Ancotil 2,5 g/250 ml -Infusionsflaschen - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ancotil® 2,5 g/250 ml -Infusionsflaschen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Infusionsflasche zu 250 ml enthält als Wirkstoff 2,5 g (=1%) Flucytosin in isotonischer Infusionslösung.

Dies entspricht 10 mg in 1 ml Infusionslösung.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

8,05 mg Natriumchlorid in 1 ml Infusionslösung.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Klare farblose Infusionslösung (pH 7,0–7,8).

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsge­biete

Ancotil wird bei Säuglingen, Kindern und Erwachsenen zur Behandlung von Mykosen angewendet, die durch empfindliche Hefepilze (Candida, Kryptokokken) sowie die Erreger der Chromoblastomykose hervorgerufen werden, insbesondere:

a) Systemcandidosen einschließlich Candidämie, Candidurie, disseminierte und andere invasive, insbesondere bei Risikopatienten potenziell lebensbedrohliche CandidaInfektionen

b) Kryptokokken-Meningitis

c) Chromoblastomykose

Um eine Entwicklung von Sekundärresistenzen gegen Flucytosin bei einer Monotherapie zu vermeiden (besonders bei der Behandlung von Kryptokokken-Meningitis und Systemcandidosen), soll Flucytosin in der Kombination mit Amphotericin B (s. auch Fachinformation zu Amphotericin B) angewendet werden.

In Fällen von Kryptokokken-Meningitis wird bei Patienten mit schlechter Verträglichkeit von Amphotericin B die Kombination von Flucytosin mit Fluconazol (s. auch Fachinformation zu Fluconazol) empfohlen.

Die offizielle Leitlinie zur ordnungsgemäßen Anwendung von Antimykotika ist zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

a) Systemcandidosen

Die intravenöse Dosierung beträgt bei Erwachsenen 100 bis 150 mg pro kg Körpergewicht (KG)/Tag, aufgeteilt in vier Einzelgaben in Kombination mit Amphotericin B (0,5 mg pro kg KG/Tag; siehe Fachinformation zu Amphotericin B) über einen Zeitraum von 2 – 4 Wochen.

b) Kryptokokken-Meningitis

Bei Erwachsenen mit ZNS Infektion beträgt die intravenöse Dosierung 100 mg Flucytosin pro kg KG/Tag plus 0,7 – 1,0 mg Amphotericin B pro kg KG/Tag über einen Zeitraum von 6 – 10 Wochen.

Ein alternatives Dosierungsregime bei dieser Patientenpopulation besteht in der Gabe von 0,7 bis 1 mg /kg KG/Tag von Amphotericin B plus 100 mg/kg KG/Tag von Flucytosin über 2 Wochen, gefolgt von einer Behandlung mit Fluconazol (400 mg/Tag) für mindestens 10 Wochen.

Das Therapieregime der Wahl für die Behandlung von AIDS Patienten mit Kryptokokken-Meningitis, die Amphotericin B nicht vertragen, besteht in der Kombination von Fluconazol 400 – 800 mg/Tag plus Flucytosin 100 – 150 mg/kg KG/Tag für 6 Wochen.

c) Chromoblastomykose

Die Dosierung bei einer Kombinationsthe­rapie bei Erwachsenen ist 50 mg Amphotericin B intravenös plus intravenösem Flucytosin 70 – 100 mg/kg KG/Tag in vier Einzelgaben für eine Periode von 6–12 Monaten.

Spezielle Patientengruppen

Pädiatrische Population

Die verfügbaren Daten reichen nicht aus, um eine evidenzbasierte Dosisempfehlung für pädiatrische Patienten (einschließlich Neu- und Frühgeborene) zu geben. Flucytosin soll bei pädiatrischen Patienten nicht als First-Line- oder Monotherapie angewendet werden. Flucytosin soll in Kombination mit anderen geeigneten Antimykotika angewendet werden, wenn andere geeignete Arzneimittel nicht verfügbar sind und wahrscheinlich nicht wirksam sind.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen:

Da Flucytosin primär über die Nieren ausgeschieden wird, muss bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion das Dosierungsinter­vall, wie in dem folgenden Dosierungsschema aufgeführt, verlängert werden.

