Anastrozol Genericon 1 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Anastrozol Genericon 1 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 1 mg Anastrozol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: Jede Filmtablette enthält 93 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Weiße, runde, bikonvexe Filmtabletten mit der Prägung „ANA“ und „1“ auf einer Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, fortgeschrittenem Mammakarzinom.

Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, frühem invasiven Mammakarzinom.

Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, frühem Mammakarzinom, die 2 – 3 Jahre adjuvant mit Tamoxifen behandelt wurden.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosis für Erwachsene einschließlich älterer Patientinnen beträgt einmal täglich eine

1 mg Filmtablette.

Für postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, frühem invasivem Brustkrebs beträgt die empfohlene Dauer einer adjuvanten endokrinen Therapie 5 Jahre.

Spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Anastrozol wird nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen aufgrund

unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patientinnen mit leichter bis mäßiger Nierenfunktion­sstörung wird keine Dosisänderung empfohlen. Bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktion­sstörung ist Anastrozol mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patientinnen mit leichter Leberfunktion­sstörung wird keine Dosisänderung empfohlen. Bei Patientinnen mit mäßiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Eine Filmtablette (1 mg) wird einmal täglich oral eingenommen.

Im frühen Krankheitsstadium wird empfohlen, die Behandlung 5 Jahre lang durchzuführen.

4.3 Gegenanzeigen

Anastrozol ist kontraindiziert bei:

– schwangeren oder stillenden Frauen.

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Sie Anwendung von Anastrozol bei prämenopausalen Frauen wird nicht empfohlen.

Die Menopause ist bei allen Patientinnen, deren menopausaler Status nicht eindeutig ist, biochemisch (Lutein-bildendes Hormon [LH], Follikel-stimulierendes Hormon [FSH] und/oder Östradiol-Plasmaspiegel) nachzuweisen werden. Es gibt keine Daten, die eine Anwendung von Anastrozol mit LHRH-Analoga unterstützen.

Die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen oder Östrogen-haltigen Arzneimitteln und Anastrozol ist zu vermeiden, da dies die pharmakologische Wirkung von Anastrozol verringern kann (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Auswirkungen auf die Knochendichte

Da Anastrozol die endogenen Östrogen-Plasmaspiegel senkt, kann Anastrozol eine Reduktion der mineralischen Knochendichte und ein eventuell damit verbundenes erhöhtes Frakturrisiko hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patientinnen mit Osteoporose oder mit einem erhöhten Osteoporose-Risiko ist die mineralische Knochendichte zu Beginn der Behandlung und anschließend in regelmäßigen Abständen zu überprüfen. Eine Osteoporose-Behandlung oder Prophylaxe ist gegebenenfalls zu beginnen und sorgfältig zu überwachen. Der Einsatz spezifischer Behandlungen, z.B. von Bisphosphonaten, kann möglicherweise einen weiteren durch Anastrozol verursachten Verlust der Knochendichte bei postmenopausalen Frauen verhindern und kann daher in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Eingeschränkte Leberfunktion

Anastrozol wurde bei Brustkrebs-Patientinnen mit mäßiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung nicht untersucht. Bei Probanden mit Leberfunktion­sstörung kann die Anastrozol-Exposition erhöht sein (siehe Abschnitt 5.2); die Anwendung von Anastrozol bei Patientinnen mit mäßiger oder schwerer Leberfunktion­sstörung hat mit Vorsicht zu erfolgen (siehe Abschnitt 4.2). Die Behandlung hat auf einer Nutzen-Risiko-Abschätzung für jede einzelne Patientin zu basieren.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Anastrozol wurde bei Brustkrebs-Patientinnen mit schwerer Nierenfunktion­sstörung nicht untersucht. Die Anastrozol-Exposition ist bei Probanden mit einer schweren Nierenfunktion­sstörung nicht erhöht (GFR<30 ml/min, siehe Abschnitt 5.2); bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktion­sstörung erfolgt die Anwendung von Anastrozol mit Vorsicht (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung von Anastrozol bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Patientengruppe nicht nachgewiesen wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Buben mit Wachstumshormon­mangel wird die Anwendung von Anastrozol nicht zusätzlich zu einer Wachstumshormon­behandlung empfohlen. In der pivotalen klinischen Studie wurde die Wirksamkeit nicht gezeigt und die Unbedenklichkeit nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Da Anastrozol die Östradiol-Plasmaspiegel senkt, darf Anastrozol bei Mädchen mit Wachstumshormon­mangel nicht zusätzlich zu einer Wachstumshormon­behandlung angewendet werden. Es sind keine Langzeitdaten zur Unbedenklichkeit bei Kindern und bei Jugendlichen verfügbar.

