Bortezomib HCS 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Bortezomib HCS 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 1 mg Bortezomib (als Mannitol-Boronsäureester).

Nach Zubereitung enthält jeder ml der intravenösen Injektionslösung 1 mg Bortezomib.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung (Pulver zur Herstellung einer Injektionszube­reitung).

Weiße bis weißgraue Masse oder Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Bortezomib HCS als Monotherapie oder in Kombination mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin oder Dexamethason ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit progressivem, multiplen Myelom, die mindestens 1 vorangehende Therapie durchlaufen haben und die sich bereits einer hämatopoetischen Stammzelltran­splantation unterzogen haben oder für diese nicht geeignet sind.

Bortezomib HCS ist in Kombination mit Melphalan und Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom indiziert, die für eine HochdosisChemot­herapie mit hämatopoetischer Stammzelltran­splantation nicht geeignet sind.

Bortezomib HCS ist in Kombination mit Dexamethason oder mit Dexamethason und Thalidomid für die Induktionsbehan­dlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom indiziert, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltran­splantation geeignet sind.

Bortezomib HCS ist in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison für die Behandlung erwachsener Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom indiziert, die für eine hämatopoetische Stammzelltran­splantation nicht geeignet sind.

4.2. Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Bortezomib HCS darf nur unter Aufsicht eines Arztes, der Erfahrungen in der Behandlung von Krebspatienten hat, initiiert werden. Jedoch kann Bortezomib HCS von medizinischem Fachpersonal angewendet werden, das Erfahrungen in der Anwendung von Chemotherapeutika hat. Bortezomib HCS muss von medizinischem Fachpersonal zubereitet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Dosierung bei Behandlung des progressiven multiplen Myeloms (Patienten, die mindestens eine vorangehende Therapie durchlaufen haben)

Monotherapie

Bortezomib HCS 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum

1

von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Es wird empfohlen, Patienten 2 Zyklen lang mit Bortezomib HCS zu behandeln, nachdem ein vollständiges Ansprechen bestätigt wurde. Darüber hinaus wird empfohlen, Patienten, die auf das Arzneimittel ansprechen, aber die keine vollständige Krankheitsremission zeigen, insgesamt 8 Behandlungszyklen lang mit Bortezomib HCS zu behandeln. Zwischen den aufeinanderfol­genden Bortezomib HCS-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Dosisanpassungen während der Behandlung und nach erneutem Beginn einer Behandlung bei Monotherapie

Die Bortezomib HCS-Behandlung muss bei Auftreten jeglicher nicht-hämatologischer Toxizitäten des Schweregrades 3 oder jeglicher hämatologischer Toxizitäten des Schweregrades 4 mit Ausnahme einer Neuropathie (wie weiter unten besprochen) ausgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Nach Abklingen der Toxizitätssymptome kann die Bortezomib HCS-Behandlung mit einer um 25 % reduzierten Dosis erneut aufgenommen werden (1,3 mg/m2 herabgesetzt auf 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 herabgesetzt auf 0,7 mg/m2). Wenn die Toxizitätsreaktion nicht abklingt oder auch bei der niedrigsten Dosierung erneut auftritt, muss ein Abbruch der Bortezomib HCS-Behandlung in Betracht gezogen werden, außer der Nutzen der Behandlung übersteigt eindeutig das Risiko.

Neuropathischer Schmerz und/oder periphere Neuropathien

Patienten, bei denen im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung neuropathische Schmerzen und/oder periphere Neuropathien auftreten, müssen entsprechend den Angaben in Tabelle 1 behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Bortezomib HCS behandelt werden.

Tabelle 1: Empfohlene* Dosisanpassungen bei Bortezomib-assoziierter Neuropathie

* Basierend auf Dosisanpassungen in Studien der Phase II und III zum multiplen Myelom und Post-Marketing-Erfahrungen. Die Einteilung der Schweregrade basiert auf den NCI Common Toxicity Criteria CTCAE V. 4.0.

Instrumentelle ADL : bezieht sich auf die Zubereitung von Speisen, den Einkauf von Lebensmitteln oder Kleidung, das Benutzen des Telefons, den Umgang mit Geld, usw.;

Selbstversorgung ADL : bezieht sich auf das Baden, das An- und Entkleiden, die selbständige Nahrungsaufnahme, die Toilettenbenutzung, die Einnahme von Arzneimitteln und nicht bettlägerig zu sein.

Kombinationsthe­rapie mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin

Bortezomib HCS 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den aufeinanderfol­genden Bortezomib HCS-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen. Pegyliertes, liposomales Doxorubicin wird nach der Injektion von Bortezomib HCS durch eine einstündige intravenöse Infusion in der empfohlenen Dosis von 30 mg/m2 an Tag 4 des Bortezomib HCS Behandlungszyklus angewendet. Solange die Patienten nicht progredient sind und die Behandlung vertragen, können bis zu 8 Behandlungszyklen in dieser Kombination angewendet werden. Patienten, die ein vollständiges Ansprechen erreichen, können mit der Behandlung für mindestens 2 Behandlungszyklen nach dem ersten Nachweis des vollständigen Ansprechens weiter behandelt werden, auch wenn dies eine Behandlung von mehr als 8 Behandlungszyklen erfordert. Patienten, deren Paraprotein-Spiegel nach 8 Behandlungszyklen weiter abfällt, können ebenfalls weiter behandelt werden, solange die Behandlung vertragen wird und sie weiterhin auf die Behandlung ansprechen.

Für zusätzliche Informationen zu pegyliertem, liposomalen Doxorubicin ist die entsprechende Fachinformation zu beachten.

Kombination mit Dexamethason

Bortezomib HCS 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den aufeinanderfol­genden Bortezomib HCS-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen. Dexamethason 20 mg wird an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 des Bortezomib HCS Behandlungszyklus oral eingenommen.

Patienten, die nach 4 Behandlungszyklen in dieser Kombinationsthe­rapie ein Ansprechen oder eine Stabilisierung der Erkrankung erreichen, können die gleiche Kombination für maximal 4 weitere Behandlungszyklen erhalten.

Für zusätzliche Informationen zu Dexamethason ist die entsprechende Fachinformation zu beachten.

Dosisanpassungen bei Kombinationsthe­rapie bei Patienten mit progressivem multiplen Myelom Für eine Dosisanpassung von Bortezomib HCS bei Kombinationsthe­rapie sind die Vorgaben zur Dosisanpassung bei Monotherapie wie oben zu beachten.

Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische Stammzelltran­splantation nicht geeignet sind

Kombinationsthe­rapie mit Melphalan und Prednison

Bortezomib HCS 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse Injektion in Kombination mit oralem Melphalan und oralem Prednison angewendet, wie in Tabelle 2 dargestellt wird. Ein Behandlungszyklus entspricht einer 6-wöchigen Dauer. In den Zyklen 1–4 wird Bortezomib HCS zweimal wöchentlich angewendet an den Tagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 und 32. In den Zyklen 5–9 wird Bortezomib HCS einmal wöchentlich angewendet an den Tagen 1, 8, 22 und 29. Zwischen den aufeinanderfol­genden Bortezomib HCS-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Melphalan und Prednison sollten an den Tagen 1, 2, 3 und 4 der ersten Woche eines jeden Bortezomib HCS Behandlungszyklus oral gegeben werden.

Neun Behandlungszyklen dieser Kombinationsthe­rapie werden angewendet.

Tabelle 2: Empfohlene Dosierung für Bortezomib HCS in Kombination mit Melphalan und Prednison

Bortezomib HCS zweimal wöchentlich (Zyklen 1–4)

Bortezomib HCS einmal wöchentlich (Zyklen 5–9)

Bz = Bortezomib; M = Melphalan, P = Prednison

Dosisanpassungen während der Behandlung und nach erneutem Beginn einer Behandlung bei Kombinationsthe­rapie mit Melphalan und Prednison

Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus:

– Die Zahl der Thrombozyten soll > 70 × 109/1 und die Gesamt-Neutrophilenzahl (ANC) soll > 1,0 × 109/l betragen

– Nicht-hämatologische Toxizitäten sollen bis auf Schweregrad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen sein

Tabelle 3: Dosisanpassungen während aufeinanderfol­gender Zyklen der Bortezomib HCS-Therapie in Kombination mit Melphalan und Prednison

Für zusätzliche Informationen zu Melphalan und Prednison sind die entsprechenden Fachinformationen zu beachten.

Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische Stammzelltran­splantation geeignet sind (Induktionsthe­rapie)

Kombinationsthe­rapie mit Dexamethason

Bortezomib HCS 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 21 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den aufeinanderfol­genden Bortezomib HCS-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen. Dexamethason 40 mg wird an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des Bortezomib HCS Behandlungszyklus oral eingenommen.

Vier Behandlungszyklen dieser Kombinationsthe­rapie werden angewendet.

Kombinationsthe­rapie mit Dexamethason und Thalidomid

Bortezomib HCS 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in einem Behandlungszyklus von 28 Tagen angewendet. Dieser Zeitraum von 4 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Zwischen den aufeinanderfol­genden Bortezomib HCS-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Dexamethason 40 mg wird an den Tagen 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 und 11 des Bortezomib HCS Behandlungszyklus oral eingenommen.

Thalidomid 50 mg täglich wird an den Tagen 1–14 oral eingenommen und bei Verträglichkeit wird dieDosis an den Tagen 15–28 auf 100 mg erhöht und kann danach auf 200 mg täglich ab dem 2. Behandlungszy­klus weiter erhöht werden (siehe Tabelle 4).

Vier Behandlungszyklen dieser Kombinationsthe­rapie werden angewendet. Es wird empfohlen, dass Patienten, die mindestens teilweise ansprechen, 2 weitere Zyklen erhalten.

Tabelle 4: Dosierung der Bortezomib HCS-Kombinationsthe­rapie bei Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine hämatopoetische Stammzelltran­splantation geeignet sind

Bz = Bortezomib; Dx = Dexamethason; T = Thalidomid

a Die Thalidomid-Dosis wird nur bei Verträglichkeit von 50 mg ab Woche 3 des Zyklus 1 auf 100 mg und bei Verträglichkeit von 100 mg ab Zyklus 2 auf 200 mg erhöht.

b Patienten, die nach 4 Zyklen mindestens ein teilweises Ansprechen erreichen, können bis zu 6 Zyklen erhalten

Dosisanpassung bei Patienten, die für eine Transplantation geeignet sind

Für eine Dosisanpassung von Bortezomib HCS sind die Vorgaben zur Dosisanpassung bei Monotherapie zu beachten.

Wenn Bortezomib HCS in Kombination mit anderen chemotherapeu­tischen Arzneimitteln gegeben wird, sollen zudem im Falle von Toxizitäten geeignete Dosisreduktionen für diese Produkte, gemäß den Empfehlungen in den Fachinformationen, in Betracht gezogen werden.

Dosierung bei Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL)

Kombinationsthe­rapie mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BzR-CAP) Bortezomib HCS 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung wird durch intravenöse Injektion in der empfohlenen Dosis von 1,3 mg/m2 Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von 2 Wochen an den Tagen 1, 4, 8 und 11 angewendet. Daran schließt sich an den Tagen 12–21 eine 10-tägige Behandlungspause an. Dieser Zeitraum von 3 Wochen wird als ein Behandlungszyklus angesehen. Sechs Behandlungszyklen werden empfohlen. Sofern das erste Ansprechen erst im 6. Behandlungszy­klus beobachtet wird, können zwei weitere Behandlungszyklen (insgesamt 8) gegeben werden. Zwischen den aufeinanderfol­genden Bortezomib HCS-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Die folgenden Arzneimittel werden jeweils an Tag 1 eines jeden 3-wöchigen Bortezomib HCS Behandlungszyklus als intravenöse Infusionen angewendet: Rituximab 375 mg/m2, Cyclophosphamid 750 mg/m2 und Doxorubicin 50 mg/m2.

