Aprepitant Sandoz 125 mg – Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Aprepitant Sandoz 80 mg – Hartkapseln

Aprepitant Sandoz 125 mg – Hartkapseln

Aprepitant Sandoz 80 mg + 125 mg – Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Aprepitant Sandoz 80 mg – Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 80 mg Aprepitant.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Hartkapsel enthält 80 mg Sucrose (in der 80-mg-Hartkapsel).

Aprepitant Sandoz 125 mg – Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 125 mg Aprepitant.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Jede Hartkapsel enthält 125 mg Sucrose (in der 125-mg-Hartkapsel).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapseln

Aprepitant Sandoz 80 mg – Hartkapseln

Opake Hartgelatinekapsel Größe 2 mit weißem Unter- und Oberteil, die weiße bis cremefarbene Pellets enthält.

Aprepitant Sandoz 125 mg – Hartkapseln

Opake Hartgelatinekapsel Größe 1 mit weißem Unterteil und rosa Oberteil, die weiße bis cremefarbene Pellets enthält.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei hoch und moderat emetogener Chemotherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.

Aprepitant Sandoz 80 mg + 125 mg Hartkapseln werden als Teil einer Kombinationsthe­rapie angewendet (siehe Abschnitt 4.2).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Aprepitant Sandoz wird über 3 Tage als Teil eines Therapieschemas, das ein Kortikosteroid und einen 5-HT3– Antagonisten einschließt, eingenommen. Die empfohlene Dosis beträgt 125 mg einmal täglich eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 und an den Tagen 2 und 3 je 80 mg einmal täglich morgens.

Folgende Schemata werden bei Erwachsenen zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei emetogener Chemotherapie empfohlen:

Therapieschema bei hoch emetogener Chemotherapie: _____________­_________________</em>

	Tag 1	Tag 2	Tag 3	Tag 4
Aprepitant	125 mg oral	80 mg oral	80 mg oral	--
Dexamethason	12 mg oral	8 mg oral	8 mg oral	8 mg oral
5-HT3– Antagonist	5-HT3-Antagonist in Standarddosierung. Informationen zur Dosierung siehe Fachinformation des gewählten 5-HT3-Antagonisten	--	--	--

Dexamethason muss 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie an den Tagen 2 bis 4 morgens gegeben werden. Die Dosis von Dexamethason berücksichtigt die Wechselwirkungen des Wirkstoffs.

Therapieschema bei moderat emetogener Chemotherapie:

	Tag 1	Tag 2	Tag 3
Aprepitant	125 mg oral	80 mg oral	80 mg oral
Dexamethason	12 mg oral	--	--
5-HT3-Antagonist	5-HT3-Antagonist in Standard-dosierung. Informationen zur Dosierung siehe Fachinformation des gewählten 5-HT3-Antagonisten	--	--
Dexamethason muss 30 Minuten vor Beginn d		er Chemotherapie an T	ag 1 gegeben werden.

Die Dosis von Dexamethason berücksichtigt die Wechselwirkungen des Wirkstoffs.

Kinder und Jugendliche

Jugendliche (12 bis 17 Jahre)

Aprepitant Sandoz wird über 3 Tage als Teil eines Therapieschemas eingenommen, das einen 5-HT3-Antagonisten enthält. Die empfohlene Dosis Aprepitant Sandoz Hartkapseln beträgt 125 mg an Tag 1 und 80 mg an den Tagen 2 und 3. Aprepitant Sandoz wird eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie an den Tagen 1, 2 und 3 verabreicht. Falls an den Tagen 2 und 3 keine Chemotherapie gegeben wird, muss Aprepitant Sandoz morgens angewendet werden. Die Empfehlungen zur Dosierung des ausgewählten 5-HT3-Antagonisten können der entsprechenden Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) entnommen werden. Falls ein Kortikosteroid, wie z. B. Dexamethason, gleichzeitig mit Aprepitant Sandoz angewendet wird, dürfen nur 50 % der üblichen Dosis des Kortikosteroids gegeben werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Die Sicherheit und Wirksamkeit der 80-mg- und 125-mg- Hartkapseln bei Kindern unter 12 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Entsprechende Dosierungsempfeh­lungen für Säuglinge, Kleinkinder und Kinder im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren (>6 Monate, <12 Jahre) entnehmen Sie bitte der Fachinformation zum Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.

Allgemein

Die Datenlage zur Wirksamkeit in Kombination mit anderen Kortikosteroiden und 5-HT3-Antagonisten ist begrenzt. Weitere Informationen zur Anwendung in Kombination mit Kortikosteroiden siehe Abschnitt 4.5. Bitte beachten Sie die jeweilige Fachinformation des gleichzeitig angewendeten 5-HT3-Antagonisten.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Geschlecht

Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Für Patienten mit Nierenfunktion­sstörung oder für Dialysepatienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktion­sstörung

Für Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es stehen derzeit für Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung nur begrenzte, für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung keine klinischen Daten zur Verfügung. Aprepitant muss bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Art der Anwendung

Die Hartkapseln müssen unzerkaut geschluckt werden. Aprepitant kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

Gleichzeitige Anwendung mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung

Es stehen derzeit für Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung nur begrenzte, für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung keine Daten zur Verfügung. Aprepitant muss bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

CYP3A4-Interaktionen

Aprepitant darf nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit oral verabreichten Wirkstoffen behandelt werden, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben wie Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Mutterkornalkaloid-Derivaten, Fentanyl und Chinidin (siehe Abschnitt 4.5). Darüber hinaus muss eine gleichzeitige Anwendung mit Irinotecan mit besonderer Vorsicht angegangen werden, da diese Kombination zu erhöhter Toxizität führen kann.

Gleichzeitige Anwendung mit Warfarin (einem CYP2C9-Substrat)

Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin müssen während der Therapie mit Aprepitant und innerhalb von 14 Tagen nach jeder 3-Tages-Therapie mit Aprepitant hinsichtlich der International Normalized Ratio (INR) engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit hormonalen Kontrazeptiva

Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach der Anwendung von Aprepitant vermindert sein. Daher müssen während der Behandlung mit Aprepitant sowie noch 2 Monate im Anschluss an die letzte Aprepitant Dosis alternative nicht hormonelle unterstützende Maßnahmen zur Verhütung ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.5). Sonstige Bestandteile

Aprepitant Sandoz Hartkapseln enthalten Sucrose. Patienten mit einer der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Aprepitant (125 mg/80 mg) ist ein Substrat, ein moderater Inhibitor und ein Induktor von CYP3A4. Darüber hinaus induziert Aprepitant CYP2C9. Während der Therapie mit Aprepitant wird CYP3A4 gehemmt. Nach Beendigung der Therapie verursacht Aprepitant vorübergehend eine leichte Induktion von CYP2C9, CYP3A4 sowie der Glukuronidierung. Eine Wechselwirkung zwischen Aprepitant und dem P-Glykoprotein-Transporter ist, in Anbetracht der fehlenden Wechselwirkung zwischen Aprepitant und Digoxin, nicht anzunehmen.

Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe CYP3A4-Hemmung

Durch die moderate CYP3A4-Hemmung kann Aprepitant (125 mg/80 mg) die Plasmakonzentra­tionen anderer, über CYP3A4 metabolisierter, gleichzeitig angewendeter Wirkstoffe erhöhen. Die Gesamtexposition oral verabreichter CYP3A4-Substrate kann während der 3-Tages-Therapie mit Aprepitant bis etwa zum 3-Fachen ansteigen; bei intravenös verabreichten CYP3A4-Substraten ist eine geringere Wirkung von Aprepitant auf die Plasmakonzentra­tionen zu erwarten. Aprepitant darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Die CYP3A4-Hemmung durch Aprepitant könnte zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieser Wirkstoffe führen und möglicherweise nachfolgende schwerwiegende oder lebensbedrohliche Reaktionen hervorrufen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Aprepitant und oral verabreichten Wirkstoffen, die hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, wie Ciclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl und Chinidin, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Kortikosteroide

Dexamethason : Die üblichen oralen Dosen von Dexamethason müssen bei einer Kombination mit Aprepitant im 125-mg/80-mg-Therapieschema um ca. 50 % verringert werden. Die Dexamethasondosen in klinischen Studien zu Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie wurden unter Berücksichtigung der Wechselwirkungen des Wirkstoffs ausgewählt (siehe Abschnitt 4.2). Aprepitant als Teil eines Therapieschemas in einer Dosis von 125 mg in Kombination mit 20 mg Dexamethason oral an Tag 1 und Aprepitant in einer Dosis von 80 mg/Tag in Kombination mit 8 mg Dexamethason oral an den Tagen 2 bis 5 führte an den Tagen 1 und 5 zu einer Zunahme der AUC von Dexamethason, einem CYP3A4-Substrat, um das 2,2-Fache.

Methylprednisolon : Bei einer Kombination mit Aprepitant im 125-mg/80-mg-Therapieschema muss die übliche intravenös verabreichte Dosis von Methylprednisolon um ca. 25 % und die übliche orale Dosis von Methylprednisolon um ca. 50 % verringert werden. Aprepitant als Teil eines Therapieschemas in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 führte zu einer Zunahme der AUC von Methylprednisolon, einem CYP3A4-Substrat, um das 1,3-Fache an Tag 1 und das 2,5-Fache an Tag 3, wenn Methylprednisolon gleichzeitig intravenös in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und oral in Dosen von 40 mg an Tag 2 und 3 verabreicht wur­de.

Bei Dauertherapie mit Methylprednisolon kann zu späteren Zeitpunkten innerhalb der 2 Wochen nach Beginn der Einnahme von Aprepitant aufgrund der induzierenden Wirkung von Aprepitant auf CYP3A4 die AUC von Methylprednisolon verringert werden. Dieser Effekt kann bei oral verabreichtem Methylprednisolon ausgeprägter sein.

Chemotherapeutika

In pharmakokinetischen Studien hatte Aprepitant, im Therapieschema mit 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 verabreicht, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von an Tag 1 intravenös verabreichtem Docetaxel oder von an Tag 1 oder Tag 8 intravenös verabreichtem Vinorelbin. Da die Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik oral verabreichter CYP3A4– Substrate größer ist als auf die intravenös verabreichter CYP3A4-Substrate, kann eine Interaktion mit oral verabreichten Chemotherapeutika, die überwiegend oder teilweise über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Etoposid, Vinorelbin), nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten, die ganz oder teilweise über CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel erhalten, wird zur Vorsicht geraten und eine zusätzliche Überwachung kann angebracht sein (siehe Abschnitt 4.4). Nach Markteinführung wurden Fälle von Neurotoxizität, einer potenziellen Nebenwirkung von Ifosfamid, nach gleichzeitiger Verabreichung von Aprepitant und Ifosfamid berichtet.

Immunsuppressiva

Während des 3-Tages-CINV-Therapieschemas wird ein vorübergehend moderater Anstieg gefolgt von einem leichten Abfall der Exposition von Immunsuppressiva, die über CYP3A4 (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus) metabolisiert werden, erwartet. In Anbetracht der kurzen Dauer des 3-Tages-Therapieschemas und den zeitabhängig begrenzten Änderungen der Exposition wird eine Dosisreduktion der Immunsuppressiva während der 3 Tage gemeinsamen Verabreichens mit Aprepitant nicht empfohlen.

Midazolam

Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentra­tionen von Midazolam oder anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) sind bei gleichzeitiger Anwendung von Aprepitant (125 mg/80 mg) mit diesen Arzneimitteln zu berücksichtigen.

Aprepitant vergrößerte die AUC von Midazolam, einem sensitiven CYP3A4-Substrat, um das 2,3-Fache an Tag 1 und das 3,3-Fache an Tag 5, wenn Midazolam in einer oralen Einzeldosis von je 2 mg an Tag 1 und 5 im Rahmen eines Therapieschemas mit Aprepitant in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2–5 verabreicht wurde.

In einer anderen Studie mit intravenöser Anwendung von Midazolam wurde Aprepitant in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 verabreicht und 2 mg Midazolam wurden intravenös vor der 3-Tages-Therapie sowie an den Tagen 4, 8 und 15 verabreicht. Aprepitant vergrößerte die AUC von Midazolam um 25 % an Tag 4 und verringerte die AUC von Midazolam um 19 % an Tag 8 und um 4 % an Tag 15. Diese Wirkungen wurden nicht als klinisch relevant betrachtet.

In einer dritten Studie mit intravenöser und oraler Anwendung von Midazolam wurde Aprepitant in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 verabreicht, zusammen mit Ondansetron in einer Dosis von 32 mg an Tag 1 und mit Dexamethason in einer Dosis von 12 mg an Tag 1 und 8 mg an den Tagen 2–4. Diese Kombination (d. h. Aprepitant, Ondansetron und Dexamethason) verringerte die AUC von oralem Midazolam um 16 % an Tag 6, um 9 % an Tag 8, um 7 % an Tag 15 und um 17 % an Tag 22. Diese Wirkungen wurden nicht als klinisch relevant erachtet.

Eine weitere Studie wurde mit intravenös verabreichtem Midazolam und Aprepitant abgeschlossen: Eine Stunde nach oraler Gabe einer 125-mg-Einzeldosis Aprepitant wurden 2 mg Midazolam intravenös verabreicht. Die Plasma-AUC von Midazolam wurde 1,5-fach erhöht. Dieser Effekt wurde als nicht klinisch relevant erachtet.

