Amoxicillin/Clavulansäure Micro Labs 875 mg/125 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Amoxicillin/Cla­vulansäure Micro Labs 875 mg/125 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 875 mg Amoxicillin als Amoxicillin-Trihydrat und 125 mg Clavulansäure als Kaliumclavulanat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Weiße kapselförmige Fimtablette auf einer Seite mit “I 07” markiert, andere Seite glatt. Tablettenlänge = 21,70 ± 0.10mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Amoxicillin/Cla­vulansäure ist für die Behandlung folgender Infektionen bei

Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern indiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1):

akute bakterielle Sinusitis (nach adäquater Diagnosestellung) akute Otitis media akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis (nach adäquater Diagnosestellung) ambulant erworbene Pneumonie Urozystitis Pyelonephritis Haut- und Weichteilinfek­tionen, insbesondere Infektionen der unteren Hautschichten, Tierbisse, schwere dentale Abszesse mit sich lokal ausbreitender Infektion (Zellulitis). Knochen- und Gelenkinfektionen, insbesondere Osteomyelitis.

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosen werden durchwegs als Gehalt an Amoxicillin/Cla­vulansäure angegeben, es sei denn es wird die Dosis eines Einzelbestandteils genannt.

Die Dosis von Amoxicillin/Cla­vulansäure, die zur Behandlung einer bestimmten

Infektion ausgewählt wird, muss Folgendes berücksichtigen:

die erwarteten Erreger und deren voraussichtliche Empfindlichkeit gegenüber antibakteriellen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.4)

die Schwere und den Ort der Infektion

das Alter, Gewicht und die Nierenfunktion des Patienten wie unten dargestellt.

Der Gebrauch von alternativen Amoxicillin/Cla­vulansäure-Formulierungen (z. B. solchen, die höhere Dosen von Amoxicillin und/oder unterschiedliche Verhältnisse von Amoxicillin zu Clavulansäure bieten) muss gegebenenfalls berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Für Erwachsene, Jugendliche und Kinder > 40 kg liefert diese Amoxicillin/Cla­vulansäure -Formulierung bei einer Anwendung wie unten beschrieben eine tägliche Gesamtdosis von 1.750 mg Amoxicillin/250 mg Clavulansäure bei zweimal täglicher Gabe und 2.625 mg Amoxicillin/375 mg Clavulansäure bei dreimal täglicher Gabe. Für Kinder < 40 kg enthält diese Amoxicillin/Cla­vulansäure Formulierung bei einer Anwendung wie unten beschrieben eine maximale tägliche Dosis von 1.000–2.800 mg Amoxicillin/143–400 mg Clavulansäure. Wenn eine höhere tägliche Dosis von Amoxicillin nötig erscheint, wird empfohlen, eine andere Amoxicillin/Cla­vulansäure Formulierung auszuwählen, um die Anwendung unnötig hoher täglicher Dosen von Clavulansäure zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Dauer der Behandlung muss durch das Ansprechen des Patienten bestimmt werden. Einige Infektionen (z. B. Osteomyelitis) benötigen eine längere Behandlungsdauer. Die Behandlung hat ohne Überprüfung 14 Tage nicht zu überschreiten (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich einer längerfristigen Behandlung).

Erwachsene, Jugendliche und Kinder > 40 kg

Empfohlene Dosen:

Standarddosis (bei allen Indikationen): zweimal täglich 875 mg/125 mg; Erhöhte Dosis (insbesondere bei Infektionen wie Otitis media, Sinusitis, Infektionen der unteren Atemwege und Harnwegsinfek­tionen): dreimal täglich 875 mg/125 mg.

Kinder und Jugendliche < 40 kg

Kinder können mit Amoxicillin/Cla­vulansäure Tabletten, Suspensionen oder mit den Packungen für Kinder (paediatric sachets) behandelt werden.