Prednison 100 mg/m2 wird oral an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Bortezomib HCS Behandlungszyklus eingenommen.

Dosisanpassungen während der Behandlung bei Patienten mit bisher unbehandeltem MantelzellLymphom

Vor Beginn eines jeden Therapiezyklus:

– Die Zahl der Thrombozyten soll > 100.000/^1 und die Gesamt-Neutrophilenzahl (ANC) soll > 1.500/^1 betragen

– Die Zahl der Thrombozyten soll > 75.000/^1 bei Patienten mit einer Knochenmarkin­filtration und/oder einem gesteigerten Thrombozyten-Abbau durch eine MCL bedingte Splenomegalie betragen

– Hämoglobin > 8 g/dl

– Nicht-hämatologische Toxizitäten sollen bis auf Schweregrad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen se­in.

Die Bortezomib HCS-Behandlung muss bei Auftreten jeglicher Bortezomib HCS-bedingter nicht-hämatologischer Toxizitäten > Grad 3 (mit Ausnahme einer Neuropathie) oder jeglicher hämatologischer Toxizitäten > Grad 3 ausgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.4). Für Dosisanpassungen, siehe Tabelle 5 unten. Bei hämatologischer Toxizität können GranulozytenKolonie stimulierende Faktoren gemäß dem lokalen Standard angewendet werden. Im Falle wiederholter Verzögerungen bei der Anwendung der Zyklen soll eine prophylaktische Anwendung von Granulozyten-Kolonie stimulierenden Faktoren in Betracht gezogen werden. Falls klinisch angemessen, soll zur Behandlung einer Thrombozytopenie eine Thrombozytentran­sfusion in Betracht gezogen werden.

Tabelle 5: Dosisanpassungen während der Behandlung von Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom

Wenn Bortezomib HCS in Kombination mit anderen chemotherapeu­tischen Arzneimitteln gegeben wird, sollen zudem im Falle von Toxizitäten geeignete Dosisreduktionen für diese Produkte, gemäß den Empfehlungen in den Fachinformationen, in Betracht gezogen werden.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Es liegen keine Nachweise vor, die darauf hindeuten, dass eine Dosisanpassung bei Patienten über 65 Jahren mit multiplem Myelom oder Mantelzell-Lymphom erforderlich ist.

Es gibt keine Studien zur Anwendung von Bortezomib HCS bei älteren Patienten mit bisher unbehandeltem multiplen Myelom, die für eine Hochdosis-Chemotherapie mit hämatopoetischer Stammzelltran­splantation geeignet sind. Daher können bei dieser Patientengruppe keine Dosierungsempfeh­lungen gegeben werden.

In einer Studie mit Patienten mit bisher unbehandeltem Mantelzell-Lymphom waren 42,9 % der Patienten, die Bortezomib HCS erhielten, 65–74 Jahre alt und 10,4 % > 75 Jahre. Von Patienten > 75 Jahren wurden beide Regime, BzR-CAP sowie R-CHOP, weniger gut vertragen (siehe Abschnitt 4.8).

Leberfunktion­sstörung

Patienten mit einer leichten Leberfunktion­sstörung benötigen keine Dosisanpassung und sollen mit der empfohlenen Dosis behandelt werden. Patienten mit einer mäßigen oder schweren Leberfunktion­sstörung sollen die Behandlung mit Bortezomib HCS mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m2 pro Injektion während des ersten Behandlungszyklus beginnen. Abhängig von der Verträglichkeit kann eine anschließende Dosissteigerung auf 1,0 mg/m2 oder eine weitere Dosisreduktion auf 0,5 mg/m2 in Betracht gezogen werden (siehe Tabelle 6 und Abschnitte 4.4 und 5.2).

Tabelle 6: Empfohlene Anpassung der Anfangsdosis von Bortezomib HCS bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung

Abkürzungen: SGOT = Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase;

AST = Aspartat-Aminotransferase; ULN = Obergrenze des Normbereiches (upper limit of the normal range).

* Basierend auf der Klassifizierung der NCI Organ Dysfunction Working Group für die Kategorisierung von

Leberfunktion­sstörungen (leicht, mäßig, schwer).

Nierenfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Bortezomib wird bei Patienten mit leichter bis mäßiger

Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance [CrCl] > 20 ml/min/1,73 m2) nicht beeinflusst; daher sind Dosisanpassungen bei diesen Patienten nicht notwendig. Es ist nicht bekannt, ob die Pharmakokinetik von Bortezomib bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2) ohne Dialysetherapie beeinflusst wird. Da die Dialyse die Bortezomib-Konzentrationen verringern kann, ist Bortezomib HCS nach dem Dialysevorgang anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2). Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfeh­lung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Bortezomib HCS 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt.

Bortezomib HCS 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist sowohl zur intravenösen als auch subkutanen Anwendung bestimmt.

Bortezomib HCS darf nicht über andere Applikationswege angewendet werden. Intrathekale Anwendungen hatten letale Ausgänge zur Folge.

Intravenöse Injektion

Bortezomib HCS 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die zubereitete Lösung soll als intravenöse Bolusinjektion über 3 bis 5 Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter gegeben werden, gefolgt von einer Spülung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlori­dlösung für Injektionszwecke. Zwischen den aufeinanderfol­genden Bortezomib HCS-Dosen sollen mindestens 72 Stunden vergehen.

Wenn Bortezomib HCS in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, sind die entsprechenden Fachinformationen hinsichtlich der Hinweise zur Art der Anwendung zu beachten.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Bor oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Akute diffus infiltrative pulmonale und perikardiale Erkrankung.

Wenn Bortezomib HCS in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, sind die entsprechenden Fachinformationen hinsichtlich zusätzlicher Kontraindikationen zu beachten.

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Wenn Bortezomib HCS in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegeben wird, müssen die Fachinformationen dieser anderen Arzneimittel vor Beginn der Behandlung mit Bortezomib HCS beachtet werden. Wenn Thalidomid angewendet wird, muss besonders darauf geachtet werden, einen Schwangerschaf­tstest und erforderliche Verhütungsmaßnahmen durchzuführen (siehe Abschnitt 4.6).

Intrathekale Anwendung

Nach unbeabsichtigter intrathekaler Anwendung von Bortezomib traten Fälle mit letalem Ausgang auf. Bortezomib HCS 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung darf ausschließlich intravenös angewendet werden, während Bortezomib HCS 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt ist. Bortezomib HCS darf nicht intrathekal angewendet werden.

Gastrointestinale Toxizität

Gastrointestinale Toxizität, einschließlich Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen und Obstipation tritt sehr häufig während der Bortezomib-Behandlung auf. Fälle von Ileus wurden gelegentlich berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollen Patienten, bei denen eine Obstipation auftritt, sorgfältig überwacht werden.

Hämatologische Toxizität

Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung treten sehr häufig hämatologische Toxizitäten auf (Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie). In Studien mit Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom, die mit Bortezomib behandelt wurden, und mit Patienten mit bisher unbehandeltem MCL, die mit Bortezomib in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BzR-CAP) behandelt wurden, war eine der häufigsten hämatologischen Toxizitäten eine vorübergehende Thrombozytopenie. Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an. Es gab keinen Hinweis auf eine kumulative Thrombozytopenie. Der niedrigste gemessene Thrombozytenwert betrug in den Monotherapiestudien bei multiplem Myelom im Durchschnitt annähernd 40 % des Ausgangswertes und in der MCL-Studie 50 %. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Myelom korrelierte der Schweregrad der Thrombozytopenie mit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung: für Ausgangs-Thrombozytenwerte < 75.000/gl, 90 % von 21 Patienten hatten einen Thrombozytenwert von < 25.000/gl während der Studie, einschließlich 14 % < 10.000/gl; im Gegensatz, mit einem Thrombozytenau­sgangswert von > 75.000/gl hatten nur 14 % von 309 Patienten einen Wert von < 25.000/gl während der Studie.

Bei Patienten mit MCL (Studie LYM-3002) war die Inzidenz einer Thrombozytopenie Grad > 3 in der Bortezomib-Behandlungsgruppe (BzR-CAP) höher (56,7 % versus 5,8 %) als in der Behandlungsgruppe ohne Bortezomib (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison [R-CHOP]). Die beiden Behandlungsgruppen waren vergleichbar hinsichtlich der Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse aller Schweregrade (6,3 % in the BzR-CAP-Gruppe und 5,0 % in der R-CHOP-Gruppe) sowie der Blutungsereignisse Grad > 3 (BzR-CAP: 4 Patienten [1,7 %]; R-CHOP: 3 Patienten [1,2 %]). In der BzR-CAP-Gruppe erhielten 22,5 % der Patienten Thrombozytentran­sfusionen im Vergleich zu 2,9 % der Patienten in der R-CHOP-Gruppe.

In Verbindung mit der Bortezomib-Behandlung wurde über gastrointestinale und intrazerebrale Blutungen berichtet. Daher soll die Thrombozytenzahl vor jeder Gabe von Bortezomib kontrolliert werden. Die Bortezomib-Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl < 25.000/p! oder im Fall der Kombination mit Melphalan und Prednison < 30.000/pi ist (siehe Abschnitt 4.2). Der Behandlungsnutzen sollte sorgfältig gegen die Risiken abgewogen werden, besonders in Fällen moderater bis schwerer Thrombozytopenie und Blutungsrisiken.

Während der gesamten Behandlung mit Bortezomib HCS soll das Differentialblut­bild engmaschig kontrolliert werden. Falls klinisch angemessen, soll eine Thrombozytentran­sfusion in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit MCL wurde eine vorübergehende Neutropenie beobachtet, die zwischen den Behandlungszyklen reversibel war und keine Anzeichen einer kumulativen Neutropenie zeigte. Die Neutrophilenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an. In der Studie LYM-3002 erhielten 78 % der Patienten im BzR-CAP-Arm und 61 % der Patienten im R-CHOP-Arm Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktoren. Da Patienten mit Neutropenie ein erhöhtes Infektionsrisiko haben, sollen sie auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und gegebenenfalls unverzüglich behandelt werden. Bei hämatologischer Toxizität können GranulozytenKolonie stimulierende Faktoren gemäß dem lokalen Standard angewendet werden. Im Falle wiederholter Verzögerungen bei der Anwendung der Zyklen soll eine prophylaktische Anwendung von Granulozyten-Kolonie stimulierenden Faktoren in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Herpes-zoster-Virusreaktivierung

Bei mit Bortezomib HCS behandelten Patienten wird eine antivirale Prophylaxe empfohlen. In der Phase-III-Studie bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom war die Gesamtinzidenz einer Herpes-zoster-Reaktivierung höher bei Patienten, die mit Bortezomib HCS+Melphalan+Pred­nison behandelt wurden, als bei Patienten, die mit Melphalan+Prednison behandelt wurden (14 % versus 4 %).

