Azacitidin STADA 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Azacitidin STADA 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektionssus­pension

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Azacitidin. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Suspension 25 mg Azacitidin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Injektionssus­pension.

Weißes bis gebrochen weißes lyophilisiertes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Azacitidin STADA ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten, die für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSZT) nicht geeignet sind und eines der folgenden Krankheitsbilder aufweisen:

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Azacitidin ist unter Aufsicht eines Arztes einzuleiten und zu überwachen, der über Erfahrung in der Anwendung chemotherapeu­tischer Arzneimittel verfügt. Die Patienten sollen eine Prämedikation mit Antiemetika gegen Übelkeit und Erbrechen erhalten.

Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus beträgt für alle Patienten, unabhängig von den hämatologischen Ausgangswerten, 75 mg/m2 Körperoberfläche, subkutan injiziert, täglich über 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus).

Es wird empfohlen, dass die Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen erhalten. Die Behandlung ist so lange fortzusetzen, wie der Patient davon profitiert, oder bis eine Progression der Erkrankung eintritt.

Die Patienten sind im Hinblick auf das hämatologische Ansprechen bzw. auf die hämatologische und renale Toxizität zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4); möglicherweise muss, wie im Folgenden beschrieben, der Beginn des nächsten Zyklus verschoben bzw. die Dosis reduziert werden.

Labortests

Vor Beginn der Therapie sowie vor jedem Behandlungszyklus sind die Leberfunktionswerte sowie Serumkreatinin und Serumbicarbonat zu bestimmen. Vor Beginn der Therapie und nach Bedarf zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Behandlungszyklus, muss ein großes Blutbild erstellt werden.

Dosisanpassung aufgrund hämatologischer Toxizität

Hämatologische Toxizität ist definiert als die niedrigste im jeweiligen Zyklus erreichte Zellzahl (Nadir), d.h. wenn die Thrombozytenzahl <50,0 × 109/1 und/oder die absolute Neutrophilenzahl (Absolute Neutrophil Count, ANC) <1 × 109/l beträgt.

Erholung ist definiert als Anstieg der Zellzahl um mindestens die Hälfte der Differenz zwischen Nadir und Ausgangswert plus Nadirwert (d.h. Blutbild bei Erholung > Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])) in jenen Zelllinien, bei denen eine hämatologische Toxizität beobachtet wurde.

Patienten, die vor der ersten Behandlung keine verminderten Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d.h. Leukozytenzahl >3,0 × 109/l und ANC >1,5 × 109/l und Thrombozytenzahl >75,0 × 10 9 /l):

Falls nach der Behandlung mit Azacitidin eine hämatologische Toxizität beobachtet wird, muss der nächste Behandlungszyklus verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, ist die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle anzupassen. Nach einer Dosisanpassung ist zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückzukehren.

Erholung = Werte > Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])

Patienten, die vor der ersten Behandlung verminderte Zellzahlen im

Ausgangsblutbild aufweisen (d.h. Leukozytenzahl <3,0 × 109/l oder ANC <1,5 × 109/l oder Thrombozytenzahl <75,0 × 109/l):

Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl, ANC oder Thrombozytenzahl nach der Behandlung mit Azacitidin gegenüber dem Ausgangswert <50% beträgt oder bei einem Rückgang von mehr als 50% mit einer verbesserten Differenzierung einer der Zelllinien einhergeht, darf der nächste Zyklus nicht verzögert und keine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl oder der ANC oder der Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert mehr als 50% beträgt und keine Verbesserung der Zellliniendif­ferenzierung festzustellen ist, soll der nächste Behandlungszyklus mit Azacitidin verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, soll die Zelldichte im Knochenmark bestimmt werden. Beträgt diese >50%, darf keine Dosisanpassung vorgenommen werden. Wenn die Zelldichte im Knochenmark <50% beträgt, muss die Behandlung verschoben und die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle reduziert werden:

*Erholung = Werte > Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])

Nach einer Dosisanpassung ist zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückzukehren.

