Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Bendamustin Actavis 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Bendamustin Actavis 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 ml des Konzentrats enthält 2,5 mg Bendamustinhydrochlorid nach Zubereitung gemäß Abschnitt 6.6.
Eine 26-ml-Durchstechflasche enthält 25 mg Bendamustinhydrochlorid.
Eine 60-ml-Durchstechflasche enthält 100 mg Bendamustinhydrochlorid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Weißes bis fast weißes Lyophilisat
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Erstlinientherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie (Binet-Stadium B oder C) bei Patienten, für die eine Fludarabin-Kombinations-Chemotherapie ungeeignet ist.
Monotherapie bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen bei Patienten mit Progression während oder innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit Rituximab oder mit einer Rituximab-haltigen Therapie.
Erstlinientherapie bei multiplem Myelom (Stadium II nach Durie-Salmon mit Progression oder Stadium III) in Kombination mit Prednison bei Patienten älter als 65 Jahre, die nicht für eine autologe Stammzellen-Transplantation (HDT/ASCT) geeignet sind und die bereits bei Diagnosestellung eine klinische Neuropathie aufweisen, wodurch eine Behandlung mit Thalidomid oder Bortezomib ausgeschlossen ist.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Monotherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie
100 mg/m2 Körperoberfläche Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2; alle 4 Wochen bis maximal 6 Zyklen.
Monotherapie bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen, die auf Rituximab nicht ansprechen 120 mg/m2 Körperoberfläche Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2; alle 3 Wochen für mindestens 6 Zyklen.
Multiples Myelom
120 – 150 mg/m2 Körperoberfläche Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2; 60 mg/m2 Körperoberfläche Prednison i. v. oder per os an den Tagen 1 bis 4; alle 4 Wochen für mindestens 3 Zyklen.
Leberinsuffizienz
Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Serumbilirubin < 1,2 mg/dl) keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Serumbilirubin 1,2 – 3,0 mg/dl) wird eine Dosissenkung von 30 % empfohlen.
Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Serumbilirubin > 3,0 mg/dl) liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.3).
Niereninsuffizienz
Auf der Grundlage von pharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 10 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrung bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz ist begrenzt.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bendamustinhydrochlorid bei Kindern ist bisher noch nicht erwiesen. Die derzeit vorliegenden Daten sind nicht ausreichend, um eine Dosisempfehlung abzugeben.
Ältere Patienten
Es gibt keinen Beleg für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei älteren Patienten (siehe auch Abschnitt 5.2).
Zur intravenösen Infusion über 30 – 60 Minuten (siehe Abschnitt 6.6).
Die Infusion muss unter der Aufsicht eines erfahrenen Arztes mit entsprechender Qualifikation und Erfahrung in der Anwendung von Chemotherapeutika erfolgen.
Zwischen schlechter Knochenmarkfunktion und einer gesteigerten Chemotherapie-induzierten hämatologischen Toxizität besteht ein Zusammenhang. Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die Leukozyten und/oder Thrombozyten auf Werte < 3.000/^1 bzw. < 75.000/^i abgefallen sind (siehe Abschnitt 4.3).
Die Behandlung ist abzusetzen oder zu verschieben, falls die Leukozyten und/oder
Thrombozyten auf Werte < 3.000/^1 bzw. < 75.000/^1 abfallen. Die Behandlung kann nach einem Anstieg der Leukozytenwerte auf > 4.000/^l und der Thrombozytenwerte auf > 100.000/^l wieder fortgesetzt werden.
Der Nadir für Leukozyten und Thrombozyten wird nach 14 – 20 Tagen erreicht, eine Erholung tritt nach 3 – 5 Wochen ein. Während des therapiefreien Intervalls wird eine engmaschige Kontrolle des Blutbilds empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Im Falle von nicht-hämatologischer Toxizität müssen sich die entsprechenden Dosisreduktionen am höchsten CTC-Schweregrad im vorhergehenden Therapiezyklus orientieren. Eine
Dosisreduktion um 50 % wird bei einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 3 empfohlen. Bei einer Toxizität vom CTC-Schweregrad 4 wird eine Unterbrechung der Behandlung empfohlen.
Falls bei einem Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist, muss die individuell berechnete, reduzierte Dosis an den Tagen 1 und 2 des jeweiligen Therapiezyklus verabreicht werden.
