Asicor 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Asicor 1 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Bei Asicor handelt es sich um eine sterile Milrinon-Lösung mit 1 mg Milrinon pro ml.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg)

pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Klare, farblose bis hellgelbe Flüssigkeit.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsge­biete

Erwachsene

Asicor wird für die Kurzzeitbehandlung (48 Stunden) einer schweren kongestiven Herzinsuffizienz angewendet, die auf die konventionelle Erhaltungstherapie (Glykoside, Diuretika, Vasodilatoren und/oder ACE-Hemmer) nicht anspricht.

Kinder

Asicor wird für die Kurzzeitbehandlung (bis zu 35 Stunden) angewendet bei:

– Schwerer kongestiver Herzinsuffizienz, die auf die konventionelle Erhaltungstherapie (Glykoside, Diuretika, Vasodilatoren und/oder ACE-Hemmer) nicht anspricht

– Akuter Herzinsuffizienz, wie z. B. beim Low-Cardiac-Output-Syndrom nach Herzoperationen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Nur zur intravenösen Anwendung.

Dosierung

Erwachsene :

Es wird empfohlen, Asicor mit einer Initialdosis von 50 gg/kg über einen Zeitraum von 10 Minuten zu verabreichen, gefolgt von einer Dauerinfusion mit einer Dosistitration zwischen 0,375 iig/kg/min und 0,75 iig/kg/min (Standard: 0,5 iig/kg/min) je nach hämodynamischer Reaktion und dem möglichen Einsetzen unerwünschter Nebenwirkungen wie Hypotonie und Arrhythmien.

Die Gesamtdosierung sollte 1,13 mg/kg/Tag nicht überschreiten.

Im Folgenden finden Sie Hinweise zur Verabreichungsges­chwindigkeit bei einer Dauerinfusion. Die Angaben basieren auf einer Lösung mit 200 gg/ml Milrinon, die durch die Zugabe von 400 ml Verdünnungsmittel pro 100 ml Infusionslösung hergestellt wird (40 ml Verdünnungsmittel pro 10-ml-Ampulle bzw. 80 ml pro 20-ml-Ampulle).

Je nach Flüssigkeitsbedarf des Patienten können Lösungen mit unterschiedlicher Konzentration verwendet werden. Die Dauer der Therapie hängt von der Reaktion des Patienten ab.

Ältere Patienten :

Bisherige Erfahrungen haben gezeigt, dass bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine besonderen Dosierungsempfeh­lungen erforderlich sind. Bei älteren Patienten kann jedoch die renale Clearance eingeschränkt sein. In diesen Fällen ist möglicherweise eine geringere Dosierung von Asicor angezeigt.

Nierenfunktion­störungen:

Eine Anpassung der Dosierung ist erforderlich. Die Dosierungsanpassung bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen basiert auf den Daten von Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen, aber ohne kongestive Herzinsuffizienz, die einen signifikanten Anstieg der terminalen Eliminationshal­bwertszeit bei Milrinon zeigen. Die Initialdosis ist davon nicht betroffen. Je nach Schwere (Kreatinin-Clearance) der Nierenfunktion­sstörung kann jedoch eine Reduzierung der Dauerinfusionsrate erforderlich sein (siehe Tabelle unten):

Kinder und Jugendliche:

In bereits veröffentlichten Studien betrug die ausgewählte Dosierung für Kleinkinder und Kinder: Intravenöse Initialdosis: 50 bis 75 ug/kg über 30 bis 60 Minuten

– Kontinuierliche intravenöse Infusion: die Einleitung erfolgt unter Berücksichtigung des hämodynamischen Ansprechens und dem möglichen Einsetzen von Nebenwirkungen; die Infusionsrate beträgt 0,25 bis 0,75 ug/kg/min über einen Zeitraum von bis zu 35 Stunden. In klinischen Studien zum Low-Cardiac-Output-Syndrom bei Kleinkindern und Kindern unter 6 Jahren nach der operativen Korrektur von angeborenen Herzfehlern konnte mit einer Initialdosis von 75 ug/kg über 60 Minuten und nachfolgender Dauerinfusion mit 0,75 ug/kg/min über 35 Stunden das Risiko eines Low-Cardiac-Output-Syndrom signifikant gesenkt werden.