Spezielle Populationen Ältere Patienten

Für ältere Patienten wird keine spezielle Dosisanpassung empfohlen. Da ältere Patienten häufiger eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweisen, kann eine Überwachung der Nierenfunktion angebracht sein.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

Azacitidin kann bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei einem unklaren Absinken des Serumbicarbonat­spiegels auf weniger als 20 mmol/l muss die Dosis im nächsten Zyklus um 50% reduziert werden. Falls eine unklare Erhöhung des Serumkreatinins oder des Stickstoffs aus dem Blutharnstoff (blood urea nitrogen, BUN) auf das > 2-Fache der Ausgangswerte und über den oberen Normalwert (upper limit of normal, ULN) eintritt, muss der nächste Zyklus so lange verzögert werden, bis die Werte in den Normalbereich oder auf das Ausgangsniveau zurückkehren. Die Dosis ist in diesem Fall im nächsten Behandlungszyklus um 50% zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Leberfunktion­sstörung

Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Leberfunktion­sstörung durchgeführt (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen müssen engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden. Bei Patienten mit Leberfunktion­sstörung wird vor Beginn der Behandlung keine spezielle Anpassung der Anfangsdosis empfohlen; anschließende Dosisanpassungen müssen sich an den hämatologischen Laborwerten orientieren. Bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Lebertumoren ist Azacitidin kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin bei Kindern im Alter von 0 bis 17 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Rekonstituiertes Azacitidin STADA wird subkutan in den Oberarm, Oberschenkel oder Bauch injiziert. Die Injektionsstelle ist jedes Mal zu wechseln. Neue Injektionen müssen mindestens 2,5 cm entfernt von der vorherigen Injektionsstelle und niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut empfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Hämatome aufweist.

Nach der Rekonstitution darf die Suspension nicht gefiltert werden. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, Fortgeschrittene maligne Lebertumoren (siehe Abschnitt 4.4). Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hämatologische Toxizität

Die Behandlung mit Azacitidin führt, insbesondere während der ersten 2 Zyklen, zu Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie (siehe Abschnitt 4.8). Falls erforderlich soll zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Behandlungszyklus, ein großes Blutbild erstellt werden. Nach Anwendung der für den ersten Zyklus empfohlenen Dosis soll in den folgenden Zyklen eine Dosisreduktion oder ein Aufschieben des nächsten Zyklus entsprechend den Nadirwerten und dem hämatologischen Ansprechen erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten müssen angewiesen werden, Fieberepisoden sofort zu berichten. Patienten und Ärzten wird außerdem geraten, auf Symptome von Blutungen zu achten.

Leberfunktion­sstörung

Es wurden keine speziellen Studien an Patienten mit Leberfunktion­sstörung durchgeführt. Bei Patienten mit hoher Tumorlast infolge einer Metastasierung wurden Fälle von fortschreitendem hepatischem Koma und Tod unter Behandlung mit Azacitidin berichtet, insbesondere bei Patienten mit einem Albuminausgangswert im Serum von <30 g/l. Azacitidin ist bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Lebertumoren kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten, die mit intravenös angewendetem Azacitidin in Kombination mit anderen chemotherapeu­tischen Substanzen behandelt wurden, wurde über renale Anomalien berichtet, die von erhöhten Serumkreatinin­spiegeln bis zu Nierenversagen und Tod reichten. Darüber hinaus kam es bei 5 Personen mit chronischer myeloischer Leukämie (CML), die mit Azacitidin und Etoposid behandelt wurden, zu einer renalen tubulären Azidose, definiert als Abfall des Bicarbonats im Serum auf <20 mmol/l, einhergehend mit einer Alkalisierung des Harns und einer Hypokaliämie (Serumkalium <3 mmol/l). Bei einem unklaren Abfall des Serumbicarbonats (<20 mmol/l) oder einer Erhöhung des Serumkreatinins oder Blutharnstoff-Stickstoffs hat eine Dosisreduktion zu erfolgen oder der nächste Zyklus hinausgezögert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten müssen angewiesen werden, Oligurie und Anurie sofort dem Arzt mitzuteilen.

Wenngleich in Bezug auf die Häufigkeit von Nebenwirkungen zwischen Personen mit normaler Nierenfunktion und solchen mit Nierenfunktion­sstörung keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt wurden, müssen Patienten mit Nierenfunktion­sstörung engmaschig auf Toxizität überwacht werden, da Azacitidin und/oder dessen Metaboliten primär über die Nieren ausgeschieden werden (siehe Abschnitt 4.2).