Für Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile Stillzeit Schwere Leberfunktionsstörung (Serumbilirubin > 3,0 mg/dl) Gelbsucht Schwere Knochenmarksuppression und starke Veränderungen des Blutbilds (Abfall derLeukozyten- und/oder Thrombozytenzahlen auf < 3.000/p.l bzw. < 75.000/^i)
Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb 30 Tagen vor Behandlungsbeginn Infektionen, insbesondere einhergehend mit einer Leukozytopenie Gelbfieberimpfung4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Myelosuppression
Bei Patienten, die mit Bendamustinhydrochlorid behandelt werden, kann eine Myelosuppression auftreten. Im Falle einer behandlungsbedingten Myelosuppression müssen Leukozyten, Thrombozyten, Hämoglobin und Neutrophile zumindest wöchentlich kontrolliert werden. Vor Einleitung des nächsten Therapiezyklus ist es empfehlenswert, folgende Werte zu erzielen: Leukozyten- und/oder Thrombozytenzahlen > 4.000/p.l bzw. > 100.000/^1.
Infektionen
Unter Bendamustinhydrochlorid sind schwerwiegende und tödlich verlaufende Infektionen, einschließlich bakterielle Infektionen (Sepsis, Pneumonie) und Infektionen mit opportunistischen Erregern wie Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PJP), Varicella-zoster-Virus (VZV) und Cytomegalievirus (CMV), aufgetreten. Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), darunter tödlich verlaufende, wurden nach Anwendung von Bendamustin hauptsächlich in Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab berichtet. Eine Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid kann zu einer längerfristigen Lymphozytopenie (<600/^l) führen und zu niedrigen CD4-positiven T-Zellzahlen (T-Helferzellen) (<200/^l) für mindestens 7–9 Monate nach Abschluss der Behandlung.
Die Lymphozytopenie und der Mangel an CD4-positiven T-Zellen sind bei
Kombination von Bendamustin mit Rituximab stärker ausgeprägt. Patienten mit Lymphopenie und niedrigen CD4-positiven T-Zellzahlen nach einer Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid sind anfälliger für (opportunistische) Infektionen. Im Fall von zu niedrigen CD4-positiven T-Zellzahlen (<200/^l) ist eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PjP)-Prophylaxe in Betracht zu ziehen. Alle Patienten sind daher über den gesamten Behandlungsverlauf auf Anzeichen und Symptome von Atemwegsproblemen zu überwachen. Die Patienten sind anzuweisen, neue Anzeichen einer Infektion, einschließlich Fieber oder Atembeschwerden, unverzüglich zu melden. Bei Auftreten von Anzeichen (opportunistischer) Infektionen ist ein Abbruch der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid in Erwägung gezogen werden.
Bei der Differenzialdiagnose von Patienten mit neu auftretenden oder sich verschlechternden neuronalen, kognitiven oder verhaltensbezogenen Anzeichen oder Symptomen ist an eine PML zu denken. Bei Verdacht auf PML sind geeignete diagnostische Untersuchungen vorzunehmen und ist die Behandlung bis zum Ausschluss einer PML zu unterbrechen.
Hepatitis-B-Reaktivierung
Bei chronischen Trägern des Hepatitis-B-Virus ist eine Reaktivierung einer Hepatitis B aufgetreten, nachdem diese Patienten Bendamustinhydrochlorid erhalten haben. Einige dieser Fälle führten zu akutem Leberversagen oder verliefen tödlich. Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBV-Infektion zu testen, bevor die Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid begonnen wird. Spezialisten für Lebererkrankungen und Spezialisten für die Behandlung von Hepatitis B sind bei Patienten mit einem positiven Test auf Hepatitis B (einschließlich Patienten mit aktiver Erkrankung) vor Behandlungsbeginn sowie bei Patienten, die während der Behandlung positiv auf Hepatitis B getestet werden, zu
Rate zu ziehen. HBV-Träger, bei denen eine Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid erforderlich ist, sind während der gesamten Behandlungsdauer und mehrere Monate nach Ende der Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8).
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) bei Patienten beobachtet, die mit Bendamustin-haltigen Therapien behandelt wurden. Für alle Patienten werden regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen, insbesondere für solche mit Hautkrebsrisikofaktoren.
