Anagrelid Nordic 1 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

1 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Anagrelid Nordic 0,5 mg Tabletten

Anagrelid Nordic 0,75 mg Tabletten

Anagrelid Nordic 1 mg Tabletten

2 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Anagrelid Nordic 0,5 mg: Jede Tablette enthält 0,5 mg Anagrelid (als Anagrelidhydrochlo­rid-

Monohydrat) und 44,4 mg wasserfreie Lactose.

Anagrelid Nordic 0,75 mg: Jede Tablette enthält 0,75 mg Anagrelid (als

Anagrelidhydrochlo­rid-Monohydrat) und 66,6 mg wasserfreie Lactose.

Anagrelid Nordic 1 mg: Jede Tablette enthält 1 mg Anagrelid (als Anagrelidhydrochlo­rid-

Monohydrat) und 88,8 mg wasserfreie Lactose.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.

3 DARREICHUNGSFORM

Tablette

Anagrelid Nordic 0,5 mg Tabletten sind weiße bis gebrochen weiße, runde Tabletten mit einem Durchmesser von etwa 6,5 mm und mit der Prägung „0.5“ auf einer Seite und einer Bruchrille auf der anderen Seite.

Anagrelid Nordic 0,75 mg Tabletten sind weiße bis gebrochen weiße, runde Tabletten mit einem Durchmesser von etwa 8 mm und mit der Prägung „0.75“ auf einer Seite und einer Bruchrille auf der anderen Seite.

Anagrelid Nordic 1 mg Tabletten sind weiße bis gebrochen weiße, runde Tabletten mit einem Durchmesser von etwa 9 mm und mit der Prägung „1“ auf einer Seite und einer Bruchrille auf der anderen Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4 KLINISCHE ANGABEN

4.1. Anwendungsgebiete

Anagrelid Nordic ist zur Verringerung der erhöhten Thrombozytenzahl und den damit einhergehenden klinischen Symptomen bei Hochrisikopatienten mit essenzieller Thrombozythämie (ET) angezeigt.

Ein Hochrisikopatient mit essenzieller Thrombozythämie ist ein Patient, der eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweist:

> >60 Jahre alt

> Thrombozytenzahl >1.000.000/p1

> Anstieg der Thrombozytenzahl um mehr als 300.000/pl innerhalb von 3 Monaten > schwere thrombohämorrha­gische Ereignisse oder Ischämie-Symptome in der Anamnese

> vaskuläre Risikofaktoren

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Behandlung mit Anagrelid Nordic sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrung in der Behandlung der essenziellen Thrombozythämie verfügt.

Die Dosierung von Anagrelid Nordic muss für jeden Patienten individuell bestimmt und vom Arzt überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis Anagrelid beträgt 0,5 mg bis 1 mg pro Tag.

Die Anfangsdosis soll mindestens eine Woche lang beibehalten werden. Danach kann die Dosis individuell titriert werden, um die geringste wirksame Dosis zu erreichen, die die Thrombozytenzahl unter 600.000/pl hält. Der Idealwert für die Thrombozytenzahl beträgt 150.000/pl bis 400.000/^1 und sollte als Therapieziel angestrebt werden. Die Tagesdosis soll pro Woche um nicht mehr als 0,5 mg gesteigert werden. Die maximale Einzeldosis darf nicht über 2,5 mg liegen, und die Tagesdosis darf nicht über 5 mg liegen.

Wenn die tägliche Gesamtdosis mehr als 0,5 mg beträgt, soll Anagrelid Nordic zweimal täglich (bid, alle 12 Stunden) oder dreimal täglich (tid, alle 8 Stunden) eingenommen werden.

Die Behandlung soll regelmäßig überprüft werden. Die Wirkungen der Behandlung mit Anagrelid müssen regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die Thrombozytenzahl soll ab Behandlungsbeginn einmal wöchentlich ermittelt werden, bis das therapeutische Ansprechen bei dem individuellen Patienten erreicht ist (d. h.