Bei Hämodialysepa­tienten mit Anurie oder Nephrektomie darf die initiale Einzeldosis von 50 mg/kg KG unter keinen Umständen wiederholt werden, bevor die nächste Dialyse stattgefunden hat.

Als Faustregel gilt: Im Anschluss an jede Dialyse werden erneut 50 mg/kg KG verabreicht, da die Summe der Wirkstoffmengen, die durch die Dialyse und extrarenale Mechanismen eliminiert werden, etwa der vorher gegebenen Einzeldosis entspricht.

Patienten mit Leberfunktion­sstörungen

Patienten mit gestörter Leberfunktion können mit Flucytosin behandelt werden, bedürfen aber einer besonders sorgfältigen Überwachung.

Neugeborene

Die Wahrscheinlichkeit einer Nierenbeeinträchti­gung durch Ancotil muss beachtet werden. Daher muss die Flucytosinplas­makonzentrati­on engmaschig überwacht werden und die Dosis entsprechend angepasst werden. Im Falle einer Nierenbeeinträchti­gung soll das Dosisintervall (wie bei Kindern und Erwachsenen) verlängert werden. Bei erhöhtem Flucytosinplas­maspiegel ohne Nierenbeeinträchti­gung soll die Dosis reduziert werden, aber das Dosisintervall bestehen bleiben.

Dosierung in Kombination mit Amphotericin B:

Untersuchungen in vitro und an experimentell infizierten Tieren belegen, dass bei gleichzeitiger Gabe von Ancotil und Amphotericin B in vielen Fällen Synergismus oder zumindest ein additiver Effekt besteht.

Weiters haben klinische Untersuchungen gezeigt, dass durch die Kombination der beiden Arzneimittel eine gegenüber den Einzelkomponenten verbesserte therapeutische Wirkung resultiert. Ferner konnte dadurch manchmal eine Dosisreduktion erzielt werden und das Risiko einer Sekundärresistenz von Flucytosin verhindert bzw. verzögert werden.

Durch die automatische Kochsalzzufuhr bei i.v. Anwendung von Ancotil in Kombination mit Amphotericin B gelingt es, die Nierenverträglichke­it von Amphotericin B entscheidend zu verbessern. Für die Kombinationsthe­rapie werden folgende Tagesdosen empfohlen:

150 mg Ancotil plus 0,5 mg Amphotericin B pro kg KG pro Tag (siehe auch Fachinformation zu Amphotericin B).

In der Kombination mit Amphotericin B ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion nötig.

Ancotil Infusionslösung darf nicht mit Amphotericin B gemischt werden!

Zur intravenösen Anwendung.

Vor der Anwendung soll das Arzneimittel visuell auf Trübungen und Ausfällungen geprüft werden. Ancotil ist nur zur einmaligen Verwendung bestimmt. Jede nicht verbrauchte Lösung ist zu verwerfen.

Die Anwendung erfolgt als Kurzzeitinfusion (20 bis 40 Minuten Einlaufzeit für 250 ml) bei normaler Nierenfunktion im Abstand von 6 Stunden.

Eine Verlängerung des Dosierungsinter­valls muss bei einer Kreatinin-Clearance von 40 ml/min und weniger erfolgen.

Die Behandlungsdauer richtet sich nach Art und Schwere der Infektion und nach dem klinischen Verlauf der Erkrankung.

In der Regel erfolgt die Therapie bei:

4.3 Gegenanzeigen

– bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– bei bekanntem, vollständigem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel

– bei gleichzeitiger Anwendung mit antiviralen Nukleosidanaloga wie z.B. Ganciclovir und Valganciclovir, Brivudin, Sorivudin und ihren Analoga (irreversiblen Hemmern der Dihydropyrimi­dindehydrogena­se (DPD)); siehe Abschnitte 4.4 und 4.5.