Bei Patienten mit MCL (Studie LYM-3002) betrug die Inzidenz einer Herpes-zoster-Infektion im BzR-CAP-Arm 6,7 % und im R-CHOP-Arm 1,2 % (siehe Abschnitt 4.8).

Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung und -Infektion

Wenn Rituximab in Kombination mit Bortezomib HCS angewendet wird, muss bei Patienten mit dem Risiko für eine HBV-Infektion vor Beginn der Behandlung immer ein HBV-Screening durchgeführt werden. Hepatitis-B-Träger und Patienten mit Hepatitis B in der Anamnese müssen während und nach der Behandlung mit Rituximab in Kombination mit Bortezomib HCS engmaschig auf klinische Anzeichen und Laborwerte einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden. Eine antivirale Prophylaxe soll in Betracht gezogen werden. Für zusätzliche Informationen zu Rituximab ist die entsprechende Fachinformation zu beachten.

Progressive multifokale Leukoenzephalo­pathie (PML)

Sehr seltene Fälle mit unbekanntem Zusammenhang einer John Cunningham (JC) Virusinfektion, die zu einer PML und zum Tod führten, wurden bei Patienten berichtet, die mit Bortezomib behandelt wurden. Patienten, bei denen eine PML diagnostiziert wurde, erhielten vorher oder gleichzeitig eine immunsuppressive Therapie. Die meisten Fälle von PML wurden innerhalb von 12 Monaten nach Erhalt der ersten Bortezomib-Dosis diagnostiziert. Patienten sollen in regelmäßigen Abständen hinsichtlich jeglicher neuer oder sich verschlechternder neurologischer Symptome oder Anzeichen, die auf eine PML als Bestandteil der Differentialdi­agnose von ZNS-Störungen hinweisen, überwacht werden. Falls eine PML als Diagnose vermutet wird, sollen Patienten an einen Spezialisten für PML überwiesen und entsprechende diagnostische Maßnahmen für PML eingeleitet werden. Falls eine PML diagnostiziert wird, ist die Behandlung mit Bortezomib HCS abzubrechen.

Periphere Neuropathie

Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung tritt sehr häufig eine periphere Neuropathie auf, die vorwiegend sensorisch ist. Jedoch sind auch Fälle von schwerer motorischer Neuropathie mit oder ohne sensorischer peripherer Neuropathie berichtet worden. Die Inzidenz einer peripheren Neuropathie steigt unter der Behandlung frühzeitig an und erreicht im 5. Behandlungszy­klus ein Maximum.

Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Neuropathie zu überwachen; dazu gehören ein Gefühl von Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, neuropathischer Schmerz oder Schwäche.

Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollen sich einer neurologischen Untersuchung unterziehen, und benötigen möglicherweise eine Anpassung der Dosis oder Änderung des Anwendungsschemas von Bortezomib HCS (siehe Abschnitt 4.2). Eine Neuropathie wurde mit allgemeinen unterstützenden Maßnahmen und anderen Therapien behandelt.

Bei Patienten, die Bortezomib HCS in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, die bekanntermaßen mit Neuropathien verbunden sind (z. B. Thalidomid), soll eine frühe und regelmäßige Überwachung von Symptomen einer behandlungsbe­dingten Neuropathie mit neurologischer Untersuchung in Betracht gezogen werden. Eine geeignete Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung soll in Betracht gezogen werden.

Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen Nebenwirkungen beitragen, wie z. B. posturale Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit liegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen Nebenwirkungen vor.

Krampfanfälle

Gelegentlich wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet, ohne dass eine Anamnese von Krampfanfällen oder Epilepsie bestand. Eine besondere Überwachung ist notwendig, wenn Patienten mit einem Risiko für Krampfanfälle behandelt werden.

Hypotonie

Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung tritt häufig eine orthostatische posturale Hypotonie auf. Die meisten dieser Nebenwirkungen sind leicht bis mittelschwer und können während der gesamten Behandlungsdauer auftreten. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Bortezomib (intravenös injiziert) eine orthostatische Hypotonie auftrat, war vor der Behandlung mit Bortezomib keine orthostatische Hypotonie bekannt. In den meisten Fällen musste die orthostatische Hypotonie der Patienten behandelt werden. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit orthostatischer Hypotonie traten Synkopen auf. Es zeigte sich kein akuter Zusammenhang zwischen der Bolusinjektion von Bortezomib und dem Auftreten der orthostatischen posturalen Hypotonie. Der Mechanismus, der diesem Ereignis zugrunde liegt, ist nicht bekannt; eine autonome Neuropathie könnte jedoch ein Faktor sein, der dazu beiträgt. Eine autonome Neuropathie könnte in Zusammenhang mit Bortezomib stehen oder Bortezomib könnte zu einer Progression einer Grunderkrankung wie z. B. der diabetischen Neuropathie oder Neuropathie bei Amyloidose führen. Besondere Vorsichtsmaßnahmen sollten eingehalten werden, wenn Patienten mit Synkopen in der Anamnese mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie zu Hypotonie führen können, als auch bei Patienten die aufgrund rezidivierender Diarrhö oder Erbrechens dehydriert sind. Zur Behandlung der orthostatischen posturalen Hypotonie können Dosisanpassungen der blutdrucksenkenden Arzneimittel und Flüssigkeitsersatz vorgenommen oder Mineralokortikoide und/oder Symphatikomimetika gegeben werden. Die Patienten sollen angehalten werden, sich an ihren Arzt zu wenden, wenn Symptome von Schwindel, Benommenheit oder Ohnmachtsanfälle auftreten.

Posteriores reversibles Enzephalopathi­esyndrom (PRES)

Es gab Berichte über PRES bei Patienten, die Bortezomib erhalten haben. PRES ist eine seltene, oft reversible, sich rasch entwickelnde neurologische Erkrankung, die sich durch Krampfanfälle, Hypertonie, Kopfschmerzen, Lethargie, Konfusion, Erblindung und andere visuelle und neurologische Störungen zeigen kann. Eine Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise Magnetresonan­ztomographie (MRT), wird zur Bestätigung der Diagnose eingesetzt. Bei Patienten, die PRES entwickeln, soll Bortezomib HCS abgesetzt werden.

Herzinsuffizienz

Akutes Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu auftretende Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion wurde bei Patienten unter der

Behandlung mit Bortezomib beobachtet. Flüssigkeitsre­tention könnte ein prädisponierender Faktor für Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz sein. Patienten mit Risikofaktoren für eine Herzerkrankung oder mit einer bereits bestehenden Herzerkrankung sollen engmaschig überwacht werden.

Elektrokardiogramm-Untersuchungen

Es gab vereinzelt Fälle von QT-Verlängerung in klinischen Studien, deren Kausalität nicht bekannt ist.

Lungenerkrankun­gen

Bei Patienten, die Bortezomib erhielten, wurde selten über akute infiltrative Lungenerkrankungen unbekannter Ätiologie wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltration und Acute Respiratory Distress Syndrom (ARDS) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Einige dieser Ereignisse verliefen letal. Vor Behandlungsbeginn wird ein Röntgenthorax empfohlen, um als Ausgangsbefund für mögliche pulmonale Veränderungen nach der Behandlung zu dienen.

Im Fall neu auftretender oder sich verschlechternder pulmonaler Symptome (z. B. Husten, Atemnot) muss eine sofortige diagnostische Abklärung sowie eine adäquate Behandlung des Patienten erfolgen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte vor einer Fortsetzung der Bortezomib HCS-Therapie abgewogen werden.

In einer klinischen Studie starben zwei Patienten (von zwei), denen eine Hochdosis Cytarabin (2 g/m2 pro Tag) als Dauerinfusion über 24 Stunden mit Daunorubicin und Bortezomib HCS bei einer rezidivierten akuten myeloischen Leukämie gegeben wurde, frühzeitig nach Behandlungsbeginn an einem ARDS und die Studie wurde beendet. Daher wird dieses spezielle Therapieregime mit gleichzeitiger Gabe von hochdosiertem Cytarabin (2 g/m2 pro Tag) als Dauerinfusion über 24 Stunden nicht empfohlen.

Nierenfunktion­sstörung

Nierenkomplika­tionen treten bei Patienten mit multiplem Myelom häufig auf. Patienten mit Nierenfunktion­sstörung sollen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Bortezomib wird über die Leberenzyme metabolisiert. Die Exposition von Bortezomib ist bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung erhöht; diese Patienten sollen mit einer reduzierten Bortezomib HCS-Dosis behandelt und engmaschig auf Toxizitäten überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Hepatische Ereignisse

Bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, die neben Bortezomib Begleitmedikationen erhielten, wurde in seltenen Fällen über Leberversagen berichtet. Andere Berichte über Leberreaktionen betrafen Erhöhungen der Leberenzyme, Hyperbilirubinämie und Hepatitis. Derartige Veränderungen können nach Abbruch der Bortezomib-Gabe reversibel sein (siehe Abschnitt 4.8).

Tumor-Lyse-Syndrom

Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und sehr schnell maligne Plasmazellen und MCL-Zellen abtöten kann, können die Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms auftreten.

Risikopatienten für ein Tumor-Lyse-Syndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht und angemessene Vorsichtsmaßnahmen eingeleitet werden.

Begleitmedika­tionen

Eine engmaschige Überwachung ist bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren erhalten. Vorsicht ist ebenfalls bei der Kombination von Bortezomib mit CYP3A4– oder CYP2C19-Substraten geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Eine normale Leberfunktion soll gesichert sein. Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetika geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen

Mögliche Immunkomplex-vermittelte Reaktionen, wie Serumkrankheit oder Serumtypreaktionen, Polyarthritis mit Ausschlag und proliferative Glomerulonephritis wurden gelegentlich berichtet. Die Behandlung mit Bortezomib soll abgebrochen werden, wenn schwere Reaktionen auftreten.

4.5. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass Bortezomib ein schwacher Inhibitor der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 ist. Da CYP2D6 nur in begrenztem Maße an der Metabolisierung von Bortezomib beteiligt ist (7 %), ist nicht zu erwarten, dass der langsame CYP2D6 Stoffwechsel-Phänotyp einen Einfluss auf die Gesamtkinetik von Bortezomib hat.

Basierend auf den Daten von 12 Patienten zeigte eine Arzneimittel-Wechselwirkun­gsstudie, die den Effekt von Ketoconazol, einem potenten CYP3A4-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) evaluierte, einen Anstieg der mittleren Bortezomib AUC von 35 % (Cl90 % [1,032 bis 1,772]). Daher ist eine engmaschige Überwachung bei Patienten erforderlich, die Bortezomib in Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Ritonavir) erhalten.

Basierend auf den Daten von 17 Patienten ergab sich in einer Arzneimittel-Wechselwirkun­gsstudie, die den Effekt von Omeprazol, einem potenten CYP2C19-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) evaluierte, kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Bortezomib.

Basierend auf den Daten von 6 Patienten zeigte eine Arzneimittel-Wechselwirkun­gsstudie, die den Effekt von Rifampicin, einem potenten CYP3A4-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) evaluierte, eine Reduzierung der mittleren Bortezomib AUC von 45 %. Die gleichzeitige Anwendung von Bortezomib mit starken CYP3A4-Induktoren wird daher nicht empfohlen, da die Wirksamkeit beeinträchtigt sein kann. Beispiele starker CYP3A4-Induktoren sind Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut.

