Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Bendamustin Kabi 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Bendamustin Kabi 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Durchstechflasche enthält 25 mg Bendamustinhydrochlorid.
Eine Durchstechflasche enthält 100 mg Bendamustinhydrochlorid.
1 ml Konzentrat enthält nach Rekonstitution 2,5 mg Bendamustinhydrochlorid (siehe Abschnitt 6.6).
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Lyophilisiertes Pulver oder Lyophilisatkuchen, weiß bis cremefarben.
pH-Wert: 2,5 – 3,5
Osmolalität: 200–320 mosmol/kg
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
First-Line-Behandlung von chronisch-lymphatischer Leukämie (Binet-Stadium B oder C) bei Patienten, für die eine chemotherapeutische Fludarabin-Kombinationstherapie nicht geeignet ist.
Bei indolentem Non-Hodgkin-Lymphom als Monotherapie bei Patienten, die unter einer Behandlung mit Rituximab bzw. einem rituximabhaltigen Regime oder innerhalb von 6 Monaten danach eine Krankheitsprogression gezeigt haben.
Front-Line-Behandlung bei multiplem Myelom (Durie-Salmon-Stadium II mit Progression oder Stadium III) in Kombination mit Prednison, bei Patienten im Alter über 65 Jahren, bei denen eine autologe Stammzelltransplantation nicht in Frage kommt und die zum Zeitpunkt der Diagnose eine klinische Neuropathie aufweisen, die die Anwendung von Thalidomid oder bortezomibhaltigen Regimes ausschließt.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Monotherapie bei chronisch lymphatischer Leukämie
100 mg/m2 Körperoberfläche Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2; alle 4 Wochen bis zu 6mal.
Monotherapie bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen, die refraktär gegenüber Rituximab sind 120 mg/mf Körperoberfläche Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2; alle 3 Wochen mindestens 6-mal.
Multiples Myelom
120 – 150 mg/m2 Körperoberfläche Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2; 60 mg/mf Körperoberfläche Prednison i.v. oder per os an den Tagen 1 bis 4; alle 4 Wochen mindestens 3-mal.
Eingeschränkte Leberfunktion
Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion (Serumbilirubin < 1,2 mg/dl) keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Serumbilirubin 1,2 – 3,0 mg/dl) wird eine Dosisreduktion von 30 % empfohlen.
Für Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Serumbilirubin > 3,0 mg/dl) liegen keine Daten vor (siehe Abschnitte 4.3).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Auf Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 10 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich. Erfahrungen bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion sind begrenzt.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid bei Kindern ist bisher nicht erwiesen. Aktuell verfügbare Daten sind für eine Dosierungsempfehlung nicht ausreichend.
Ältere Patienten
Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).
Art der Anwendung
Zur intravenösen Infusion über 30 – 60 Minuten (siehe Abschnitt 6.6).
Die Infusion muss unter Aufsicht eines Arztes mit entsprechender Qualifikation und Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapeutika erfolgen.
Eine schlechte Knochenmarkfunktion steht mit einer verstärkten, durch die Chemotherapie bedingten hämatologischen Toxizität in Zusammenhang. Die Behandlung sollte nicht zu begonnen werden, wenn die Leukozyten und/oder Thrombozyten auf Werte < 3.000/pl bzw. < 75.000/pl abgefallen sind (siehe Abschnitt 4.3).
Die Behandlung sollte abgebrochen oder verschoben werden, wenn die Leukozyten und/ oder Thrombozyten auf Werte < 3.000/pl bzw. < 75.000/pl abfallen. Die Behandlung kann nach einem Anstieg der Leukozytenwerte auf > 4.000/ pl und der Thrombozytenwerte auf > 100.000/pl fortgesetzt werden.
Die Nadir-Werte für Leukozyten und Thrombozyten werden nach 14 – 20 Tagen erreicht, eine Erholung tritt nach 3 – 5 Wochen auf. Während der therapiefreien Intervalle wird eine engmaschige Kontrolle des Blutbilds empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Im Falle nicht-hämatologischer Toxizitätsreaktionen muss sich eine entsprechende Dosissenkung am höchsten CTC-Schweregrad im vorhergehenden Therapiezyklus orientieren. Bei einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 3 wird eine Dosissenkung um 50% empfohlen. Bei einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 4 wird eine Unterbrechung der Behandlung empfohlen. Falls bei einem Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist, muss die individuell berechnete, reduzierte Dosis an den Tagen 1 und 2 des entsprechenden Therapiezyklus verabreicht werden.