– während der Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsma

Empfängnisver­hütung (männliche und weibliche Patienten)

Flucytosin wird teilweise zu 5-Fluorouracil abgebaut, das für den Menschen genotoxisch und potenziell teratogen ist.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Ancotil und bis einen Monat nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Männliche Patienten (oder deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter) müssen während der Behandlung mit Ancotil und bis drei Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Sensibilitätsbes­timmung

Während der Therapie mit Flucytosin kann sich bei zunächst empfindlichen Stämmen eine Resistenz entwickeln. Es wird deshalb empfohlen, vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung eine Sensibilitätsbes­timmung durchzufuhren.

Bei der Bestimmung sollte darauf geachtet werden, dass das verwendete Nährmedium keine Flucytosin-Antagonisten enthält.

Blutbild und Leberfunktion

Blutbild, Leberfunktion (SGOT, SGPT und alkalische Phosphatase), Transaminasen und Cholestaseparameter müssen vor Beginn der Therapie bestimmt sowie in der 1.Woche täglich, später zweimal wöchentlich kontrolliert werden. Bei Patienten unter zytostatischer oder immunsuppressiver Therapie müssen aufgrund des erhöhten Risikos hämatologischer Nebenwirkungen engere Kontrollen des Blutbildes erfolgen.

Patienten mit gestörter Leberfunktion können mit Flucytosin behandelt werden, bedürfen aber einer besonders sorgfältigen Überwachung.

Nierenfunktion und Hämodialyse

Die Ausscheidung von Flucytosin erfolgt nahezu vollständig über die Nieren. Vor Therapiebeginn sollten die Nierenwerte bestimmt werden und während der 1. Behandlungswoche mit Ancotil die Nierenfunktion täglich, später zweimal wöchentlich kontrolliert werden (Harnstoffbes­timmung und Bestimmung der endogenen Kreatinin-Clearance). Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss eine Dosisanpassung entsprechend der Einschränkung der Nierenfunktion durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2), da sonst erhöhte Wirkstoffspiegel im Serum auftreten können. Ancotil sollte nicht bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen angewendet werden, wenn kein ausreichendes Monitoring des Serumspiegels erfolgen kann. Während einer Hämodialyse werden 65 – 75% Ancotil ausgeschieden. Deshalb sollte Ancotil nach einer Hämodialyse neu verabreicht werden.

Einfluss auf Laboruntersuchun­gen

Flucytosin kann bei der Zwei-Schritt-Enzymbestimmung für Kreatinin zu falsch positiven Reaktionen führen und fälschlicherweise eine Azotämie anzeigen.

Die Jaffe Reaktion wird durch Flucytosin nicht beeinflusst.

Monitoring des Flucytosinplas­maspiegels während der Therapie:

Der Serumspiegel soll mindestens zweimal pro Woche oder bei Änderung der Nierenfunktionen (Kreatinin-Clearance) monitoriert werden und die Dosierung von Flucytosin soll entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Der Steady-state-Serumspiegel sollte durchschnittlich bei 35 bis 70 gg/ml liegen. In anderen Quellen wurden Konzentrationen zwischen 25–100 gg/ml und zwischen 40–60 gg/ml als ausreichend erachtet. Die Empfindlichkeit der meisten suszeptiblen Stämme in vitro liegt bei einer minimalen Hemmkonzentration zwischen 10 und 25 gg/ml. Werte unter 25 gg/ml sollen daher möglichst vermieden werden, damit eine optimale fungistatische und vor allem fungizide Wirkung erwartet werden darf und das Risiko der Entwicklung von Resistenzen minimiert wird.

Da die hämatologischen und lebertoxischen Nebenwirkungen in Zusammenhang mit erhöhten 5-FC- Serumkonzentra­tionen über 100 gg/ml auftreten, sollten diese Konzentrationen nicht überschritten werden und ein Monitoring der 5-FC-Spiegel durchgeführt werden, um die Dosierung anpassen zu können.