Hautreaktionen
Es wurden verschiedene Hautreaktionen beschrieben. Zu diesen Ereignissen zählten Ausschlag (Rash), schwere Hautreaktionen und bullöse Exantheme. Unter der Anwendung von Bendamustinhydrochlorid sind Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systematischen Symptomen (DRESS), auch mit tödlichem Verlauf, berichtet worden. Die Patienten sollen von ihrem behandelten Arzt über Anzeichen und Symptome der oben genannten Reaktionen informiert und dazu aufgefordert werden umgehend ärztliche Hilfe aufzusuchen, sollten Symptome auftreten. Einige Nebenwirkungen traten auf, wenn Bendamustinhydrochlorid in Kombination mit anderen Antineoplastika angewendet wurde, der genaue Zusammenhang ist daher nicht gesichert. Wenn Hautreaktionen auftreten, können diese progredient sein und sich bei fortgesetzter Behandlung verstärken. Bei progredienten Hautreaktionen, ist die Behandlung mit Bendamustin Actavis zu unterbrechen oder abzubrechen. Bei schweren Hautreaktionen mit Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang mit Bendamustinhydrochlorid ist die Behandlung abzubrechen
Patienten mit Herzerkrankungen
Unter der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid ist die Kaliumkonzentration im Blut von Patienten mit Herzerkrankungen engmaschig zu überwachen; bei K+ < 3,5 mEq/l sind Kaliumsupplemente zu geben und EKG-Messungen durchzuführen.
Tödlich verlaufende Fälle von Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz wurden unter Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid berichtet. Patienten mit gleichzeitig bestehenden
Herzerkrankungen oder Herzerkrankungen in der Anamnese sind engmaschig zu überwachen.
Übelkeit, Erbrechen
Zur symptomatischen Behandlung von Übelkeit und Erbrechen kann ein Antiemetikum gegeben werden.
Tumorlysesyndrom
Bei Patienten in klinischen Studien wurde im Zusammenhang mit der Bendamustin Actavis-Therapie das Auftreten eines Tumorlysesyndroms (TLS) beschrieben. Dieses setzt gewöhnlich innerhalb von 48 Stunden nach der ersten Dosis Bendamustin Actavis ein und kann ohne entsprechende Behandlung zu akutem Nierenversagen und zum Tod führen. Zu den möglichen Präventivmaßnahmen zählen die Aufrechterhaltung einer entsprechenden Flüssigkeitsversorgung und eine engmaschige Überwachung der Blutchemie, vor allem des Kalium- und des Harnsäurespiegels, und vor der Therapie sollte die Anwendung hypourikämischer Wirkstoffe (Allopurinol und Rasburicase) in Erwägung gezogen werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bendamustin und Allopurinol wurden einige Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet.
Anaphylaxie
Infusionsreaktionen auf Bendamustinhydrochlorid traten in klinischen Prüfungen häufig auf. Die Symptome sind in der Regel leicht und umfassen Fieber, Schüttelfrost, Pruritus und Ausschlag. In seltenen Fällen kam es zu schweren anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen. Die Patienten müssen nach ihrem ersten Therapiezyklus zu Symptomen befragt werden, die auf eine Infusionsreaktion hinweisen. Sind bei Patienten früher Reaktionen auf eine Infusion aufgetreten, müssen für die weiteren Therapiezyklen Maßnahmen zur Vermeidung schwerer Reaktionen wie die Gabe von Antihistaminika, Antipyretika und Corticosteroiden in Betracht gezogen werden.
Patienten mit allergischen (allergieartigen) Reaktionen Grad 3 oder schwerer wurden in der Regel nicht erneut dem Wirkstoff ausgesetzt.
Empfängnisverhütung
Bendamustinhydrochlorid ist teratogen und mutagen.
Frauen müssen es vermeiden, während der Behandlung schwanger zu werden. Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für bis zu 6 Monate danach vermeiden, ein Kind zu zeugen. Da eine irreversible Infertilität möglich ist, sollen sie sich vor Behandlungsbeginn ggf. bezüglich einer Spermienkonservierung beraten lassen.
Extravasation
Eine extravaskuläre Injektion muss sofort abgebrochen werden. Die Kanüle ist nach kurzer Aspiration zu entfernen. Anschließend muss das betroffene Gewebeareal gekühlt werden. Dabei ist der Arm hoch zu lagern. Der Vorteil weitergehender Maßnahmen wie die Gabe von Corticosteroiden ist unsicher.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden bisher keine In-vivo -Wechselwirkungsstudien durchgeführt.
Wenn Bendamustinhydrochlorid mit myelosuppressiven Arzneimitteln kombiniert wird, kann sich die Wirkung von Bendamustinhydrochlorid und/oder der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel auf das Knochenmark verstärken. Grundsätzlich können alle Therapiemaßnahmen, die den Allgemeinzustand des Patienten verschlechtern oder die Knochenmarkfunktion beeinträchtigen, die Toxizität von Bendamustinhydrochlorid erhöhen.
Die Kombination von Bendamustinhydrochlorid mit Ciclosporin oder Tacrolimus kann zu einer exzessiven Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphoproliferation führen.
Zytostatika können die Antikörperbildung nach Impfung mit einem Lebendimpfstoff vermindern und das Risiko für Infektionen erhöhen, die tödlich enden können. Dieses Risiko ist bei Patienten, die durch ihre Grunderkrankung bereits immungeschwächt sind, größer.