Induktion

Aprepitant kann als leichter Induktor von CYP2C9, CYP3A4 und der Glukuronidierung für zwei Wochen nach Therapiebeginn die Plasmakonzentra­tionen der Substrate, die über diese Stoffwechselwege eliminiert werden, verringern. Dieser Effekt ist möglicherweise erst nach Ende der 3-tägigen Therapie mit Aprepitant bemerkbar. Bei CYP2C9– und CYP3A4-Substraten ist die Induktion vorübergehend. Sie erreicht ihren maximalen Effekt 3–5 Tage nach Ende der 3-Tages-Therapie mit Aprepitant. Der Effekt hält einige Tage an, nimmt danach langsam ab und ist 2 Wochen nach Ende der Aprepitant Therapie klinisch unbedeutend. Eine leichte Induktion der Glukuronidierung wird nach 7-tägiger Einnahme von 80 mg Aprepitant oral ebenfalls beobachtet. Hinsichtlich der Wirkungen auf CYP2C8 und CYP2C19 sind keine Daten vorhanden. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Warfarin, Acenocoumarol, Tolbutamid, Phenytoin oder andere Wirkstoffe, die bekanntermaßen über CYP2C9 metabolisiert werden, in diesem Zeitraum angewendet werden.

Warfarin

Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin muss während der Therapie mit Aprepitant und innerhalb 2 Wochen nach jeder 3-Tages-Therapie mit Aprepitant bei Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie die Prothrombinzeit (INR) engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn gesunde Probanden, die unter Dauertherapie mit Warfarin stabil eingestellt waren, eine Einzeldosis Aprepitant von 125 mg an Tag 1 und von 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 erhielten, wurde an Tag 3 keine Wirkung von Aprepitant auf die AUC von R(+)- oder S(-)-Warfarin festgestellt, jedoch nahm die Minimalkonzen­tration von S(-)-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) 5 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Aprepitant um 34 % ab, begleitet von einer Verringerung der INR um 14 %.

Tolbutamid

Aprepitant, in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 gegeben, verkleinerte die AUC von Tolbutamid (einem CYP2C9-Substrat) um 23 % an Tag 4, um 28 % an Tag 8 und um 15 % an Tag 15, wenn vor der 3-Tages-Therapie mit Aprepitant und an den Tagen 4, 8 und 15 eine Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid oral verabreicht wurde.

Hormonale Kontrazeptiva

Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach einer Therapie mit Aprepitant vermindert sein. Alternative nicht hormonelle unterstützende Maßnahmen zur Verhütung müssen während der Behandlung mit Aprepitant und während der 2 Monate nach der letzten Dosis Aprepitant ergriffen werden.

In einer klinischen Studie wurde an den Tagen 1 bis 21 je eine Einzeldosis eines aus Ethinylestradiol und Norethindron bestehenden oralen Kontrazeptivums zusammen mit Aprepitant, in einem Therapieschema mit 125 mg an Tag 8 und 80 mg/Tag an den Tagen 9 und 10 sowie Ondansetron 32 mg intravenös an Tag 8 und Dexamethason oral 12 mg an Tag 8 und 8 mg/Tag an den Tagen 9, 10 und 11, verabreicht. In dieser Studie sanken an den Tagen 9 bis 21 die Ethinylestradiol-Minimalkonzen­trationen um 64 % und die Norethindron-Minimalkonzen­trationen um 60 %.

5-HT3-Antagonisten

In klinischen Interaktionsstudien hatte Aprepitant keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Ondansetron, Granisetron oder Hydrodolasetron (aktiver Metabolit von Dolasetron).

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Aprepitant

Bei gleichzeitiger Anwendung von Aprepitant mit Wirkstoffen, die die CYP3A4-Aktivität inhibieren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon und Proteaseinhibi­toren) muss man Vorsicht walten lassen, da durch die Kombination um das Mehrfache erhöhte Plasmakonzentra­tionen von Aprepitant zu erwarten sind (siehe Abschnitt 4.4).

Eine gleichzeitige Anwendung von Aprepitant mit Wirkstoffen, die die CYP3A4-Aktivität stark induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital), muss vermieden werden, da die Kombination zu erniedrigten Plasmakonzentra­tionen von Aprepitant führt und damit möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von Aprepitant. Eine gleichzeitige Einnahme von Aprepitant mit pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, wird nicht empfohlen.

Ketoconazol

Die Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von Aprepitant an Tag 5 eines 10-tägigen Therapieschemas mit 400 mg Ketoconazol pro Tag (ein starker CYP3A4-Inhibitor) vergrößerte die AUC von Aprepitant um das ca. 5-Fache und verlängerte die mittlere terminale Halbwertszeit von Aprepitant um das ca. 3-Fache.

Rifampicin

Die Anwendung einer 375-mg-Einzeldosis von Aprepitant an Tag 9 eines 14-tägigen Therapieschemas von 600 mg Rifampicin pro Tag (ein starker CYP3A4-Induktor) verkleinerte die AUC von Aprepitant um 91 % und verkürzte die mittlere terminale Halbwertszeit um 68 %.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und bis 28 Tage nach Einnahme von Aprepitant vermindert sein. Alternative nicht hormonelle unterstützende Maßnahmen zur Verhütung sollten während der Behandlung mit Aprepitant und während der 2 Monate nach der letzten Dosis Aprepitant ergriffen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Schwangerschaft

Für Aprepitant liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaften vor. Das reproduktionsto­xische Potential von Aprepitant wurde nicht vollständig bestimmt, da in Tierstudien keine höheren Expositionsspiegel als beim Menschen unter therapeutischer Exposition einer Dosis von 125 mg/80 mg erreicht werden konnten. Diese Studien zeigten keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Potenzielle Auswirkungen der Veränderungen der Neurokininregu­lation auf die Reproduktion sind unbekannt. Es wird nicht empfohlen Aprepitant während der Schwangerschaft nicht einzunehmen, es sei denn, es ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

Aprepitant geht in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Aprepitant beim Menschen in die Muttermilch übergeht; deshalb wird während der Behandlung mit Aprepitant Stillen nicht empfohlen.

Fertilität

Das Potential für Auswirkungen von Aprepitant auf die Fertilität konnte nicht vollständig bestimmt werden, da in Tierstudien keine höheren Expositionsspiegel erreicht wurden als beim Menschen unter therapeutischer Exposition. Diese Fertilitätsstudien zeigten keinen direkt oder indirekt schädlichen Effekt bezüglich Paarungsverhalten, Fertilität, embryonaler/fetaler Entwicklung oder Anzahl und Beweglichkeit der Spermien (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Aprepitant kann geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Schwindel und Abgeschlagenheit können nach der Einnahme von Aprepitant auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Unbedenklichkeit von Aprepitant wurde an ca. 6.500 Erwachsenen in mehr als 50 Studien sowie in 2 pivotalen pädiatrischen klinischen Studien an 184 Kindern und Jugendlichen untersucht.

Bei hoch emetogener Chemotherapie (HEC) waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Erwachsenen unter Aprepitant-Therapie mit einer höheren Inzidenz als unter Standardtherapie

berichtet wurden: Schluckauf (4,6 % vs. 2,9 %), erhöhte Werte von Alaninaminotran­sferase (ALT) (2,8 % vs. 1,1 %), Dyspepsie (2,6 % vs. 2,0 %), Obstipation (2,4 % vs. 2,0 %), Kopfschmerzen (2,0 % vs. 1,8 %) und verminderter Appetit (2,0 % vs. 0,5 %). Die häufigste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Aprepitant-Therapie bei moderat emetogener Chemotherapie (MEC) mit einer höheren Inzidenz als unter Standardtherapie berichtet wurde, war Abgeschlagenheit (1,4 % vs. 0,9 %).