Normalisierung oder Reduzierung der Thrombozytenzahl auf unter 600.000/pl). Danach soll die Thrombozytenzahl in regelmäßigen Abständen nach Ermessen des Arztes kontrolliert werden.

Normalerweise ist innerhalb von 14 bis 21 Tagen nach Behandlungsbeginn eine Senkung der Thrombozytenzahl zu beobachten. Bei den meisten Patienten lässt sich ein angemessenes therapeutisches Ansprechen mit einer Dosis von 1 mg Tag bis 3 mg pro Tag erreichen und aufrechterhalten.

Anagrelid Nordic ist als Dauermedikation gedacht. Wird die Einnahme von Anagrelid Nordic abgebrochen, steigt die Thrombozytenzahl innerhalb von 4 bis 8 Tagen und erreicht die Werte vor Therapiebeginn innerhalb von 10 bis 14 Tagen. Die Umstellung von einem anderen Arzneimittel soll überlappend erfolgen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten, die mit Anagrelid Nordic behandelt wurden, waren keine altersspezifischen Dosisänderungen erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Für Kinder liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor.

Nierenfunktion­sstörung

Für diese Patientenpopulation liegen zurzeit keine spezifischen pharmakokinetischen Daten vor. Daher müssen die potenziellen Risiken und Nutzen einer Therapie mit Anagrelid Nordic bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Leberfunktion­sstörung

Für diese Patientenpopulation liegen zurzeit keine spezifischen pharmakokinetischen Daten vor. Der Leberstoffwechsel ist allerdings der wichtigste Weg für die Arzneimittel-Clearance, und daher ist zu erwarten, dass die Leberfunktion diesen Prozess beeinflusst. Die potenziellen Risiken und Nutzen einer Therapie mit Anagrelid Nordic bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion müssen vor Beginn der Behandlung abgewogen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktion­seinschränkung ist die Therapie mit Anagrelid Nordic kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 Kontraindi­kationen).

Art der Anwendung

Anagrelid-Tabletten sind mit etwas Flüssigkeit zu schlucken.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Kardiovaskuläre Erkrankungen Grad 3 mit negativer Nutzen-Risiko-Bewertung oder Grad 4 (Southwest Oncology Group)

– Schwere Nierenfunktion­seinschränkung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min).

– Mittelgradige bis schwere Leberfunktion­seinschränkung

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Allgemein

Die Therapie erfordert eine enge klinische Überwachung des Patienten einschließlich vollständigen Blutbildes (Hämoglobin und Leukozyten- und Thrombozytenzahl) und Tests zur Bewertung der Leberfunktion (ALT und AST) und der Nierenfunktion (Serumkreatinin und Harnstoff) sowie der Elektrolyte (Kalium, Magnesium und Kalzium).

Kardiovaskuläre Auswirkungen

Über schwerwiegende kardiovaskuläre unerwünschte Ereignisse, darunter Fälle von Torsade de pointes, ventrikulärer Tachykardie, Kardiomyopathie, Kardiomegalie und Herzinsuffizienz, wurde berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Anagrelid bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls, wie einem angeborenen Long-QT-Syndrom, einer bekannten Vorgeschichte mit erworbener QTc-Verlängerung, Arzneimitteln, welche eine Verlängerung des QTc-Intervalls hervorrufen können, und Hypokaliämie.

Vorsicht ist ferner geboten bei Patientengruppen, bei denen es u. U. zu einer höheren maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Anagrelid oder dessen aktivem Metaboliten, 3-Hydroxy-Anagrelid, kommen kann, z. B. bei beeinträchtigter Leberfunktion oder gleichzeitiger Anwendung von CYP1A2-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5).

Es ist ratsam, Patienten engmaschig auf eine Wirkung auf das QTc-Intervall zu überwachen.

Es wird empfohlen, bei allen Patienten vor dem Beginn der Anagrelid-Behandlung eine kardiovaskuläre Voruntersuchung inklusive Ausgangs-EKG und Echokardiographie durchzuführen. Alle Patienten sollen regelmäßig während der Therapie auf Anzeichen für kardiovaskuläre Auswirkungen überwacht werden, die eine weitere kardiovaskuläre Untersuchung und Abklärung erforderlich machen könnten. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie muss vor der Anwendung von Anagrelid korrigiert und während der Therapie regelmäßig kontrolliert werden.