Für Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
– Stillzeit
– schwere Leberfunktionsstörung (Serumbilirubin > 3,0 mg/dl)
– Gelbsucht schwere Knochenmarksuppression und starke Blutbildveränderungen (Abfall der Leukozyten- und/oder Thrombozytenwerte auf < 3.000/pl bzw. < 75.000/pl)
– größere chirurgische Eingriffe innerhalb 30 Tagen vor Behandlungsbeginn
– Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukozytopenie
– Gelbfieberimpfung
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt werden, kann es zu einer Myelo-suppression kommen. Im Falle einer behandlungsbedingten Myelosuppression müssen Leukozyten, Thrombozyten, Hämoglobin und neutrophile Granulozyten zumindest wöchentlich kontrolliert werden. Vor Einleitung des nächsten Therapiezyklus ist die Erreichung der folgenden Parameter empfohlen: Leukozyten- und/oder Thrombozytenwerte > 4.000/pl bzw. > 100.000/pl.
Unter Bendamustinhydrochlorid sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen aufgetreten, einschließlich bakterieller Infektionen (Sepsis, Pneumonie) und Infektionen durch opportunistische Erreger wie Pneumocystis-jirovecii- Pneumonie (PJP), Varizella-zoster-Virus (VZV) und Cytomegalievirus (CMV). Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), darunter tödlich verlaufende, wurden nach Anwendung von Bendamustin hauptsächlich in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab berichtet. Die Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid kann für mindestens 7 – 9 Monate nach Beendigung der Behandlung zu einer verlängerten Lymphozytopenie (< 600/pl) und einer verringerten CD4-positiven T-Zell-Anzahl (T-Helferzellen <200/pl) führen.
Lymphozytopenie und eine verminderte Zahl an CD4-positiven T-Zellen sind stärker ausgeprägt, wenn Bendamustin mit Rituximab kombiniert wird. Patienten mit Lymphopenie und einer niedrigen CD4-positiven T-Zell-Anzahl nach der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid sind anfälliger für (opportunistische) Infektionen. Im Falle niedriger CD4-positiver T-Zell-Anzahl (< 200/pl) ist eine Prophylaxe der Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP) zu erwägen.
Alle Patienten sind über den gesamten Behandlungsverlauf auf Anzeichen und Symptome von Atemwegsproblemen zu überwachen. Die Patienten sind anzuweisen, neue Anzeichen einer Infektion, einschließlich Fieber oder Atembeschwerden, unverzüglich zu melden. Bei Anzeichen von (opportunistischen) Infektionen sollte die Beendigung der Therapie mit Bendamustinhydrochlorid in Erwägung gezogen werden.
Bei der Differenzialdiagnose von Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlechternden neuronalen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen ist an eine PML zu denken. Bei Verdacht auf PML sind geeignete diagnostische Untersuchungen vorzunehmen und ist die Behandlung bis zum Ausschluss einer PML zu unterbrechen.
In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) bei Patienten beobachtet, die mit Bendamustin-haltigen Therapien behandelt wurden. Für alle Patienten werden regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen, insbesondere für solche mit Hautkrebsrisikofaktoren.
Bei chronischen Trägern des Hepatitis-B-Virus ist eine Reaktivierung einer Hepatitis B aufgetreten, nachdem diese Patienten Bendamustinhydrochlorid erhalten haben. Einige dieser Fälle führten zu akutem Leberversagen oder verliefen tödlich. Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBV-Infektion zu testen, bevor die Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid begonnen wird. Spezialisten für Lebererkrankungen und Spezialisten für die Behandlung von Hepatitis B sind bei Patienten mit einem positiven Test auf Hepatitis B (einschließlich Patienten mit aktiver Erkrankung) vor Behandlungsbeginn sowie bei Patienten, die während der Behandlung positiv auf Hepatitis B getestet werden, zu Rate zu ziehen. HBV-Träger, bei denen eine Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid erforderlich ist, sind während der gesamten Behandlungsdauer und mehrere Monate nach Ende der Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).