Bei emetogener Chemotherapie waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen unter Aprepitant-Therapie mit einer höheren Inzidenz als unter Standardtherapie berichtet wurden, Schluckauf (3,3 % vs. 0,0 %) und Hitzegefühl (1,1 % vs. 0,0 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen wurden in einer gepoolten Analyse von HEC- und MEC-Studien unter Aprepitant häufiger als unter Standardtherapie bei Erwachsenen oder bei Kindern und Jugendlichen oder nach Markteinführung beobachtet. Die in der Tabelle dargestellten Häufigkeitska­tegorien basieren auf den Studien an Erwachsenen; die in pädiatrischen Studien beobachteten Häufigkeiten waren ähnlich oder geringer, sofern in der Tabelle nicht anders angegeben. Einige bei Erwachsenen weniger häufige Nebenwirkungen wurden in den pädiatrischen Studien nicht beobachtet.

Häufigkeiten werden definiert als: Sehr häufig (> 1/10), Häufig (> 1/100, < 1/10), Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), Selten (> 1/10.000, < 1/1.000), Sehr selten (< 1/10.000) und Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse	Nebenwirkung	Häufigkeit
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Candidiasis, Staphylokokke­ninfektion	Selten
Erkrankungen des Blut- und des Lymphsystems	febrile Neutropenie, Anämie	gelegentlich
Erkrankungen des Immunsystems	Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich anaphylaktischer Reaktionen	nicht bekannt
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen	verminderter Appetit	häufig
	Polydipsie	Selten
Psychiatrische Erkrankungen	Angstgefühl	gelegentlich
	Orientierungsstörun­g, euphorische Stimmung	selten
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	häufig
	Schwindelgefühl, Somnolenz	gelegentlich
	kognitive Störung, Lethargie, Geschmacksstörung	selten
Augenerkrankungen	Konjunktivitis	selten

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	Tinnitus	Selten
Herzerkrankungen	Palpitationen	gelegentlich
	Bradykardie, kardiovaskuläre Erkrankungen	selten
Gefäßerkrankungen	Hitzewallungen/Hit­zegefühl	Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums	Schluckauf	häufig
	Schmerzen im Oropharynx, Niesen, Husten, postnasale Schleimbildung, Rachenreizung	selten
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Obstipation, Dyspepsie	häufig
	Aufstoßen, Übelkeit*, Erbrechen*, gastroösophageale Refluxerkrankung, Abdominalschmerzen, Mundtrockenheit, Flatulenz	gelegentlich
	Ulcus duodeni mit Perforation, Stomatitis, aufgetriebener Bauch, harter Stuhl, neutropenische Kolitis	selten
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Ausschlag, Akne	gelegentlich
	Lichtempfindlichke­itsreaktion, Hyperhidrosis, Seborrhö, Hautläsion, Hautausschlag mit Juckreiz, Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse	selten
	Pruritus, Urtikaria	nicht bekannt
Skelettmuskulatur- und Bindegewebser­krankungen	Muskelschwäche, Muskelspasmen	selten
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege	Dysurie	gelegentlich
	Pollakisurie	selten
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Abgeschlagenheit	häufig
	Asthenie, Unwohlsein	gelegentlich
	Ödeme, Brustkorbbeschwer­den, Gangstörungen	selten
Untersuchungen	erhöhte ALT-Werte	häufig
	erhöhte AST-Werte, erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase im Blut	gelegentlich
	Erythrozyten im Urin nachweisbar, Natriumwerte im Blut erniedrigt, Gewichtsabnahme, erniedrigte Neutrophilenzahl, Glukose im Urin nachweisbar, vermehrte Urinausscheidung	selten

Übelkeit und Erbrechen waren Wirksamkeitspa­rameter in den ersten 5 Tagen nach

Chemotherapie und wurden erst danach als Nebenwirkungen berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungspro­file bei Erwachsenen entsprachen in der jeweiligen Studienverlängerung der HEC- und MEC-Studien bei bis zu 6 weiteren Therapiezyklen im Allgemeinen denen im 1. Therapiezyklus beobachteten.

In einer zusätzlichen klinischen Studie mit einem aktiven Kontrollregime mit 1.169 erwachsenen Patienten, die Aprepitant und HEC erhielten, war das Nebenwirkungsprofil mit dem in anderen HEC-Studien mit Aprepitant grundsätzlich vergleichbar.

Weitere Nebenwirkungen wurden bei erwachsenen Patienten unter Behandlung mit Aprepitant bei Übelkeit und Erbrechen nach Operationen (PONV) mit größerer Häufigkeit als unter Ondansetron beobachtet: Schmerzen im Oberbauch, veränderte Darmgeräusche, Obstipation, Dysarthrie, Dyspnoe, Hypoästhesie, Schlaflosigkeit, Miosis, Übelkeit, sensorische Störungen, Magenbeschwerden, Subileus*, reduzierte Sehschärfe, Giemen.

* Bei Patienten unter höherer Aprepitant-Dosis beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung muss Aprepitant abgesetzt und die üblichen unterstützenden Maßnahmen sowie die Überwachung des Patienten eingeleitet werden. Aufgrund der antiemetischen Wirkung von Aprepitant ist eine Arzneimittel-induzierte Emesis möglicherweise nicht erfolgreich.

Aprepitant kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, ATC-Code: A04AD12

Aprepitant ist ein selektiver, hochaffiner Human-Substanz-P-Neurokinin 1-(NK1)-Rezeptor-Antagonist.

3-Tages-Therapieschema mit Aprepitant bei Erwachsenen

In 2 randomisierten doppelblinden Studien mit insgesamt 1.094 erwachsenen Patienten unter Chemotherapie einschließlich Cisplatin > 70 mg/m2 wurde Aprepitant in Kombination mit einem Ondansetron/De­xamethason-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.2) mit der Standardtherapie (Placebo plus Ondansetron 32 mg intravenös an Tag 1 plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1 und 8 mg oral 2-mal/Tag an Tag 2 bis 4) verglichen. Obwohl in den klinischen Studien Ondansetron in einer Dosis von 32 mg intravenös angewendet wurde, stellt dies nicht mehr die empfohlene Dosierung dar. Siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) des gleichzeitig angewendeten 5-HT3-Antagonisten für eine geeignete Dosierungsempfeh­lung.

Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender zusammengesetzter Parameter beurteilt: vollständiges Ansprechen (per Definition keine emetische Episode und keine Notwendigkeit zusätzlicher antiemetischer Therapie) hauptsächlich während des 1. Therapiezyklus. Die Ergebnisse wurden für jede Studie einzeln und für beide Studien kombiniert ausgewertet.