Anagrelid hemmt zyklische AMP-Phosphodiesterase III. Aufgrund seiner positiv inotropen Wirkungen soll Anagrelid bei Patienten jeden Alters mit bekannter oder vermuteter Herzerkrankung mit Vorsicht angewendet werden. Darüber hinaus kam es auch bei Patienten ohne Verdacht auf eine Herzerkrankung und mit Normalbefunden bei der kardiovaskulären Voruntersuchung zu schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen.

Anagrelid soll nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken überwiegt.

Pulmonale Hypertonie

Bei Patienten, die mit Anagrelid behandelt wurden, wurde über Fälle von pulmonaler Hypertonie berichtet. Vor Beginn und während der Anagrelid-Therapie sollen die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer zugrunde liegenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden.

Palpitationen und Kopfschmerzen wurden vor allem zu Beginn der Therapie häufig beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).

Diese Nebenwirkungen können durch eine allmähliche Dosistitration mit einer anfänglichen Tagesdosis von 0,5 mg bis 1,0 mg reduziert werden und klingen normalerweise innerhalb weniger Wochen ab.

Leberfunktion­sstörung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3)

Bei Patienten mit Leberfunktion­seinschränkun­gen muss die Leberfunktion insbesondere zu Therapiebeginn häufig kontrolliert werden.

Nierenfunktion­sstörung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.3)

Bei Patienten mit Nierenfunktion­seinschränkun­gen muss die Nierenfunktion insbesondere zu Therapiebeginn häufig kontrolliert werden.

Anagrelid Nordic enthält Lactose.

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Bisher wurden nur wenige pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Studien zur Untersuchung möglicher Wechselwirkungen zwischen Anagrelid und anderen Arzneimitteln durchgeführt.

Folgende Arzneimittel wurden zusammen mit Anagrelid Nordic verabreicht: Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Betablocker, ACE-Hemmer, Clopidogrel, Cumarine, Folsäure, Amlodipin, Carbamazepin, Hydrochlorothiazid, Indapamid, Furosemid, Eisen, Isosorbidmono­nitrat, Levothyroxin-Natrium, Simvastatin, Ticlopidin, Ranitidin, Hydroxyharnstoff, Allopurinol und Digoxin.

Außer bei Acetylsalicylsäure (erhöhte Blutungsneigung) traten keine signifikanten Wechselwirkun­gen auf.

Arzneimittelwechsel­wirkungen: Wirkungen anderer Wirkstoffe auf Anagrelid

Arzneimittelwechsel­wirkungen: Wirkungen von Anagrelid auf andere Wirkstoffe

Nach einer gleichzeitigen wiederholten Verabreichung von Anagrelid und Acetylsalicylsäure könnten die thrombozytenag­gregationshem­menden Wirkungen jeder der beiden Wirkstoffe möglicherweise stärker ausgeprägt sein, als nach alleiniger Gabe von Acetylsalicylsäure. Bei einigen ET-Patienten, die gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure und Anagrelid behandelt wurden, traten massive Blutungen auf. Da es keine ausreichenden Daten für ET-Patienten gibt, müssen die potenziellen Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von Anagrelid und Acetylsalicylsäure insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko vor Beginn der Behandlung abgeschätzt werden.

Arzneimittelwechsel­wirkungen: Wirkungen von Anagrelid auf andere Arzneimittel

Anagrelid könnte bei manchen Patienten zu Darmstörungen führen und die Resorption von hormonalen oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen.

Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln

Nahrungsmittel verzögern die Resorption von Anagrelid, bewirken aber keine signifikante Änderung der systemischen Exposition. Die Wirkungen von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit werden nicht als klinisch relevant für die Anwendung von Anagrelid betrachtet. Es hat sich gezeigt, dass Grapefruitsaft CYP1A2 hemmt und somit auch die Clearance von Anagrelid reduzieren kann.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Anagrelid während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität bei sehr hohen Dosen gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher wird die Anwendung von Anagrelid während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Wird Anagrelid während der Schwangerschaft eingesetzt oder wird die Patientin während der Behandlung mit dem Arzneimittel schwanger, sollte sie auf die potenziellen Risiken für den Fetus hingewiesen werden.