Es wird empfohlen, die Blutabnahme zur Bestimmung des Flucytosinplas­maspiegels kurz vor dem Beginn der nächsten Infusion durchzuführen, da Blutproben während oder sofort nach der Verabreichung von Ancotil keine aussagekräftigen Ergebnisse liefern.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) Enzymmangel

5-Fluorouracil ist ein Metabolit von Flucytosin. DPD ist ein Schlüsselenzym, das an der Metabolisierung und Eliminierung von Fluorouracil beteiligt ist. Daher ist das Risiko einer schweren Arzneimittelto­xizität erhöht, wenn Ancotil bei Patienten angewendet wird, die einen Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel aufweisen.

Eine Bestimmung der DPD-Aktivität kann in Betracht gezogen werden, wenn eine Arzneimittelto­xizität bestätigt wurde oder vermutet wird. Bei Verdacht auf eine Arzneimittelto­xizität sollte ein Abbruch der Behandlung mit Ancotil in Betracht gezogen werden.

Nukleosidanaloga, wie z. B. Brivudin und Sorivudin sind potente Hemmstoffe des 5-Fluorouracil abbauenden Enzyms DPD und können daher bei Patienten mit einem DPD Mangel zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von 5-Fluorouracil oder anderen Fluoropyrimiden und damit einhergehend zu toxischen Reaktionen führen.

Zwischen einer Behandlung mit Brivudin, Sorivudin und Analoga und dem Beginn einer Therapie mit Ancotilmuss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit Ancotil indiziert (siehe auch Abschnitt 4.5).

Wenn der Verdacht einer toxischen Reaktion besteht, z. B. im Fall einer versehentlichen Verabreichung von Brivudin, sollte die Behandlung mit Ancotil beendet werden und wirkungsvolle Maßnahmen zur Verringerung der Fluorouracil-Toxizität ergriffen werden.

Phenytoin-Serum-Spiegel

Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Ancotil einnehmen, sollten regelmäßig wegen eines möglicherweise erhöhten Phenytoin-Plasma-Spiegels untersucht werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kombinationsthe­rapie

Die Kombinationsthe­rapie von Ancotil mit Amphotericin B hat einen synergistischen Effekt. Das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen ist dadurch erhöht. Bei einer Kombinationsthe­rapie mit Amphotericin B und anderen potenziell nephrotoxischen Substanzen können daher häufiger Nebenwirkungen, besonders Knochenmarkde­pression und Lebertoxizität, auftreten. Bei der Kombination von Ancotil mit Amphothericin B ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion notwendig. Durch die automatische Kochsalzzufuhr bei i.v. Anwendung von Ancotil in Kombination mit Amphotericin B gelingt es, die Nierenverträglichke­it von

Amphotericin B entscheidend zu verbessern.

Es kann zu erhöhten Wirkstoffspiegeln von Flucytosin im Serum kommen, wenn die Dosis nicht der reduzierten Nierenfunktion angepasst wird (siehe Abschnitt 4.2).

Ancotil Infusionslösung und Amphotericin B sind nicht kompatibel. Ancotil Infusionslösung darf nicht mit Amphotericin B gemischt werden! Bei der kombinierten Gabe von Flucytosin und Amphotericin B ist auch die Fachinformation von Amphotericin B zu beachten.

Ancotil enthält 34,5 mmol (0,8 g) Natrium in 250 ml Infusionslösung. Der Natriumgehalt pro Dosis ist abhängig von der angewendeten Menge an Ancotil Infusionslösung. Eine Dosis enthält 48 mmol (1,1 g) Natrium unter der Annahme, dass eine Person mit 70 kg Körpergewicht 50 mg/kg Flucytosin erhält, entsprechend 55 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Bei Neu- und Frühgeborenen kann der Natriumgehalt zu Hypernatriämie führen.

Flucytosin besitzt ein enges therapeutisches Fenster und bei hohen systemischen Konzentrationen besteht das Risiko einer potenziellen Toxizität.