Es wurden verschiedene Hautreaktionen beschrieben. Zu diesen Ereignissen zählten Ausschlag, schwere kutane Reaktionen und bullöses Exanthem. Unter der Anwendung von Bendamustinhydrochlorid sind Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), auch mit tödlichem Verlauf, berichtet worden. Die Patienten sind auf die Anzeichen und Symptome dieser Reaktionen durch Ihre Ärzte hinzuweisen und aufzufordern, sich umgehend an ihren Arzt zu wenden, wenn diese Symptome bei ihnen auftreten. Einige Ereignisse traten unter der Anwendung von Bendamustinhydrochlorid in Kombination mit anderen Krebstherapien auf, sodass der genaue Zusammenhang nicht gesichert ist. Wenn Hautreaktionen auftreten, können diese progredient sein und sich bei fortgesetzter Behandlung verstärken. Bei progredienten Hautreaktionen, ist die Behandlung mit Bendamustin Kabi zu unterbrechen oder abzubrechen. Bei schweren Hautreaktionen mit Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang mit Bendamustinhydrochlorid ist die Behandlung abzubrechen.
Unter der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid ist die Kaliumkonzentration im Blut der Patienten mit Herzerkrankungen engmaschig zu überwachen; bei K+ < 3,5 mEq/l sind Kaliumsupplemente zu geben und EKG-Messungen durchzuführen.
Im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid wurden Todesfälle durch Herzinfarkt und Herzversagen berichtet. Patienten mit aktueller oder in der Vergangenheit aufgetretener Herzerkrankung sollten engmaschig überwacht werden.
Zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen kann ein Antiemetikum gegeben werden.
Ein Tumorlysesyndrom (TLS) unter Behandlung mit Bendamustin wurde bei Patienten in klinischen Studien berichtet. Dieses kann innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis von Bendamustin einsetzen; ohne entsprechende Behandlung kann es zu akutem Nierenversagen führen und tödlich verlaufen. Zu den möglichen Präventivmaßnahmen zählen die Aufrechterhaltung einer entsprechenden Flüssigkeitsversorgung und eine engmaschige Überwachung der Blutchemie, vor allem des Kalium- und Harnsäurespiegel, und vor der Therapie sollte die Anwendung hypourikämischer Wirkstoffe (Allopurinol und Rasburicase) in Erwägung gezogen werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bendamustin und Allopurinol wurde über wenige Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.
Reaktionen auf eine Infusion von Bendamustinhydrochlorid traten in klinischen Prüfungen häufig auf. Die Symptome sind in der Regel leicht und umfassen Fieber, Schüttelfrost, Pruritus und Hautausschlag (Rash). In seltenen Fällen kam es zu schweren anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen. Die Patienten müssen nach ihrem ersten Therapiezyklus zu Symptomen befragt werden, die auf eine Infusionsreaktion hinweisen. Sind bei Patienten früher Reaktionen auf eine Infusion aufgetreten, müssen für die weiteren Therapiezyklen Maßnahmen zur Vermeidung schwerer Reaktionen wie die Gabe von Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroiden in Betracht gezogen werden. Patienten mit allergischen (allergieartigen) Reaktionen Grad 3 oder schwerer wurden in der Regel nicht erneut dem Wirkstoff ausgesetzt.
Bendamustinhydrochlorid ist teratogen und mutagen.
Frauen dürfen während der Behandlung nicht schwanger werden. Männliche Patienten dürfen während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen. Da eine irreversible Infertilität möglich ist, sollen sie sich vor Behandlungsbeginn ggf. bezüglich einer SpermienKonservierung beraten lassen.
Eine extravaskuläre Injektion muss sofort abgebrochen werden. Die Kanüle ist nach kurzer Aspiration zu entfernen. Anschließend muss das betroffene Gewebeareal gekühlt werden. Dabei ist der Arm hoch zu lagern. Der Vorteil weitergehender Maßnahmen wie die Gabe von Kortikosteroiden ist unsicher.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine in-vivo -Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
Bei Anwendung von Bendamustinhydrochlorid in Kombination mit myelosuppressiven Arzneimitteln kann sich die Wirkung von Bendamustinhydrochlorid und/oder der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel auf das Knochenmark verstärken. Grundsätzlich können alle Behandlungsmaßnahmen, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarkfunktion beeinträchtigen, die Toxizität von Bendamustinhydrochlorid erhöhen.