Lactose-Überempfindlichke­it

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit den seltenen hereditären Problemen einer Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Doping-Test

Die Anwendung des Arzneimittels Anastrozol Genericon kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Anastrozol inhibiert in vitro CYP1A2, 2C8/9 und 3A4. Klinische Studien mit Phenazon und Warfarin haben gezeigt, dass Anastrozol in einer Dosierung von 1 mg den Metabolismus von Phenazon sowie R- und S-Warfarin nicht signifikant inhibiert. Das deutet darauf hin, dass durch CYP-Enzyme vermittelte, klinisch relevante Arzneimittelwechsel­wirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Anastrozol Genericon mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich sin­d.

Die Enzyme, die am Metabolismus von Anastrozol beteiligt sind, wurden nicht identifiziert. Cimetidin, ein schwacher, unspezifischer Inhibitor der CYP-Enzyme, beeinflusste die Plasmakonzentra­tionen von Anastrozol nicht. Der Einfluss von potenten CYP-Inhibitoren ist nicht bekannt.

Eine Durchsicht der Sicherheitsda­tenbank für klinische Studien ergab keine Hinweise auf eine klinisch signifikante Wechselwirkung bei mit Anastrozol behandelten Patienten, die auch andere üblicherweise verordnete Arzneimittel erhielten. Es gab keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Bisphosphonaten (siehe Abschnitt 5.1).

Die gleichzeitige Anwedung von Anastrozol Genericon mit Tamoxifen oder Östrogen-haltigen Arzneimitteln ist zu vermeiden, da dies die pharmakologische Wirkung von Anastrozol Genericon verringern kann (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Anastrozol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Untersuchungen haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Anastrozol Genericon ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Anastrozol während der Stillzeit vor. Anastrozol Genericon ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Die Auswirkungen von Anastrozol auf die menschliche Fertilität wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Untersuchungen haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Anastrozol Genericon hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Es wurde jedoch unter Gabe von Anastrozol über Asthenie und Somnolenz berichtet. Daher ist bei Fortdauer derartiger Symptome beim Lenken von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgende Tabelle zeigt Nebenwirkungen auf, die in klinischen Studien, in Studien nach Markteinführung oder als Spontanberichte auftraten. Soweit nicht anders angegeben, wurden die Häufigkeiten anhand der Nebenwirkungen berechnet, über die im Rahmen einer großangelegten Phase III-Studie berichtet wurde. Die Studie wurde an 9366 postmeno­pausalen Frauen mit operablem Mammakarzinom durchgeführt, die fünf Jahre lang adjuvant behandelt wurden (die Anastrozol, Tamoxifen, Alone or in Combination [ATAC]-Studie).

Die nachstehend aufgelisteten Nebenwirkungen wurden nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) angeordnet. Ihre Häufigkeit ist unter Anwendung der folgenden Einteilung definiert: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000).

Die Nebenwirkungen, die am häufigsten berichtet wurden, waren Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Übelkeit, Hautausschlag, Gelenkschmerzen/-steifheit, Arthritis und Asthenie.

Tabelle 1: Nebenwirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit

In klinischen Studien wurde bei Patientinnen, die mit Anastrozol behandelt wurden, eine größere Anzahl von Fällen eines Karpaltunnelsyn­droms beobachtet als bei Patientinnen, die mit Tamoxifen behandelt wurden. Die Mehrzahl dieser Fälle trat jedoch bei Patientinnen auf, die identifizierbare Risikofaktoren für die Entstehung dieser Erkrankung aufwiesen.

Da kutane Vaskulitis und Purpura Schoenlein-Henoch im Rahmen der ATAC-Studie nicht beobachtet wurden, kann die Häufigkeitska­tegorie für diese Ereignisse als „selten“ betrachtet werden (> 0,01 % und < 0,1 %), basierend auf dem ungünstigsten Wert der Punktschätzung. Häufig wurde über vaginale Blutungen berichtet, hauptsächlich bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom während der ersten Wochen nach Umstellung von der bestehenden hormonellen Therapie auf eine Behandlung mit Anastrozol. Wenn die Blutungen bestehen bleiben, ist eine genaue Abklärung der Ursachen in Betracht zu ziehen.

Da Anastrozol die endogenen Östrogen-Plasmaspiegel senkt, kann es eine Verringerung der mineralischen Knochendichte hervorrufen und bei einigen Patientinnen ein erhöhtes Frakturrisiko verursachen (siehe Abschnitt 4.4).

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit von vorher festgelegten Nebenwirkungen in der ATAC-Studie nach einer mittleren Beobachtungszeit von 68 Monaten, ungeachtet ob ein Kausalzusammenhang bestand. Die Nebenwirkungen wurden bei Patientinnen während und bis zu 14 Tage nach Beendigung der Studientherapie beobachtet.

Tabelle 2: Vorher spezifizierte unerwünschte Ereignisse im Rahmen der ATAC-Studie

Es wurden Frakturhäufigkeiten von 22 pro 1.000 Patienten­jahre unter Anastrozol und 15 pro 1.000 Patienten­jahre in der Tamoxifengruppe beobachtet, bei einer mittleren Nachbeobachtun­gszeit von 68 Monaten. Die beobachtete Frakturhäufigkeit für Anastrozol ist ähnlich dem Referenzbereich, der bei der postmenopausalen Bevölkerung derselben Altersgruppe beobachtet wurde.