Das Isoenzym 1A2 des Cytochroms P450 (CYP) ist am Stoffwechsel von Bendamustin beteiligt (siehe Abschnitt 5.2). Daher können potenzielle Wechselwirkungen mit CYP1A2-Inhibitoren wie z. B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin, Aciclovir und Cimetidin auftreten.
Kinder und Jugendliche
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Über die Anwendung von Bendamustinhydrochlorid bei Schwangeren liegen unzureichende Daten vor. In präklinischen Studien war Bendamustinhydrochlorid embryo-/fetoletal, teratogen und genotoxisch (siehe Abschnitt 5.3). Bendamustinhydrochlorid darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Die Mutter ist über das mögliche Risiko für den Fötus zu informieren. Falls eine Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid während einer Schwangerschaft unbedingt erforderlich ist oder sollte während der Behandlung eine Schwangerschaft eintreten, muss die Patientin über die Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt und engmaschig überwacht werden. Es ist auch die Möglichkeit einer genetischen Beratung in Betracht zu ziehen.
Fertilität
Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen wirksamen Konzeptionsschutz sowohl vor als auch während der Therapie mit Bendamustin anwenden.
Männer, die mit Bendamustinhyrochlorid behandelt werden, müssen es vermeiden, während und für bis zu 6 Monate nach Beendigung der Behandlung ein Kind zu zeugen. Da eine dauerhafte Zeugungsunfähigkeit durch eine Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid möglich ist, ist auch zu empfehlen, sich vor Behandlungsbeginn bezüglich einer Spermienkonservierung beraten zu lassen.
Stillen
Da nicht bekannt ist, ob Bendamustinhydrochlorid in die Muttermilch übergeht, ist Bendamustinhydrochlorid in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Während der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid muss abgestillt werden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Bendamustin hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.Während der Behandlung mit Bendamustinhydrochlorid wurden Ataxie, periphere Neuropathie und Somnolenz berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind darauf hinzuweisen, potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Führen eines Kraftfahrzeugs und das Bedienen von Maschinen zu vermeiden, falls sie entsprechende Nebenwirkungen bemerken.
4.8 Nebenwirkungen
Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Bendamustinhydrochlorid gehören hämatologische Nebenwirkungen (Leukopenie, Thrombopenie), dermatologische Toxizität (allergische Reaktionen), konstitutionelle Symptome (Fieber) und gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen).
In der nachfolgenden Tabelle sind die Daten mit Bendamustinhydrochlorid aufgeführt.
| Systemorganklasse nach MedDRA | Sehr häufig >1/10 | Häufig >1/100, <1/10 | Gelegentlich >1/1.000, <1/100 | Selten >1/10.000 , <1/1. 000 | Sehr selten <1/10.000 | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Infektion NNB einschließlich opportunistische Infektion (z.B. Herpes zoster, Cytomegalie-virus, Hepatitis B) | Pneumocystis Jirovecii-Pneumonie | Sepsis | Primäre atypische Pneumonie | ||
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | Tumorlyse-syndrom | Myelodys-plastisches Syndrom, akute myeloische Leukämie | ||||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Leukopenie NNB, Thrombozytopenie, Lymphopenie | Hämorrhagie, Anämie, Neutropenie | Panzytopenie | Knochenmarkversagen | Hämolyse | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit NNB | anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide | anaphylaktischer Schock |
| Reaktion | ||||||
| Erkrankungen des Immunsystems | Kopfschmerzen | Schlaflosigkeit, Schwindel | Somnolenz, Aphonie | Geschmacksstörung, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, anticholinerges Syndrom, neurologische Störungen, Ataxie, Enzephalitis | ||
| Herzerkrankungen | Herzfunktionsstörung, wie Palpitationen, Angina pectoris, Arrhythmien | Perikarderguss, Myokardinfarkt, Herzversagen | Tachykardie | Vorhofflimmern | ||
| Gefäßerkrankungen | Hypotonie, Hypertonie | akutes Kreislaufversagen | Phlebitis | |||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums | Lungenfunktion s-störung | Lungenfibrose | Pneumonitis, Pneumonitis, pulmonale, alveoläre Hämorrhagie | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit, Erbrechen | Diarrhoe, Obstipation, Stomatitis | hämorrhagische Ösophagitis, gastrointestinale Blutung | |||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Leberversagen | |||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Alopezie, Hauterkrankungen NNB, Urtikaria | Erythem, Dermatitis, Pruritus, makulo-papulärer Ausschlag (Rash), Hyperhidrosis | Stevens-Johnson- Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Arzneimittel wirkung mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)* | |||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Amenorrhoe | Unfruchtbarkeit | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Schleimhautentzündung, Müdigkeit, Fieber | Schmerzen, Schüttelfrost, Dehydration, Anorexie | Multiorganversagen | |||
| Untersuchungen | Abfall von Hämoglobin, Anstieg von Kreatinin, Anstieg von Harnstoff | Anstieg von AST, Anstieg von ALT, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Anstieg von Bilirubin, Hypokaliämie | ||||
| Erkrankungen | Nierenversagen |
| der Nieren und Harnwege |
NNB = Nicht näher bezeichnet
*=Kombinationstherapie mit Rituximab
In vereinzelten Fällen wurde nach versehentlicher extravaskulärer Verabreichung über Nekrose, Tumorlysesyndrom und Anaphylaxie berichtet.