Empfohlene Dosen:

25 mg/3,6 mg/kg/Tag bis 45 mg/6,4 mg/kg/Tag aufgeteilt in zwei Tagesdosen; bis zu 70 mg/10 mg/kg/Tag aufgeteilt in zwei Tagesdosen können bei einigen Infektionen wie Otitis media, Sinusitis und Infektionen der unteren Atemwege in Erwägung gezogen werden.

Da die Filmtabletten nicht geteilt werden können, dürfen Kinder mit einem Körpergewicht unter 25 kg nicht mit Amoxicillin/Cla­vulansäure Filmtabletten 875 mg/125 mg behandelt werden.

In der nachfolgenden Tabelle wird die Dosis (mg/kg Körpergewicht) angegeben, die Kinder mit einem Körpergewicht von 25 kg bis 40 kg bei Einnahme einer EinzeldosisFil­mtablette 875 mg/125 mg erhalten.

Körpergewicht [kg]

40

35

30

25

Empfohlene Einzeldosis [mg/kg Körpergewicht] (siehe oben)

Amoxicillin [mg/kg Körpergewicht] pro Einzeldosis (1 Filmtablette)	21,9	25,0	29,2	35,0	12,5 – 22,5 (bis zu 35)
Clavulansäure [mg/kg Körpergewicht] pro Einzeldosis (1 Filmtablette)	3,1	3,6	4,2	5,0	1,8 – 3,2 (bis zu 5)

Kinder mit einem Körpergewicht unter 25 kg sind mit Amoxicillin/Cla­vulansäure Suspensionen oder mit den Packungen für Kinder (paediatric sachets) zu behandeln.

Es sind keine klinischen Daten zu Amoxicillin/Cla­vulansäure-7:1-Formulierungen in Dosen von mehr als 45 mg/6,4 mg je kg pro Tag bei Kindern unter 2 Jahren verfügbar.

Es sind keine klinischen Daten zu Amoxicillin/Cla­vulansäure-7:1-Formulierungen bei Patienten unter 2 Monaten verfügbar. Daher können für diese Altersgruppe keine Dosierungsempfeh­lungen gegeben werden.

Ältere Patienten

Keine Dosisanpassung wird als erforderlich betrachtet.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) von mehr als 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von unter 30 ml/min wird die Anwendung von Amoxicillin/Cla­vulansäure-Präparaten mit einem Verhältnis von Amoxicillin zu Clavulansäure von 7:1 nicht empfohlen, da keine Empfehlungen für eine Dosisanpassung verfügbar sind.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Mit Vorsicht dosieren und die Leberfunktion regelmäßig kontrollieren (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Einnahme erfolgt mit einer Mahlzeit, um eine mögliche Magen-DarmUnverträglichke­it zu minimieren.

Die Therapie kann entsprechend parenteral begonnen und mit den Darreichungsformen zum Einnehmen fortgeführt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen jegliche Penicilline oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere allergische Sofortreaktion (z. B. Anaphylaxie) gegen ein anderes Betalaktam-Antibiotikum (z. B. einem Cephalosporin, Carbapenem oder Monobactam) in der Krankheitsges­chichte.

Durch Amoxicillin/Cla­vulansäure hervorgerufene Gelbsucht/Leber­funktionsstörung in der Krankheitsges­chichte (siehe Abschnitt 4.8).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Beginn einer Behandlung mit Amoxicillin/Cla­vulansäure ist der Patient sorgfältig nach früheren Überempfindlichke­itsreaktionen auf Penicilline, Cephalosporine oder andere Betalaktam-Antibiotika zu befragen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).

Bei Patienten unter Penicillin Therapie wurden schwerwiegende und mitunter tödlich verlaufende Überempfindlichke­itsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen und schwere Reaktionen der Haut) beschrieben. Diese Reaktionen treten wahrscheinlicher bei Personen mit einer Überempfindlichke­itsreaktion gegen Penicilline in der Vorgeschichte und atopischen Personen auf. Wenn eine allergische Reaktion auftritt, muss die Therapie mit Amoxicillin/Cla­vulansäure beendet und eine geeignete Alternativ-Therapie begonnen werden.