Die Ergebnisse pharmakokinetischer Studien (siehe Abschnitt 5.2) müssen berücksichtigt werden.

Nierenfunktion­störungen:

Aufgrund fehlender Daten wird die Verwendung von Milrinon bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktion­sstörungen nicht empfohlen (nähere Informationen siehe Abschnitt 4.4).

Persistierender Ductus arteriosus:

Wenn die Verwendung von Milrinon bei früh- und neugeborenen Kindern mit persistierendem Ductus arteriosus oder diesbezüglichem Risiko wünschenswert ist, muss der therapeutische Nutzen gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.4, 4.8, 5.2 und 5.3).

Art der Anwendung

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Die extravenöse Gabe muss vermieden werden. Es sollte eine möglichst große Vene verwendet werden, um lokalen Irritationen vorzubeugen. Während der Therapie mit Milrinon sollte der Zustand des Patienten sorgfältig überwacht werden (Blutdruck, Herzfrequenz, klinischer Zustand, EKG, Flüssigkeitshau­shalt, Elektrolyte und Nierenfunktion (Serumkreatinin)). Einrichtungen zur sofortigen Behandlung möglicher kardialer Nebenwirkungen (z. B. lebensbedrohliche ventrikuläre Arrythmien) müssen verfügbar sein. Die Infusionsgeschwin­digkeit sollte der hämodynamischen Reaktion entsprechend angepasst werden.

Die Behandlungsdauer richtet sich nach dem klinischen Ansprechen. Die Infusionsdauer soll 48 Stunden nicht überschreiten, da Sicherheit und Wirksamkeit bei der Langzeitbehandlung einer kongestiven Herzinsuffizienz nicht hinreichend belegt sind (siehe Abschnitt 4.4).

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Schwere Hypovolämie.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Unmittelbar nach einem akuten Myokardinfarkt wird die Anwendung von Milrinon nicht empfohlen, bis Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Situation gewährleistet sind. Die Gabe positiv inotroper Wirkstoffe wie Milrinon in der akuten Phase eines Postmyokards kann zu einem unerwünschten Anstieg des myokardialen Sauerstoffver­brauchs (MVO2) führen. Bei Patienten in der akuten Phase des Myokardinfarkts ist daher erhöhte Vorsicht geboten, auch wenn Milrinon bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nicht zu einer Erhöhung des MVO2 führt.

Während der Therapie mit Asicor sollte der Zustand des Patienten sorgfältig überwacht werden (Blutdruck, Herzfrequenz, klinischer Zustand, EKG, Flüssigkeitshau­shalt, Elektrolyte und Nierenfunktion (Serumkreatinin)). Einrichtungen zur sofortigen Behandlung möglicher kardialer Nebenwirkungen (z. B. lebensbedrohliche ventrikuläre Arrythmien) müssen verfügbar sein.

Bei Patienten mit einer schweren obstruktiven Aortenerkrankung, Pulmonalklappe­ninsuffizienz oder hypertrophen Subaortenstenose (KMP) kann die Behandlung mit Milrinon die operative Beseitigung der Obstruktion nicht ersetzen. Ähnlich

wie andere Arzneimittel mit inotropen/vaso­dilatorischen Eigenschaften kann Milrinon in diesen Fällen sogar eine Verschlimmerung der Ausflussobstruktion bewirken.

In den mit Milrinon behandelten Hochrisikogruppen kam es zu supraventrikulären und ventrikulären Arrhythmien. Bei manchen Patienten konnte eine Zunahme der ventrikulären Extrasystolen (z. B. nichtanhaltende ventrikuläre Tachykardien) beobachtet werden. Da das Risiko von Arrhythmien, das bei einer Herzinsuffizienz ohnehin gegeben ist, durch viele Arzneimittel oder

Arzneimittelkom­binationen noch zunimmt, müssen die Patienten während einer Milrinon-Infusion sorgfältig überwacht und die Infusion bei Eintreten einer Arrhythmie sofort abgebrochen werden.