Labortests

Vor Beginn der Therapie sowie vor jedem Behandlungszyklus müssen die Leberfunktions-, Serumkreatinin- und Serumbicarbonat­werte bestimmt werden. Vor Beginn der Therapie und soweit erforderlich zur Überwachung des Ansprechens und der Toxizität, jedoch mindestens vor jedem Behandlungszyklus, ist ein großes Blutbild zu erstellen, siehe auch Abschnitt 4.8.

Herz- und Lungenerkrankungen

Patienten mit anamnestisch bekannter schwerer dekompensatorischer Herzinsuffizienz, klinisch instabiler Herzerkrankung oder Lungenerkrankungen wurden von den pivotalen Zulassungsstudien (AZA PH GL 2003 CL 001 und AZA-AML-001) ausgeschlossen, so dass die Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin bei diesen Patienten nicht nachgewiesen sind. Neuere Daten aus einer klinischen Studie an Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Erkrankung zeigten unter Azacitidin eine signifikant erhöhte Inzidenz kardialer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Azacitidin solchen Patienten verordnet wird, ist daher Vorsicht geboten. Kardiopulmonale

Untersuchungen vor und während der Behandlung sind in Erwägung zu ziehen.

Nekrotisierende Fasziitis

Bei Patienten, die mit Azacitidin behandelt wurden, wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis, darunter auch Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Therapie mit Azacitidin abzusetzen und umgehend eine entsprechende Behandlung einzuleiten.

Tumorlyse-Syndrom

Das Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom besteht bei Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen geeignete Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auf Grundlage von In-vitro -Daten scheint die Metabolisierung von Azacitidin nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP), UDP-Glucuronosyltran­sferasen (UGT), Sulfotransferasen (SULT) und Glutathiontran­sferasen (GST) vermittelt zu werden; daher werden Wechselwirkungen in vivo in Verbindung mit diesen Stoffwechselenzymen als unwahrscheinlich angesehen.

Klinisch signifikante inhibitorische oder induktive Wirkungen von Azacitidin auf Cytochrom-P450-Enzyme sind unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2).

Mit Azacitidin wurden keine speziellen klinischen Wechselwirkun­gsstudien durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Gebärfähige Frauen / Kontrazeption bei Männern und Frauen

Gebärfähige Frauen sowie Männer müssen während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Azacitidin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien an Mäusen haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Aufgrund der Ergebnisse tierexperimenteller Studien sowie seines Wirkungsmechanismus darf Azacitidin während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, nicht angewendet werden, wenn nicht unbedingt erforderlich. Die Vorteile der Behandlung sind in jedem Einzelfall gegen die möglichen Risiken für den Fötus abzuwiegen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin/Me­taboliten in die Muttermilch übergehen. Aufgrund der potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen ist

Stillen während der Azacitidin-Therapie kontraindiziert.

Fertilität

Zum Einfluss von Azacitidin auf die Fertilität liegen keine Daten aus Studien am Menschen vor. Bei Tieren wurden bei der Anwendung von Azacitidin Nebenwirkungen in Bezug auf die männliche Fruchtbarkeit dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3). Männer müssen angewiesen werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen, und sie müssen während und bis zu 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Vor Beginn der Behandlung müssen männliche Patienten darauf hingewiesen werden, sich über die Konservierung von Spermien beraten zu lassen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Azacitidin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Unter der Anwendung von Azacitidin wurde über Fatigue berichtet. Deshalb ist beim Führen eines Fahrzeugs und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20 – 30% Knochenmarkblas­ten)

Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Anwendung von Azacitidin in Zusammenhang stehen, sind bei 97% der Patienten aufgetreten.

Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen in der pivotalen Studie (AZA PH GL 2003 CL 001) zählten febrile Neutropenie (8,0%) und Anämie (2,3%), die auch in den unterstützenden Studien (CALGB 9221 und CALGB 8921) berichtet wurden. Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen in diesen 3 Studien waren Infektionen wie neutropenische Sepsis (0,8%) und Pneumonie (2,5%) (in manchen Fällen mit tödlichem Ausgang), Thrombozytopenie (3,5%), Überempfindlichke­itsreaktionen (0,25%) und hämorrhagische Ereignisse (z.B. Hirnblutung [0,5%], gastrointestinale Blutung [0,8%] und intrakranielle Blutung [0,5%]).