Im Fall, dass eine Infektion nachweislich durch Amoxicillin-empfindliche Erreger verursacht ist, ist in Übereinstimmung mit den offiziellen Richtlinien ein Wechsel von Amoxicillin/Cla­vulansäure zu Amoxicillin in Erwägung zu ziehen.

Diese Amoxicillin/Cla­vulansäure-Formulierung ist nicht für den Gebrauch geeignet, wenn ein hohes Risiko besteht, dass die vermuteten Erreger eine reduzierte Empfindlichkeit oder eine Resistenz gegenüber Betalaktam-Antibiotika aufweisen, die nicht durch gegenüber Hemmung durch Clavulansäure empfindliche Betalaktamasen hervorgerufen wird. Dieses Präparat ist nicht zur Behandlung von Penicillin-resistenten S. pneumoniae zu verwenden.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die hohe Dosen erhalten, können Krampfanfälle auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Amoxicillin/Cla­vulansäure ist bei Verdacht auf eine infektiöse Mononukleose zu vermeiden, da das Auftreten eines masernartigen Hautausschlags nach der Anwendung von Amoxicillin mit dieser Erkrankung in Verbindung steht.

Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol während einer Behandlung mit Amoxicillin kann die Wahrscheinlichkeit für allergische Hautreaktionen erhöhen.

Längerfristige Anwendung kann gelegentlich zu einem übermäßigen Wachstum von unempfindlichen Erregern führen.

Das Auftreten eines fieberhaften, generalisierten mit Pustelbildung verbundenen Erythems zu Beginn der Behandlung kann ein Symptom eines akuten generalisierten pustulösen Exanthems (AGEP) sein (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktion erfordert ein Absetzen von Amoxicillin/Cla­vulansäure und ist eine Gegenanzeige für jegliche darauffolgende Gabe von Amoxicillin.

Amoxicillin/Cla­vulansäure ist bei Patienten, bei denen eine Einschränkung der Leberfunktion belegt ist, mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.8).

Hepatische Ereignisse wurden vorwiegend bei männlichen und älteren Patienten beschrieben und können mit einer längerfristigen Behandlung assoziiert sein. Derartige Ereignisse wurden bei Kindern sehr selten berichtet. In allen Populationen treten Anzeichen und Symptome gewöhnlich während oder kurz nach der Behandlung auf, in einigen Fällen aber zeigen sie sich erst mehrere Wochen nach Behandlungsende. In der Regel sind diese Ereignisse reversibel. Hepatische Ereignisse können schwerwiegend sein und untersehr seltenen Umständen wurde über Todesfälle berichtet. Diese betrafen fast immer Patienten mit schwerwiegender Grunderkrankung oder mit gleichzeitiger Medikation, deren Potenzial für hepatische Nebenwirkungen bekannt ist (siehe Abschnitt 4.8).

Bei fast allen Antibiotika einschließlich Amoxicillin wurde über Fälle von Antibiotika-assoziierter Kolitis berichtet, deren Schweregrad leicht bis lebensbedrohlich sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist es wichtig, bei Patienten, bei denen es während oder nach Anwendung jeglicher Antibiotika zu Durchfall kommt, an diese Diagnose zu denken. Sollte eine Antibiotika-assoziierte Kolitis auftreten, muss Amoxicillin/Cla­vulansäure sofort abgesetzt, ein Arzt aufgesucht und eine angemessene Behandlung begonnen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in diesem Fall kontraindiziert.

Während einer längerfristigen Behandlung ist die regelmäßige Kontrolle der Organfunktionen, einschließlich Nieren-, Leber- und hämatopoetische Funktion empfohlen.