Bei Patienten mit Flattern oder Flimmern kann es zu einem Ansteigen der ventrikulären ResponseRate (VRR) kommen. Vor der Gabe von Digitalis oder der Behandlung mit anderen Wirkstoffen zur Verlängerung der atrioventrikulären Knoten-Überleitungszeit sollte bedacht werden, dass Milrinon eine leichte Beschleunigung der AV-Knoten-Überleitung bewirkt.

Aufgrund seiner vasodilatorischen Wirkung kann Milrinon zu einer Hypotonie führen, weshalb bei Patienten, die bereits vor der Behandlung an einem niedrigen Blutdruck leiden, besondere Vorsicht geboten ist. Bei Patienten mit einem starken Blutdruckabfall nach der Verabreichung von Asicor sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die blutdrucksenkende Wirkung nachgelassen hat, und bei Bedarf mit einer geringeren Infusionsrate fortgesetzt werden.

Wenn der Verdacht besteht, dass durch eine intensive Diuretikatherapie eine signifikante Verminderung des kardialen Füllungsdrucks hervorgerufen wurde, sollte Milrinon nur mit Vorsicht und bei gleichzeitiger Überwachung von Blutdruck, Herzfrequenz und sonstigen klinisch relevanten Parametern verabreicht werden.

Während der Behandlung sollten Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt sowie die Serumkreatininwerte sorgfältig kontrolliert werden. Die Verbesserung des Herzzeitvolumens und die daraus resultierende Diurese können eine Verringerung der Diuretikagabe erforderlich machen. Kaliumverluste aufgrund einer starken Diurese können das Auftreten von Arrhythmien bei mit Digitalis behandelten Patienten begünstigen. Einer Hypokaliämie sollte deshalb durch Kaliumgaben vor oder während der Behandlung mit Asicor vorgebeugt werden.

Im Rahmen einer Herzinsuffizienz kommt es häufig zu einem Hämoglobinabfall und einer damit einhergehenden Anämie. Insbesondere bei Patienten mit geringer Thrombozytenzahl oder niedrigem Hämoglobin ist eine sorgfältige Überwachung der Laborparameter erforderlich, da es zu einer Thrombozytopenie oder Anämie kommen kann.

Kontrollierte Studien über eine Infusionsbehandlung mit Milrinon über mehr als 48 Stunden liegen nicht vor. Bei intravenösen Milrinon-Therapien wurde über Reaktionen an der Infusionsstelle berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Demzufolge muss die Infusionsstelle sorgfältig überwacht werden, um eine Extravasation zu vermeiden.

Kinder und Jugendliche:

Neben den Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für Erwachsene sollte Folgendes berücksichtigt werden:

Bei Neugeborenen sollten nach einer offenen Herzchirurgie unter Asicor-Therapie folgende Parameter sorgfältig überwacht werden: Herzfrequenz und -rhythmus, systemischer arterieller Blutdruck mit einem Nabelarterien­katheter oder peripheren Katheter, zentralvenöser Druck, Herzindex, Herzzeitvolumen, systemischer Gefäßwiderstand, Pulmonalarteri­endruck und Vorhofdruck. Außerdem sollten folgende Laborwerte kontrolliert werden: Thrombozytenzahl, Serumkalium, Leber- und Nierenfunktion­swerte.

Die Häufigkeit der Messungen hängt dabei von den Ausgangswerten ab. Außerdem ist es erforderlich, das Ansprechen des Neugeborenen auf Therapieänderungen zu beobachten. Aus der Literatur ist bekannt, dass es bei Pädiatriepatienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer deutlichen Verringerung der Milrinon-Clearance und klinisch signifikanten Nebenwirkungen kommt. Noch ist jedoch unklar, ab welcher spezifischen Kreatinin-Clearance die Dosierung bei Pädiatriepatienten entsprechend angepasst werden muss, sodass von der Verwendung von Milrinon bei dieser Patientengruppe abgeraten wird (siehe Abschnitt 4.2). Milrinon soll bei Pädiatriepatienten nur eingesetzt werden, wenn der Patient hämodynamisch stabil ist.