Die Kombination von Bendamustin mit Cyclosporin oder Tacrolimus kann in einer übermäßigen Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation resultieren.
Zytostatika können die Antikörperbildung nach einer Impfung mit einem Lebendimpfstoff reduzieren und so das Infektionsrisiko erhöhen, was letale Folgen haben kann. Dieses Risiko ist bei Patienten, die bereits durch die Grunderkrankung immunsupprimiert sind, erhöht.
Das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym ist am Stoffwechsel von Bendamustin beteiligt (siehe Abschnitt 5.2). Eine potenzielle Interaktion mit CYP1A2-Hemmern, wie z.B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Aciclovir und Cimetidin ist daher gegeben.
Kinder und Jugendliche
Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung/Fertilität
Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor und während der Behandlung mit Bendamustin Kabi eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Männern, die mit Bendamustin Kabi behandelt werden, wird empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach deren Ende kein Kind zu zeugen. Vor Beginn der Behandlung sollte, aufgrund der Möglichkeit einer dauerhaften Unfruchtbarkeit infolge der Therapie mit Bendamustin Kabi, eine Beratung über eine Spermienkonservierung erfolgen.
Schwangerschaft
Es gibt nur unzureichende Daten zur Anwendung von Bendamustinhydrochlorid bei schwangeren Frauen. In nicht-klinischen Studien war Bendamustinhydrochlorid embryo-/fetoletal, teratogen und genotoxisch (siehe Abschnitt 5.3). Während der Schwangerschaft sollte Bendamustin Kabi nur angewendet werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Die Mutter sollte über das Risiko für den Fötus informiert werden. Falls eine Behandlung mit Bendamustin Kabi während der Schwangerschaft unbedingt erforderlich ist oder falls eine Schwangerschaft während der Behandlung eintritt, sollte die Patientin über die möglichen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt und engmaschig überwacht werden. Es sollte auch die Möglichkeit einer genetischen Beratung in Betracht gezogen werden.
Stillzeit
Da nicht bekannt ist, ob Bendamustin Kabi in die Muttermilch übergeht, ist Bendamustin Kabi in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Während der Behandlung mit Bendamustin Kabi muss abgestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Bendamustinhydrochlorid hat erheblichen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid wurde über Ataxie, periphere Neuropathie und Somnolenz berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei Auftreten dieser Symptome potenziell gefährliche Aktivitäten, wie das Lenken eines Fahrzeuges und das Bedienen von Maschinen vermeiden sollten.
4.8 Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen von Bendamustinhydrochlorid sind hämatologische Nebenwirkungen (Leukopenie, Thrombopenie), Dermatotoxizität (allergische Reaktionen), konstitutionelle Symptome (Fieber) und gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen).
Aus der folgenden Tabelle sind die Daten aus klinischen Studien mit Bendamustinhydrochlorid ersichtlich.
Tabelle 1: Nebenwirkungen bei mit Bendamustinhydrochlorid behandelten Patienten
| Systemorganklasse nach MedDRA | Sehr häufig >1/10 | Häufig >1/100 bis <1/10 | Gelegentlich >1/1.000 bis <1/100 | Selten >1/10.000 bis <1/1.000 | Sehr selten <1/10.000 | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektion*, einschließlich Infektionen durch opportunistische Erreger (einschließlich Herpes Zoster, Cytomegalievirus, Hepatitis B) | Pneumocystis jirovecii Pneumonie, | Sepsis | Primäre atypische Pneumonie | ||
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen) | Tumorlyse-syndrom | Myelodys-plastisches Syndrom, akute myeloische Leukämie | ||||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Leukopenie*, Thrombopenie, Lymphopenie | Hämorrhagie, Anämie, Neutropenie | Panzytopenie | Knochenmarkversagen | Hämolyse | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit* | Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion | Anaphylaktischer Schock | |||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Schlaflosigkeit Schwindel | Somnolenz, Aphonie | Geschmacksstörung, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, anticholiner-ges Syndrom, neurologische Störungen, Ataxie, Enzephalitis | ||