Das Risiko für ein myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämien ist bei Patienten, die mit alkylierenden Wirkstoffen (einschließlich Bendamustin) behandelt werden, erhöht. Die sekundäre Malignität kann mehrere Jahre nach Absetzen der Chemotherapie auftreten.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 Wien
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Nach einmaliger Verabreichung einer 30-minütigen Infusion von Bendamustinhydrochlorid alle 3 Wochen betrug die maximal tolerierbare Dosis (MTD) 280 mg/m2. Es traten kardiale Ereignisse mit CTC-Schweregrad 2 auf, die ischämischen EKG-Veränderungen entsprachen und als dosislimitierend erachtet wurden.
In einer späteren Studie mit einer 30-minütigen Infusion von Bendamustinhydrochlorid an den Tagen 1 und 2 alle 3 Wochen betrug die MTD 180 mg/m2. Die dosislimitierende Toxizität war eine Thrombozytopenie Grad 4. Die kardiale Toxizität war bei diesem Therapieschema nicht dosislimitierend.
Gegenmaßnahmen
Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Als wirksame Gegenmaßnahmen zur Behandlung der hämatologischen Nebenwirkungen können Knochenmarktransplantationen und Transfusionen (Thrombozyten, Erythrozytenkonzentrat) durchgeführt oder hämatologische Wachstumsfaktoren gegeben werden.
Bendamustinhydrochlorid und seine Metaboliten sind nur in geringem Maße dialysierbar.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, alkylierende Mittel; ATC-Code: L01AA09 Bendamustinhydrochlorid ist eine alkylierende antineoplastische Substanz mit einzigartiger Aktivität. Die antineoplastische und zelltötende Wirkung von Bendamustinhydrochlorid beruht im Wesentlichen auf der Querverbindung der DNS-Einzel- und Doppelstränge durch Alkylierung. Dadurch werden die DNS-Matrixfunktionen und die DNS-Synthese- und Reparaturmechanismen gestört. Die tumorhemmende Wirkung von Bendamustinhydrochlorid konnte in mehreren In-vitro-Studien an verschiedenen humanen Tumorzelllinien (Mammakarzinom, nichtkleinzelliges und kleinzelliges Lungenkarzinom, Ovarialkarzinom und verschiedene Leukämien) sowie in vivo an verschiedenen experimentellen Tumormodellen von Maus, Ratte und Mensch (Melanom, Mammakarzinom, Sarkom, Lymphom, Leukämie und kleinzelliges Lungenkarzinom) nachgewiesen werden.
Bendamustinhydrochlorid zeigte bei humanen Tumorzelllinien ein Aktivitätsprofil, das sich von jenem anderer alkylierender Wirkstoffe unterscheidet. Der Wirkstoff zeigte bei humanen Tumorzelllinien mit verschiedenen Resistenzmechanismen keine oder nur eine sehr geringe Kreuzresistenz. Dies ist teilwiese durch eine vergleichsweise länger andauernde DNS-Interaktion zu erklären. Darüber hinaus konnte in klinischen Studien nachgewiesen werden, dass keine vollständige Kreuzresistenz zwischen Bendamustin und Anthrazyklinen, alkylierenden Wirkstoffen oder Rituximab besteht. Die Zahl der untersuchten Patienten ist allerdings gering.
Chronische lymphatische Leukämie
Die Indikation für die Anwendung bei chronischer lymphatischer Leukämie wird durch eine einzelne, offene Studie unterstützt, bei der Bendamustin mit Chlorambucil verglichen wurde. In dieser prospektiven, multizentrischen, randomisierten Studie wurden 319 zuvor unbehandelte Patienten mit therapiebedürftiger chronisch-lymphatischer Leukämie Stadium B oder C nach Binet aufgenommen. Die Erstlinientherapie mit Bendamustinhydrochlorid 100 mg/m2 i. v. an den Tagen 1 und 2 (BEN) wurde mit Chlorambucil 0,8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 (CLB) über 6 Zyklen in beiden Behandlungsarmen verglichen. Zur Vorbeugung gegen ein Tumorlysesyndrom erhielten die Patienten Allopurinol.