Aufgrund der verlängerten Elimination von Flucytosin bei pädiatrischen Patienten, besonders bei Früh- und Neugeborenen, kann die Verabreichung von Flucytosin zu einer Überschreitung der optimalen Serumspiegel führen. Um eine übermäßige Exposition zu vermeiden, ist eine Überwachung der Plasmaflucyto­sinspiegel, basierend auf lokalen (oder nationalen) Antimykotischen Behandlungsle­itlinien, und bei Bedarf eine Dosisanpassung notwendig.

Das Blutbild und die Nierenfunktion müssen während der Behandlung bei pädiatrischen Patienten regelmäßig kontrolliert werden, um die Kreatininkonzen­tration und -clearance zu überwachen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Untersuchungen in vitro und an experimentell infizierten Tieren beweisen bei gleichzeitiger Gabe von Ancotil und Amphotericin B eine gegenseitige Wirkungsverstärkun­g. Klinische Resultate bestätigen diese Befunde.

Die gleichzeitige Anwendung von Flucytosin mit nephrotoxischen Substanzen erfordert eine besonders sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion. Arzneimittel, die die glomeruläre Filtration beeinträchtigen, verlängern die Halbwertszeit von Flucytosin. Eine Verkürzung der Halbwertszeit trat bei gleichzeitiger Gabe von Natriumhydrogen­carbonat auf.

Die antimykotische Wirkung von Flucytosin kann möglicherweise durch Cytarabin beeinträchtigt werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Flucytosin und Cytarabin kann jedoch unter mikrobiologischer Kontrolle für besondere Situationen in Betracht gezogen werden.

Das Enzym Dihydropyrimi­dindehydrogena­se (DPD) spielt eine wichtige Rolle für den Abbau von 5– Fluorouracil. Die Nukleosidanaloga, wie z. B. Brivudin und Sorivudin sind potente Hemmstoffe des 5-Fluorouracil abbauenden Enzyms DPD und können zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von 5-Fluorouracil oder anderen Fluoropyrimidinen und damit einhergehend zu toxischen Reaktionen führen (siehe Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Behandlung mit diesen Nukleosidanaloga und Ancotil ist deshalb kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Zwischen einer Behandlung mit Brivudin, Sorivudin und Analoga und dem Beginn einer Therapie mit Ancotil muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden. Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit Ancotil indiziert.

Flucytosin darf nicht gleichzeitig oder zeitnah mit Ganciclovir und Valganciclovir angewendet werden, da dies zu einer erhöhten Toxizität führen kann.

Die gleichzeitige Gabe von Phenytoin und Ancotil kann zu Symptomen einer Phenytoin-Intoxikation führen (siehe Abschnitt 4.4). Patienten sollten regelmäßig auf einen möglicherweise erhöhten PhenytoinPlasma-Spiegel untersucht werden.

Alle die glomeruläre Filtration herabsetzenden Arzneimittel führen wegen der fast ausschließlich renalen Ausscheidung zwangsläufig zu einer verlängerten biologischen Halbwertszeit von 5-FC. In diesen Fällen ist ein regelmäßiges Überwachen der Kreatinin-Clearance und eine entsprechende Dosisanpassung unerlässlich. Eine Verkürzung der Ausscheidungshal­bwertszeit trat bei gleichzeitiger Gabe von Natriumhydrogen­carbonat auf.

Bei Patienten unter zytostatischer Therapie kann es zu einer Verstärkung von Leukopenie und Thrombopenie kommen.

Sonstige Wechselwirkungen

Einfluss auf Laboruntersuchun­gen:

Flucytosin kann bei der Zwei-Schritt-Enzymbestimmung für Kreatinin zu falsch positiven Reaktionen führen und eine Azotämie anzeigen.

Die Jaffe Reaktion wird durch Flucytosin nicht beeinflusst.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Flucytosin wird teilweise zu 5-Fluorouracil abgebaut, das für den Menschen genotoxisch und potenziell teratogen ist.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Ancotil und bis einen Monat nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Männliche Patienten (oder deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter) müssen während der Behandlung mit Ancotil und bis drei Monate nach der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben bei Flucytosin und seinem Metaboliten 5-Fluorouracil Reproduktionsto­xizität (Teratogenität und Embryotoxizität) gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Beim Menschen passiert Flucytosin die Plazenta.