Gebärfähige Frauen

Gebärfähige Frauen sollten während der Behandlung mit Anagrelid angemessene Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Anagrelid oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch übergehen und Nebenwirkungen beim gestillten Kind hervorrufen können, sollten Mütter das Stillen während der Behandlung mit Anagrelid unterbrechen. Die zur Verfügung stehenden Daten aus Tierversuchen zeigten, dass Anagrelid/Meta­bolite in die Milch übergehen.

Fertilität

Es liegen keine Fertilitätsdaten für Anagrelid vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

In der klinischen Entwicklung wurde häufig Schwindel als Nebenwirkung gemeldet. Patienten, bei denen während der Einnahme von Anagrelid Nordic Schwindel auftritt, sind anzuweisen, keine Kraftfahrzeuge zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten arzneimittelbe­dingten Nebenwirkungen, die meistens in der Intensität gering waren und im Laufe der Therapie zurückgingen, waren: Kopfschmerzen, Palpitationen, Ödeme, Übelkeit und Diarrhö.

Diese Nebenwirkungen sind aufgrund der Pharmakologie von Anagrelid (Hemmung von Phosphodiesterase III) zu erwarten (siehe Abschnitt 5.1). Sie können durch eine allmähliche Dosistitration mit einer anfänglichen Tagesdosis von 0,5 mg bis 1 mg reduziert werden.

Die folgenden Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Über folgende Nebenwirkungen von Anagrelid wurde in der Literatur berichtet:

Panzytopenie, Flüssigkeitsre­tention, Gewichtsabnahme, Verwirrung, Amnesie, Somnolenz, Koordinationsstörun­gen, Dysarthrie, Diplopie, Kardiomegalie, Kardiomyopathie, Perikarderguss, Vasodilatation, Pleuraerguss, Lungeninfiltrate, allergische Alveolitis, Anorexie, Pankreatitis, gastrointestinale Blutungen, Magen-Darm-Beschwerden, Kolitis, Zahnfleischbluten, trockene Haut, erhöhte Serum-Kreatinin-Werte, Schmerzen im Brustkorb, Fieber, Asthenie, Impotenz.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

Österreich

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

In höheren als den empfohlenen Dosen führt Anagrelid zu einer Blutdrucksenkung, wodurch Hypotonie und Tachykardie ausgelöst werden können. Eine Einzeldosis von 5 mg Anagrelid kann bereits zu einer Blutdrucksenkung führen, die häufig mit Schwindelgefühlen einhergeht.

Es liegen wenige Berichte über eine Überdosierung von Anagrelid vor. Zu den gemeldeten Symptomen gehörten Sinustachykardie und Erbrechen. Die Symptome besserten sich unter konservativer Therapie.

Ein spezifisches Antidot für Anagrelid ist nicht bekannt.

Bei einer Überdosierung ist eine enge klinische Überwachung des Patienten erforderlich. Dies umfasst die Überwachung der Thrombozytenzahl im Hinblick auf Thrombozytopenie. Die Dosierung sollte bei Bedarf entweder verringert oder abgesetzt werden, bis die Thrombozytenzahl wieder innerhalb des Normalbereichs li­egt.

5 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX35.

Wirkungen auf die Herzfrequenz und das QTc-Intervall

Die Wirkung von zwei Dosisstärken von Anagrelid (Einzeldosen zu 0,5 mg und 2,5 mg) auf die Herzfrequenz und das QTc-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebo- und verumkontrollierten Crossover-Studie an gesunden erwachsenen Männern und Frauen bewertet.