Die Inzidenz für das Auftreten einer Osteoporose betrug 10,5 % bei Patientinnen, die mit Anastrozol behandelt wurden und 7,3 % bei Patientinnen, die mit Tamoxifen behandelt wurden.

Es wurde nicht festgestellt, ob die Häufigkeiten von Frakturen und Osteoporose, die im Rahmen der ATAC-Studie bei Patientinnen unter Anastrozolbehan­dlung beobachtet wurden, eine protektive Wirkung von Tamoxifen, eine spezifische Wirkung von Anastrozol oder beides widerspiegeln.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Klinische Erfahrungen bezüglich einer unbeabsichtigten Überdosierung von Anastrozol sind nur begrenzt vorhanden. In tierexperimentellen Untersuchungen zeigte Anastrozol eine geringe akute Toxizität.

Klinische Studien wurden mit verschiedenen Dosierungen von Anastrozol durchgeführt, wobei bis zu 60 mg als Einzeldosis gesunden männlichen Freiwilligen und bis zu 10 mg täglich postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom verabreicht wurden; diese Dosierungen wurden gut vertragen. Eine Anastrozol-Einzeldosis, die zu lebensbedrohlichen Symptomen führt, wurde nicht ermittelt.

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel bei Überdosierung, die Behandlung muss symptomatisch erfolgen.

Bei der Behandlung einer Überdosierung ist in Betracht zu ziehen, dass möglicherweise mehrere Wirkstoffe eingenommen wurden. Wenn die Patientin bei Bewusstsein ist, kann sie zum Erbrechen gebracht werden. Eine Dialyse ist möglicherweise sinnvoll, da Anastrozol keine hohe Bindung an Proteine zeigt. Eine allgemeine unterstützende Betreuung, einschließlich einer Überwachung der Vitalfunktionen und einer Beobachtung der Patientin, ist angezeigt.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Hormon-Antagonisten und verwandte Mittel, Aromatase-Inhibitoren ATC-Code: L02BG03

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Anastrozol ist ein wirksamer und hochselektiver nicht-steroidaler Aromatasehemmer. Bei postmenopausalen Frauen wird Östradiol in erster Linie durch die Umwandlung von Androstendion in Östron durch den Aromataseenzym­komplex im peripheren Gewebe erzeugt. Östron wird in der Folge in Östradiol umgewandelt. Es wurde gezeigt, dass eine Reduktion der zirkulierenden Östradiolspiegel bei Frauen mit Mammakarzinom einen positiven Effekt erzeugte.

Bei postmenopausalen Frauen bewirkte Anastrozol in einer täglichen Dosierung von 1 mg eine Östradiolsuppres­sion von über 80 %, wobei ein hochempfindlicher Test verwendet wurde.

Anastrozol besitzt keine gestagene, androgene oder östrogene Wirkung.

Tägliche Anastrozol-Dosen von bis zu 10 mg zeigen keine Wirkung auf die Hydrokortison- bzw. Aldosteronaussche­idung, die in einem Standardtest vor bzw. nach der ACTH-Gabe gemessen wurde. Es werden daher keine Kortikoidergänzun­gspräparate benötigt.

Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit

Fortgeschrittener Brustkrebs

Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs Um die Wirksamkeit von Arimidex verglichen mit Tamoxifen als Erstlinientherapie gegen hormonrezeptor-positiven oder hormonrezeptor-unbekannten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen zu untersuchen, wurden zwei doppelblinde, kontrollierte Studien mit gleichem Design (Studie 1033IL/0030 und Studie 1033IL/0027) durchgeführt. Insgesamt wurden 1.021 Patientinnen randomisiert, die einmal täglich 1 mg Arimidex oder einmal täglich 20 mg Tamoxifen erhielten. Die primären Endpunkte für beide Studien waren Zeit bis zur Tumorprogression, objektive Ansprechrate des Tumors und Unbedenklichkeit.

Hinsichtlich der primären Endpunkte zeigte Studie 1033IL/0030, dass Arimidex in Bezug auf Tumorprogression einen statistisch signifikanten Vorteil gegenüber Tamoxifen hatte (Hazard Ratio (HR) 1,42, 95% Konfidenzintervall (KI) [1,11, 1,82], mittlere Zeit bis zur Progression 11,1 und 5,6 Monate für Arimidex bzw. Tamoxifen, p=0,006); objektive Ansprechraten des Tumors waren bei Arimidex und Tamoxifen gleich. Die Studie 1033 IL/0027 zeigte, dass sich Arimidex und Tamoxifen in Bezug auf Ansprechraten des Tumors und Zeit bis zur Tumorprogression gleich verhielten. Die Ergebnisse der sekundären Endpunkte unterstützten die Ergebnisse der primären Wirksamkeitsen­dpunkte. Innerhalb aller Behandlungsgruppen beider Studien traten zu wenige Todesfälle auf, um Schlussfolgerungen zu Unterschieden bezüglich des Gesamtüberlebens zu ziehen.

Zweitlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs In zwei kontrollierten klinischen Studien (Studie 0004 und Studie 0005) wurde Arimidex an postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht, bei denen eine Krankheitspro­gression nach einer Behandlung mit Tamoxifen gegen entweder fortgeschrittenen oder frühen Brustkrebs auftrat. Insgesamt wurden 764 Patientinnen randomisiert, die entweder eine Tageseinzeldosis von 1 mg bzw. 10 mg Arimidex oder 40 mg Megestrolacetat 4-mal täglich erhielten. Primäre Wirksamkeitsva­riablen waren Zeit bis zur Progression und objektive Ansprechraten. Die Rate der verlängerten (mehr als 24 Wochen) Stabilität der Erkrankung, die Progressionsrate und die Überlebenszeit wurden ebenfalls berechnet. Beide Studien ergaben hinsichtlich aller Wirksamkeitspa­rameter keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.

Adjuvante Behandlung des frühen invasiven Brustkrebses bei Patientinnen mit positivem Hormonrezeptor­status In einer großen „Phase III“-Studie, durchgeführt an 9366 postmeno­pausalen Frauen mit operablem Mammakarzinom, die 5 Jahre lang behandelt wurden, zeigte sich Anastrozol gegenüber Tamoxifen hinsichtlich krankheitsfreiem Überleben statistisch überlegen. Ein weit größerer Vorteil hinsichtlich krankheitsfreiem Überleben wurde zu Gunsten Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen für die prospektiv definierte Hormonrezeptor-positive Population beobachtet. Anastrozol war Tamoxifen hinsichtlich der Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung statistisch überlegen. Ein weit größerer Unterschied als beim krankheitsfreien Überleben zeigte sich sowohl bei der „Intention-to-Treat“ (ITT) Population als auch bei der Hormonrezeptor-positiven Population. Anastrozol war Tamoxifen hinsichtlich der Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen statistisch überlegen. Die Inzidenz von kontralateralem Mammakarzinom wurde bei Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen statistisch verringert. Nach einer Behandlungsdauer von 5 Jahren ist Anastrozol hinsichtlich der Gesamtüberleben­szeit mindestens genau so wirksam wie Tamoxifen. Dennoch ist aufgrund niedriger Todesraten ein zusätzliches Follow-up nötig, um genauer bestimmen zu können, wie sich Anastrozol hinsichtlich langfristigem Überleben im Vergleich zu Tamoxifen verhält. Bei einer medianen Follow-up Dauer von 68 Monaten sind die Patienten der ATAC-Studie nach 5-jähriger Behandlung nicht lange genug nachbeobachtet worden, um die Langzeitwirkungen nach Anastrozolbehan­dlung relativ zu Tamoxifen vergleichen zu können.

Tabelle 3: ATAC Zusammenfassung der Endpunkte: Abschlussanalyse nach 5-jähriger

Behandlungsdauer

a Krankheitsfreies Überleben umfasst alle wiederkehrenden Ereignisse und ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

b Metastasenfreies Überleben ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod (unabhängig von der Ursache).

c Die Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung ist definiert als die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten lokaler Rezidive, bis zum erstmaligen Auftreten eines kontralateralen Brustkrebses, bis zum Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.

d Die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Fernmetastasen oder bis zum Tod durch Brustkrebs.

e Anzahl (%) der verstorbenen Patientinnen.

Die Kombinationsbe­handlung mit Arimidex und Tamoxifen verglichen mit Tamoxifen allein zeigte bei allen Patientinnen, ebenso wie bei der Population mit positivem Hormonrezeptor­status, hinsichtlich Wirksamkeit keine Vorteile. Dieser Behandlungsarm der Studie wurde geschlossen. Ein aktualisierter Langzeitvergleich im Rahmen einer Nachbeobachtun­gszeit von im Mittel 10 Jahren zeigte, dass die Behandlungser­gebnisse von Arimidex verglichen mit Tamoxifen mit vorhergehenden Analysen übereinstimmten.

Wie bei allen Entscheidungen für eine Behandlung, haben Frauen mit Brustkrebs und deren Ärzte den relativen Nutzen und die Risiken der Behandlung gegeneinander abzuwägen.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Anastrozol und Tamoxifen waren Wirksamkeit und Sicherheit ähnlich wie unter Tamoxifen allein, unabhängig vom Hormonrezeptor-Status. Der exakte Mechanismus dafür ist noch nicht klar. Es wird nicht angenommen, dass es auf die durch Anastrozol verursachte Reduktion des Östradiol-Suppressionsgrades zurückzuführen ist.