Eine Zusammenfassung der relevanten Ergebnisse der kombinierten Analyse ist in Tabelle 1 dargestellt:

Tabelle 1

Prozent der erwachsenen Patienten unter hoch emetogener Chemotherapie, die auf die

Therapie ansprachen (nach Behandlungs-Gruppe und -Phase) – 1. Zyklus

ZUSAMMENGESETZTE Aprepitant- Standardtherapie Differenzen*

MESSPARAMETER Therapieschema (N = 524) #

(N = 521) #

% %% (95 % KI)

Vollständiges Ansprechen (keine Emesis, keine zusätzliche antiemetische

_____________­_______________ Notfallmedika­tion) _____________­______________

Gesamt (0–120
Stunden)	67,7	47,8	19,9	(14,0; 25,8)
0–24 Stunden	86,0	73,2	12,7	(7,9; 17,6)
25–120 Stunden	71,5	51,2	20,3	(14,5; 26,1)

EINZELNE MESSPARAMETER

Keine Emesis (keine emetischen Episoden, ungeachtet des Gebrauchs zusätzlicher _____________­____________ antiemetischer Notfallmedikation) _____________­____________

Gesamt (0–120

Stunden)	71,9	49,7	22,2	(16,4; 28,0)
0–24 Stunden	86,8	74,0	12,7	(8,0; 17,5)
25–120 Stunden	76,2	53,5	22,6	(17,0; 28,2)

Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS-Wert < 25 mm auf einer Skala von 0–100 mm)'

Gesamt (0–120

Stunden)	72,1	64,9	7,2	(1,6; 12,8)
25–120 Stunden	74,0	66,9	7,1	(1,5; 12,6)

* Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Geschlecht und begleitender Chemotherapie ermittelt; diese wurden in die Primäranalysen (“odds ratios” und logistische Regressionsmodelle) mit einbezogen.

# Für einen Patienten unter Aprepitant-Therapieschema liegen nur Daten der akuten Phase vor, er wurde aus der Gesamtanalyse und der Analyse der verzögerten Phase ausgeschlossen; für einen Patienten unter Standardtherapie liegen nur Daten der verzögerten Phase vor, er wurde von der Gesamtanalyse und der Analyse der akuten Phase ausgeschlossen.

Die geschätzte Dauer bis zur jeweils ersten Emesis in der kombinierten Analyse ist in der Kaplan- Meier-Kurve in Abb. 1 dargestellt.

Abbildung 1

Prozent der erwachsenen Patienten unter hoch emetogener Chemotherapie ohne Emesis bei Zyklus 1

Statistisch signifikante Unterschiede in der Wirksamkeit wurden auch individuell in jeder der beiden Studien beobachtet.

Im Rahmen dieser beiden Studien nahmen 851 erwachsene Patienten an einer Mehrfachzyklen-Studienverlängerung mit bis zu 5 zusätzlichen Chemotherapiezyklen teil. Die Wirksamkeit des Aprepitant-Therapieschemas blieb offensichtlich über alle Therapiezyklen hinweg gleichmäßig erhalten.

In einer randomisierten, doppelblinden Studie wurden insgesamt 866 erwachsene Patienten (864 Frauen, 2 Männer) eingeschlossen, die eine Chemotherapie mit 750–1.500 mg/m2 Cyclophosphamid oder mit 500–1.500 mg/m2 Cyclophosphamid und Doxorubicin (< 60 mg/m2) oder mit Epirubicin (< 100 mg/m2) erhielten. Die Patienten wurden mit Aprepitant nach einem Therapieschema in Kombination mit Ondansetron/De­xamethason (siehe Abschnitt 4.2) im Vergleich zu einem Standardthera­pieschema (Placebo plus 8 mg Ondansetron oral ([2-mal an Tag 1 und alle 12 Stunden an Tag 2 und 3] plus 20 mg Dexamethason oral an Tag 1) behandelt.

Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender zusammengesetzter Parameter beurteilt: vollständiges Ansprechen (per Definition keine emetische Episode und keine Notwendigkeit zusätzlicher antiemetischer Therapie) hauptsächlich während des 1. Therapiezyklus.

Eine Zusammenfassung der relevanten Ergebnisse der Studie ist in Tabelle 2 dargestellt:

Tabelle 2

Prozent der erwachsenen Patienten, die auf die Therapie ansprachen (nach BehandlungsGruppe und -Phase) – 1. Zyklus moderat emetogene Chemotherapie

ZUSAMMENGESETZTE Aprepitant- Standardtherapie Differenzen*

MESSPARAMETER Therapieschema (N = 424) #

(N = 433) #

%%% (95 % KI)

Vollständiges Ansprechen (keine Emesis, keine zusätzliche antiemetische

_____________­_______________ Notfallmedika­tion) _____________­______________

Gesamt (0–120
Stunden)	50,8	42,5	8,3	(1,6; 15,0)
0–24 Stunden	75,7	69,0	6,7	(0,7; 12,7)
25–120 Stunden	55,4	49,1	6,3	(-0,4; 13,0)

EINZELNE MESSPARAMETER

Keine Emesis (keine emetischen Episoden, ungeachtet des Gebrauchs zusätzlicher

_____________­____________ antiemetischer Notfallmedikation) _____________­____________

Gesamt (0–120

Stunden)	75,7	58,7	17,0	(10,8; 23,2)
0–24 Stunden	87,5	77,3	10,2	(5,1; 15,3)
25–120 Stunden	80,8	69,1	11,7	(5,9; 17,5)
Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS-Wert < 25 mm			auf einer Skala von 0–100
mm)
Gesamt (0–120 Stunden)	60,9	55,7	5,3	(-1,3; 11,9)
0–24 Stunden	79,5	78,3	1,3	(-4,2; 6,8)
25–120 Stunden	65,3	61,5	3,9	(-2,6; 10,3)

* Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Alter (< 55 Jahre, > 55 Jahre) und Studiengruppe ermittelt; diese wurden in die Primäranalysen (“odds ratios” und logistische Regressionsmodelle) mit einbezogen.

# Für einen Patienten unter Aprepitant-Therapieschema liegen nur Daten der akuten Phase vor, er wurde aus der Gesamtanalyse und der Analyse der verzögerten Phase ausgeschlossen.

Im Rahmen dieser Studie nahmen 744 erwachsene Patienten an einer Mehrfachzyklen­Studienverlänge­rung mit bis zu 3 zusätzlichen Chemotherapiezyklen teil. Die Wirksamkeit des Aprepitant-Therapieschemas blieb offensichtlich über alle Therapiezyklen hinweg gleichmäßig erhalten.