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen einer Behandlung mit Azacitidin bestanden in hämatologischen Reaktionen (71,4%) einschließlich Thrombozytopenie, Neutropenie und Leukopenie (in der Regel Grad 3 – 4), gastrointestinalen Ereignissen (60,6%) einschließlich Übelkeit, Erbrechen (in der Regel Grad 1 – 2) sowie Reaktionen an der Injektionsstelle (77,1%; in der Regel Grad 1 – 2).

Erwachsene Patienten ab 65 Jahren mit AML mit >30% Knochenmarkblasten Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen (>10%) im Azacitidin-Behandlungsarm der Studie AZA-AML-001 zählten febrile

Neutropenie (25,0%), Pneumonie (20,3%) und Pyrexie (10,6%). Weitere, weniger häufig berichtete schwerwiegende Nebenwirkungen im Azacitidin-Behandlungsarm waren Sepsis (5,1%), Anämie (4,2%), neutropenische Sepsis (3,0%), Harnwegsinfektion (3,0%), Thrombozytopenie (2,5%), Neutropenie (2,1%), Zellulitis (2,1%), Schwindel (2,1%) und Dyspnoe (2,1%).

Die am häufigsten berichteten (>30%) Nebenwirkungen einer Behandlung mit Azacitidin waren gastrointestinale Ereignisse, einschließlich Obstipation (41,9%), Übelkeit (39,8%) und Diarrhoe (36,9%) (in der Regel Grad 1 – 2), allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, einschließlich Pyrexie (37,7%; in der Regel Grad 1 – 2), und hämatologische Ereignisse, einschließlich febriler Neutropenie (32,2%) und Neutropenie (30,1%) (in der Regel Grad 3 – 4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der unten stehenden Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aus den wichtigsten klinischen Studien bei MDS und AML und der Überwachung nach Markteinführung aufgeführt, die mit der Azacitidin-Behandlung assoziiert waren.

Die Häufigkeiten sind definiert als: Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. In der unten stehenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach der höchsten Häufigkeit angegeben, die in irgendeiner der wichtigsten klinischen Studien beobachtet wurde.

Tabelle 1: Nebenwirkungen bei MDS- bzw. AML-Patienten unter der Behandlung mit Azacitidin (klinische Studien und Erfahrungen nach Markteinführung)

*= selten wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen Hämatologische Nebenwirkungen

Zu den in Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung am häufigsten berichteten (>10%) hämatologischen Nebenwirkungen zählen Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, febrile Neutropenie und Leukopenie, in der Regel Grad 3 oder 4. Das Risiko für das Auftreten dieser Ereignisse ist während der ersten 2 Zyklen höher; danach treten sie bei Patienten mit erholter hämatologischer Funktion weniger häufig auf. Die meisten hämatologischen Nebenwirkungen waren durch eine routinemäßige Kontrolle des großen Blutbildes, eine verzögerte Azacitidin-Anwendung im nächsten Zyklus, prophylaktische Antibiotikagabe und/oder unterstützende Therapie mit Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) bei Neutropenie sowie durch geeignete Transfusionen bei Anämie bzw. Thrombozytopenie beherrschbar.

Infektionen

Myelosuppression kann zu Neutropenie und erhöhtem Infektionsrisiko führen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie Sepsis, einschließlich neutropenischer Sepsis und Pneumonie wurden bei Patienten berichtet, die Azacitidin erhielten, in einigen Fällen mit tödlichem Verlauf. Infektionen können durch Gabe von Antiinfektiva und Neutropenie durch eine zusätzliche unterstützende Therapie mit Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF) behandelt werden.

Blutungen

Bei Patienten, die Azacitidin erhalten, kann es zu Blutungen kommen. Schwerwiegende Nebenwirkungen wie gastrointestinale und intrakranielle Blutungen wurden berichtet. Die Patienten sind auf Symptome einer Blutung hin zu überwachen, insbesondere bei Vorliegen einer vorbestehenden oder behandlungsbe­dingten Thrombozytopenie.