Die Patienten unter BEN zeigten ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben als die Patienten unter CLB (21,5 Monate vs. 8,3 Monate, p < 0,0001 in der letzten Kontrolluntersuchung). Das Gesamtüberleben zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied (Median nicht erreicht). Die mediane Remissionsdauer betrug 19 Monate unter BEN und 6 Monate unter CLB (p < 0,0001). Die Sicherheitsbewertung in beiden Behandlungsarmen zeigte weder hinsichtlich der Art noch hinsichtlich der Häufigkeit unerwartete unerwünschte Wirkungen. Die Dosis von BEN wurde bei 34 % der Patienten gesenkt. Die Behandlung mit BEN wurde bei 3,9 % der Patienten aufgrund allergischer Reaktionen abgesetzt.
Indolentes Non-Hodgkin-Lymphom
Die Indikation für indolente Non-Hodgkin-Lymphome stützt sich auf zwei unkontrollierte Phase-II-Prüfungen.
In der prospektiven, multizentrischen, offenen Pivotstudie erhielten 100 Patienten mit indolentem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die auf eine Mono- oder Kombinationstherapie mit Rituximab nicht angesprochen hatten, BEN als Monotherapie. Die Patienten hatten im Median 3 vorhergehende Zyklen Chemotherapie oder biologische Therapie erhalten. Die mediane Anzahl der vorangegangenen Rituximab-haltigen Therapiezyklen war zwei. Entweder hatten die Patienten auf die Rituximab-Therapie nicht angesprochen oder es hatte innerhalb von 6 Monaten nach der Therapie eine Krankheitsprogression gegeben. Die BEN-Dosis betrug 120 mg/m2 i. v. an den Tagen 1 und 2 über die geplante Mindestdauer von 6 Zyklen. Die Behandlungsdauer richtete sich nach dem Ansprechen (mindestens 6 Zyklen geplant). Die Gesamtansprechrate gemäß Beurteilung durch ein unabhängiges Expertengremium betrug 75 %, davon 17 % mit vollständigem (CR und CRu) und 58 % mit partiellem Ansprechen. Die mediane Remissionsdauer lag bei 40 Wochen. In dieser Dosis und mit diesem Therapieschema wurde BEN in der Regel gut vertragen.
Die Indikation wird außerdem durch eine weitere prospektive, multizentrische, offene Studie mit 77 Patienten gestützt. Diese Population war heterogener und umfasste Patienten mit indolenten oder transformierten B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen, die auf eine Mono- oder Kombinationstherapie mit Rituximab nicht angesprochen hatten. Entweder sprachen die Patienten nicht auf die Behandlung an oder es zeigten sich innerhalb von 6 Monaten eine Progression oder eine unerwünschte Reaktion auf die vorausgegangene Therapie mit Rituximab. Die Patienten hatten im Median 3 vorhergehende Zyklen Chemotherapie oder biologische Therapie erhalten. Die mediane Anzahl der vorangegangenen Rituximab-haltigen Therapiezyklen war zwei. Die Gesamtansprechrate betrug 76 % bei einer medianen Ansprechdauer von 5 Monaten (29 Wochen [95 %-KI 22,1 – 43,1]).
Multiples Myelom
In einer prospektiven, multizentrischen, randomisierten, offenen Studie wurden 131 Patienten mit fortgeschrittenem multiplen Myelom (Stadium II mit Progression oder Stadium III nach Durie-Salmon) eingeschlossen. Die Erstlinientherapie mit Bendamustinhydrochlorid in Kombination mit Prednison (BP) wurde mit der Behandlung mit Melphalan und Prednison (MP) verglichen. Die Verträglichkeit in beiden Therapiearmen entsprach dem bekannten Nebenwirkungsprofil des jeweiligen Arzneimittels bei signifikant mehr Dosisreduktionen im BP-Arm. Die Dosierung betrug entweder Bendamustinhydrochlorid 150 mg/m2 i. v. an den Tagen 1 und 2 oder Melphalan 15 mg/m2 i. v. am Tag 1, jeweils in Kombination mit Prednison. Die Behandlungsdauer richtete sich nach dem Ansprechen und betrug im Durchschnitt 6,8 Zyklen im BP-Arm und 8,7 Zyklen im MP-Arm.