Vorsicht ist vor allem bei Neugeborenen mit Risikofaktoren für intraventrikuläre Hämorrhagie (Frühgeborene, Neugeborene mit niedrigem Geburtsgewicht) angebracht, da Milrinon eine Thrombozytopenie hervorrufen kann. Klinische Studien an Pädiatriepatienten zeigten, dass das Risiko einer Thrombozytopenie mit der Infusionsdauer signifikant ansteigt. Die klinischen Daten deuten darauf hin, dass eine milrinonbedingte Thrombozytopenie bei Kindern häufiger auftritt als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.8).

Klinischen Studien zufolge scheint Milrinon außerdem den Verschluss des Ductus arteriosus bei pädiatrischen Patienten zu verlangsamen. Wenn die Verwendung von Milrinon bei früh- und neugeborenen Kindern mit persistierendem Ductus arteriosus oder diesbezüglichem Risiko wünschenswert ist, muss der therapeutische Nutzen gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8, 5.2 und 5.3).

Spezielle Patientengruppen:

Für ältere Patienten liegen keine besonderen Empfehlungen vor (siehe Abschnitt 4.2). Das Auftreten unerwünschter Ereignisse konnte nicht mit altersbedingten Faktoren in Zusammenhang gebracht werden. Kontrollierte pharmakokinetische Studien haben bei älteren Patienten keine Änderungen der Pharmakokinetik zutage gefördert.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion darf Asicor nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen muss die Dosierung entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Unverträglichke­iten: siehe Abschnitt 6.2.

Furosemid und Bumetanid dürfen nicht zusammen mit Milrinon über den gleichen intravenösen Zugang verabreicht werden, da es zu Ausfällungen bei der Mischung dieser Substanzen kommen kann.

Zur Verdünnung von Milrinon dürfen keine Natriumhydrogen­carbonat-Infusionslösungen verwendet werden.

Während der Behandlung mit Milrinon sollten Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt sowie die Serumkreatininwerte sorgfältig kontrolliert werden. Die Verbesserung des Herzzeitvolumens und die daraus resultierende Diurese können eine Verringerung der Diuretikagabe erforderlich machen. Kaliumverluste aufgrund einer starken Diurese können das Auftreten von Arrhythmien bei mit Digitalis behandelten Patienten begünstigen. Einer Hypokaliämie sollte deshalb durch Kaliumgaben vor oder während der Behandlung mit Milrinon vorgebeugt werden.

Die gleichzeitige Gabe von inotropen Substanzen verstärkt die positiv inotrope Wirkung.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft:

Obwohl Tierversuche keine Hinweise auf eine arzneimittelin­duzierte fetale Schädigung oder sonstige Beeinträchtigungen der Reproduktionsfähig­keit erbrachten, konnte die Sicherheit von Milrinon in der Schwangerschaft noch nicht nachgewiesen werden. Deshalb sollte Milrinon in der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Stillzeit:

Über die Ausscheidung von Milrinon in der Muttermilch liegen keine ausreichenden Informationen vor. Deshalb sollte entweder mit dem Stillen aufgehört oder die Therapie mit Asicor unterbrochen werden, wobei zwischen dem Nutzen des Stillens für das Kind und dem

Nutzen der Therapie für die Frau abgewogen werden muss. Fertilität:

siehe Abschnitt 5.3.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

4.8 Nebenwirkungen

Nebenwirkungen wurden nach Systemorganklassen und Häufigkeit anhand der folgenden Konvention eingeteilt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, <1/10); gelegentlich (> 1/1.000, <1/100); selten (> 1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

*Bei Kleinkindern und Kindern steigt mit zunehmender Infusionsdauer das Risiko einer Thrombozytopenie signifikant an. Die klinischen Daten deuten darauf hin, dass eine milrinonbedingte Thrombozytopenie bei Kindern häufiger auftritt als bei Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4).

Zwischen dem Auftreten supraventrikulärer oder ventrikulärer Arrhythmien und dem Plasmaspiegel von Milrinon konnte kein Zusammenhang festgestellt werden.

Lebensbedrohliche Arrhythmien stehen oft mit bereits vorhandenen Risikofaktoren wie bestehenden Arrhythmien, Stoffwechsela­nomalien (z. B. Hypokaliämie), erhöhten Serumdigoxinspi­egeln oder Kathetereinführun­gen in Verbindung. Die klinischen Daten deuten darauf hin, dass milrinonbedingte Arrhythmien bei Kindern seltener auftreten als bei Erwachsenen.