In den ersten 12 Stunden war ein dosisabhängiger Anstieg der Herzfrequenz zu beobachten, wobei etwa zur Zeit der Höchstkonzentra­tionen ein maximaler Anstieg auftrat. Die maximale Änderung der mittleren Herzfrequenz trat 2 Stunden p. a. auf und betrug +7,8 Schläge pro Minute (SpM) nach 0,5 mg bzw. +29,1 SpM nach 2,5 mg.

Während der Phasen des Herzfrequenzan­stiegs und der maximalen Änderung der mittleren QTcF (Fridericia-Korrektur) war unter beiden Dosen ein vorübergehender Anstieg des mittleren QTc von +5,0 msec nach 2 Stunden unter der 0,5-mg-Dosis und von +10,0 msec nach 1 Stunde unter der 2,5-mg-Dosis zu beobachten. Anagrelid senkt die Thrombozytenzahl beim Menschen dosisabhängig und selektiv, wobei der spezifische Wirkmechanismus unbekannt ist. Diese Wirkung ist speziesspezifisch. Bei keinem Versuchstier konnte bisher eine thrombozytenre­duzierende Wirkung belegt werden. Daher wirkt Anagrelid wahrscheinlich über einen Metaboliten, der ausschließlich beim Menschen entsteht.

In-vitro Studien zur Megakaryozytopoese beim Menschen haben nachgewiesen, dass die hemmende Wirkung von Anagrelid auf die Thrombozytenbildung über eine Verzögerung der Megakaryozyten­reifung sowie eine Verringerung ihrer Größe und Ploidie vermittelt wird. Hinweise auf ähnliche in-vivo -Wirkungen wurden bei Knochenmarksbi­opsieproben behandelter Patienten beobachtet.

In therapeutischen Dosen führt Anagrelid zu keinen signifikanten Veränderungen der Leukozyten und der Gerinnungspara­meter, kann aber zu geringen Veränderungen der Erythrozyten führen.

In höheren, therapeutisch nicht verwendeten Dosen hemmt Anagrelid die c-AMP Phosphodiesterase und die ADP- und kollageninduzierte Thrombozytenag­gregation.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Anagrelid wird beim Menschen nach oraler Gabe zu mindestens 75 % vom Magen-DarmTrakt resorbiert.

Bei gesunden Freiwilligen beträgt die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (Tmax) etwa 1,38 Stunden. Die Eliminationshal­bwertszeit beträgt ebenfalls etwa 1,38 Stunden.

Eine Untersuchung der Pharmakokinetik zeigte für Anagrelid Nordic im Vergleich zu einem anderen Anagrelid-Präparat eine verzögerte Tmax sowie eine verringerte Cmax und AUC. Das langsamere Anfluten des Wirkstoffs bei Anagrelid Nordic ist bei gleicher Wirksamkeit möglicherweise für das unterschiedliche Nebenwirkungsprofil verantwortlich.

Die Resorption von Anagrelid aus dem Magen-Darm-Trakt wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme verlangsamt. Dabei kann das Auftreten der maximalen Plasmakonzentration um bis zu 2 Stunden verzögert werden. Dieser Umstand hat keinen signifikanten Effekt auf die Bioverfügbarkeit und klinische Wirksamkeit.

Verteilung

Anagrelid zeigt ein hohes Verteilungsvolumen (12 l/kg). Die Verteilung in einzelne Kompartimente ist ebenso unklar wie das Ausmaß der Plasmaprotein­bindung.

Biotransformation

Durch die intensive Verstoffwechselung von Anagrelid entstehen mehrere Metaboliten. Quantitativ bedeutsam sind 3-Hydroxyanagrelid und 2-Amino-5,6-dichloro-3,4,–dihydroquinazolin. Während 2-Amino-5,6-dichloro-3,4,–dihydroquinazolin biologisch inaktiv ist, beeinträchtigt 3-Hydroxyanagrelid ebenso wie Anagrelid die Megakaryopoese und hat darüber hinaus noch eine signifikant stärkere Wirkung auf die Hemmung der Phosphodieste­rase III.

Elimination

Nach Gabe von 14C-markiertem Anagrelid werden etwa 75 % der Radioaktivität innerhalb von 6 Tagen mit dem Urin und weitere 10 % mit dem Stuhl ausgeschieden.