| Herzerkrankungen | Herzfunktionsstörung, wie Palpitationen, | Perikarderguss, Myokardinfarkt, | Tachykardie | Vorhofflimmern |
| Angina pectoris, Arrhythmien | Herzversagen | |||||
| Gefäßerkrankungen | Hypotonie, Hypertonie | akutes Kreislaufversagen | Phlebitis | |||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Lungen-funktionsstörung | Lungenfibrose | Pneumonitis, alveoläre Lungenblutung | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinal -trakts | Übelkeit, Erbrechen | Diarrhö, Obstipation, Stomatitis | Hämorrhagische Ösophagitis, gastrointestinale Blutung | |||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Alopezie, Hauterkrankungen*, Urtikaria | Erythem, Dermatitis, Pruritus, makulo-papulärer Ausschlag (Rash), Hyperhidrosis | Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) | |||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nierenversagen | |||||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Amenorrhö | Unfruchtbarkeit | ||||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Leberversagen | |||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Schleimhautentzündung, Müdigkeit, Fieber | Schmerzen, Schüttelfrost, Dehydratation Anorexie | Multiorganversagen | |||
| Untersuchungen | Abfall von Hämoglobin, Anstieg von Kreatinin, Anstieg von Harnstoff | Anstieg von AST, Anstieg von ALT, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Anstieg von Bilirubin, Hypokalämie |
* keine genaueren Angaben
Es liegen vereinzelte Berichte über Nekrose nach einer versehentlichen extravaskulären Verabreichung sowie über Tumorlysesyndrom und Anaphylaxie vor.
Das Risiko für ein myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämien ist bei Patienten, die mit alkylierenden Wirkstoffen (einschließlich Bendamustin) behandelt werden, erhöht. Die sekundäre Malignität kann mehrere Jahre nach Absetzen der Chemotherapie auftreten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Nach einmaliger Verabreichung einer 30-minütigen Infusion von Bendamustinhydrochlorid alle 3
Wochen betrug die maximal tolerierbare Dosis (MTD) 280 mg/m2. Es traten kardiale Ereignisse mit einem CTC-Schweregrad 2 auf, die ischämischen EKG-Veränderungen entsprachen und als dosislimitierend erachtet wurden.
In einer späteren Studie mit einer 30-minütigen Infusion von Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2 alle 3 Wochen betrug die MTD 180 mg/m2. Die dosislimitierende Toxizität war eine
Thrombopenie Grad 4. Die kardiale Toxizität war bei dieser Therapie nicht dosislimitierend.
Gegenmaßnahmen
Es gibt kein spezifisches Antidot. Als wirksame Gegenmaßnahmen zur Kontrolle der hämatologischen Nebenwirkungen können Knochenmarktransplantationen und Transfusionen (Thrombozyten, Erythrozytenkonzentrate) durchgeführt oder hämatologische Wachstumsfaktoren gegeben werden. Bendamustinhydrochlorid und seine Metabolite sind nur in geringem Maße dialysierbar.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel ATC-Code: L01AA09
Bendamustinhydrochlorid ist eine alkylierende antineoplastische Substanz mit einzigartiger Aktivität. Die antineoplastische und zytozide Wirkung von Bendamustinhydrochlorid beruht im Wesentlichen auf einer Querverbindung der DNS-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung. Dadurch werden die DNS-Matrixfunktionen und die DNS-Synthese- und Reparaturmechanismen gehemmt. Die antineoplastische Wirkung von Bendamustinhydrochlorid konnte in einigen in-vitro -Studien an verschiedenen humanen Tumorzell-Linien (Mammakarzinom, nicht-kleinzelliges und kleinzelliges Lungenkarzinom, Ovarialkarzinom und verschiedene Leukämien) und auch in-vivo an verschiedenen experimentellen Tumormodellen von Maus, Ratte und Mensch (Melanom, Mammakarzinom, Sarkom, Lymphom, Leukämie und kleinzelliges Lungenkarzinom) nachgewiesen werden.
Bendamustinhydrochlorid zeigt bei humanen Tumorzelllinien ein Aktivitätsprofil, das sich von jenem anderer alkylierender Wirkstoffe unterscheidet. Der Wirkstoff zeigt keine oder nur sehr geringe Kreuzresistenz in menschlichen Tumorzelllinien mit verschiedenen Resistenzmechanismen. Dies ist teilweise durch eine im Vergleich zu anderen alkylierenden Substanzen länger anhaltende Interaktion mit DNS zu erklären. Darüber hinaus konnte in klinischen Studien gezeigt werden, dass keine komplette Kreuzresistenz zwischen Bendamustin und Anthrazyklinen, alkylierenden Wirkstoffen oder Rituximab besteht. Die Zahl der untersuchten Patienten ist allerdings gering.