Kinder und Jugendliche:

Erkrankungen des Nervensystems

Nicht bekannt: intraventrikuläre Hämorrhagie (siehe Abschnitt 4.4)

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Nicht bekannt: persistierender Ductus arteriosus*** (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 5.2 und 5.3)

***Die schwerwiegenden Folgen eines persistierenden Ductus arteriosus beruhen Literaturangaben zufolge auf einer Kombination aus pulmonaler Überzirkulation mit Lungenödem und Hämorrhagie und einer verminderten Organperfusion mit intraventrikulärer Hämorrhagie und nekrotisierender Enterokolitis, die tödlich verlaufen kann.

Langfristige Sicherheitsdaten bei Kindern und Jugendlichen stehen noch nicht zur Verfügung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website

4.9 Überdosierung

Symptome:

Hohe Dosen von Milrinon können zu einer Hypotonie (aufgrund der vasodilatorischen Wirkung) und Herzarrhythmien führen.

Behandlung:

Anwendung von Milrinon sollte unterbrochen werden, bis sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat. Ein spezifisches Gegenmittel für Milrinon ist nicht bekannt, sodass sich die Behandlung auf allgemeine Maßnahmen zur Kreislaufstabi­lisierung beschränkt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Herztherapie; Kardiostimulanzien exkl. Herzglykoside;

Phosphodieste­rasehemmer

ATC-Code C01CE02

Wirkmechanismus

Milrinon ist ein positiv inotropes und vasodilatorisches Arzneimittel mit geringer chronotroper Wirkung. Es verbessert zudem die linksventrikuläre diastolische Relaxation.

Es unterscheidet sich in Struktur und Wirkungsweise von Digitalisglyko­siden, Katecholaminen und ACE-Hemmern (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors).

Pharmakodynamische Wirkungen

Milrinon ist ein selektiver Inhibitor des Peak-III-Phosphodiesterase-Isoenzyms in der Herz-und Gefäßmuskulatur. Es bewirkt eine leichte Beschleunigung der AV-Knoten-Überleitung, aber keine anderen signifikanten elektrophysio­logischen Effekte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In klinischen Studien zeigte Milrinon eine unmittelbare Verbesserung der hämodynamischen Indizes bei kongestiver Herzinsuffizienz, wie z. B. Herzzeitvolumen, Wedge-Druck (PCWP) und Gefäßwiderstand, ohne eine klinisch signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz oder den myokardialen Sauerstoffverbrauch auszuüben.

Die hämodynamische Verbesserung während einer intravenösen Milrinon-Therapie bei kongestiver Herzinsuffizienz geht mit einer Besserung der klinischen Symptomatik einher, wobei die Beurteilung anhand von Änderungen in der NYHA-Klassifikation erfolgte.

Kinder und Jugendliche:

In der Literatur finden sich klinische Studien mit Patienten, die wegen eines Low-Cardiac-Output-Syndroms nach einer Herzoperation, wegen eines septischen Schocks oder wegen Lungenhochdruck behandelt wurden. Die übliche Behandlung bestand aus einer Initialdosis von 50 bis 75 ug/kg, verabreicht über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten, gefolgt von einer intravenösen Dauerinfusion mit 0,25 bis 0,75 Lig/kg/min über maximal 35 Stunden. In diesen Studien bewirkte Milrinon einen Anstieg des Herzzeitvolumen, einen Abfall des kardialen Füllungsdrucks sowie eine Verminderung des systemischen und pulmonalen Gefäßwiderstands mit minimalen Veränderungen der Herzfrequenz und des myokardialen Sauerstoffver­brauchs.

Die Untersuchungen zu einer längeren Anwendung von Milrinon reichen nicht aus, um eine Verabreichung von Milrinon über einen Zeitraum von mehr als 35 Stunden zu empfehlen. Einige Studien befassten sich mit der pädiatrischen Anwendung von Milrinon bei Patienten mit nicht hyperdynamischem septischem Schock (Barton et al., 1996; Lindsay et al., 1998), der Wirkung von Milrinon bei postoperativem Lungenhochdruck nach Bypass zur Korrektur einer Fallot-Tetralogie (Chu et al., 2000) und der kombinierten Wirkung von Stickstoffmonoxid und Milrinon auf den Lungenkreislauf nach Fontan-Operation (Cai et al., 2008).