Überempfindlichke­it

Bei Patienten, die Azacitidin erhielten, wurde über schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen berichtet. Im Fall einer anaphylaktoiden Reaktion muss die Azacitidin-Behandlung unverzüglich abgebrochen und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Nebenwirkungen an Haut und Unterhautzellge­webe

Die Mehrzahl der die Haut und das Unterhautzellgewebe betreffenden Nebenwirkungen trat im Bereich der Injektionsstelle auf. Keine dieser Nebenwirkungen führte in den pivotalen Studien zum Absetzen der Behandlung mit Azacitidin oder einer Reduktion der Azacitidin-Dosis. Die Mehrzahl der Nebenwirkungen trat während der ersten 2 Zyklen auf und ihre Häufigkeit ging in den folgenden Zyklen tendenziell zurück. Subkutane Nebenwirkungen wie Ausschlag/Entzündun­g/Pruritus an der Injektionsstelle, Ausschlag, Erythem und Hautläsionen können eine begleitende Behandlung, beispielsweise mit Antihistaminika, Kortikosteroiden und nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs), erfordern. Diese Hautreaktionen müssen von Weichteilinfek­tionen unterschieden werden, die in manchen Fällen an der Injektionsstelle auftreten. Über Weichteilinfek­tionen, darunter Zellulitis und nekrotisierende Fasziitis, die in seltenen Fällen tödlich verlaufen, wurde unter Azacitidin nach der Markteinführung berichtet. Zur klinischen Behandlung infektiöser Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.8 Infektionen.

Gastrointestinale Nebenwirkungen

Die in Zusammenhang mit Azacitidin am häufigsten berichteten gastrointestinalen Nebenwirkungen umfassten Obstipation, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Diese Nebenwirkungen wurden symptomatisch mit Antiemetika gegen Übelkeit und Erbrechen, Antidiarrhoika gegen Diarrhoe sowie Laxantien und/oder Stuhlweichmachern gegen Obstipation behandelt.

Renale Nebenwirkungen

Nierenfunktion­sstörungen, die von erhöhtem Serumkreatinin und Hämaturie bis zur renalen tubulären Azidose reichten, sowie Nierenversagen und Todesfälle wurden bei Patienten unter Behandlung mit Azacitidin berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatische Nebenwirkungen

Bei Patienten mit hoher Tumorlast infolge einer Metastasierung wurde über Leberversagen, fortschreitendes hepatisches Koma und Tod unter Behandlung mit Azacitidin berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Kardiale Ereignisse

Daten aus einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit bekannter kardiovaskulärer oder pulmonaler Erkrankung aufgenommen werden konnten, zeigten bei Patienten mit neu diagnostizierter AML unter Behandlung mit Azacitidin ein statistisch signifikant erhöhtes Auftreten kardialer Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten

Bei Patienten >85 Jahre liegen begrenzte Daten zur Sicherheit von Azacitidin vor (14 [5,9%] Patienten >85 Jahre in der Studie AZA-AML-001).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9 Überdosierung

Während der klinischen Studien wurde ein Fall einer Überdosierung mit Azacitidin berichtet. Nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis von etwa 290 mg/m2 Körperoberfläche, was annähernd dem 4-Fachen der empfohlenen Anfangsdosis entspricht, kam es bei einem Patienten zu Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen.

Im Fall einer Überdosierung muss der Patient mittels geeigneter Blutbilder überwacht werden und eine entsprechende unterstützende Behandlung erhalten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Azacitidin.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach subkutaner Anwendung einer Einzeldosis von 75 mg/m2 wurde Azacitidin rasch resorbiert; 0,5 h nach Gabe (erste Probenahme) wurden im Plasma Spitzenkonzen­trationen von 750 ± 403 ng/ml gemessen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Azacitidin nach subkutaner gegenüber intravenöser Anwendung (Einzeldosis von 75 mg/m2) betrug auf Grundlage der Fläche unter der Kurve (AUC) etwa 89%.