Chronisch-lymphatische Leukämie
Die Indikation chronisch-lymphatische Leukämie wird durch eine offene Studie, in der Bendamustin im Vergleich zu Chlorambucil untersucht wird, unterstützt. In diese prospektive, multizentrische, randomisierte Studie wurden 319 bislang unbehandelte Patienten mit therapiebedürftiger chronischlymphatischer Leukämie im Stadium Binet B oder C aufgenommen. Die First-Line-Therapie mit Bendamustinhydrochlorid 100 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 (BEN) wurde mit einer Behandlung mit Chlorambucil 0,8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 (CLB) während 6 Therapiezyklen in beiden Armen verglichen. Die Patienten erhielten Allopurinol zur Vorbeugung gegen ein Tumorlysesyndrom. Die Patienten mit BEN zeigten ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben als Patienten mit CLB Behandlung bei der letzten Nachuntersuchung (21,5 Monate vs. 8,3 Monate, p < 0,0001). Die allgemeine Überlebensrate war statistisch nicht signifikant unterschiedlich (der Median wurde nicht erreicht). Die mediane Remissionsdauer war 19 Monate mit BEN und 6 Monate mit CLB (p < 0.0001). Bei der Bewertung der Verträglichkeit zeigten beide Therapiearme weder hinsichtlich der Art noch hinsichtlich der Häufigkeit unerwartete, unerwünschte Wirkungen. Die Dosis von BEN wurde bei 34 % der Patienten reduziert. Die Behandlung mit BEN wurde bei 3,9 % der Patienten aufgrund allergischer Reaktionen abgesetzt.
Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom
Die Indikation Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom beruht auf zwei nichtkontrollierten Phase II-Studien. In einer prospektiven, multizentrischen, offenen Pivotal-Studie wurden 100 Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die auf eine Mono- oder Kombinationstherapie mit Rituximab nicht angesprochen hatten, mit BEN als Monotherapie behandelt. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Therapiezyklen mit Chemotherapie oder biologischer Therapie erhalten und hatten median 2 vorhergehende Zyklen mit einer Rituximab enthaltenden Therapie erhalten. Die Patienten hatten nicht auf die Vortherapie mit Rituximab angesprochen und waren progredient innerhalb von 6 Monaten. Die Dosis von BEN betrug 120 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 und war für mindestens 6 Therapiezyklen geplant. Die Therapiedauer war vom Ansprechen abhängig (6 geplante Therapiezyklen). Bei Beurteilung durch einen unabhängigen Bewertungsausschuss betrug die Gesamtansprechrate 75 %, 17 % mit vollständigem (CR und CRu) und 58 % mit partiellem Ansprechen. Die mediane Remissionsdauer betrug 40 Wochen. In dieser Dosis und mit diesem Therapieschema wurde BEN generell gut vertragen.
Diese Indikation wird durch eine weitere prospektive, multizentrische, offene Studie mit 77 Patienten unterstützt. Die Patienten-Population war heterogen inklusive: Indolentes oder transformiertes B-cell-Non-Hodgkin Lymphom, refraktär auf Rituximab-Mono- oder Kombinationstherapie. Die Patienten hatten innerhalb von 6 Monaten nicht auf die Behandlung mit Rituximab angesprochen oder es traten bei früheren Behandlungen mit Rituximab Nebenwirkungen auf. Die Patienten hatten median 3 vorhergehende Zyklen einer Chemotherapie oder einer biologischen Therapie erhalten. Die Anzahl der Rituximab enthaltenden Zyklen betrug median 2. Die Gesamtansprechrate auf BEN betrug 76 % bei einer medianen Ansprechdauer von 5 Monaten (29 Wochen [95 % CI 22,1, 43,1]).