Adjuvante Behandlung des frühen invasiven Brustkrebses bei Patientinnen mit hormonrezeptor­positivem Tumorstatus, die mit Tamoxifen adjuvant behandelt wurden

In einer "Phase IIT-Studie (ABCSG 8), durchgeführt an 2579 postmeno­pausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, frühem Mammakarzinom, die mit oder ohne Strahlentherapie einer Operation unterzogen wurden, jedoch keine Chemotherapie erhalten hatten, war ein Wechsel auf Anastrozol nach einer 2-jährigen adjuvanten Behandlung mit Tamoxifen einer weiterhin mit Tamoxifen durchgeführten Behandlung bei einer medianen Follow-up Dauer von 24 Monaten hinsichtlich krankheitsfreiem Überleben statistisch überlegen.

Die Zeit bis zum Wiederauftreten der Erkrankung, die Zeit bis zum Wiederauftreten einer lokalen Erkrankung oder Auftreten von Fernmetastasen und die Zeit bis zum Auftreten von Fernmetastasen bestätigten einen statistischen Vorteil von Anastrozol, konsistent mit dem Ergebnis für krankheitsfreies Überleben. Die Inzidenz für kontralateralen Brustkrebs war in den beiden Studienarmen sehr gering, mit einem numerischen Vorteil für Anastrozol. Die Gesamtüberleben­szeit war für die beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.

Tabelle 4: ABCSG 8 Zusammenfassung der Endpunkte und der Studienergebnisse

Zwei weitere vergleichbare Studien (GABG/ARNO 95 und ITA), wovon in einer die Patienten einer Operation unterzogen worden waren und Chemotherapie erhalten hatten, sowie eine kombinierte Analyse von ABCSG 8 und GABG/ARNO 95 bestätigten diese Ergebnisse.

Das Sicherheitsprofil von Anastrozol war in diesen 3 Studien konsistent mit dem bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem frühem Brustkrebs bekannten Sicherheitsprofil.

Knochendichte (Bone mineral density, BMD)

In der Phase-III/IV-Studie (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) wurden 234 postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem frühen Brustkrebs, die für eine Behandlung mit 1 mg Anastrozol/Tag vorgesehen waren, entsprechend ihrem Frakturrisiko in drei Gruppen mit jeweils niedrigem, mittlerem und hohem Risiko stratifiziert. Der primäre

Wirksamkeitspa­rameter war die Analyse der Knochendichte der Lendenwirbelsäule mit Hilfe von DEXA-Scans. Alle Patientinnen erhielten eine Therapie mit Vitamin D und Calcium. Die Patientinnen in der Gruppe mit niedrigem Risiko erhielten ausschließlich Anastrozol (N=42). Die Patientinnen in der Gruppe mit mittlerem Risiko wurden randomisiert und erhielten entweder Anastrozol plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=77) oder Anastrozol plus Placebo (N=77). Die Patientinnen in der Gruppe mit hohem Risiko erhielten Anastrozol plus Risedronat 35 mg einmal wöchentlich (N=38). Der primäre Endpunkt war die Abweichung vom Ausgangswert der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule nach 12 Monaten.

Die Hauptanalyse nach 12 Monaten hat gezeigt, dass es bei den Patientinnen, bei denen bereits ein mittleres bis hohes Frakturrisiko bestand, nicht zu einer Verringerung der Knochendichte kam, wenn die Patientinnen mit Anastrozol 1 mg/Tag in Kombination mit Risedronat 35 mg einmal wöchentlich behandelt wurden (ermittelt anhand der Knochendichte der Lendenwirbelsäule mit Hilfe von DEXAScans). Darüber hinaus wurde in der mit Anastrozol 1 mg/Tag allein behandelten Gruppe mit geringem Risiko eine statistisch nicht signifikante Abnahme der BMD beobachtet. Diese Befunde spiegelten sich wider in der sekundären Wirksamkeitsva­riablen der Veränderung der gesamten BMD der Hüfte nach 12 Monaten zum Ausgangswert.

Diese Studie belegt, dass bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im frühem Stadium, die mit Anastrozol zu behandeln wären, der Einsatz von Bisphosphonaten in Erwägung gezogen werden könnte, um einem möglichen Knochendichte­verlust entgegenzuwirken.

Kinder und Jugendliche

Anastrozol ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert. Die Wirksamkeit wurde in den untersuchten pädiatrischen Patientengruppen nicht nachgewiesen (siehe unten). Die Anzahl der behandelten Kinder war zu gering, um zuverlässige Rückschlüsse auf die Unbedenklichkeit zu ziehen. Über potenzielle Langzeiteffekte einer Anastrozol-Behandlung bei Kindern und Jugendlichen sind keine Daten verfügbar (siehe auch Abschnitt 5.3).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung aufgehoben, die Ergebnisse von Studien mit Anastrozol bei einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Patientengruppe mit Kleinwuchs aufgrund von Mangel an Wachstumshormon (growth hormone deficiency, GHD), Testotoxikose, Gynäkomastie und McCune-Albright-Syndrom einzureichen (siehe Abschnitt 4.2).