In einer zweiten multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, parallelarmigen klinischen Studie wurde das Aprepitant-Therapieschema mit der Standardtherapie bei 848 erwachsenen Patienten (652 Frauen, 196 Männer) unter einem Chemotherapie­regime, das jegliche intravenöse Dosen Oxaliplatin, Carboplatin, Epirubicin, Idarubicin, Ifosfamid, Irinotecan, Daunorubicin, Doxorubicin, Cyclophosphamid intravenös (< 1.500 mg/m2) oder Cytarabin intravenös (> 1 g/m2) mit einbezog, verglichen. Die Patienten unter dem Aprepitantregime erhielten eine Chemotherapie aufgrund unterschiedlicher Tumorarten, darunter 52 % mit Brustkrebs, 21 % mit gastrointestinalen Tumoren einschl. kolorektalem Karzinom, 13 % mit Lungenkrebs und 6 % mit gynäkologischen Tumoren. Das Aprepitantregime in Kombination mit Ondansetron/De­xamethasonregi­me (siehe Abschnitt 4.2) wurde mit der Standardtherapie (Placebo in Kombination mit Ondansetron 8 mg oral (zweimal an Tag 1 und alle 12 Stunden an den Tagen 2 und 3) plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1) verglichen.

Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender primärer und entscheidender sekundärer Endpunkte beurteilt: Kein Erbrechen während des Gesamtzeitraums (0 bis 120 Stunden nach der Chemotherapie), einer Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit des Aprepitantregimes bei Chemotherapie­induzierter Übelkeit und Erbrechen (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting, CINV) sowie dem vollständigen Ansprechen (definiert als kein Erbrechen und keine zusätzliche antiemetische Notfallmedikation) während des Gesamtzeitraums (0 bis 120 Stunden nach der Chemotherapie).

Darüber hinaus wurde „Keine Signifikante Übelkeit im Gesamtzeitraum (0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie)“ als ein Studienendpunkt gewertet und in der akuten und verzögerten Phase in die Post-Hoc-Analyse eingeschlossen.

Eine Zusammenfassung der entscheidenden Studienergebnisse ist in Tabelle 3 aufgeführt:

Tabelle 3

Prozent der erwachsenen Patienten, die auf die Therapie ansprachen (nach BehandlungsGruppe und -Phase) Studie 2 – Zyklus 1 Moderat emetogene Chemotherapie

ZUSAMMENGESETZTE Aprepitant- Standardtherapie Differenzen*

MESSPARAMETER Therapieschema (N = 406)

(N = 425)

% %% (95 % KI)

Vollständiges Ansprechen (keine Emesis, keine zusätzliche antiemetische

_____________­_______________ Notfallmedika­tion) _____________­______________

Gesamt (0–120 Stunden)	68,7	56,3	12,4	(5,9; 18,9)
0–24 Stunden	89,2	80,3	8,9	(4,0; 13,8)
25–120 Stunden	70,8	60,9	9,9	(3,5; 16,3)
Keine Emesis (keine emetischen Episoden, ungeachtet des Gebrauchs zusätzlicher
	antiemetischer Notfallmedikation)
Gesamt (0–120 Stunden)	76,2	62,1	14,1	(7,9; 20,3)
0–24 Stunden	92,0	83,7	8,3	(3,9; 12,7)
25–120 Stunden	77,9	66,8	11,1	(5,1; 17,1)
Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS-Wert < 25 mm auf einer Skala von 0–100
mm)
Gesamt (0–120 Stunden)	73,6	66,4	7,2	(1,0; 13,4)
0–24 Stunden	90,9	86,3	4,6	(0,2; 9,0)
25–120 Stunden	74,9	69,5	5,4	(-0,7; 11,5)

* Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Geschlecht und Gebiet ermittelt; diese wurden in die Primäranalysen unter Anwendung logistischer Modelle mit einbezogen.

Der Vorteil der Aprepitant-Kombinationsthe­rapie in der Studiengesamtpo­pulation entstand hauptsächlich durch die Ergebnisse der Patienten, die unter Standardregime schlecht kontrolliert waren, wie beispielsweise Frauen, obwohl die Ergebnisse unabhängig von Alter, Geschlecht oder Tumorart zahlenmäßig besser ausfielen. Vollständiges Ansprechen auf das Aprepitantregime bzw. die Standardtherapie wurde erreicht bei 209/324 (65 %) bzw. 161/320 (50 %) bei Frauen und 83/101 (82 %) bzw. 68/87 (78 %) bei Männern.

Kinder und Jugendliche

In einer randomisierten, doppelblinden, Verum-kontrollierten klinischen Studie, in die 302 Kinder und Jugendliche (im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren) eingeschlossen wurden, die eine moderat oder hoch emetogene Chemotherapie erhielten, wurde das Aprepitantregime mit einem Kontrollregime zur Prävention von CINV verglichen. Die Wirksamkeit des Aprepitantregimes wurde nur in einem Zyklus (Zyklus 1) beurteilt. Die Patienten hatten die Möglichkeit, in den nachfolgenden Zyklen Aprepitant unverblindet zu erhalten (optionale Zyklen 2–6), jedoch wurde die Wirksamkeit in diesen optionalen Zyklen nicht bewertet. Das Aprepitantregime für Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren (n = 47) bestand aus Aprepitant Hartkapseln zu 125 mg oral an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 in Kombination mit Ondansetron an Tag 1. Das Aprepitantregime für Kinder im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren (>6 Monate, <12 Jahre; n = 105) bestand aus Aprepitant Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen zu 3,0 mg/kg (bis 125 mg) an Tag 1 und 2,0 mg/kg (bis 80 mg) an den Tagen 2 und 3 in Kombination mit Ondansetron an Tag 1. Das Kontrollregime für Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren (n = 48) und Kinder im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren (>6 Monate, <12 Jahre; n = 102) bestand aus Placebo anstelle von Aprepitant an den Tagen 1, 2 und 3 in Kombination mit Ondansetron an Tag 1. Aprepitant oder Placebo und Ondansetron wurden 1 Stunde bzw. 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie gegeben. Intravenöses Dexamethason war nach Ermessen des Arztes als Teil des antiemetischen Therapieschemas bei pädiatrischen Patienten beider Altersgruppen erlaubt. Bei den pädiatrischen Patienten, die Aprepitant erhielten, war eine Dosisreduktion von Dexamethason (um 50 %) vorgeschrieben. Bei den pädiatrischen Patienten, die mit dem Kontrollregime behandelt wurden, war keine Dosisreduktion verlangt. Von den pädiatrischen Patienten erhielten 29 % im Aprepitantregime und 28 % im Kontrollregime Dexamethason als Teil des Regimes in Zyklus 1.