In derselben Arzneimittel-Wechselwirkun­gsstudie wurde der Effekt von Dexamethason, einem schwächeren CYP3A4-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) evaluiert. Basierend auf den Daten von 7 Patienten ergab sich kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Bortezomib.

Eine Arzneimittel-Wechselwirkun­gsstudie, die die Wirkung von Melphalan-Prednison auf die Pharmakokinetik von Bortezomib (intravenös injiziert) untersuchte, zeigte basierend auf den Daten von 21 Patienten einen Anstieg der mittleren Bortezomib-AUC um 17 %. Dies wird als klinisch nicht relevant eingestuft.

Während der klinischen Studien wurden für Diabetiker, die orale Antidiabetika erhielten, Hypoglykämie und Hyperglykämie gelegentlich bzw. häufig beschrieben. Bei Patienten, die orale Antidiabetika erhalten und die mit Bortezomib HCS behandelt werden ist möglicherweise eine engmaschige Überprüfung der Blutzuckerwerte und eine Dosisanpassung ihrer Antidiabetika angezeigt.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Männer in zeugungsfähigem und Frauen in gebärfähigem Alter müssen während und 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Bortezomib während der Schwangerschaft vor. Das teratogene Potential von Bortezomib wurde noch nicht abschließend untersucht.

In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte Bortezomib bei den maximalen maternal verträglichen Dosierungen keine Wirkungen auf die embryonale/fötale Entwicklung. Tierstudien zur Untersuchung der Wirkung von Bortezomib auf die Geburt und die postnatale Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Bortezomib HCS darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Bortezomib HCS aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist. Wenn Bortezomib HCS während der Schwangerschaft gegeben wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, soll die Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hingewiesen werden.

Thalidomid ist ein bekannter human-teratogener Wirkstoff, der schwerwiegende lebensbedrohliche Geburtsfehler verursacht. Thalidomid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert sowie bei Frauen in gebärfähigem Alter, sofern nicht alle Bedingungen des Thalidomid-Schwangerschafts-Präventionspro­gramms eingehalten werden. Patienten, die Bortezomib HCS in Kombination mit Thalidomid erhalten, sollen sich an das Thalidomid-Schwangerschafts-Präventionsprogramm halten. Für zusätzliche Informationen ist die Fachinformation von Thalidomid zu beachten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bortezomib in die Muttermilch übergeht. Da rein prinzipiell die Möglichkeit besteht, dass schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Kindern auftreten, ist während der Behandlung mit Bortezomib HCS abzustillen.

Fertilität

Mit Bortezomib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bortezomib HCS kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Behandlung mit Bortezomib HCS kann sehr häufig zu Ermüdung, häufig zu Schwindel, gelegentlich zu Ohnmachtsanfällen und häufig zu orthostatischer posturaler Hypotonie oder verschwommenem Sehen führen. Aus diesem Grunde müssen die Patienten vorsichtig sein, wenn sie ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen und sie sollen darauf hingewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn diese Symptome auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8. Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Schwerwiegende Nebenwirkungen, die gelegentlich während der Behandlung mit Bortezomib berichtet wurden, umfassen Herzversagen, Tumor-Lyse-Syndrom, pulmonale Hypertonie, posteriores reversibles Enzephalopathi­esyndrom, akute diffus infiltrative Lungenerkrankungen und selten autonome Neuropathie.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen während der Behandlung mit Bortezomib sind Übelkeit, Diarrhö, Obstipation, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, periphere Neuropathie (einschließlich sensorischer Neuropathie), Kopfschmerz, Parästhesie, verminderter Appetit, Dyspnoe, Hautausschlag, Herpes zoster und Myalgie.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Multiples Myelom

Die Nebenwirkungen in Tabelle 7 standen nach Beurteilung der Prüfärzte zumindest in einem möglichen oder wahrscheinlich kausalen Zusammenhang mit Bortezomib. Diese Nebenwirkungen basieren auf einem kombinierten Datensatz von 5.476 Patienten, von denen 3.996 Patienten mit Bortezomib in einer Dosierung von 1,3 mg/m2 behandelt wurden, und sind in Tabelle 7 aufgeführt. Alles in allem wurde Bortezomib für die Behandlung von 3.974 Patienten mit multiplem Myelom eingesetzt.

Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeiten aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Tabelle 7 wurde unter Berücksichtigung der 14.1-Version des MedDRA-Verzeichnisses erstellt. Nebenwirkungen nach Marktzulassung, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, sind ebenfalls eingeschlossen.

Tabelle 7: Nebenwirkungen bei Patientenmit multiplem Myelom, die in klinischen Studien mit Bortezomib behandelt wurden, sowie alle Nebenwirkungen nach Markteinführung unabhängig von der Indikation#

NOS = nicht weiter spezifiziert (not otherwise specified)

* Gruppierung von mehr als einem bevorzugten MedDRA-Term

# Nebenwirkung nach Markteinführung unabhängig von der Indikation

Mantelzell-Lymphom (MCL)

Bei 240 Patienten, die mit Bortezomib in einer Dosis von 1,3 mg/m2 in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BzR-CAP) behandelt wurden im Vergleich zu 242 Patienten, die Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison [R-CHOP] erhielten, stimmte das Sicherheitsprofil von Bortezomib im Allgemeinen relativ gut mit jenem überein, das bei Patienten mit multiplem Myelom beobachtet wurde. Die wesentlichen Unterschiede werden im Folgenden beschrieben. Zusätzliche Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung der Kombinationsthe­rapie (BzR-CAP) festgestellt wurden, waren Hepatitis-B-Infektion (< 1 %) und Myokardischämie (1,3 %). Die in beiden Therapiearmen ähnliche Inzidenz dieser Ereignisse weist darauf hin, dass diese Nebenwirkungen nicht allein auf Bortezomib zurückzuführen sind. Beachtenswerte Unterschiede in der MCL-Patientenpopulation im Vergleich zu den Patienten in den Studien mit multiplem Myelom waren eine um > 5 % höhere Inzidenz für hämatologische Nebenwirkungen (Neutropenie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie, Lymphopenie), periphere sensorische Neuropathie, Hypertonie, Pyrexie, Pneumonie, Stomatitis und Haarwuchsstörungen. Nebenwirkungen, die im BzR-CAP-Arm mit einer Inzidenz von > 1 % festgestellt wurden sowie solche mit einer ähnlichen oder höheren Inzidenz im BzR-CAP-Arm und zumindest einem möglichen oder wahrscheinlichen kausalen Zusammenhang mit den im BzR-CAP-Arm angewendeten Arzneistoffen, sind in Tabelle 8 aufgeführt. Ebenfalls aufgeführt sind die im BzR-CAP-Arm festgestellten Nebenwirkungen, die nach Beurteilung der Prüfärzte in einem zumindest möglichen oder wahrscheinlichen kausalen Zusammenhang mit Bortezomib standen, basierend auf den historischen Daten in den Studien mit multiplem Myelom.

Die Nebenwirkungen sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeitska­tegorien aufgeführt. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100); selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitska­tegorie werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt. Tabelle 8 wurde unter Berücksichtigung der MedDRA-Version 16 erstellt.

Tabelle 8: Nebenwirkungen bei Patienten mit Mantellzell-Lymphom, die in einer klinischen Studie mit BzR-CAP behandelt wurden

Gruppierung von mehr als einem bevorzugten MedDRA-Term.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herpes-zoster-Virusreaktivierung

Multiples Myelom 26 % der Patienten im Bz+M+P-Arm erhielten eine antivirale Prophylaxe. Die Inzidenz von Herpes zoster unter Patienten in der Bz+M+P-Behandlungsgruppe betrug 17 % bei den Patienten, die keine antivirale Prophylaxe erhielten, im Vergleich zu 3 % bei den Patienten, die eine antivirale Prophylaxe erhielten.

Mantelzell-Lymphom

Bei 137 der 240 Patienten (57 %) im BzR-CAP-Arm wurde eine antivirale Prophylaxe angewendet. Die Inzidenz von Herpes zoster bei Patienten im BzR-CAP-Arm betrug 10,7 % bei den Patienten, die keine antivirale Prophylaxe erhielten, im Vergleich zu 3,6 % bei den Patienten, die eine antivirale Prophylaxe erhielten (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatitis-B-Virus(HBV)-Reaktivierung und -Infektion

Mantelzell-Lymphom

Eine HBV-Infektion mit letalem Ausgang trat bei 0,8 % (n = 2) der Patienten in der Behandlungsgruppe ohne Bortezomib (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison; R-CHOP) und bei 0,4 % (n = 1) der Patienten, die Bortezomib in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BzR-CAP) erhielten, auf. Die Gesamtinzidenz der Hepatitis-B-Infektionen war bei den mit BzR-CAP oder mit R-CHOP behandelten Patienten vergleichbar (0,8 % bzw. 1,2 %).

Periphere Neuropathien in Kombinationsre­gimen

Multiples Myelom

Die unten stehende Tabelle zeigt die Inzidenz für periphere Neuropathien in Studien mit Kombinationsre­gimen, in denen Bortezomib als Induktionsbehan­dlung in Kombination mit Dexamethason (Studie IFM-2005–01) und mit Dexamethason-Thalidomid (Studie MMY-3010) angewendet wurde:

Tabelle 9: Inzidenz peripherer Neuropathien während einer Induktionsbehan­dlung nach Toxizität und Behandlungsabbruch aufgrund peripherer Neuropathien

VDDx = Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason; BzDx = Bortezomib, Dexamethason; TDx = Thalidomid, Dexamethason;

BzTDx = Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason; PN = periphere Neuropathie

Hinweis: Periphere Neuropathie umfasste die bevorzugten Begriffe: periphere Neuropathie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie und Polyneuropathie.

Mantelzell-Lymphom

Die folgende Tabelle zeigt die Inzidenz der peripheren Neuropathie bei Kombinationsregimen in der Studie LYM-3002, in der Bortezomib zusammen mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (R-CAP) angewendet wurde:

Tabelle 10: Inzidenz der peripheren Neuropathie in der Studie LYM-3002 nach Toxizität und Behandlungsabbruch aufgrund peripherer Neuropathien

BzR-CAP = Bortezomib, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison; R-CHOP = Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison; PN = periphere Neuropathie

Periphere Neuropathie umfasste die bevorzugten Begriffe: periphere sensorische Neuropathie, periphere Neuropathie, periphere motorische Neuropathie und periphere sensomotorische Neuropathie

Ältere Patienten mit MCL

42,9 % der Patienten im BzR-CAP-Arm waren 65–74 Jahre alt und 10,4 % > 75 Jahre. Obwohl von Patienten > 75 Jahren beide Regime (BzR-CAP sowie R-CHOP) weniger gut vertragen wurden, lag der Anteil der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in der BzR-CAP-Gruppe bei 68 % im Vergleich zu 42 % in der R-CHOP-Gruppe.

Wiederholungsbe­handlung von Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom

In einer Studie, in der 130 Patienten mit rezidiviertem multiplen Myelom eine Wiederholungsbe­handlung mit Bortezomib erhielten, die zuvor mindestens ein teilweises Ansprechen auf ein Bortezomib enthaltendes Regime zeigten, waren die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade bei mindestens 25 % der Patienten: Thrombozytopenie (55 %), Neuropathie (40 %), Anämie (37 %), Diarrhö (35 %) und Obstipation (28 %). Periphere Neuropathien aller Schweregrade und periphere Neuropathien mit Schweregrad > 3 wurden bei 40 % bzw. bei 8,5 % der Patienten beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

4.9. Überdosierung

Bei Patienten mit einer Überdosierung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen Dosis wurde das akute Auftreten einer symptomatischen Hypotonie und Thrombozytopenie mit letalem Ausgang damit in Verbindung gebracht. Für präklinische, pharmakologische Studien über die kardiovaskuläre Sicherheit (siehe Abschnitt 5.3).

Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Bortezomib. Im Falle einer Überdosierung sollen die lebenswichtigen Parameter des Patienten überwacht werden und geeignete Maßnahmen zur Stabilisierung des Blutdrucks (wie Flüssigkeit, blutdrucksteigernde und/oder inotrope Arzneimittel) und der Körpertemperatur ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1. Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATCCode: L01XG01.

Wirkmechanismus

Bortezomib ist ein Proteasom-Inhibitor. Er wurde spezifisch entwickelt um die Chymotrypsin-artige Aktivität des 26S Proteasoms in Säugetierzellen zu hemmen. Das 26S Proteasom ist ein großer Proteinkomplex der Ubiquitin-gebundene Proteine abbaut. Der Ubiquitin-Degradationsweg spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Metabolisierung bestimmter Proteine, und damit für den Erhalt der Homöostase innerhalb der Zellen. Die Hemmung des 26S Proteasoms verhindert die angestrebte Proteolyse und bewirkt eine Vielzahl von Signalkaskaden innerhalb der Zelle, die letztlich zum Absterben der Krebszelle führen.

Bortezomib ist hochselektiv für Proteasomen. Bei Konzentrationen von 10 ^M hemmt Bortezomib weder eine Vielzahl von Rezeptoren noch Proteasen, die getestet wurden. Es ist mehr als 1.500-fach selektiver für Proteasomen als für das Enzym mit der nächst höheren Affinität. Die Kinetik der Proteasomen-Hemmung wurde in vitro untersucht, und es konnte gezeigt werden, dass Bortezomib mit einer Halbwertzeit von 20 Minuten vom Proteasom dissoziiert; damit ist nachgewiesen, dass die Proteasomen-Hemmung durch Bortezomib reversibel ist.

Die durch Bortezomib vermittelte Proteasom-Hemmung wirkt auf vielfältige Weise auf Krebszellen, einschließlich (aber nicht darauf begrenzt) einer Veränderung der Regulatorproteine, die den Verlauf der Zellzyklen und die Aktivierung des Nukleären Faktors kappa B (NF- kB) kontrollieren. Die Hemmung der Proteasomen führt zu einem Stillstand im Zellzyklus und zu Apoptose. NF-kB ist ein Transkription­sfaktor, der für viele Aspekte der Tumorentstehung aktiviert werden muss, einschließlich Zellwachstum und Überleben, Angiogenese, Zell-Zell-Interaktion und Metastasierung. Beim Myelom beeinflusst Bortezomib die Fähigkeit der Myelomzellen, mit dem Knochenmarkmi­kromilieu in Wechselwirkung zu treten.

In Experimenten konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypen zytotoxisch wirkt und dass Krebszellen anfälliger für die Apoptose-induzierenden Wirkungen der Proteasom-Hemmung sind als normale Zellen. Bortezomib führt in vivo zu einer Verminderung des Tumorwachstums bei vielen präklinischen Tumormodellen, einschließlich des multiplen Myeloms.

Daten aus in-vitro -, ex-vivo – und Tier-Modellen mit Bortezomib deuten darauf hin, dass es die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten erhöht und die Funktion von Osteoklasten inhibiert. Diese Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom, die unter einer fortgeschrittenen osteolytischen Erkrankung leiden und die mit Bortezomib behandelt wurden, beobachtet.

Klinische Wirksamkeit bei nicht vorbehandeltem multiplem Myelom

Es wurde eine prospektive internationale randomisierte (1:1) offene klinische Phase-III-Studie (MMY-3002 VISTA) bei 682 Patienten durchgeführt, um zu bestimmen, ob Bortezomib (1,3 mg/m2 intravenös injiziert) in Kombination mit Melphalan (9 mg/m2) und Prednison (60 mg/m2) im Vergleich zu Melphalan (9 mg/m2) und Prednison (60 mg/m2) bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom zu einer Verbesserung der Zeitspanne bis zur Progression (time to progression (TTP)) führt. Die Behandlung wurde für maximal 9 Zyklen (ungefähr 54 Wochen) angewendet und bei Krankheitspro­gression oder inakzeptabler Toxizität vorzeitig abgebrochen. Das mediane Alter der Patienten in der Studie war 71 Jahre, 50 % waren männlich, 88 % waren Kaukasier und der mediane Karnofsky-Index der Patienten war 80. Patienten hatten IgG/IgA/Leichtket­ten-Myelome in 63 %, 25 %, 8 % der Fälle, einen medianen Hämoglobin-Wert von 105 g/l und eine mediane Thrombozytenzahl von 221,5 × 109/l. Ähnliche Patientenanteile hatten eine Creatinin-Clearance von < 30 ml/min (3 % in jedem Arm).

Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse wurde der primäre Endpunkt, die Zeitspanne bis zur Progression, erreicht, und den Patienten im M+P-Arm wurde eine Bz+M+P-Behandlung angeboten. Der Medianwert des Follow-up betrug 16,3 Monate. Die finale Aktualisierung der Daten zur Überlebensdauer wurde mit einer mittleren Follow-up-Dauer von 60,1 Monaten durchgeführt. Ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR = 0,695; p = 0,00043) zugunsten der Bz+M+PBehandlun­gsgruppe wurde trotz nachfolgender Therapien, einschließlich auf Bortezomib basierender Therapieregime, beobachtet. Die mediane Überlebensdauer in der Bz+M+P-Behandlungsgruppe betrug 56,4 Monate verglichen mit 43,1 Monaten in der M+P-Behandlungsgruppe. Die Wirksamkeitser­gebnisse sind in Tabelle 11 dargestellt:

Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der VISTA-Studie gemäß der finalen Aktualisierung der Daten zur Überlebensdauer

a Kaplan-Meier Schätzung.

b Die Hazard-Ratio-Schätzung basiert auf einem Cox-proportionalem Hazard-Modell, das für folgende Stratifizierun­gsfaktoren angepasst wurde: ß2-Microglobulin, Albumin und Bereich. Eine Hazard-Ratio von unter 1 weist auf einen Vorteil von VMP hin.

c Nominaler p-Wert basierend auf dem stratifizierten Log Rank Test, der für folgende Stratifizierun­gsfaktoren angepasst wurde: ß2-Microglobulin, Albumin und Bereich.

d p-Wert für die Response Rate (CR + PR) aus dem Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Quadrat-Test angepasst entsprechend der Stratifizierun­gsfaktoren

e Die Population mit Ansprechen umfasst Patienten, die zu Studienbeginn messbare Krankheitszeichen aufwiesen

f CR = vollständiges Ansprechen (Complete Response); PR = teilweises Ansprechen (Partial Response). EBMT-Kriterien

g Alle randomisierten Patienten mit sekretorischer Erkrankung

* Aktualisierung der Überlebensdauer basierend auf einer mittleren Follow-up-Dauer von 60,1 Monaten CI =

Konfidenzintervall (Confidence Interval)

Für eine Stammzelltran­splantation geeignete Patienten

Zwei randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studien (IFM-2005–01, MMY-3010) wurden durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib in zwei- und dreifach-Kombination mit anderen chemotherapeu­tischen Wirkstoffen in der Induktionsbehan­dlung vor

Stammzelltran­splantation bei Patienten mit bislang unbehandeltem multiplen Myelom nachzuweisen.

In der Studie IFM-2005–01 wurde Bortezomib in Kombination mit Dexamethason [BzDx, n = 240] verglichen mit Vincristin, Doxorubicin und Dexamethason [VDDx, n = 242]. Patienten in der BzDx-Gruppe erhielten 4 Zyklen mit je 21 Tagen, jeder bestehend aus Bortezomib (1,3 mg/m2 angewendet intravenös zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8 und 11) und oralem Dexamethason (40 mg/Tag an den Tagen 1 bis 4 und den Tagen 9 bis 12 in den Zyklen 1 und 2 und an den Tagen 1 bis 4 in den Zyklen 3 und 4).

198 (82 %) Patienten und 208 (87 %) Patienten in der VDDx- bzw. der BzDx-Gruppe erhielten autologe Stammzelltran­splantate; die meisten der Patienten unterzogen sich einer Einzeltransplan­tation. Patientendemo­graphie und Krankheitsmerkmale der Behandlungsgruppen zu Studienbeginn waren vergleichbar. Das mediane Alter der Patienten in der Studie war 57 Jahre, 55 % waren Männer und 48 % der Patienten wiesen zytogenetisch eine Hochrisikokon­stellation auf. Die mediane Therapiedauer betrug in der VDDx-Gruppe 13 Wochen und in der BzDx-Gruppe 11 Wochen. Die mediane erhaltene Anzahl an Zyklen war 4 in beiden Gruppen. Der primäre Endpunkt der Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit war die Ansprechrate (CR + nCR) nach Induktion. Es wurde eine statistisch signifikante Differenz bei CR + nCR zugunsten der Gruppe beobachtet, die Bortezomib in Kombination mit Dexamethason erhielt. Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit beinhalteten die Ansprechraten nach Transplantation (CR + nCR, CR + nCR + VGPR + PR), progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 12 dargestellt.

Tabelle 12: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie IFM-2005–01

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); CR = vollständiges Ansprechen (complete response); nCR = nahezu vollständiges Ansprechen (near complete response); ITT = Intent-to-Treat; RR = Ansprechrate (Response Rate); Bz = Bortezomib; BzDx = Bortezomib, Dexamethason; VDDx = Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason; VGPR = sehr gutes teilweises Ansprechen (very good partial response); PR = teilweises Ansprechen (partial response); OR = Odds-Ratio

Primärer Endpunkt

a OR für Ansprechraten basiert auf einer Mantel-Haenszel-Schätzung der allgemeinen Odds-Ratio stratifizierter Tabellen; p-Wert mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test.

b Bezieht sich auf die Ansprechrate nach einer zweiten Transplantation bei Patienten, die eine zweite Transplantation erhalten haben (42/240 [18%] in der BzDx-Gruppe und 52/242 [21%] in der VDDx-Gruppe).

Anmerkung: Eine OR > 1 weist auf einen Vorteil zugunsten einer bortezomib-haltigen Induktionsthe­rapie hin.

In der Studie MMY-3010 wurde eine Induktionsbehan­dlung mit Bortezomib in Kombination mit Thalidomid und Dexamethason [BzTDx, n = 130] verglichen mit Thalidomid-Dexamethason [TDx, n = 127]. Patienten in der BzTDx-Gruppe erhielten sechs 4-wöchige Zyklen, jeder bestehend aus Bortezomib (1.3 mg/m2 angewendet zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8, und 11, gefolgt von einer 17-tägigen Pause von Tag 12 bis Tag 28), Dexamethason (40 mg oral eingenommen an den Tagen 1 bis 4 und den Tagen 8 bis 11), und Thalidomid (50 mg täglich oral eingenommen an den Tagen 1–14, erhöht auf 100 mg an den Tagen 15–28 und danach auf 200 mg täglich).