Die Ergebnisse dieser Studien waren nicht eindeutig. Daher kann die Anwendung von Milrinon bei diesen Indikationen nicht empfohlen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption und Verteilung

In-vitro-Untersuchungen zur Proteinbindung zeigten, dass Milrinon in therapeutisch relevanten Plasmakonzentra­tionen zu 70–91 % proteingebunden ist. Sechs bis zwölf Stunden nach gleichbleibender Erhaltungsinfusion mit 0,50 Mikrogram­m/kg/min beträgt die Steady-State-Plasmakonzentration von Milrinon annähernd 200 ng/ml.

Nach einer i.v. Injektion von 12,5 Mikrogramm/kg bis 125 Mikrogramm/kg bei Patienten mit Herzinsuffizienz wies Milrinon ein Verteilungsvolumen von 0,38 l/kg, eine mittlere terminale Eliminationszeit von 2,3 Stunden und eine Clearance von 0,13 l/kg/h auf.

Nach einer i.v. Injektion von 0,20 Mikrogramm/kg bis 0,7 Mikrogramm/kg bei Patienten mit Herzinsuffizienz betrug das Verteilungsvolumen der Substanz annähernd 0,45 l/kg, die mittlere terminale Eliminationszeit 2,4 Stunden und die Clearance 0,14 l/kg/h. Diese pharmakokinetischen Parameter zeigten keine Dosisabhängigkeit. Im Gegensatz dazu war die AUC (area under the plasma concentration time curve) nach den Injektionen eindeutig dosisabhängig. Mittels Ultrazentrifugation konnte nachgewiesen werden, dass Milrinon bei Plasmakonzentra­tionen zwischen 70 und 400 Nanogramm/ml zu 70 % an menschliche Plasmaproteine gebunden ist.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz waren im Gegensatz zu den gesunden Probanden sowohl die Clearance als auch die Halbwertszeit entsprechend ihrer eingeschränkten Nierenfunktion verlängert. Daten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) zeigten, dass die terminale Eliminationshal­bwertszeit bei Niereninsuffizienz verlängert ist.

Biotransformation und Elimination

Milrinon wird beim Menschen in erster Linie über den Urin ausgeschieden. Die wichtigsten Ausscheidungspro­dukte sind dabei Milrinon (83 %) und dessen O-Glucuronid-Metabolit (12 %). Bei Gesunden erfolgt die Ausscheidung im Urin schnell. Innerhalb der ersten beiden Stunden nach Verabreichung werden ca. 60 % und innerhalb der ersten acht Stunden etwa 90 % ausgeschieden. Die mittlere renale Clearance von Milrinon i.v. beträgt ca. 0,3 l/min, was auf eine aktive Ausscheidung schließen lässt.

Kinder und Jugendliche:

Bei Kindern wird Milrinon schneller ausgeschieden wie bei Erwachsenen, wobei Kleinkinder jedoch eine wesentlich geringere Clearance aufweisen als Kinder. Bei Frühgeborenen ist die Clearance sogar noch niedriger. Infolge dieser rascheren Ausscheidung sind die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Milrinon bei Kindern niedriger als bei Erwachsenen. Bei Kindern und Jugendlichen mit normaler Nierenfunktion betrugen die Steady-State-Plasmakonzentra­tionen von Milrinon nach 6 bis 12 Stunden Dauerinfusion mit 0,5 bis 0,75 Lig/kg/min etwa 100 bis 300 ng/ml.

Nach intravenöser Infusion von 0,5 bis 0,75 Lig/kg/min bei Neugeborenen, Kleinkindern und Kindern nach einer offenen Herzchirurgie liegt die Volumenverteilung von Milrinon etwa bei 0,35 bis 0,9 Liter/kg, wobei kein signifikanter Unterschied zwischen den Altersgruppen feststellbar ist. Nach intravenöser Infusion von 0,5 Lg/kg/min bei sehr früh geborenen Säuglingen zur Prävention eines zu niedrigen systemischen Blutflusses nach der Geburt beträgt die Volumenverteilung von Milrinon etwa 0,5 Liter/kg.