Die Fläche unter der Kurve und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) waren nach subkutaner Anwendung von Azacitidin im Dosisbereich von 25 bis 100 mg/m2 etwa proportional.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen betrug nach intravenöser Verabreichung 76 ± 26 l, die systemische Clearance lag bei 147 ± 47 l/h.

Biotransformation

Auf Grundlage von In-vitro -Daten scheint die Metabolisierung von Azacitidin nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme (CYP), UDP-Glucuronosyltran­sferasen (UGT), Sulfotransferasen (SULT) und Glutathiontran­sferasen (GST) vermittelt zu werden.

Azacitidin unterliegt einer spontanen Hydrolyse und einer durch Cytidin-Deaminase vermittelten Deaminierung. In humanen Leber-S9-Fraktionen erwies sich die Bildung der Metaboliten als NADPH-unabhängig, was darauf schließen lässt, dass der Azacitidin-Metabolismus nicht durch Cytochrom-P450-Isoenzyme vermittelt wird. Eine In-vitro -Studie mit Azacitidin in kultivierten humanen Hepatozyten deutet darauf hin, dass Azacitidin in Konzentrationen von 1,0 pM bis 100 pM (d.h. dem bis zu etwa 30-Fachen der klinisch erreichbaren Konzentration) keine Induktion von CYP 1A2, 2C19, 3A4 oder 3A5 bewirkt. In Studien, die die Inhibition einer Reihe von P450-Isoenzymen (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) untersuchten, haben bis zu 100 pM Azacitidin keine Inhibition verursacht. Daher ist eine CYP-Enzym-Induktion oder -Inhibition durch Azacitidin in klinisch erreichbaren Plasmakonzentra­tionen unwahrscheinlich.

Elimination

Azacitidin wird nach subkutaner Verabreichung mit einer mittleren Eliminationshal­bwertszeit (t/2) von 41 ± 8 Minuten rasch aus dem Plasma eliminiert. Nach subkutaner Verabreichung von 75 mg/m2 Azacitidin einmal täglich über 7 Tage tritt keine Akkumulation auf. Der primäre Eliminationsweg von Azacitidin und/oder dessen Metaboliten ist die Ausscheidung über den Harn. Nach intravenöser und subkutaner Verabreichung von 14C-markiertem Azacitidin wurden 85 bzw. 50% der gegebenen Radioaktivität im Urin und <1% in den Fäzes wiedergefunden.

Spezielle Populationen

Auswirkungen einer Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitt 4.2), des Geschlechts, des Alters oder der ethnischen Herkunft auf die Pharmakokinetik von Azacitidin wurden nicht speziell untersucht.

Nierenfunktion­sstörung

Eine Nierenfunktion­sstörung hat keine wesentliche Auswirkung auf die pharmakokinetische Exposition von Azacitidin nach subkutanen Einzel- und Mehrfachgaben. Nach subkutaner Anwendung einer Einzeldosis von 75 mg/m2 waren die mittleren Expositionswerte (AUC und Cmax) bei Personen mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktion­sstörung gegenüber Personen mit normaler Nierenfunktion um 11 – 21%, 15 – 27% bzw. 41 – 66% erhöht. Die Exposition lag jedoch im gleichen allgemeinen Bereich wie die von Personen mit normaler Nierenfunktion. Azacitidin kann Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden, vorausgesetzt, dass diese Patienten auf Toxizität überwacht werden, da Azacitidin und/oder dessen Metaboliten primär über die Nieren ausgeschieden werden.

Pharmakogenomik

Die Auswirkung bekannter Polymorphismen der Cytidin-Deaminase auf den Metabolismus von Azacitidin wurde nicht speziell untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Bakterien- und Säugetierzellsys­temen induziert Azacitidin in vitro sowohl Genmutationen als auch chromosomale Aberrationen. Die potenzielle Kanzerogenität von Azacitidin wurde an Mäusen und Ratten untersucht. Eine dreimal wöchentlich über einen Zeitraum von 52 Wochen intraperitoneale Anwendung von Azacitidin führte bei weiblichen Mäusen zur Entstehung von Tumoren des hämatopoetischen Systems. Bei Mäusen, die über einen Zeitraum von 50 Wochen Azacitidin intraperitoneal erhielten, wurde eine erhöhte Häufigkeit von Tumoren des lymphoretikulären Systems, der Lunge, der Milchdrüsen und der Haut beobachtet. Eine Kanzerogenitätsstu­die an Ratten ergab eine erhöhte Häufigkeit von Hodentumoren.