105 (81 %) Patienten und 78 (61 %) Patienten in der BzTDx- bzw. der TDx-Gruppe erhielten ein einziges autologes Stammzelltran­splantat. Patientendemo­graphie und Krankheitsmerkmale der Behandlungsgruppen zu Studienbeginn waren vergleichbar. Das mediane Alter der Patienten der BzTDx- bzw. der TDx-Gruppe betrug 57 versus 56 Jahre, 99 % versus 98 % der Patienten waren Kaukasier, und 58 % versus 54 % waren männlich. In der BzTDx-Gruppe wurden 12 % der Patienten zytogenetisch als Hoch-Risiko klassifiziert im Vergleich zu 16 % der Patienten in der TDx-Gruppe.

Die mediane Behandlungsdauer betrug 24 Wochen und die mediane Anzahl der erhaltenen Behandlungszyklen lag bei 6 und war in den Behandlungsgruppen konsistent.

Die primären Endpunkte der Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit waren die Ansprechraten nach Induktion und nach Transplantation (CR+nCR). Eine statistisch signifikante Differenz in CR+nCR wurde zugunsten der Gruppe beobachtet, die Bortezomib in Kombination mit Dexamethason und Thalidomid erhielt. Sekundäre Endpunkte zur Wirksamkeit beinhalteten progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 13 dargestellt.

Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie MMY-3010

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval); CR = vollständiges Ansprechen (complete response); nCR = nahezu vollständiges Ansprechen (near complete response); ITT = Intent-to-Treat; RR = Ansprechrate (Response Rate); Bz = Bortezomib; BzTDx = Bortezomib, Thalidomid, Dexamethason; TDx = Thalidomid, Dexamethason; PR = teilweises Ansprechen (partial response);

OR = Odds-Ratio

Primärer Endpunkt

a OR für Ansprechraten basiert auf einer Mantel-Haenszel-Schätzung der allgemeinen Odds-Ratio stratifizierter Tabellen; p-Wert mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test.

Anmerkung: Eine OR > 1 weist auf einen Vorteil zugunsten einer bortezomib-haltigen Induktionsthe­rapie hin.

Klinische Wirksamkeit bei rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib (intravenös injiziert) wurde in 2 Studien bei der empfohlenen Dosierung von 1,3 mg/m2 untersucht: Eine randomisierte Vergleichsstudie der Phase III (APEX) versus Dexamethason (Dex) umfasste 669 Patienten mit rezidiviertem oder behandlungsre­sistentem multiplem Myelom, die 1–3 vorherige Behandlungen durchlaufen hatten. Eine einarmige Studie der Phase II umfasste 202 Patienten mit rezidiviertem oder behandlungsre­sistentem multiplem Myelom, die zuvor mindestens zwei Behandlungen durchlaufen hatten und bei denen während der zuletzt durchgeführten Behandlung eine Krankheitspro­gression beobachtet wurde.

In der Phase-III-Studie führte die Behandlung mit Bortezomib zu einer signifikanten Verlängerung der Zeit bis zur Krankheitspro­gression, einer signifikanten Verlängerung der Überlebensdauer und einer signifikanten Steigerung der Response-Rate im Vergleich zur Behandlung mit Dexamethason (siehe Tabelle 14); dies galt für alle Patienten, auch für Patienten mit einer vorherigen Behandlung. Auf Grund einer planmäßigen Zwischenauswertung wurde der Dexamethason-Behandlungsarm auf Empfehlung des Datenüberwachun­gsausschusses beendet; allen zur Behandlung mit Dexamethason randomisierten Patienten wurde ab diesem Zeitpunkt Bortezomib, unabhängig von ihrem jeweiligen Krankheitsstatus, angeboten. Durch diesen frühzeitigen Wechsel beträgt die Nachbeobachtun­gsdauer für überlebende Patienten im Median 8,3 Monate. Patienten, die bei ihrer letzten vorherigen Behandlung behandlungsre­fraktär oder auch nicht behandlungsre­fraktär waren, wiesen im Bortezomib-Arm eine signifikant längere Gesamtüberleben­sdauer sowie eine signifikant höhere Response-Rate auf.

Von den 669 in die Studie aufgenommenen Patienten waren 245 (37 %) 65 Jahre oder älter. Unabhängig vom Alter der Patienten waren bei der Behandlung mit Bortezomib sowohl die Parameter als auch die Zeit bis zur Krankheitspro­gression (TTP) signifikant besser. Ungeachtet der ß2-Mikroglobulin-Ausgangswerte waren sämtliche Wirksamkeits-Parameter (TTP und Gesamtüberleben sowie Response-Rate) im Bortezomib-Arm signifikant verbessert.

Bei den behandlungsre­fraktären Patienten der Phase-II-Studie wurde die Response durch ein unabhängiges Gutachter-Komitee bestimmt und als Response-Kriterien wurden die Kriterien der Europäischen Knochenmark-Transplantati­onsgruppe (European Bone Marrow Transplant Group) verwendet. Die mediane Überlebensdauer aller aufgenommenen Patienten betrug 17 Monate (Bereich < 1 bis 36+ Monate). Diese Überlebensdauer war höher als die 6 bis 9 Monate mediane Überlebensdauer, die von beratenden klinischen Prüfärzten für ein vergleichbares Patientenkollektiv erwartet wurde. Nach den Ergebnissen der Multivarianzanalyse war die Response-Rate unabhängig vom Myelomtyp, dem Leistungsstatus, dem Chromosom-13-Deletionsstatus, oder der Anzahl oder Art vorangehender Behandlungen. Patienten, die 2 bis 3 vorherige therapeutische Behandlungen erhalten hatten, zeigten eine Response-Rate von 32 % (10/32) und Patienten, die mehr als 7 vorherige therapeutische Behandlungen erhalten hatten, zeigten eine Response-Rate von 31 % (21/67).

Tabelle 14: Zusammenfassung der Krankheitsverläufe in Studien der Phasen III (APEX) und II

a Intent-to-Treat-(ITT)-Patientengruppe

b p-Wert aus dem stratifizierten Log Rank Test; Auswertung nach Art der Behandlungsgruppe schließt Stratifizierung nach Behandlungsges­chichte aus; p < 0,0001

c Response-Patientengruppe schließt Patienten ein, die eine messbare Krankheit zum Ausgangszeitpunkt hatten und die mindestens 1 Gabe der Studienmedikation erhielten.

d p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel- Chi2 -Test, den Stratifizierun­gsfaktoren angepasst; Auswertung nach Art der Behandlungsgruppe schließt Stratifizierung nach Behandlungsges­chichte aus.

* CR+PR+MR **CR = CR, (IF-); nCR = CR (IF+)

NZ = nicht zutreffend; NB = nicht bewertet

TTP = Zeitspanne bis zur Progression (Time to Progression)

CI = Konfidenzintervall (Confidence Interval)

Bz = Bortezomib; Dex = Dexamethason

CR = Vollständiges Ansprechen (Complete Response); nCR = nahezu vollständiges Ansprechen (near Complete response) PR = Teilweises Ansprechen (Partial Response); MR = Minimales Ansprechen (Minimal response)

In der Phase-II-Studie konnten Patienten, die keine optimale Response auf eine Bortezomib Monotherapie erzielten, eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung zusammen mit Bortezomib erhalten. Das Protokoll erlaubte, dass Patienten Dexamethason erhalten, wenn ein suboptimales Ansprechen auf Bortezomib allein vorlag. Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit Dexamethason in Kombination mit Bortezomib behandelt. Achtzehn Prozent der Patienten zeigten unter der Kombinationsthe­rapie einen Erfolg oder eine verbesserte Response [MR (11 %) oder PR (7 %)].

Bortezomib-Kombinationsthe­rapie mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin (Studie DOXIL-MMY-3001)

Eine randomisierte, offene, multizentrische Parallel-Gruppen-Studie wurde mit 646 Patienten durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib in Kombination mit pegyliertem, liposomalen Doxorubicin mit einer Bortezomib-Monotherapie bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorangehende Therapie durchlaufen haben und die während einer Anthrazyklinba­sierten Therapie keinen Progress zeigten, zu vergleichen. Basierend auf den EBMT-Kriterien (European Group for Blood and Marrow Transplantation) war primärer Wirksamkeitsen­dpunkt TTP, während die sekundären Wirksamkeitsen­dpunkte OS und ORR (CR+PR) waren.

Aufgrund der nachgewiesenen Wirksamkeit bei einer vordefinierten Interimsanalyse (basierend auf 249 TTP-Ereignissen) wurde die Studie frühzeitig beendet. Diese Interimsanalyse zeigte eine TTP-Risikoreduktion von 45 % (95 % CI; 29–57 %), p < 0,0001) bei Patienten, die mit der Kombinationsthe­rapie von Bortezomib und pegyliertem, liposomalen Doxorubicin behandelt wurden. Die mediane TTP betrug 6,5 Monate bei Patienten mit Bortezomib-Monotherapie verglichen mit 9,3 Monaten für die in Kombinationsthe­rapie mit Bortezomib und pegyliertem, liposomalen Doxorubicin behandelten Patienten. Diese Ergebnisse, obwohl nicht abschließend, repräsentieren die im Protokoll definierte finale Analyse.

Die finale Analyse des OS, die nach einem medianen Follow-up von 8,6 Jahren durchgeführt wurde, zeigte keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmen. Das mediane Gesamtüberleben betrug 30,8 Monate (95 % CI; 25,2–36,5 Monate) bei den Patienten mit Bortezomib als Monotherapie und 33 Monate (95 % CI; 28,9–37,1 Monate) bei den Patienten, die Bortezomib plus pegyliertes, liposomales Doxorubicin als Kombinationsthe­rapie erhielten.

Bortezomib-Kombinationsthe­rapie mit Dexamethason

In Abwesenheit eines direkten Vergleichs zwischen Bortezomib und Bortezomib in Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit progressivem, multiplen Myelom, wurde eine statistische matchedpair Analyse durchgeführt, um die Ergebnisse aus dem nicht-randomisierten Studienarm von Bortezomib in Kombination mit Dexamethason (offene Phase-II-Studie MMY-2045) mit den Ergebnissen aus den Bortezomib-Monotherapie-Armen aus verschiedenen randomisierten Phase-IIIStudien (M34101–039 [APEX] und DOXIL MMY-3001) in der gleichen Indikation zu vergleichen. Die matched-pair Analyse ist eine statistische Methode, mit der Patienten in der Behandlungsgruppe (z. B. Bortezomib in Kombination mit Dexamethason) und Patienten in der Vergleichsgruppe (z. B. Bortezomib) durch individuelle Paarbildung der Studienteilnehmer, in Bezug auf Störfaktoren, vergleichbar gemacht werden. Dies minimiert die Auswirkungen von beobachteten Störfaktoren bei Abschätzung der Behandlungseffekte mit nicht-randomisierten Da­ten.

Einhundertsie­benundzwanzig Patienten-Analysenpaare wurden identifiziert. Die Analyse zeigte eine verbesserte ORR (CR+PR) (Odds Ratio 3,769; 95 % CI 2,045–6,947; p < 0,001), PFS (Hazard Ratio 0,511; 95 % CI 0,309–0,845; p = 0,008), TTP (Hazard Ratio 0,385; 95 % CI 0,212–0,698; p = 0,001) für Bortezomib in Kombination mit Dexamethason im Vergleich zur Bortezomib-Monotherapie.