Die Patienten unter BP hatten ein im Median signifikant längeres progressionsfreies Überleben als Patienten unter MP (15 Monate [95 %-KI 12 – 21] vs. 12 Monate [95 %-KI 10 – 14]) (p = 0,0566). Die mediane Zeit bis zum Therapieversagen betrug unter BP 14 Monate und unter MP 9 Monate. Die Remissionsdauer betrug unter BP 18 Monate und unter MP 12 Monate. Der Unterschied im Gesamtüberleben war statistisch nicht signifikant (35 Monate unter BP vs. 33 Monate unter MP). Die Verträglichkeit in beiden Therapiearmen entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil der jeweiligen Arzneimittel, wobei die Dosis im BP-Arm signifikant häufiger gesenkt wurde.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Verteilung
Die terminale Eliminationshalbwertzeit t1/2ß nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 120 mg/m2 Körperoberfläche bei 12 Patienten war 28,2 Minuten.
Nach einer intravenösen Infusion über 30 Minuten betrug das zentrale Verteilungsvolumen 19,3 l. Unter Steady-State-Bedingungen nach einer Bolusinjektion i. v. betrug das Verteilungsvolumen 15,8 –20,5 l.
Die Substanz wird zu über 95 % an Plasmaproteine gebunden (überwiegend an Albumin).
Biotransformation
Die Clearance von Bendamustin erfolgt hauptsächlich durch Hydrolyse zu Monohydroxy- und Dihydroxybendamustin. In der Leber werden unter Beteiligung des Isoenzyms Cytochrom P450 (CYP) 1A2 N-Desmethylbendamustin und Gamma-Hydroxybendamustin gebildet. Ein weiterer wesentlicher Weg der Bendamustin-Transformation ist die Konjugation an Glutathion.
In vitro zeigt Bendamustin keine Hemmung von CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 oder CYP 3A4.
Elimination
Die mittlere Gesamt-Clearance nach 30-minütiger intravenöser Infusion von 120 mg/m2 Körperoberfläche bei 12 Patienten betrug 639,4 ml/min. Etwa 20 % der verabreichten Dosis wurden im Urin innerhalb von 24 Stunden gefunden. Für die über den Urin ausgeschiedenen Mengen ergab sich folgende Reihenfolge: Monohydroxybendamustin > Bendamustin > Dihydroxybendamustin > oxidierter Metabolit > N-Desmethylbendamustin. Über die Galle werden hauptsächlich polare Metaboliten ausgeschieden.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit 30 – 70 % Tumorbefall der Leber und leicht beeinträchtigter Leberfunktion (Serumbilirubin < 1,2 mg/dl) war die Pharmakokinetik nicht verändert. In Bezug auf Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, Verteilungsvolumen und Clearance gab es keinen signifikanten Unterschied zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion. Die AUC und Gesamtkörper-Clearance von Bendamustin verhalten sich umgekehrt proportional zum Serumbilirubin.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 10 ml/min, einschließlich dialysepflichtiger Patienten, zeigte sich in Bezug auf Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, Verteilungsvolumen und Clearance kein signifikanter Unterschied zu Patienten mit normaler Leber- und Nierenfunktion.
Ältere Patienten
In die pharmakokinetischen Studien waren Personen bis zu einem Alter von 84 Jahren eingeschlossen. Hohes Alter beeinflusst die Pharmakokinetik von Bendamustin nicht.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Folgende Nebenwirkungen wurden zwar in klinischen Studien nicht festgestellt, aber bei Tieren unter Konzentrationen beobachtet, die mit den systemischen Konzentrationen klinischer Dosierungen vergleichbar waren; möglicherweise sind sie von Bedeutung für die klinische Anwendung:
Histologische Untersuchungen bei Hunden zeigten makroskopisch sichtbare Mukosahyperämien und Blutungen im Gastrointestinaltrakt. Mikroskopische Untersuchungen ergaben umfangreiche Veränderungen des lymphatischen Gewebes, die eine Immunsuppression vermuten lassen, tubuläre Veränderungen an Nieren und Testes sowie atrophisch-nekrotische Veränderungen des Prostataepithels.
Tierexperimentellen Studien zufolge ist Bendamustin embryotoxisch und teratogen.
Bendamustin induziert Chromosomenaberrationen und ist sowohl in vivo als auch in vitro mutagen. In Langzeitstudien mit weiblichen Mäusen war Bendamustin kanzerogen.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mannitol
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Ungeöffnet:</em>
3 Jahre
Rekonstituiertes Konzentrat
Das Pulver ist unmittelbar nach dem Öffnen der Durchstechflasche zu rekonstituieren.