Verschiedene pharmakokinetische Studien bewiesen, dass die Clearance bei pädiatrischen Patienten mit zunehmendem Alter steigt. Kleinkinder haben eine wesentlich niedrigere Clearance als Kinder (3,4 bis 3,8 ml/kg/min im Vergleich zu 5,9 bis 6,7 ml/kg/min). Bei Neugeborenen beträgt die Milrinon-Clearance etwa 1,64 ml/kg/min und bei Frühgeborenen ist sie sogar noch niedriger (0,64 ml/kg/min).

Milrinon hat eine mittlere terminale Halbwertszeit von 2 bis 4 Stunden bei Kleinkindern und Kindern und eine mittlere terminale Eliminationshal­bwertszeit von 10 Stunden bei Frühgeborenen.

Daraus wurde abgeleitet, dass die optimale Milrinon-Dosierung bei pädiatrischen Patienten zur Erreichung von Plasmaspiegeln über der pharmakodynamischen Wirksamkeitsschwe­lle höher zu liegen scheint als bei Erwachsenen, dass aber die optimale Dosierung bei Frühgeborenen zur Erreichung von Plasmaspiegeln über der pharmakodynamischen Wirksamkeitsschwe­lle niedriger zu liegen scheint als bei Kindern.

Persistierender Ductus arteriosus:

Milrinon wird über die Niere ausgeschieden und hat eine Volumenverteilung, die auf den extrazellulären Raum beschränkt ist, woraus sich schließen lässt, dass die mit einem Ductus arteriosus einhergehende Hypervolämie sowie die hämodynamischen Veränderungen einen Einfluss auf die Verteilung und Ausscheidung von Milrinon ausüben könnten (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.3).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Akute Toxizität

Nach der oralen Verabreichung beträgt die LD50 bei männlichen Mäusen 137 mg/kg und bei weiblichen Mäusen 170 mg/kg, während die LD50 bei männlichen Ratten bei 91 mg/kg und bei weiblichen Ratten bei 153 mg/kg liegt.

Nach der intravenösen Gabe von Milrinon kam es bei Kaninchen zu lokalen epikardialen und endokardialen Hämorrhagien und lokalen Myokardfibrosen (besonders im Bereich der Papillarmuskeln und des Endokards).

Subakute Toxizität

Die subakute Toxizität wurde an Ratten und Hunden untersucht. Bei Hunden traten nach der kumulativen und fraktionierten Gabe von Milrinon knapp über der therapeutischen Dosis in allen Behandlungsgruppen endokardiale Hämorrhagien und myokardiale Fibrosen auf.

Subchronische und chronische Toxizität

Die orale und intravenöse Anwendung von Milrinon bei Ratten, Hunden und Affen in therapeutischer oder knapp über der therapeutischen Dosis führte zu myokardialen Degenerationen, Fibrosen und zu subendokardialen Blutungen, besonders im Bereich der Papillarmuskeln des linken Ventrikels.

Läsionen der Koronargefäße mit periarteriellem Ödem und Entzündungser­scheinungen wurden nur bei Hunden beobachtet.

Karzinogenität

In Langzeitstudien konnte bei Ratten und Mäusen kein Tumor auslösendes Potenzial festgestellt werden. Bei Ratten traten endokardiale Hämorrhagien und myokardiale Nekrosen und Fibrosen auf. In der höchsten Dosierung wurden bei Mäusen myokardiale Degenerationen und Fibrosen nachgewiesen. Im Magen von Mäusen fanden sich Nekrosen und Ulzera.

Mutagenität

Eine eingehende In-vitro- und In-vivo-Untersuchung zur Mutagenität erbrachte negative Ergebnisse.

F ertilität/Repro­duktionstoxizität

Milrinon hatte bei oralen Dosierungen bis zum 40-fachen der humantherapeu­tischen Dosis keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten.

Untersuchungen zur Reproduktionsto­xizität an Ratten und Kaninchen lieferten keinen Nachweis für die teratogene Wirkung bei Dosen bis zum 10-fachen (oral) und 2,5-fachen (i.v.) der üblichen humantherapeu­tischen Dosierung.