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Ancotil bei Schwangeren vor. Deshalb kann, speziell während des ersten Trimesters der Schwangerschaft, eine schädigende Wirkung auf das ungeborene Kind nicht ausgeschlossen werden.

Ancotil darf daher bei Schwangeren und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht wirksam verhüten, nur bei lebensbedrohlichen Infektionen und in den Fällen, in denen keine alternative Behandlung möglich ist, angewendet werden.

Wenn Ancotil bei Schwangeren angewendet wird, sollen die Patienten über das teratogene Risiko informiert werden. Außerdem soll ein pre- und postnatales Monitoring erfolgen.

Im Fall einer Behandlung von Schwangeren bis zur Entbindung soll das neugeborene Kind aufgrund der teratogenen Risiken hinsichtlich hämatologischer oder hepatischer Beeinträchtigungen untersucht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Flucytosin in die Muttermilch übergeht. Die Anwendung von Ancotil ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum

Bedienen von Maschinen

Bei systemischer Anwendung von Flucytosin sind Beeinträchtigungen der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen möglich, wegen der in der Regel stationären Therapie jedoch meist irrelevant.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:

Die Nebenwirkungen von Flucytosin betreffen hauptsächlich den Gastrointesti­naltrakt, die Leber und das Knochenmark.

Schwere Nebenwirkungen können bei erhöhten Serumkonzentra­tionen von Flucytosin auftreten (z.B. bei Niereninsuffizienz, wenn die Dosierung nicht der reduzierten Ausscheidungsfun­ktion der Niere angepasst wird).

Folgende Nebenwirkungen wurden bisher beobachtet:

Meistens treten die Störungen in den ersten 2 bis 3 Therapiewochen au­f.

Die Nebenwirkungen können bei einer Kombinationsthe­rapie mit Amphotericin B und anderen potenziell nephrotoxischen Substanzen häufiger auftreten. Es kann dementsprechend zu erhöhten Wirkstoffspiegeln von Flucytosin im Serum kommen, wenn die Dosis nicht der reduzierten Nierenfunktion angepasst wird.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax. +43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome:

Mögliche Symptome einer Überdosierung können Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Magenschmerzen, Veränderungen des Blutbildes (vor allem Leukopenie und Thrombozytopenie) und ein Anstieg der Leberenzyme sein.

Therapie:

Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Die leichteren toxischen Effekte wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Knochenmarkschädi­gung und Anstieg der Lebertransaminasen sind nach Absetzen der Therapie gewöhnlich voll reversibel.

Bei Überdosierung ist eine möglichst frühzeitige, forcierte Diurese angezeigt. Flucytosin kann durch Hämo- und Peritonealdialyse eliminiert werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei Peritonealdialyse wie bei Hämodialyse entspricht die Clearance etwa derjenigen von Kreatinin. Peritonealdialyse führt gegenüber Hämodialyse zu einer verzögerten Elimination von Flucytosin. Die weitere Therapie erfolgt symptomatisch.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Antimykotika zur systemischen Anwendung

ATC-Code: J02AX01

Flucytosin, ein Pyrimidinderivat, ist ein Antimykotikum, dessen fungistatische und fungizide Wirkungen auf Störungen der Protein- und DNS-Synthese zurückzuführen sind. Im Gegensatz zu Säugerzellen wird Flucytosin selektiv von Pilzen über die Cytosinpermease aufgenommen, desaminiert und als 5-Fluorouracil in die Zell-RNS eingebaut, wo es als „falsche Base“ wirkt und eine fehlprogrammierte Proteinbiosynthese induziert. Außerdem kommt es zu einer Hemmung der DNS-Synthese, da 5-Fluorouracil die Thymidilat-Synthese blockiert.