Frühe Embryotoxizitätsstu­dien an Mäusen zeigten nach einmaliger intraperitonealer Injektion von Azacitidin während der Organogenese eine intrauterine embryonale Absterberate (erhöhte Resorption) von 44%. Bei Mäusen, die vor oder zum Zeitpunkt der Schließung des harten Gaumens Azacitidin erhielten, wurden Hirnentwicklun­gsstörungen festgestellt. Bei Ratten führte die Verabreichung von Azacitidin in der Präimplantati­onsphase zu keinen Nebenwirkungen, aber eine Verabreichung während der Organogenese war eindeutig embryotoxisch. Die fetalen Anomalien während der Organogenese bei Ratten umfassten: Missbildungen des ZNS (Exenzephalie/En­zephalozele), der Gliedmaßen (Mikromelie, Klumpfuß, Syndaktylie, Oligodaktylie) und andere

(Mikrophthalmie, Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenmissbil­dungen).

Die Verabreichung von Azacitidin an männliche Mäuse vor der Paarung mit unbehandelten weiblichen Mäusen führte zu verminderter Fruchtbarkeit und zu Nachkommensver­lusten während der anschließenden embryonalen und postnatalen Entwicklung. Die Behandlung männlicher Ratten bewirkte einen Gewichtsverlust des Hodens und Nebenhodens, eine Reduktion der Spermienzahl und der Trächtigkeitsraten sowie einen Anstieg der embryonalen Missbildungen und der Embryonenverluste bei den begatteten Weibchen (siehe Abschnitt 4.4).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E421)

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche mit Pulver: 2 Jahre.

Nach Rekonstitution:

Bei Rekonstitution von Azacitidin STADA mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 45 Minuten bei 25 °C und für 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. Bei Rekonstitution von Azacitidin STADA mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 22 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht muss das rekonstituierte Produkt sofort verwendet werden. Für den Fall, dass dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke 22 Stunden nicht überschreiten darf.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Ungeöffnete Durchstechflaschen

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Rekonstituierte Suspension

Aufbewahrungsbe­dingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Durchstechflasche aus farblosem Glas Typ I, verschlossen mit grauem Bromobutyl-Gummistopfen, gesichert mit einer Verschlusskappe und Aluminiumsiegel mit grüner Polypropylensche­ibe, enthält 100 mg Azacitidin.

Packungsgröße: 1 Durchstechflas­che.

[Jede Durchstechflasche ist in einem transparenten PC-Behälter mit wiederverschli­eßbarem, manipulationssiche­rem PP-Flip-Off-Verschluss verpackt.]

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Schwangeres Fachpersonal darf sich nicht an der Handhabung dieses Arzneimittels beteiligen.

Empfehlungen für die sichere Handhabung

Azacitidin STADA ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Deshalb ist, wie bei anderen potenziell toxischen Substanzen, bei der Handhabung und Zubereitung von Azacitidin-Suspensionen Vorsicht geboten. Geeignete Verfahren für die Handhabung und Entsorgung von antineoplastischen Arzneimitteln sind anzuwenden.

Wenn rekonstituiertes Azacitidin mit der Haut in Kontakt gerät, muss der betroffene Bereich unverzüglich und gründlich mit Seife und Wasser gereinigt werden. Bei Kontakt mit Schleimhäuten sind diese gründlich mit Wasser zu spülen.

Anleitung zur Rekonstitution

Azacitidin ist mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren. Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. Angaben zur Aufbewahrung des rekonstituierten Arzneimittels finden sich weiter unten.

Folgendes sollte bereitgelegt werden:

Durchstechflas­che(n) mit Azacitidin; Durchstechflas­che(n) mit Wasser für Injektionszwecke; nicht-sterile chirurgische Handschuhe; Alkoholtupfer; 5-ml-Injektionssprit­ze(n) mit Nadel(n).