Das rekonstituierte Konzentrat muss unmittelbar danach mit 0,9 % Natriumchloridlösung verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6).
Infusionslösung
Nach Rekonstitution und Verdünnung wurde die chemische und physikalische Stabilität der Lösung für 3,5 Stunden bei 25 °C/60 % relativer Luftfeuchtigkeit unter normalen Lichtverhältnissen und für 2 Tage bei 2 °C bis 8 °C, lichtgeschützt in Polyethylenbeuteln nachgewiesen.
Aus mikrobiologischen Erwägungen heraus ist die Lösung sofort zu verwenden. Falls die Verwendung nicht sofort erfolgt, liegen Dauer und Bedingungen der Lagerung zwischen Anbruch und Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten in der Regel 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen vorgenommen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Ungeöffnet: Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Lagerungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Durchstechflaschen von 26 ml oder 60 ml aus Typ-I-Braunglas mit Lyo-Stopfen aus Bromobutylkautschuk Typ I und einer Aluminiumkappe mit Polypropylenscheibe. <Die Durchstechflaschen sind mit einer Schutzhülle ummantelt.>
Die 26-ml-Durchstechflaschen enthalten 25 mg Bendamustinhydrochlorid und sind in Packungen mit 1, 5, 10 und 20 Durchstechflaschen erhältlich.
Die 60-ml-Durchstechflaschen enthalten 100 mg Bendamustinhydrochlorid und sind in Packungen mit 1 und 5 Durchstechflaschen erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Bei der Handhabung von Bendamustin Actavis sind eine Inhalation sowie ein Haut- bzw.
Schleimhautkontakt zu vermeiden (Tragen von Handschuhen und Schutzkleidung!). Kontaminierte Körperstellen müssen gründlich mit Wasser und Seife abgespült und gereinigt werden; Augen sind mit physiologischer Kochsalzlösung zu spülen. Sofern möglich, empfiehlt sich das Arbeiten an speziellen Sicherheitswerkbänken (Laminar-Air-Flow) mit flüssigkeitsundurchlässiger, absorbierender Einmalfolie. Schwangere Mitarbeiterinnen dürfen keinen Umgang mit Zytostatika haben.
Das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wird mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert, mit 0,9 % Natriumchloridlösung (9 mg/ml) für Injektionszwecke verdünnt und danach als intravenöse Infusion verabreicht. Es ist eine aseptische Methode zu verwenden.
1. Rekonstitution
Jede 26-ml-Durchstechflasche Bendamustin Actavis mit 25 mg Bendamustinhydrochlorid ist mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke unter Schütteln zu rekonstituieren.
Jede 60-ml-Durchstechflasche Bendamustin Actavis mit 100 mg Bendamustinhydrochlorid ist mit 40 ml Wasser für Injektionszwecke unter Schütteln zu rekonstituieren.
Das rekonstituierte Konzentrat enthält 2,5 mg Bendamustinhydrochlorid pro ml und ergibt eine klare, farblose Lösung.
2. Verdünnung
Sobald eine klare Lösung vorliegt (in der Regel nach 5 – 10 Minuten), wird die empfohlene Gesamtdosis Bendamustin Actavis sofort mit 0,9 % NaCl-Lösung verdünnt, sodass sich ein Endvolumen von etwa 500 ml ergibt.
Bendamustin Actavis muss mit 0,9 % NaCl-Lösung und darf mit keiner anderen Injektionslösung verdünnt werden.
Bendmustin Actavis darf nicht in einer Infusion mit anderen Substanzen gemischt werden.
3. Verabreichung
Die Lösung wird als intravenöse Infusion über 30 – 60 Minuten verabreicht.
Die Durchstechflaschen sind ausschließlich zum Einmalgebrauch vorgesehen.
Dieses Arzneimittel darf nicht verwendet werden, wenn sichtbare Verfallserscheinungen oder Beschädigungen der Durchstechflaschen festgestellt werden. Nach Rekonstitution und Verdünnung muss das Produkt visuell auf Partikel oder Verfärbungen überprüft werden. Die Lösung darf nur verwendet werden, wenn sie klar und frei von Partikeln ist.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76 – 78
220 Hafnarfjördur
Island
8. ZULASSUNGSNUMMER
Z. Nr.: 136103
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 21.04.2015
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 01.06.2019
10. STAND DER INFORMATION
12.2020
Mehr Informationen über das Medikament Bendamustin Actavis 2,5 mg/ml Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 136103
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Actavis Group PTC ehf, Reykjavikurvegur 76-78, 220 Hafnarfjördur, Island