Es liegen nur begrenzte Informationen bezüglich einer Wiederholungsbe­handlung mit Bortezomib bei rezidiviertem multiplen Myelom vor.

Die offene, einarmige Phase-II-Studie MMY-2036 (RETRIEVE) wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer Wiederholungsbe­handlung mit Bortezomib zu bestimmen.

Einhundertdreißig Patienten (> 18 Jahre) mit multiplem Myelom, die zuvor mindestens ein teilweises Ansprechen auf ein Bortezomib enthaltendes Regime erreichten, wurden bei einer Progression erneut behandelt. Mindestens 6 Monate nach vorheriger Therapie wurde die Behandlung mit Bortezomib begonnen in der zuletzt vertragenen Dosis von 1,3 mg/m2 (n = 93) oder < 1,0 mg/m2 (n = 37) an den Tagen 1, 4, 8 und 11 alle 3 Wochen für maximal 8 Zyklen entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Dexamethason gemäß Behandlungsstandard gegeben. Dexamethason wurde in Kombination mit Bortezomib bei 83 Patienten in Zyklus 1 angewendet und weitere 11 Patienten erhielten Dexamethason während nachfolgender Zyklen der Wiederholungsbe­handlung mit Bortezomib.

Primärer Endpunkt war das bestätigte beste Ansprechen auf die Wiederholungsbe­handlung basierend auf den EBMT-Kriterien (European Group for Blood and Marrow Transplantation). Die insgesamt beste Ansprechrate (CR + PR) auf eine Wiederholungsbe­handlung bei 130 Patienten lag bei 38,5 % (95 % CI: 30,1; 47,4).

Klinische Wirksamkeit bei nicht vorbehandeltem Mantelzell-Lymphom (MCL)

Studie LYM-3002 war eine randomisierte, offene Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination aus Bortezomib, Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (BzR-CAP; n = 243) mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP; n = 244) bei erwachsenen Patienten mit bisher unbehandeltem MCL (Stadium II, III oder IV) verglichen wurden. Die Patienten im BzR-CAP-Behandlungsarm erhielten Bortezomib (1,3 mg/m2 an den Tagen 1, 4, 8, 11, Behandlungspause an den Tagen 12–21), Rituximab 375 mg/m2 i.v. an Tag 1; Cyclophosphamid 750 mg/m2 i.v. an Tag 1; Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. an Tag 1 und Prednison 100 mg/m2 oral an den Tagen 1 bis 5 des 21-tägigen Bortezomib-Behandlungszyklus.

Patienten, bei denen das erste Ansprechen erst im 6. Behandlungszy­klus beobachtet wurde, erhielten zwei weitere Behandlungszyklen.

Der primäre Wirksamkeitsen­dpunkt war das progressionsfreie Überleben, das von einer unabhängigen Prüfungskommission (Independent Review Committee, IRC) beurteilt wurde. Sekundäre Endpunkte umfassten Zeit bis zur Progression (Time to Progression, TTP), Zeit bis zur nächsten Anti-LymphomTherapie (Time to Next Treatment, TNT), Dauer des therapiefreien Intervalls (TFI), Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR), Rate des vollständiges Ansprechens (Complete Response, CR/CRu), Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und Dauer des Ansprechens.

Die Patientendemo­graphie und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn waren zwischen den beiden Behandlungsarmen gut ausgewogen: Das mediane Alter der Patienten betrug 66 Jahre, 74 % waren Männer, 66 % waren Kaukasier und 32 % Asiaten, 69 % der Patienten hatten ein für MCL positives Knochenmarkaspirat und/oder eine positive Knochenmarkbiopsie, 54 % der Patienten hatten einen IPI-Score (International Prognostic Index) von > 3 und 76 % eine Erkrankung im Stadium IV. Die Behandlungsdauer (median = 17 Wochen) und Dauer der Nachbeobachtung (median = 40 Monate) waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. In beiden Behandlungsarmen erhielten die Patienten im Median 6 Zyklen, wobei 14 % der Patienten in der BzR-CAP-Gruppe und 17 % der Patienten in der R-CHOP-Gruppe 2 zusätzliche Zyklen erhielten. Die Mehrzahl der Patienten in beiden Gruppen schloss die Behandlung ab, 80 % in der BzR-CAP-Gruppe und 82 % in der R-CHOP-Gruppe. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 15 aufgeführt:

Tabelle 15: Ergebnisse zur Wirksamkeit in der Studie LYM-3002

a Basierend auf der Beurteilung durch die unabhängige Prüfungskommission (Independent Review Committee, IRC) (nur radiologische Daten). b Die Hazard-Ratio-Schätzung basiert auf einem Cox-Modell, das nach IPI-Risiko und Krankheitsstadium stratifiziert wurde. Eine Hazard Ratio

< 1 zeigt einen Vorteil für BzR-CAP an.

c Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

d Basierend auf dem nach IPI-Risiko und Krankheitsstadium stratifizierten Log-Rank-Test.

e Es wurde die Mantel-Haenszel-Schätzung der allgemeinen Odds Ratio stratifizierter Tabellen verwendet mit IPI-Risiko und Krankheitsstadium als Stratifizierun­gsfaktoren. Eine Odds Ratio (OR) > 1 zeigt einen Vorteil für BzR-CAP an.

f Umfasst jedes CR + CRu laut IRC, Knochenmark und LDH.

g p-Wert aus dem Cochran-Mantel-Haenszel Chi-Quadrat-Test mit IPI und Krankheitsstadium als Stratifizierun­gsfaktoren.

h Umfasst jedes radiologische CR + CRu + PR laut IRC, unabhängig vom Nachweis durch Knochenmark und LDH.

CR = vollständiges Ansprechen (Complete Response); CRu = unbestätigtes vollständiges Ansprechen (Complete Response unconfirmed); PR = teilweises Ansprechen (Partial Response); CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; OR = Odds Ratio; ITT = Intent-to-Treat

Das durch den Prüfarzt beurteilte mediane PFS war 30,7 Monate in der BzR-CAP-Gruppe und 16,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 0,51; p < 0.001). Ein statistisch signifikanter Vorteil (p < 0.001) zugunsten der BzR-CAP-Behandlungsgruppe gegenüber der R-CHOP-Gruppe wurde hinsichtlich TTP (median 30,5 versus 16,1 Monate), TNT (median 44,5 versus 24,8 Monate) und TFI (median 40,6 versus 20,5 Monate) festgestellt. Die mediane Dauer des vollständigen Ansprechens war 42,1 Monate in der BzR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 18 Monaten in der R-CHOP-Gruppe. Die Dauer des Gesamtansprechens war in der BzR-CAP-Gruppe 21,4 Monate länger (median 36,5 Monate versus 15,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe). Die finale Analyse des OS, die nach einem medianen Follow-up von 82 Monaten durchgeführt wurde, zeigte ein medianes OS von 90,7 Monaten in der BzR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 55,7Monaten in der R-CHOP-Gruppe (HR=0,66; p=0,001). Die beobachtete finalemediane Differenz beim OS zwischen den beiden Behandlungsgruppen betrug 35 Monate.

Patienten mit vorbehandelter Leichtketten (AL) Amyloidose

Um die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib bei Patienten mit vorbehandelter Leichtketten (AL) Amyloidose zu untersuchen, wurde eine offene, nicht-randomisierte Phase-I/II-Studie durchgeführt. Während der Studie traten keine neuen Bedenken hinsichtlich der Sicherheit auf und insbesondere verschlechterte Bortezomib die Schädigung der Zielorgane (Herz, Nieren und Leber) nicht. In einer explorativen Wirksamkeitsanalyse bei 49 evaluierbaren Patienten, die mit erlaubten Maximaldosen von 1,6 mg/m2 wöchentlich bzw. mit 1,3 mg/m2 zweimal wöchentlich behandelt wurden, wurde, gemessen am hämatologischen Ansprechen (M-Protein), eine Ansprechrate von 67,3 % (einschließlich einer 28,6 %igen CR-Rate) berichtet. Für diese Dosis-Kohorten betrug die kombinierte 1-Jahresüberleben­srate 88,1 %.

Kinder und Jugendliche

Zur Bewertung der Aktivität von Bortezomib zusätzlich zu einer Polychemotherapie als Re-Induktion bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit malignen Lymphomen (prä-B-Zell akute lymphoblastische Leukämie [ALL], T-Zell ALL und T-Zell lymphoblastisches Lymphom [LL]) wurde von der Children’s Oncology Group eine einarmige Phase-II-Aktivitäts-, Sicherheits- und Pharmakokinetik­studie durchgeführt. Die wirksame Re-Induktion wurde mit einem Polychemothera­pieregime in 3 Blöcken angewendet. Bortezomib wurde nur in den Blöcken 1 und 2 angewendet, um potentiell überlappende Toxizitäten durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel in Block 3 zu vermeiden.

Das vollständige Ansprechen (CR, Complete Response) wurde am Ende von Block 1 untersucht. Bei Patienten mit B-Zell ALL mit einem Rezidiv innerhalb von 18 Monaten nach Diagnose (n = 27) war die CR-Rate 67 % (95 % CI: 46; 84) und die 4-monatige ereignisfreie Überlebensrate war 44 % (95 % CI: 26; 62). Bei Patienten mit B-ALL mit einem Rezidiv innerhalb von 18–36 Monaten nach Diagnose (n = 33) war die CR-Rate 79 % (95 % CI: 61; 91) und die 4-monatige ereignisfreie Überlebensrate war 73 % (95 % CI: 54; 85). Die CR-Rate bei Patienten im ersten Rezidiv einer T-Zell ALL (n = 22) war 68 % (95 % CI: 45; 86 ) und die 4-monatige ereignisfreie Überlebensrate war 67 % (95 % CI: 42; 83). Die berichteten Daten zur Wirksamkeit werden als nicht eindeutig betrachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Es wurden 140 Patienten mit ALL oder LL eingeschlossen und hinsichtlich der Sicherheit untersucht; das mediane Alter war 10 Jahre (Range 1–26 Jahre). Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken beobachtet, nachdem Bortezomib zusätzlich zu einer Standardchemot­herapie (Backbone) zur Therapie einer pädiatrischen prä-B Zell ALL angewendet wurde. Die folgenden Nebenwirkungen (Grad > 3) wurden in dem Behandlungsregime zusammen mit Bortezomib mit einer höheren Inzidenz im Vergleich zu einer historischen Kontrollstudie beobachtet, in der das Backbone-Regime alleine angewendet wurde: in Block 1: periphere sensorische Neuropathie (3 % versus 0 %); Ileus (2,1 % versus 0 %); Hypoxie (8 % versus 2 %). Es liegen zu dieser Studie keine Informationen hinsichtlich möglicher Folgeerkrankungen oder zu Rückbildungsraten peripherer Neuropathien vor. Es wurden auch höhere Inzidenzen für Infektionen mit Grad > 3 Neutropenie beobachtet (24 % versus 19 % im Block 1 und 22 % versus 11 % im Block 2), erhöhte ALT (17 % versus 8 % im Block 2), Hypokaliämie (18 % versus 6 % im Block 1 und 21 % versus 12 % im Block 2) und Hyponatriämie (12 % versus 5 % im Block 1 und 4 % versus 0 im Block 2).