Multiples Myelom
In eine prospektive, multizentrische, randomisierte, offene Studie wurden 131 Patienten mit fortgeschrittenem Multiplem Myelom (Stadium II mit Progression oder Stadium III nach Durie-Salmon) aufgenommen. Die First-Line-Therapie mit Bendamustinhydrochlorid in Kombination mit Prednison (BP) wurde mit Melphalan und Prednison (MP) verglichen. Weder die Transplantationseignung noch Komorbiditäten waren für die Aufnahme in die Studie relevant. Die Dosis betrug entweder Bendamustinhydrochlorid 150 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 2 oder Melphalan 15 mg/m2 i.v. am Tag 1 jeweils in Kombination mit Prednison. Die Behandlungsdauer war vom Ansprechen abhängig und betrug durchschnittlich 6,8 Zyklen in der BP-Gruppe und 8,7 Zyklen in der MP-Gruppe.
Die Patienten mit einer BP Therapie überlebten im Median länger ohne Progression als die Patienten mit MP (15 [95 % Cl 12 – 21] versus 12 [95 % Cl 10 – 14] Monate) (p=0,0566). Ein Therapieversagen trat mit BP nach median 14 Monaten und mit MP nach median 9 Monaten auf. Die Remissionsdauer betrug mit BP 18 Monate und mit MP 12 Monate. Der Unterschied im Gesamtüberleben war statistisch nicht signifikant (35 Monate mit BP vs. 33 Monate mit MP). Die Verträglichkeit in beiden
Therapiearmen entsprach dem bekannten Nebenwirkungsprofil des jeweiligen Arzneimittels bei signifikant mehr Dosisreduktionen im BP-Arm.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Verteilung
Die Eliminationshalbwertzeit t1/2ßnach 30-minütiger i.v. Infusion von 120 mg/m2 Körperoberfläche betrug 28,2 Minuten (12 Patienten).
Nach 30-minütiger i.v. Infusion betrug das zentrale Verteilungsvolumen 19,3 l. Unter Steady-State-Bedingungen nach einer i.v. Bolusinjektion betrug das Verteilungsvolumen 15,8 – 20,5 l.
Mehr als 95 % wird an Plasmaproteine gebunden (vor allem Albumin).
Biotransformation
Die Clearance von Bendamustin erfolgt hauptsächlich durch Hydrolyse zu Monohydroxy- und Dihydroxybendamustin. An der hepatischen Metabolisierung zu N-Desmethyl-Bendamustin und Gamma-Hydroxy-Bendamustin ist das Cytochrom P450 (CYP) 1A2 Isoenzym beteiligt. Bendamustin wird weiterhin wesentlich durch Konjugation an Glutathion metabolisiert. Bendamustin hemmt in-vitro nicht CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 und CYP 3A4.
Elimination
Die mittlere Gesamt-Clearance nach 30-minütiger i.v. Infusion von 120 mg/m2 Körperoberfläche bei 12 Patienten betrug 639,4 ml/min. Etwa 20 % der verabreichten Dosis wurden im Harn innerhalb von 24 Stunden wieder gefunden. Für die im Harn ausgeschiedenen Mengen ergab sich folgende Reihenfolge: Monohydroxybendamustin > Bendamustin > Dihydroxybendamustin > oxidierter Metabolit > N-Desmethyl-Bendamustin.
In die Galle werden hauptsächlich polare Metabolite ausgeschieden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit 30 – 70 % Tumorbefall der Leber und leicht eingeschränkter Leberfunktion (Serumbilirubin < 1,2 mg/dl) war die Pharmakokinetik nicht verändert. Es gab hinsichtlich Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, Verteilungsvolumen und Clearance keinen signifikanten Unterschied zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion. AUC und Gesamtkörper-Clearance von Bendamustin sind umgekehrt proportional zu Serumbilirubin.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 10 ml/min, einschließlich dialysepflichtiger Patienten, zeigte sich kein signifikanter Unterschied zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion hinsichtlich Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, Verteilungsvolumen und Clearance.
Ältere Patienten
In die pharmakokinetischen Studien waren Personen bis zu einem Alter von 84 Jahren eingeschlossen. Ein höheres Alter hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bendamustin.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Folgende Nebenwirkungen, mit möglicher Relevanz für die klinische Anwendung, wurden nicht in klinischen Studien, aber bei Tieren unter Exposition klinisch üblicher Dosierungen beobachtet: Histologische Untersuchungen bei Hunden zeigten makroskopisch feststellbare Mukosahyperämien und Blutungen im Gastrointestinaltrakt. Mikroskopische Untersuchungen zeigten umfangreiche Veränderungen des lymphatischen Gewebes, die eine Immunsuppression kennzeichnen, tubuläre Veränderungen an Nieren und Testes sowie atrophisch-nekrotische Veränderungen des Prostataepithels.