4 ml Wasser für Injektionszwecke in die Spritze aufziehen und eventuell in der Spritze befindliche Luft entfernen.

Die Nadel der Spritze mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke durch den Gummistopfen der Azacitidin-Durchstechflasche stechen und das Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche injizieren.

Nach Entfernen der Spritze und der Nadel die Durchstechflasche kräftig schütteln, bis eine einheitliche trübe Suspension entstanden ist. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Suspension 25 mg Azacitidin (100 mg/4 ml). Das rekonstituierte Produkt ist eine homogene, trübe Suspension, frei von Agglomeraten. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie größere Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Suspension darf nach der Rekonstitution nicht gefiltert werden, da es sonst zur Entfernung des Wirkstoffs kommen kann. Es ist zu berücksichtigen, dass sich Filter in manchen Adaptern, Chemo-Spikes und geschlossenen Systemen befinden; daher dürfen solche Systeme nicht zur Verabreichung des Arzneimittels nach Rekonstitution verwendet werden.

Den Gummistopfen reinigen und eine neue Spritze mit Nadel in die Durchstechflasche einführen. Die Durchstechflasche auf den Kopf drehen und darauf achten, dass sich die Nadelspitze unterhalb des Flüssigkeitspegels befindet. Den Kolben zurückziehen, um die für die benötigte Dosis erforderliche Arzneimittelmenge aufzuziehen; dabei darauf achten, die eventuell in der Spritze befindliche Luft zu entfernen. Die Spritze mit der Nadel aus der Durchstechflasche ziehen und die Nadel entsorgen.

Danach eine frische subkutane Nadel (empfohlen: 25-Gauge) fest auf die Spritze setzen. Die Nadel vor der Injektion nicht vorspülen, um die Häufigkeit lokaler Reaktionen an der Injektionsstelle zu vermindern.

Falls mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, alle obigen Schritte für die Zubereitung der Suspension wiederholen. Dosen, für die mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, müssen zu gleichen Teilen aufgeteilt werden (z.B. Dosis 150 mg = 6 ml, 2 Spritzen mit 3 ml in jeder Spritze). Da ein Teil der Suspension in der Durchstechflasche und Nadel zurückbleibt, ist es eventuell nicht möglich, diese komplett aus der Durchstechflasche aufzuziehen.

Unmittelbar vor der Injektion muss der Inhalt der zu verwendenden Spritze resuspendiert werden. Vor der Verabreichung soll die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C – 25 °C annehmen dürfen. Wenn mehr als 30 Minuten verstrichen sind, ist die Suspension in geeigneter Weise zu entsorgen und eine neue Dosis zuzubereiten. Für die Resuspension ist die Spritze kräftig zwischen den Handflächen hin- und herzurollen, bis eine einheitliche, trübe Suspension entstanden ist. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie größere Partikel oder Agglomerate aufweist.

Berechnung der individuellen Dosis

Die Gesamtdosis entsprechend der Körperoberfläche (KOF) kann wie folgt berechnet werden:

Gesamtdosis (mg) = Dosis (mg/m2) x KOF (m2)

Die folgende Tabelle dient lediglich als Beispiel, wie individuelle Azacitidin-Dosen auf Grundlage einer durchschnittlichen KOF von 1,8 m2 zu berechnen sind.

Art der Anwendung

Rekonstituiertes Azacitidin STADA ist subkutan mit einer 25-Gauge-Nadel in den Oberarm, Oberschenkel oder Bauch zu injizieren (Nadel in einem Winkel von 45 – 90° einstechen).

Dosen von mehr als 4 ml sind an zwei separaten Stellen zu injizieren.

Die Injektionsstelle ist jedes Mal zu wechseln. Neue Injektionen müssen mindestens 2,5 cm von der vorherigen Injektionsstelle entfernt und niemals in Bereiche injiziert werden, in denen die Haut empfindlich, gerötet oder verhärtet ist oder Hämatome aufweist.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

STADA Arzneimittel GmbH, 1190 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z. Nr.:139466

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

05.06.2020

10. STAND DER INFORMATION

09.2021

Mehr Informationen über das Medikament Azacitidin STADA 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 139466
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
STADA Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36/2, 1190 Wien, Österreich