aluminium-Blisterpackung und PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blisterpackungen mit 14 Filmtabletten.

Bosentan Accord 62,5 mg Filmtabletten sind in Umkartons mit 14, 56 oder 112 Filmtabletten erhältlich.

Bosentan Accord 125 mg Filmtabletten sind in Umkartons mit 56 oder 112 Filmtabletten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526KV Utrecht

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Z.Nr.: 62,5 mg: 135970

125 mg: 135971

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 24.02.2015

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03.09.2020

Mehr Informationen über das Medikament Bosentan Accord 125 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 135971
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Niederlande