Kleinwuchs aufgrund von Wachstumshormon­mangel

Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie evaluierte 52 pubertierende Jungen (im Alter von 11 bis einschließlich 16 Jahren) mit GHD, die über 12 bis 36 Monate mit Anastrozol 1 mg/Tag oder Placebo in Kombination mit Wachstumshormon behandelt wurden. Nur 14 Teilnehmer unter Anastrozol schlossen 36 Monate ab.

Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zu Placebo bei den auf Wachstum bezogenen Parametern – voraussichtliche adulte Körpergröße, Körpergröße, SDS (standard deviation score) der Körpergröße und Wachstumsgeschwin­digkeit – beobachtet. Daten zur endgültig erreichten Größe waren nicht verfügbar. Für zuverlässige Rückschlüsse auf die Unbedenklichkeit war die Anzahl der behandelten Kinder zu gering, jedoch traten im Vergleich zu Placebo in der mit Anastrozol behandelten Gruppe eine erhöhte Frakturrate und ein Trend zu verminderter Knochenmineral­dichte auf.

Testotoxikose

Eine offene, nicht vergleichende, multizentrische Studie untersuchte 14 männliche Patienten (im Alter von 2 bis 9 Jahren) mit familiärer männlich-limitierter Pubertas praecox, auch als Testotoxikose bekannt, die mit einer Kombination von Anastrozol und Bicalutamid behandelt wurden. Das primäre Ziel war die Bewertung der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieser Kombinationsbe­handlung über 12 Monate. Dreizehn der 14 teilnehmenden Patienten schlossen 12 Monate der Kombinationsbe­handlung ab (ein Patient fiel aus der Nachbeobachtung heraus). Nach 12 Behandlungsmo­naten gab es keinen signifikanten Unterschied in der Wachstumsrate bezogen auf die Wachstumsrate während der 6 Monate vor dem Eintritt in die Studie.

Gynäkomastie-Studien

Studie 0006 war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie mit 82 pubertierenden Jungen (im Alter von 11 bis einschließlich 18 Jahren) mit einer mehr als 12 Monaten bestehenden Gynäkomastie, die bis zu 6 Monate lang mit Anastrozol 1 mg/Tag oder Placebo behandelt wurden. Zwischen der mit Anastrozol 1 mg behandelten Gruppe und der Placebo-Gruppe zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Anzahl an Patienten, bei denen es nach 6 Monaten Behandlung zu einer Reduktion des gesamten Brustvolumens um 50 % oder mehr gekommen war.

Studie 0001 war eine offene pharmakokinetische Studie mit Mehrfachdosierung von Anastrozol 1 mg/Tag bei 36 pubertierende Jungen mit Gynäkomastie, die weniger als 12 Monaten bestand. Die Sekundärziele waren die Ermittlung des Anteils der Patienten mit einer Verringerung des aus beiden Brüsten gemeinsam berechneten Gynäkomastievo­lumens um mindestens 50 % gegenüber dem Ausgangswert am Tag 1 und nach 6 Monaten unter Studientherapie, sowie die Verträglichkeit und Unbedenklichkeit. Nach 6 Monaten wurde eine Abnahme des gesamten Brustvolumens um 50 % oder mehr bei 56 % (20/36) dieser Jungen festgestellt.

McCune-Albright-Syndrom-Studie

Studie 0046 war eine internationale, multizentrische, offene exploratorische Studie mit Anastrozol bei 28 Mädchen (im Alter von 2 bis < 10 Jahren) mit McCune-Albright-Syndrom (MAS). Das Primärziel war die Bewertung der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Anastrozol 1 mg/Tag bei Patienten mit MAS. Die Wirksamkeit der Studienmedikation wurde gemessen an dem Anteil der Patientinnen, die die festgelegten Kriterien hinsichtlich Vaginalblutungen, Knochenalter und Wachstumsgeschwin­digkeit erfüllten.

Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung der Anzahl der Tage mit Vaginalblutungen unter Therapie beobachtet. Es gab keine klinisch signifikanten Veränderungen bei den Tannerstadien, dem mittleren Ovarialvolumen oder dem mittleren Uterusvolumen. Es wurde keine statistisch signifikante Veränderung hinsichtlich der Zunahme des Knochenalters unter Therapie im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Bezogen auf die Zeit vor der Therapie war die Wachstumsgeschwin­digkeit (in cm/Jahr) signifikant vermindert (p< 0,05), sowohl für den Zeitraum von Monat 0 bis Monat 12 als auch für den Zeitraum der zweiten 6-Monats-Periode (von Monat 7 bis Monat 12).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Anastrozol hängt bei postmenopausalen Frauen nicht vom Alter ab.

Resorption

Anastrozol wird rasch resorbiert und die maximalen Plasmakonzentra­tionen werden typischerweise innerhalb von 2 Stunden nach der Dosisgabe (auf nüchternen Magen) beobachtet. Nahrung führt zu einer geringfügigen Verzögerung der Resorptionsrate, beeinflusst jedoch nicht deren Ausmaß.. Es ist nicht zu erwarten, dass die geringe Veränderung der Resorptionsrate eine klinisch signifikante Wirkung auf die Plasmakonzentra­tionen im Steady -State bei einer einmal täglichen Dosisgabe von Anastrozol 1 mg -Filmtabletten nach sich zieht. Ungefähr 90 – 95 % der Konzentrationen im SteadyState von Anastrozol im Plasma werden nach 7 Tagesdosen erzielt. Es bestehen keine Hinweise auf eine Zeit- oder Dosisabhängigkeit der pharmakokinetischen Parameter von Anastrozol.