Studien an Tieren zeigten, dass Bendamustin embryotoxisch und teratogen ist. Bendamustin induziert Chromosomenaberrationen und ist sowohl in-vivo als auch in-vitro mutagen. In Langzeitstudien an weiblichen Mäusen war Bendamustin kanzerogen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mannitol
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnet: 3 Jahre.
Das Pulver muss sofort nach Öffnen der Durchstechflasche rekonstituiert werden.
Das rekonstituierte Konzentrat muss sofort mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Lösung verdünnt werden.
Infusionslösung
Nach Rekonstitution und Verdünnung ist die Lösung 3,5 Stunden bei 25 °C/ 60 % relative Luftfeuchtigkeit und 2 Tage bei 2 °C – 8 °C in Polyethylenbeuteln chemisch und physikalisch stabil.
Aus mikrobiologischer Sicht muss die Lösung sofort verwendet werden. Erfolgt die Verwendung nicht sofort, liegt die Verantwortung für die Lagerungsdauer und die Lagerungsbedingungen beim Anwender. Diese werden im Normalfall nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution/Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Lagerungsbedingungen des rekonstituierten oder verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
20 ml oder 50 ml Durchstechflasche aus bernsteinfarbenem Glas Typ I mit Chlorobutyl-Gummistopfen und versiegelt mit grünem oder blauem Aluminium-Flip-off Verschluss.
20 ml Durchstechflaschen enthalten 25 mg Bendamustinhydrochlorid und sind in Packungen zu 1, 5, 10 oder 20 Durchstechflaschen erhältlich.
50 ml Durchstechflaschen enthalten 100 mg Bendamustinhydrochlorid und sind in Packungen zu 1 und 5 Durchstechflaschen erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Bei der Handhabung von Bendamustin Kabi müssen Inhalation und Haut- bzw. Schleimhautkontakt vermieden werden (durch Tragen von Handschuhen und Schutzkleidung). Kontaminierte Körperstellen sollten gründlich mit Wasser und Seife gespült und gereinigt werden, das Auge ist mit physiologischer Kochsalzlösung zu spülen. Sofern möglich, empfiehlt sich das Arbeiten an speziellen Sicherheitswerkbänken (Laminar-Air-Flow) mit flüssigkeitsundurchlässiger, absorbierender Einmalfolie.
Schwangeres Personal ist vom Umgang mit Zytostatika auszuschließen.
Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt und dann über eine intravenöse Infusion verabreicht werden. Aseptische Bedingungen sind einzuhalten.
1. Rekonstitution
Jede Bendamustin Kabi Durchstechflasche mit 25 mg Bendamustinhydrochlorid ist unter Schütteln in 10 ml Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren.
Jede Bendamustin Kabi Durchstechflasche mit 100 mg Bendamustinhydrochlorid ist unter Schütteln in 40 ml Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren.
Das rekonstituierte Konzentrat enthält 2,5 mg Bendamustinhydrochlorid pro ml und hat das Aussehen einer klaren bis schwach gelben Lösung.
2. Verdünnung
Sobald eine klare Lösung vorliegt (in der Regel nach 5 – 10 Minuten), wird die empfohlene Gesamtdosis von Bendamustin Kabi sofort mit 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-Lösung verdünnt, um so ein Endvolumen von etwa 500 ml zu erhalten.
Bendamustin Kabi darf außer mit 9 mg/ml (0,9 %) NaCl-Lösung mit keiner anderen Injektionslösung verdünnt werden.
3. Verabreichung
Die Lösung wird als intravenöse Infusion über 30 – 60 Minuten verabreicht.
Die Durchstechflaschen sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Fresenius Kabi Austria GmbH
Hafnerstraße 36
A-8055 Graz
8. ZULASSUNGSNUMMER
Z.Nr.: 137086
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 29.07.2016
10. STAND DER INFORMATION
Dezember 2020
Mehr Informationen über das Medikament Bendamustin Kabi 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137086
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Fresenius Kabi Austria GmbH, Hafnerstraße 36, 8055 Graz, Österreich