Flucytosin ist wirksam bei systemischen und lokalen Infektionen mit Hefen wie Candida, Torulopsis und Kryptokokkose sowie bei Chromomykose fungizid und fungistatisch wirksam. Bei Aspergillen wirkt es ausschließlich fungistatisch.

Antimykotische Aktivität:

Eine in vitro Untersuchung der Empfindlichkeit von ca. 8800 klinischen Isolaten (Hefen und Fadenpilze) gegenüber Flucytosin nach NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards) Richtlinien zeigte, dass die vier häufigsten Candida Keime extrem sensibel sind (die minimale Hemmkonzentration bei 90% der getesteten Stämme variierte für Candida Spezies zwischen 0,12 ^g/ml bis 1 ^g/ml).

Primäre Resistenzen werden bei einigen Pilzen beobachtet, treten aber sehr selten bei Candida spp. auf (95% sensibel, 2% intermediär, 3% resistent) mit Ausnahme von C. krusei (5% sensibel, 67% intermediär, 28% resistent).

Sekundärresistenzen können besonders in der Flucytosin Monotherapie auftreten. Aufgrund dieser Beobachtung wird die Flucytosin Monotherapie nicht empfohlen.

Kombinationen von Flucytosin mit anderen Antimykotika wie Amphotericin B und Triazolen ergeben oft eine synergistische Wirkung, da die MHK’s bei den Kombinationen niedriger sind als die MHK‘s der Einzelsubstanzen.

In vitro Ergebnisse: 5-FC in Kombination mit anderen Antimykotika

Itraconazol (ITR), Fluconazol (FLU), Amphotericin B (AMB)

Verteilung:

Die Verteilung von Flucytosin im menschlichen Organismus erfolgt rasch und gleichmäßig. Das Verteilungsvolumen beträgt zwischen 0,5 und 1,0 l/kg. Die Proteinbindung beträgt 5%. Der Steady-state-Serumspiegel sollte durchschnittlich bei 35 bis 70 ^g/ml liegen. Maxima über 100 bis 120 ng/ml dürfen nicht überschritten und höchstens als kurze Konzentration­sspitzen erreicht werden, da sonst ein erhöhtes Risiko toxischer Wirkungen besteht. Werte unter 25 ^g/ml sollen möglichst vermieden werden, damit eine optimale fungistatische und vor allem fungizide Wirkung erwartet werden darf. Unabhängig von meningealen Entzündungen beträgt die Konzentration von Flucytosin im Liquor ca. 75% des Serumwertes.

Unter der Standarddosierung und bei normaler Nierenfunktion wird die optimale Wirkstoffkonzen­tration nach der zweiten bis dritten Applikation erreicht.

Annähernd gleiche Konzentrationen wie im Serum sind auch in der Peritonealflüssig­keit bestimmt worden.

Im Bronchialsekret von Hunden wurden ebenso hohe Konzentrationen wie im Serum gemessen. In der Synovialflüssigkeit des Knies und im Kammerwasser des Auges betragen die Konzentrationen nur ein Drittel bzw. ein Fünftel der gleichzeitigen Serumspiegel. Die Konzentrationen von Ancotil im Urin sind bis zu 100mal höher als im Serum.

Zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von Flucytosin bei pädiatrischen Patienten liegen begrenzte Daten vor, die darauf schließen lassen, dass bei Kindern, besonders bei Neugeborenen, die Halbwertszeit von Flucytosin länger ist als bei Erwachsenen (4 vs. 7 h). Eine neonatale pharmakokinetische Studie zeigte, dass die Halbwertszeit von Flucytosin doppelt so hoch war wie die von Erwachsenen, obwohl die Spitzenkonzen­trationen vergleichbar waren. Zudem entspricht das Verteilungsvolumen von Flucytosin aufgrund seiner hohen Löslichkeit dem Volumen des gesamten Körperwassers. In einer retrospektiven Studie mit 391 pädiatrischen Patienten lagen 65% der Flucytosin-Talspiegel über dem normalen Referenzbereich.