Verteilung

Anastrozol wird nur zu 40 % an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Anastrozol wird von postmenopausalen Frauen weitgehend metabolisiert, wobei weniger als 10 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden nach der Dosisgabe unverändert mit dem Harn ausgeschieden werden. Der Metabolismus von Anastrozol beruht auf N-Dealkylierung, Hydroxylierung und Glucuronidisierung. Die Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Harn ausgeschieden. Triazol, der Hauptmetabolit in Plasma und Urin, hemmt die Aromatase nicht.

Elimination

Anastrozol wird langsam ausgeschieden, mit einer Plasma-Eliminationshal­bwertszeit von 40 – 50 Stunden. Anastrozol wird bei postmenopausalen Frauen extensiv metabolisiert, so dass weniger als 10 % der Dosis innerhalb von 72 Stunden unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden. Die Metabolisierung von Anastrozol erfolgt durch N-Desalkylierung, Hydroxylierung und Glukuronidierung. Die Metaboliten werden überwiegend mit dem Urin ausgeschieden. Triazol, der Hauptmetabolit im Plasma, hemmt die Aromatase nicht.

Die apparente Clearance von Anastrozol nach oraler Gabe lag bei Freiwilligen mit stabiler Leberzirrhose oder Nierenfunktion­sstörung in jenem Bereich, der bei gesunden Freiwilligen beobachtet wurde.

Eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion

Bei Probanden mit stabiler Leberzirrhose war die apparente Clearance (CL/F) von Anastrozol nach oraler Anwendung ungefähr 30 % niedriger als in einer entsprechenden Kontrollgruppe (Studie 1033IL/0014). Die Plasmakonzentra­tionen von Anastrozol bei Probanden mit Leberzirrhose lagen jedoch im Bereich von Konzentrationen, die bei gesunden Probanden in anderen Studien beobachtet wurden. Die Plasmakonzentra­tionen von Anastrozol, die bei Patientinnen mit Leberfunktion­sstörung im Rahmen von Langzeitstudien zur Wirksamkeit gemessen wurden, lagen im Bereich der Anastrozol-Plasmakonzentra­tionen, die bei Patientinnen ohne Leberfunktion­sstörung beobachtet wurden.

Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktion­sstörung (GFR < 30 ml/min) war in Studie 1033IL/0018 die apparente Clearance (CL/F) von Anastrozol nach oraler Anwendung unverändert. Dies stimmt mit der Tatsache überein, dass Anastrozol hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert wird. Die Plasmakonzentra­tionen von Anastrozol, die bei Patientinnen mit Nierenfunktion­sstörung im Rahmen von Langzeitstudien zur Wirksamkeit gemessen wurden, lagen im Bereich der Anastrozol-Plasmakonzentra­tionen, die bei Patientinnen ohne Nierenfunktion­sstörung beobachtet wurden. Bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktion­sstörung ist Anastrozol mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Bei Jungen mit pubertärer Gynäkomastie (10–17 Jahre) wurde Anastrozol schnell resorbiert, war in hohem Maße systemisch verfügbar und wurde langsam eliminiert, wobei die Halbwertzeit ca. 2 Tage betrug. Die Clearance von Anastrozol war bei Mädchen (3–10 Jahre) geringer als bei den älteren Jungen und die Exposition war höher. Anastrozol war bei Mädchen ebenfalls in hohem Maße systemisch verfügbar und wurde langsam eliminiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Nicht-klinische Daten, die auf konventionellen pharmakologischen Studien zur Unbedenklichkeit, zur Toxizität bei wiederholten Dosen, zur Genotoxizität, zu karzinogenem Potenzial und zur Reproduktionsto­xizität bei der angezeigten Population basieren, zeigen kein besonderes Risiko für den Menschen.

Akute Toxizität

In tierexperimentellen Untersuchungen wurde Toxizität nur bei hohen Dosierungen beobachtet. In Studien zur akuten Toxizität bei Nagetieren betrug die mittlere letale Anastrozol-Dosis bei oraler Gabe mehr als 100 mg/kg/Tag und bei intraperitonealer Gabe mehr als 50 mg/kg/Tag. In einer Studie zur akuten Toxizität bei Hunden betrug die mittlere letale Dosis bei oraler Gabe mehr als 45 mg/kg/Tag.