Die antiemetische Wirkung von Aprepitant wurde über einen Zeitraum von 5 Tagen (120 Stunden) nach Beginn der Chemotherapie an Tag 1 untersucht. Als primärer Endpunkt galt das vollständige Ansprechen während der verzögerten Phase (25 bis 120 Stunden nach Beginn der Chemotherapie) in Zyklus 1. Die relevanten Studienergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4

Anzahl (%) der pädiatrischen Patienten mit vollständigem Ansprechen und ohne Erbrechen (nach Behandlungs-Gruppe und -Phase) – Zyklus 1 (Intent-to-Treat-Population)

	Aprepitantregime n/m (%)	Kontrollregime n/m (%)
PRIMÄRER ENDPUNKT
Vollständiges Ansprechen* -verzögerte Phase	77/152 (50,7)#	39/150 (26,0)
ANDERE PRÄSPEZIFIZIERT	E ENDPUNKTE
Vollständiges Ansprechen* -akute Phase	101/152 (66,4)t	78/150 (52,0)
Vollständiges Ansprechen* -Gesamtphase	61/152 (40,1)#	30/150 (20,0)
Kein Erbrechen§ -Gesamtphase	71/152 (46,7)#	32/150 (21,3)
*Vollständiges Ansprechen = keine Anwendung von Notfall #p < 0,01 im Vergleich zum K tp < 0,05 im Vergleich zum K §Kein Erbrechen = kein Erbre n/m = Anzahl der Patienten m eingeschlossenen Patienten. Akute Phase: 0 bis 24 Stunde Verzögerte Phase: 25 bis 120 Gesamtphase: 0 bis 120 Stun	kein Erbrechen oder Würgen oder trockenes Erbrechen und medikation. ontrollregime ontrollregime chen oder Würgen oder trockenes Erbrechen it erwünschtem Ansprechen/Anzahl der zum Zeitpunkt n nach Beginn der Chemotherapie. Stunden nach Beginn der Chemotherapie. den nach Beginn der Chemotherapie.

Wie in der Kaplan-Meier-Kurve in Abbildung 2 dargestellt, war die geschätzte Zeitspanne bis zum ersten Erbrechen nach Beginn der Chemotherapie unter dem Aprepitantregime länger (die geschätzte mediane Zeitspanne bis zum ersten Erbrechen betrug 94,5 Stunden) als in der Kontrollregime-Gruppe (die geschätzte mediane Zeitspanne bis zum ersten Erbrechen betrug 26,0 Stunden).

Abbildung 2

Zeitspanne bis zur ersten emetischen Episode von Beginn der Chemotherapie-Gabe in der Gesamtphase – pädiatrische Patienten – Zyklus 1 (Intent-to-Treat-Population)

Eine Analyse der Wirksamkeit in den Subpopulationen in Zyklus 1 zeigte, dass unabhängig von Alter, Geschlecht, Anwendung von Dexamethason zur antiemetischen Prophylaxe und Emetogenität der Chemotherapie, das Aprepitantregime hinsichtlich der Endpunkte zum vollständigen Ansprechen eine bessere Kontrolle der Emesis ermöglichte als das Kontrollregime.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Aprepitant zeigt eine nichtlineare Pharmakokinetik. Sowohl Clearance als auch absolute Bioverfügbarkeit nehmen mit steigender Dosis ab.

Resorption

Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Aprepitant beträgt ca. 67 % für die 80-mg-Hartkapseln und 59 % für die 125-mg- Hartkapseln. Die mittlere Spitzenplasma­konzentration (Cmax) von Aprepitant trat nach etwa 4 Stunden (tmax) auf. Die orale Anwendung einer Hartkapseln in Verbindung mit einem standardisierten 800 Kcal Frühstück führte zu einer Zunahme von bis zu 40 % der AUC von Aprepitant. Diese Zunahme wird als nicht klinisch relevant angesehen.

Die Pharmakokinetik von Aprepitant ist im klinischen Dosisbereich nichtlinear. Bei jungen gesunden Erwachsenen stieg die AUC0-» zwischen der 80-mg- und der 125-mg-Einzeldosis um 26 % mehr als dosisproportional an, wenn die Dosen nach einer Mahlzeit eingenommen wurden.

Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis Aprepitant an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an Tag 2 und 3 betrug die AUC0–24 h (Mittelwert ± SD) ca. 19,6 ± 2,5 pg^h/ml an Tag 1 und 21,2 ± 6,3 pg^h/ml an Tag 3. Die Cmax betrug 1,6 ± 0,36 pg/ml an Tag 1 und 1,4 ± 0,22 pg/ml an Tag 3.

Verteilung

Aprepitant ist stark an Proteine gebunden, im Durchschnitt zu 97 %. Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady State (Vdss) beträgt beim Menschen ca. 66l.

Biotransformation

Aprepitant wird weitgehend metabolisiert. Bei gesunden jungen Erwachsenen trägt Aprepitant zu ca. 19 % der Radioaktivität bei, die 72 Stunden nach einer intravenösen Einzeldosis von 100 mg [14C]-markiertem Fosaprepitant, einem Prodrug von Aprepitant, im Plasma auftritt, was für ein beträchtliches Vorhandensein von Metaboliten im Plasma spricht. Im menschlichen Plasma wurden zwölf Aprepitant-Metaboliten identifiziert. Die Metabolisierung von Aprepitant erfolgt zum großen Teil über Oxidation am Morpholinring und an seinen Seitenketten, wobei die entstehenden Metaboliten nur schwach aktiv sind. In-vitro -Studien mit menschlichen Lebermikrosomen ergaben, dass Aprepitant hauptsächlich über CYP3A4 und möglicherweise geringfügig über CYP1A2 und CYP2C19 metabolisiert wird.

Elimination

Aprepitant wird nicht in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Metaboliten werden mit demnUrin und biliär über die Fäzes ausgeschieden. Nach einer intravenösen 100-mg-Einzeldosis [14C]-markiertem Fosaprepitant, einem Prodrug von Aprepitant, wurden bei gesunden Probanden ca. 57 % der Radioaktivität im Urin und 45 % in den Fäzes wiedergefunden.

Die Plasma-Clearance von Aprepitant ist dosisabhängig, nimmt mit steigender Dosis ab und reicht von ca. 60–72 ml/min im therapeutischen Dosisbereich. Die terminale Halbwertszeit beträgt zwischen 9 und 13 Stunden.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten: Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von Aprepitant an Tag 1 und 80 mg an den Tagen 2 bis 5 war die AUC0–24 h von Aprepitant an Tag 1 ca. 21 % und an Tag 5 ca. 36 % größer bei älteren (> 65 Jahre) als bei jüngeren Erwachsenen. Die Cmax war bei älteren an Tag 1 um 10 % und an Tag 5 um 24 % höher als bei jüngeren Erwachsenen. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für ältere Patienten keine Dosisanpassung von Aprepitant erforderlich.

Geschlecht: Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von Aprepitant ist die Cmax von Aprepitant bei Frauen um 16 % höher als bei Männern. Die Halbwertszeit von Aprepitant ist bei Frauen ca. 25 % kürzer als bei Männern und tmax tritt in etwa gleichzeitig ein. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für Aprepitant keine geschlechtsbedingte Dosisanpassung erforderlich.

Leberfunktion­sstörung: Leichte Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse A) beeinflusst die Pharmakokinetik von Aprepitant in keinem klinisch relevanten Ausmaß. Für Patienten mit leichter Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten lassen keine Schlüsse auf den Einfluss von mäßiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse B) auf die Pharmakokinetik von Aprepitant zu. Zu Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C) liegen derzeit weder klinische noch pharmakokinetische Daten vor.