Aufgrund der kurzen Halbwertszeit ist auch nach Langzeitanwendung nicht mit einer Akkumulation von Anagrelid zu rechnen. Diese Annahme wird durch klinische Daten unterstützt, die zeigen, dass es nach Absetzen von Anagrelid innerhalb von 4 bis 8 Tagen zu einem Wirkverlust kommt.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Es wurden pharmakokinetische Daten zu Patienten mit myeloproliferativer Erkrankung analysiert, die 4 Wochen lang Anagrelid erhielten. Die Plasmaspiegel der Patienten < 65 Jahren (n = 16) und > 65 Jahren (n = 18) waren vergleichbar.

Kinder und Jugendliche

Pharmakokinetische Daten von exponierten fastenden Kindern und Jugendlichen (zwischen 7 und 14 Jahren) mit essenzieller Thrombozythämie zeigten, dass die Dosis- und Körpergewichts-normalisierte Exposition, Cmax und AUC, von Anagrelid bei Kindern/Jugen­dlichen im Vergleich zu Erwachsenen niedriger war. Es wurde auch ein Trend zu einer niedrigeren Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten beobachtet. Diese Beobachtungen könnten auf eine effizientere metabolische Clearance bei jüngeren Patienten hindeuten.

5.3. Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizität nach wiederholter Gabe

Nach wiederholter Verabreichung von Anagrelid an Hunde wurden nach Dosen von 1 mg/kg oder höher (das entspricht dem 12– bis 16-Fachen der maximalen therapeutischen Dosis) subendokardiale Blutungen und fokale Myokardnekrosen beobachtet.

Reproduktionsto­xizität

Die Gabe von toxischen Dosen Anagrelid (> 60 mg/kg/Tag, entspricht dem > 720-Fachen der therapeutischen Dosis) an trächtige Ratten und Kaninchen war mit einer erhöhten Embryoresorption und fetalen Mortalität assoziiert.

Mutagenes und kanzerogenes Potenzial

Studien zum genotoxischen Potenzial von Anagrelid ergaben keine Hinweise auf mutagene oder klastogene Wirkungen.

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstu­die an Ratten wurden nicht neoplastische Befunde beobachtet und mit einer überhöhten pharmakologischen Wirkung in Zusammenhang gebracht oder einer solchen Wirkung zugeschrieben. Unter anderem stieg die Inzidenz von adrenalen Phäochromozytomen relativ zur Kontrollgruppe bei den Männchen bei allen Dosen (>3 mg/kg/Tag) sowie bei den Weibchen ab einer Dosis von >10 mg/kg/Tag. Die niedrigste Dosis bei den Männchen (3 mg/kg/Tag) entspricht der 37-fachen AUC-Belastung beim Menschen nach einer Dosis von 1 mg zweimal täglich. Adenokarzinome epigenetischen Ursprungs im Uterus könnten mit einer Enzyminduktion aus der Familie der CYP1-Enzyme in Zusammenhang stehen. Diese Karzinome wurden bei Weibchen beobachtet, die eine Dosis von 30 mg/kg/Tag erhielten, was der 572-fachen AUC-Belastung beim Menschen nach einer Dosis von 1 mg zweimal täglich entspricht.

6 PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasserfreie Lactose

Povidon

Crospovidon

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

Flaschen: 3 Monate nach dem erstmaligen Öffnen

6.4. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

Den Blister im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Flasche verschlossen halten, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Polyethylenflaschen mit kindergesichertem Polyethylenver­schluss mit 100 Tabletten.

PVC/PVdC/Alu-Blisterpackungen mit 100 Tabletten, 10 Tabletten pro Blister.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7 INHABER DER ZULASSUNG

Nordic Group B.V.

Siriusdreef 41

2132 WT Hoofddorp

Niederlande

8 ZULASSUNGSNUMMER(N)

9 DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26.02.2019

Mehr Informationen über das Medikament Anagrelid Nordic 1 mg Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 138755
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Nordic Group B.V., Siriusdreef 41 -, 2132WT Hoofddorp, Niederlande