Chronische Toxizität

In tierexperimentellen Untersuchungen wurde Toxizität nur in hohen Dosierungen beobachtet. Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe wurden an Ratten und Hunden durchgeführt. Im Rahmen der Toxizitätsstudien wurde kein No-effect level (Dosierung ohne Wirkung) für Anastrozol ermittelt, jedoch waren die bei den niedrigen (1 mg/kg/Tag) und mittleren Dosen (3 mg/kg/Tag bei Hunden bzw. 5 mg/kg/Tag bei Ratten) beobachteten Wirkungen entweder auf die pharmakologischen oder auf die enzyminduzierenden Eigenschaften von Anastrozol zurückzuführen und gingen nicht mit signifikanten toxischen oder degenerativen Veränderungen einher.

Mutagenität

Genotoxizitätsstu­dien zeigen, dass Anastrozol kein mutagenes oder klastogenes Potenzial besitzt.

Reproduktionsto­xizität

In einer Fertilitätsstudie erhielten frisch entwöhnte männliche Ratten oral über ihr Trinkwasser Dosen von 50 oder 400 mg/l Anastrozol über 10 Wochen. Die ermittelten mittleren Plasmakonzentra­tionen betrugen 44,4 (± 14,7) ng/ml bzw. 165 (± 90) ng/ml. Das Paarungsverhalten war in beiden Dosierungsgruppen nachteilig beeinflusst, während eine Reduktion der Fertilität nur auf der 400 mg/l-Dosierungsebene offensichtlich wurde. Die Reduktion war vorübergehend, da alle Paarungs- und Fertilitäts-Parameter nach einer 9-wöchigen behandlungsfreien Erholungsperiode ähnlich den Werten in der Kontrollgruppe wa­ren.

Die orale Gabe von Anastrozol an weibliche Ratten führte bei einer Dosierung von 1 mg/kg/Tag zu einem hohen Auftreten von Infertilität und bei einer Dosierung von 0,02 mg/kg/Tag zu einem erhöhten Präimplantati­onsverlust. Diese Effekte traten in klinisch relevanten Dosen auf. Ein Effekt auf den Menschen kann nicht ausgeschlossen werden. Diese Effekte stehen in Bezug zur Pharmakologie des Wirkstoffes und waren nach einer 5-wöchigen Wirkstoff-Entzugsphase vollständig reversibel.

Die orale Gabe von Anastrozol in Dosierungen bis zu 1,0 mg/kg/Tag an trächtige Ratten und bis zu 0,2 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen hatte keine teratogene Wirkung. Die beobachteten Wirkungen (Vergrößerung der Plazenta bei Ratten und Abbruch der Trächtigkeit bei Kaninchen) standen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung der Substanz.

Die Überlebensrate der Jungtiere von Ratten, denen Anastrozol in Dosen von 0,02 mg/kg/Tag und mehr verabreicht worden war (vom 17. Tag der Schwangerschaft bis zum 22. Tag post partum), war reduziert. Diese Wirkung steht mit dem pharmakologischen Einfluss der Substanz auf den Geburtsvorgang im Zusammenhang. Es wurden keine negativen Auswirkungen auf das Verhalten oder die Reproduktionsfähig­keit der ersten Nachwuchsgeneration beobachtet, die auf die Behandlung des Muttertieres mit Anastrozol zurückgeführt werden könnten.

Kanzerogenität

In einer 2-Jahres-Onkogenitätsstudie an Ratten führte nur die Gabe hoher Dosen (25 mg/kg/Tag) zu einem vermehrten Auftreten von Lebertumoren und Stromapolypen des Uterus bei weiblichen Tieren sowie Schilddrüsena­denomen bei männlichen Tieren. Diese Veränderungen traten bei einer Dosis auf, die dem 100fachen der therapeutischen Dosen beim Menschen entspricht, und werden für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol nicht als klinisch relevant angesehen.

Eine 2-jährige Onkogenitätsstudie bei Mäusen führte zur Entwicklung von gutartigen Tumoren der Eierstöcke und zu einer Störung der Häufigkeit von lymphoretikulären Tumoren (weniger histiozytäre Sarkome bei den Weibchen und mehr Todesfälle infolge von Lymphomen). Diese Veränderungen werden als Maus-spezifische Wirkungen der Aromatasehemmung und als klinisch nicht relevant für die Behandlung von Patienten mit Anastrozol betrachtet.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Povidon (K31) (E 1201), Magnesiumstearat (E 572).

Tablettenfilm: Macrogol 400, Hypromellose (E 464), Titandioxid (E 171).

6.2 Inkompatibilitäten

6.3 Dauer der Haltbarkeit

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Kartonschachteln mit PVC/PE/PVDC/A­luminiumblistern mit 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 oder 300 Filmtabletten und Krankenhausblistern (PVC/PE/PVDC/­Aluminium) mit 28, 50, 84, 98, 300 oder 500 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.

A-8054 Graz

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–28823

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 12.11.2009

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 18.06.2014

10. STAND DER INFORMATION

Februar 2021

Mehr Informationen über das Medikament Anastrozol Genericon 1 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-28823
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Genericon Pharma GmbH, Hafnerstraße 211, 8054 Graz, Österreich