Nierenfunktion­sstörung : Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse wurde eine Einzeldosis von 240 mg Aprepitant angewendet.

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung sank die AUC0-„ von Gesamt-Aprepitant (ungebunden und proteingebunden) um 21 % und die Cmax um 32 % im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse sank die AUC0-„ von Gesamt-Aprepitant um 42 % und die Cmax um 32 %. Aufgrund mäßiger Verringerung der Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde die AUC des pharmakologisch aktiven ungebundenen Aprepitant von Patienten mit Nierenfunktion­sstörung gegenüber gesunden Probanden nicht signifikant verändert. Eine Hämodialyse, die 4 bzw. 48 Stunden nach der Einnahme durchgeführt wurde, hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant; weniger als 0,2 % der Dosis wurden im Dialysat wiedergefunden.

Daher ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung oder Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse keine Dosisanpassung von Aprepitant erforderlich.

Kinder und Jugendliche : Im Rahmen eines 3-Tage-Therapieschemas führte die Einnahme von Aprepitant-Kapseln (125/80/80 mg) bei der Mehrzahl der jugendlichen Patienten (im Alter zwischen 12 bis 17 Jahre) zu einer AUC0–24 h von über 17 pg^h/ml an Tag 1, mit Konzentrationen (Cmin) am Ende der Tage 2 und 3 von über 0,4 pg/ml. Die mediane Spitzenplasma­konzentration (Cmax) betrug ungefähr 1,3 pg/ml an Tag 1 und trat nach etwa 4 Stunden auf. Im Rahmen eines 3-Tage-Therapieschemas führte die Anwendung von Aprepitant-Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (3/2/2 mg/kg) bei der Mehrzahl der Patienten im Alter von 6 Monaten bis 12 Jahren (>6 Monate,

<12 Jahre) zu einer AUC0–24 h von über 17 pg^h/ml an Tag 1, mit Konzentrationen (Cmin) am Ende der Tage 2 und 3 von über 0,1 pg/ml. Die mediane Spitzenplasma­konzentration (Cmax) betrug ungefähr 1,2 pg/ml an Tag 1 und trat nach etwa 5 bis 7 Stunden auf.

Eine populationsphar­makokinetische Analyse bei pädiatrischen Patienten (im Alter zwischen 6 Monaten und 17 Jahren) legt nahe, dass Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Aprepitant haben.

Konzentrations-Wirkungsbeziehung

Positronen-Emissions-Tomographie(PET)-Untersuchungen unter Verwendung eines hochspezifischen NK1-Rezeptor-Tracers bei gesunden jungen Männern zeigten, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert und dosis- und plasmakonzentra­tionsabhängig an NK1-Rezeptoren bindet. Man geht davon aus, dass die nach einer 3-Tages-Therapie mit Aprepitant erreichten Plasmakonzentra­tionen von Aprepitant bei Erwachsenen dazu führen, dass mehr als 95 % der zerebralen NK1-Rezeptoren besetzt sind.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität nach Einzeldosen und nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial, zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Hierbei muss jedoch beachtet werden, dass die systemische Exposition bei Nagetieren ähnlich oder sogar niedriger war als die therapeutische Exposition beim Menschen unter 125 mg/80 mg. Insbesondere in Reproduktionsstu­dien werden die Daten für eine angemessene Risikoabschätzung beim Menschen als unzureichend betrachtet, obwohl mit den beim Menschen vergleichbaren Expositionswerten keine schädlichen Effekte beobachtet wurden.

In einer Toxizitätsstudie an Jungtieren, in der Ratten von Tag 10 nach der Geburt bis Tag 63 behandelt wurden, führte Aprepitant bei weiblichen Tieren ab einer Dosierung von 250 mg/kg zweimal täglich zu einer früheren Öffnung der Vagina und bei männlichen Tieren ab einer Dosierung von 10 mg/kg zweimal täglich zu einer verzögerten präputialen Trennung. Es gab keine Sicherheitsabstände zur klinisch relevanten Exposition. Behandlungsbedingte Effekte auf Paarung, Fertilität, embryonales/fetales Überleben oder pathologische Veränderungen der Fortpflanzungsor­gane wurden nicht beobachtet. In einer Toxizitätsstudie an Jungtieren, in der Hunde von Tag 14 nach der Geburt bis Tag 42 behandelt wurden, wurde bei männlichen Tieren bei einer Dosierung von 6 mg/kg/Tag ein vermindertes Hodengewicht und eine verminderte Größe der Leydig-Zellen beobachtet. Bei weiblichen Tieren wurden ab einer Dosierung von 4 mg/kg/Tag eine Gewichtszunahme des Uterus, eine Hypertrophie von Uterus und Zervix sowie Ödeme in den Vaginalgeweben beobachtet. Es gab keine Sicherheitsabstände zur klinisch relevanten Exposition gegenüber Aprepitant. Bei Kurzzeitbehandlung laut empfohlenem Dosisregime sind diese Befunde wahrscheinlich nicht klinisch relevant.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Sucrose

Mikrokristalline Cellulose Sphere 500 (E 460)

Hydroxypropyl­cellulose (E463)

Natriumdodecyl­sulfat

Kapselhülle (125 mg)

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Eisenoxid rot(E 172)

Kapselhülle (80 mg)

Gelatine

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aprepitant Sandoz 80 mg – Hartkapseln

Aluminium-OPA-Alu/PVC Blister mit einer 80-mg-Hartkapsel

Aluminium-OPA-Alu/PVC Blister mit zwei 80-mg-Hartkapseln

3 Aluminium-OPA-Alu/PVC Blister mit jeweils einer 80-mg-Hartkapsel

5 Aluminium-OPA-Alu/PVC Blister mit jeweils einer 80-mg-Hartkapsel

Aprepitant Sandoz 125 mg – Hartkapseln

Aluminium-OPA-Alu/PVC Blister mit einer 125-mg-Hartkapsel

Aluminium-OPA-Alu/PVC Blister mit zwei 125-mg-Hartkapsel

3 Aluminium-OPA-Alu/PVC Blister mit jeweils einer 125-mg-Hartkapsel

5 Aluminium-OPA-Alu/PVC Blister mit jeweils einer 125-mg-Hartkapsel

Aprepitant Sandoz 80 mg + 125 mg – Hartkapseln

Aluminium-OPA-Alu/PVC Blister mit einer 125-mg-Hartkapsel

Aluminium-OPA-Alu/PVC Blister mit zwei 80-mg-Hartkapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Sandoz GmbH, 6250 Kundl, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Aprepitant Sandoz 80 mg Z.Nr: 138076

Aprepitant Sandoz 125 mg Z.Nr: 138077

Aprepitant Sandoz 80 mg + 125 mg Z.Nr: 138078

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13.12.2017

10. STAND DER INFORMATION

07/2020

Mehr Informationen über das Medikament Aprepitant Sandoz 125 mg – Hartkapseln

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 138077
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Sandoz GmbH, Biochemiestraße 10, 6250 Kundl, Österreich