Biotransforma­tion:

Flucytosin wird vom Menschen praktisch nicht metabolisiert. Im Serum von Patienten wird nur unverändertes Flucytosin gefunden. Bakterien im Darm sind möglicherweise für eine geringe Metabolisierung von Flucytosin zu 5-Fluorouracil (5-FU) verantwortlich. Der 5-FU/5-FC Quotient ist gering (4%).

Auch im Urin, mit dem über 90% des unveränderten Wirkstoffes ausgeschieden werden, befinden sich höchstens 1,1% Metaboliten.

Elimination:

Die Ausscheidung erfolgt nahezu vollständig über die Nieren (glomeruläre Filtration). Die Plasmahalbwertzeit bei Gesunden liegt zwischen 3 bis 6 Stunden. Bei Niereninsuffizienz ist die Halbwertzeit auf 30 bis 250 Stunden verlängert.

Zwischen der Eliminationskon­stanten von Flucytosin und der endogenen Kreatinin-Clearance besteht eine lineare Beziehung.

Ancotil ist nur gering an Serumproteine gebunden und deshalb sehr gut hämodialysierbar.

Die Hämodialyse-Clearance entspricht derjenigen von Kreatinin und nimmt proportional zum Blutfluss durch den Dialysator zu. Normalerweise wird pro Hämodialyse praktisch die Gesamtmenge einer Einzeldosis eliminiert, sodass nach jeder Hämodialyse wieder eine volle Dosis von 50 mg/kg KG appliziert werden muss. Die Peritonealdialyse ist weniger wirksam, obwohl auch hier die Elimination von Flucytosin der von Kreatinin entspricht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In vitro Untersuchungen zum mutagenen Potenzial von Flucytosin verliefen negativ.

Es liegen keine Untersuchungen zum kanzerogenen Potenzial von Ancotil vor.

Flucytosin zeigte nach oraler oder parenteraler Gabe von 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag und mehr eine teratogene und embryotoxische Wirkung bei Ratten (240 mg/m2 bzw. das 0,043-fache der humanen Tagesdosis).

Der Metabolit 5-Fluorouracil zeigt bei in vitro Untersuchungen und bei Mäusen genotoxisches Potenzial. Embryotoxische und teratogene Eigenschaften wurden bei Mäusen und Ratten gezeigt. 5-Fluorouracil ist für den Menschen als potenziell teratogen eingestuft.

Bei verschiedenen Spezies (u. a. Ratten und syrische Goldhamster) traten Missbildungen am Gaumen, Skelett, Schwanz und Extremitäten sowie Defekte im Nervensystem auf.

Embryotoxische Effekte (kleine Föten, fötale Resorption) wurden bei Affen beobachtet, die mit 5-Fluorouracil behandelt wurden.

Flucytosin und 5-Fluorouracil passieren die Plazenta.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumchlorid, Trometamol, Salzsäure zur pH-Wert Einstellung und Wasser für Injektionszwecke.

6.2 Inkompatibilitäten

Ancotil Infusionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Auch in der antimykotischen Kombinationsthe­rapie ist auf eine getrennte Verabreichung zu achten.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht unter 18 °C und über 25 °C lagern (unbedingt).

Aufbewahrung unter 18 °C kann Ausfällungen zur Folge haben. Aufbewahrung über 25 °C kann eine Umwandlung in das Zytostatikum Fluorouracil bewirken (nicht sichtbar).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

5 Glasflaschen (hydrolytische Klasse II) zu je 250 ml mit Flaschenhalterung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode des Öffnens schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn das Arzneimittel nach Anbruch nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Meda Pharma GmbH, Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 16965

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

Datum der Erteilung der Zulassung: 10.08.1981

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 29.05.2013

10. STAND DER INFORMATION

September 2020

Mehr Informationen über das Medikament Ancotil 2,5 g/250 ml -Infusionsflaschen

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 16965
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Mylan Österreich GmbH, Guglgasse 15, 1110 Wien, Österreich