In einer Untersuchung an drei oral mit Milrinon behandelten Rattengenerationen (Generation P, F1 und F2) konnte auch bei maximaler Dosierung (das 40-fache der üblichen humantherapeu­tischen Dosis) keine Wirkung auf die Entwicklung der Tiere und ihre Reproduktionsfähig­keit, weder bei den Müttern noch bei den Nachkommen, festgestellt werden.

Embryonale/fetale Dosis im Vergleich zur Serumkonzentration der Mutter:

In einer Studie an tragenden Affen, denen intravenös humantherapeutische Dosierungen verabreicht wurden, konnte ein diaplazentarer Übergang von Milrinon nachgewiesen werden. Das Verhältnis der maternalen zu den fetalen Serumwerten betrug dabei 4:1.

Jugendliche Tiere:

Zur Klärung der ductuserweiternden Wirkung von PDE-3-Hemmern bei fast reif geborenen Rattenjungen und ihrer differentiellen Wirkung bei fast reif und früh geborenen Rattenfeten wurde eine präklinische Studie durchgeführt. Die postnatale Erweiterung des Ductus arteriosus durch Milrinon wurde mit drei verschiedenen Dosierungen (10, 1 und 0,1mg/kg) untersucht. Die erweiternde Wirkung von Milrinon im durch Indomethacin verengten fetalen Ductus wurde bei gleichzeitiger Gabe von Milrinon (10, 1 und 0,1mg/kg) und Indomethacin (10 mg/kg) an die Mutterratte an Tag 21 (fast reif) und Tag 19 (früh) getestet. In dieser In-vivo-Studie zeigte sich, dass Milrinon eine dosisabhängige Erweiterung des verengten fetalen und postnatalen Ductus arteriosus bewirkt. Dabei war die erweiternde Wirkung einer Injektion unmittelbar nach der Geburt deutlicher als bei einer Injektion 1 Stunde danach. Des Weiteren hat die Studie gezeigt, dass der unreife Ductus arteriosus empfindlicher auf Milrinon reagiert als der reife (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.2).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Milchsäure, Glucose (wasserfrei), Wasser für Injektionszwecke, Natriumhydroxid (zur Anpassung des pH-Werts).

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Die folgende(n) aktive(n) Substanz(en) oder Lösungen zur Rekonstituierun­g/Verdünnung dürfen nicht gleichzeitig verabreicht werden:

Furosemid und Bumetanid dürfen nicht zusammen mit Milrinon über den gleichen intravenösen Zugang verabreicht werden, da es sonst zu Ausfällungen kommen kann. Zur Verdünnung von Milrinon darf keine Natriumbikarbonat-Infusionslösung verwendet werden.

Asicor darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, bevor weitere Kompatibilitätsda­ten zur Verfügung stehen.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre in ungeöffnetem Zustand.

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 72 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) oder Kühlschranktem­peratur (2–8 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Hat die Herstellung nicht unter kontrollierten und nachweislich antiseptischen Bedingungen stattgefunden, ist diese maximal 24 Stunden bei (2 °C bis 8 °C) haltbar.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich (siehe Abschnitt 6.3).

Nicht einfrieren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Klarglasampullen (Typ 1) zu je 10 ml oder 20 ml. Packungsgröße: 10 Stück.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Infusionslösungen, die den Empfehlungen entsprechend mit 0,45%iger (4,5 mg/ml) bzw.

0,9%iger (9 mg/ml) NaCl- oder 5%iger (50 mg/ml) Glucose-Lösung verdünnt werden, sollten vor der Verwendung frisch zubereitet werden.

Nur zur einmaligen Verwendung.

Die verdünnte Lösung muss vor der Verabreichung auf Ausflockungen und Verfärbungen geprüft werden.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfälle sind den lokalen Vorgaben entsprechend zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Pharmaselect International Beteiligungs GmbH

Ernst-Melchior-Gasse 20

1020 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–31816

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28.02.2013

Datum der Verlängerung der Zulassung: 14.06.2017

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Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31816
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Pharmaselect International Beteiligungs GmbH, Ernst-Melchior-Gasse 20, 1020 Wien, Österreich