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach intravenöser Bolusgabe einer Dosis von 1,0 mg/m2 und 1,3 mg/m2 bei 11 Patienten mit multiplem Myelom und einer Kreatinin Clearance von > 50 ml/min betrugen die mittleren maximalen Erstdosis-Plasmakonzentra­tionen von Bortezomib 57 bzw. 112 ng/ml. Bei wiederholten Dosierungen reichten die maximal beobachteten Plasmakonzentra­tionen für die Dosis von 1,0 mg/m2 von 67 bis 106 ng/ml und für die Dosis von 1,3 mg/m2 von 89 bis 120 ng/ml.

Verteilung

Nach intravenöser Gabe einer Einzel- oder Wiederholungsdosis von 1,0 mg/m2 oder 1,3 mg/m2 reichte das mittlere Verteilungsvolumen (Vd) von Bortezomib bei Patienten mit multiplem Myelom von 1.659 l bis zu 3.294 l. Das deutet darauf hin, dass sich Bortezomib im peripheren Gewebe breit verteilt. In einem Bortezomib-Konzentration­sbereich von 0,01 bis 1,0 pg/ml betrug die mittlere Proteinbindung in menschlichem Plasma in vitro 82,9 %. Die Fraktion von Bortezomib, die an Plasmaproteine gebunden wurde, war nicht konzentration­sabhängig.

Biotransformation

In vitro Studien mit humanen Lebermikrosomen und humanen cDNA-exprimierten Cytochrom P450 Isoenzymen zeigen, dass Bortezomib vorwiegend oxidativ über die Cytochrom P450 Enzyme 3A4, 2C19 und 1A2 metabolisiert wird. Der Hauptweg der Metabolisierung ist die Deboronierung zu zwei deboronierten Metaboliten, die anschließend zu verschiedenen Metaboliten hydroxyliert werden. Deboronierte Bortezomib-Metabolite sind als 26S Proteasom- Inhibitoren inaktiv.

Elimination

Die mittlere Eliminationshal­bwertzeit (t1/2) von Bortezomib nach Mehrfachdosierung reichte von 40193 Stunden. Bortezomib wird nach der ersten Dosis im Vergleich zu wiederholten Dosen schneller eliminiert. Nach der ersten Dosis von 1,0 mg/m2 bzw. 1,3 mg/m2 betrugen die mittleren totalen Körper-Clearances 102 bzw. 112 l/h und reichten nach wiederholten Dosen von 1,0 mg/m2 bzw. 1,3 mg/m2 von 15 bis 32 l/h bzw. von 18 bis 32 l/h.

Spezielle Patientengruppen

Leberfunktion­sstörung

Der Einfluss einer Leberfunktion­sstörung auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde mit

Bortezomib-Dosen zwischen 0,5 mg/m2 und 1,3 mg/m2 in einer Phase-I-Studie während des ersten Behandlungszyklus an 61 Patienten mit vorwiegend soliden Tumoren und unterschiedlichen Graden einer Leberfunktion­sstörung untersucht.

Verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion veränderte eine leichte Leberfunktion­sstörung nicht die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib. Jedoch waren die Dosis-normalisierten mittleren AUC-Werte bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung um ungefähr 60 % erhöht. Bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung wird eine reduzierte Anfangsdosis empfohlen. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 6).

Nierenfunktion­sstörung

Eine Pharmakokinetik­studie wurde mit Patienten mit verschiedenen Graden einer Nierenfunktion­sstörung, die entsprechend ihrer Kreatinin-Clearance-Werte (CrCl) in die folgenden Gruppen eingestuft wurden, durchgeführt: Normal (CrCl > 60 ml/min/1,73 m2, n = 12), leicht (CrCl = 40–59 ml/min/1,73 m2, n = 10), mäßig (CrCl = 20–39 ml/min/1,73 m2, n = 9) und schwer (CrCl < 20 ml/min/1,73 m2, n = 3). In die Studie war auch eine Gruppe von Dialysepatienten (n = 8) eingeschlossen, die die Dosis erst nach der Dialyse bekamen. Den Patienten wurden zweimal wöchentlich Bortezomib-Dosen von 0,7 bis 1,3 mg/m2 intravenös gegeben. Die Exposition von Bortezomib (Dosis-normalisierte AUC und Cmax) war in allen Gruppen vergleichbar (siehe Abschnitt 4.2).

Alter

Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde bei 104 pädiatrischen Patienten (2–16 Jahre alt) mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) oder akuter myeloischer Leukämie (AML) nach zweimal wöchentlicher Anwendung von 1,3 mg/m2 als intravenöse Bolusinjektion bestimmt. Basierend auf einer populationsphar­makokinetischen Analyse steigt die Clearance von Bortezomib mit zunehmender Körperoberfläche (KOF). Das geometrische Mittel (% CV) der Clearance war 7,79 (25 %) l/h/m2, das Verteilungsvolumen im Steady-State war 834 (39 %) l/m2 und die Eliminationshal­bwertszeit war 100 (44 %) Stunden. Nach Korrektur des KOF-Effektes hatten andere Demographien wie zum Beispiel Alter, Körpergewicht und Geschlecht keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von Bortezomib. Die KOF-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten war ähnlich zu der bei Erwachsenen.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

In den in vitro durchgeführten Chromosomenabe­rrations-Tests unter Verwendung von Chinese Hamster Ovary (CHO) Zellen wurde bei einer Bortezomib-Dosis von nur 3,125 ^g/ml (die niedrigste untersuchte Dosis) ein positives Resultat für klastogene Aktivität (strukturelle Chromosomenabe­rrationen) gesehen. Bortezomib war im in vitro Mutagenitätstest (Ames-Test) und im in vivo Micronucleus-Test an Mäusen nicht genotoxisch.

Studien zur Entwicklungsto­xizität an Ratten und Kaninchen zeigten eine embryo-fötale Letalität bei maternal toxischen Dosen, aber keine direkte embryo-fötale Toxizität unterhalb der Dosen, die für die Mutter toxisch waren. Fertilitäts-Studien wurden nicht durchgeführt, aber eine Evaluierung von reproduktivem Gewebe wurde im Rahmen der allgemeinen Toxizitätstests durchgeführt. In der 6monatigen Rattenstudie wurden degenerative Wirkungen sowohl in den Tests als auch in den Ovarien beobachtet. Es ist daher wahrscheinlich, dass Bortezomib eine potentielle Wirkung auf die männliche oder die weibliche Fertilität haben könnte. Peri- und postnatale Entwicklungsstudien wurden nicht durchgeführt.

In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien, die an Ratten und Affen durchgeführt wurden, gehörten zu den Hauptzielorganen der Gastrointesti­naltrakt (dies führte zu Erbrechen und/oder Diarrhö), sowie die hämatopoetischen und lymphatischen Gewebe (dies führte zu Zytopenien im peripheren Blut, Atrophie des lymphatischen Gewebes und Zellarmut des hämatopoetischen Knochenmarks). Weiterhin wurden periphere Neuropathien unter Beteiligung der sensorischen Nervenaxone (in Affen, Mäusen und Hunden beobachtet) sowie leichte Veränderungen der Nieren gesehen. Alle diese Zielorgane zeigten nach Beendigung der Behandlung eine partielle bis vollständige Regeneration.

Basierend auf Tiermodellen erscheint die Penetration von Bortezomib durch die Blut-Hirn-Schranke begrenzt. Die Bedeutung für den Menschen ist unbekannt.

Pharmakologische Studien über die kardiovaskuläre Sicherheit bei Affen und Hunden zeigen, dass intravenöse Dosen, die annähernd 2– bis 3-mal höher als die empfohlene Dosis bezogen auf mg/m2 sind, in Zusammenhang mit einem Anstieg der Herzfrequenz, Abnahme der Kontraktilität, Hypotonie und Tod stehen. Bei Hunden sprachen die verminderte kardiale Kontraktilität und die Hypotonie auf die Akutintervention mit positiv inotropen und blutdruckstei­gernden Substanzen an. Außerdem wurde bei Studien an Hunden ein leichter Anstieg im korrigierten QT-Intervall beobachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1. Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E 421)

Stickstoff

Stickstoff ist im Endprodukt vorhanden (im Kopf einer Durchstechflasche), ist jedoch nicht in dem an einen Patienten verabreichten Produkt enthalten (in der Lösung nach der Zubereitung).

6.2. Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3. Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre

Gebrauchsfertige Lösung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 8 Stunden bei 25°C in der Originaldurchstechflas­che belegt.

Aus mikrobiologischer Sicht soll die rekonstituierte Lösung sofort verwendet werden, außer die Art der Öffnung/der Rekonstitution schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus.

Sofern die Lösung nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Die gesamte Aufbewahrungsdauer für das gebrauchsfertige Arzneimittel darf bis zur Anwendung einen Zeitraum von 8 Stunden nicht überschreiten.

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflasche

Nicht über 30 °C lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels:

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5. Art und Inhalt des Behältnisses

5 ml Durchstechflasche aus Glas, Typ I, mit einem grauen Brombutyl-Stopfen und einem Aluminiumverschluss mit einer grünen Verschlusskappe; sie enthält 1 mg Bortezomib.

Packungsgröße: 1, 5, 10 Durchstechflas­chen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Allgemeine Vorsichtsmaßnahmen

Bortezomib ist eine zytotoxische Substanz. Daher sollten die entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen während der Handhabung und Zubereitung von Bortezomib HCS eingehalten werden. Es wird empfohlen Handschuhe und andere Schutzkleidung zu verwenden, um Hautkontakt zu vermeiden. Schwangere müssen den Umgang mit diesem Arzneimittel vermeiden.

Während der gesamten Handhabung von Bortezomib HCS müssen aseptische Bedingungen streng eingehalten werden, da Bortezomib HCS keine Konservierungsstof­fe enthält.

Nach unbeabsichtigter intrathekaler Anwendung von Bortezomib HCS traten Fälle mit letalem Ausgang auf. Bortezomib HCS 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung darf ausschließlich intravenös angewendet werden, während Bortezomib HCS 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zur intravenösen oder subkutanen Anwendung bestimmt ist. Bortezomib HCS darf nicht intrathekal angewendet werden.

Anleitung für die Zubereitung

Bortezomib HCS muss von medizinischem Fachpersonal zubereitet werden.

Jede 5 ml Durchstechflasche Bortezomib HCS muss mit 1 ml einer 9 mg/ml (0,9 %) Kochsalzlösung für Injektionszwecke unter Verwendung einer geeigneten Spritze vorsichtig zubereitet werden, ohne dabei den Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Eine vollständige Auflösung des gefriergetrockneten Pulvers erfolgt in weniger als 2 Minuten.

Nach der Zubereitung enthält jeder ml Lösung 1 mg Bortezomib. Die zubereitete Lösung ist klar und farblos mit einem endgültigen pH-Wert von 4 bis 7.

Die zubereitete Lösung muss vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe und Verfärbungen überprüft werden. Bei Vorliegen einer Verfärbung oder von Schwebstoffen muss die zubereitete Lösung verworfen werden.

Entsorgung

Bortezomib HCS ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen für Zytostatika zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

HCS bvba

H. Kennisstraat 53

2650 Edegem

Belgien

8. ZULASSUNGSNUMMER

138655

9. DATUM DER ERTEILTEN ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

10. STAND DER INFORMATION

Mehr Informationen über das Medikament Bortezomib HCS 1 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 138655
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
HCS B.V.B.A., Hendrik Kennisstraat 53, 2650 Edegem, Belgien