Verlängerung der Prothrombinzeit wurde bei Patienten, die Amoxicillin/Cla­vulansäure erhielten, in seltenen Fällen berichtet. Bei gleichzeitiger Verordnung von Antikoagulantien sind angemessene Kontrollen durchzuführen. Möglicherweise muss die Dosis von oralen Antikoagulantien angepasst werden, um den gewünschten Grad an Antikoagulation zu erzielen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis dem Schweregrad der Nierenfunktion­sstörung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit verminderter Harnausscheidung wurde in sehr seltenen Fällen eine Kristallurie beobachtet, vorwiegend unter parenteraler Therapie. Während der Anwendung hoher Amoxicillin-Dosen ist auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und Harnausscheidung zu achten, um die Wahrscheinlichkeit einer Amoxicillin-Kristallurie zu verringern. Bei Patienten mit Blasenkatheter ist dessen Durchgängigkeit regelmäßig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.9).

Während der Behandlung mit Amoxicillin sollten bei der Glucose-Bestimmung im Urin stets enzymatische Methoden auf der Basis von Glucoseoxidasen verwendet werden, da nicht-enzymatische Methoden falsch-positive Ergebnisse ergeben können.

Die in Amoxicillin/Cla­vulansäure enthaltene Clavulansäure kann eine unspezifische Bindung von IgG und Albumin an die Erythrozytenmembran verursachen, was zu einem falsch-positiven Ergebnis im Coombs-Test führt.

Es gab Berichte über positive Versuchsergebnisse bei Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests bei Patienten, die Amoxicillin/Cla­vulansäure erhalten haben und bei denen anschließend festgestellt wurde, dass sie keine Aspergillus- Infektion hatten. Es wurde von Kreuzreaktionen mit Polysacchariden und Polyfuranosen von nicht-Aspergillus-Spezies unter Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests berichtet. Daher sollten positive Ergebnisse bei Patienten, die Amoxicillin/Cla­vulansäure erhalten, mit Vorsicht interpretiert werden und durch andere diagnostische Methoden bestätigt werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Orale Antikoagulantien

Orale Antikoagulantien und Penicillin-Antibiotika finden, ohne Berichte über Wechselwirkungen, breite Anwendung in der Praxis. Allerdings gibt es in der Literatur Fälle von erhöhten Werten der International Normalised Ratio (INR) bei Patienten in Behandlung mit Acenocoumarol oder Warfarin, denen eine Behandlung mit Amoxicillin verordnet wurde. Wenn eine gemeinsame Anwendung notwendig ist, sind bei Zusatz und Absetzen von Amoxicillin die Prothrombinzeit oder der INR-Wert sorgfältig zu überwachen. Zusätzlich können Dosisanpassungen der oralen Antikoagulantien notwendig sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Methotrexat

Penicilline können die Ausscheidung von Methotrexat verringern, das verursacht eine potentielle Zunahme der Toxizität.

Probenecid

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid ist nicht empfohlen. Probenecid vermindert die tubuläre Sekretion von Amoxicillin in der Niere. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid kann erhöhte und länger anhaltende Blutspiegel von Amoxicillin, aber nicht von Clavulansäure, zur Folge haben.

Mycophenolatmo­fetil

Bei Patienten, die Mycophenolatmofetil erhalten, wurde nach Beginn einer oralen Therapie mit Amoxicillin/Cla­vulansäure eine Reduktion des Talspiegels des aktiven Metaboliten Mycophenolsäure (MPA) um ca. 50 % berichtet. Die Veränderung des Talspiegels zeigt möglicherweise die Veränderungen der Gesamt-MPA-Exposition nicht korrekt. Daher ist normalerweise in Abwesenheit klinischer Evidenz einer Dysfunktion des Transplantats keine Änderung der Dosis von Mycophenolatmofetil notwendig. Während der Kombinationsthe­rapie und kurz nach der Antibiotikabe­handlung muss jedoch eine intensive klinische Kontrolle erfolgen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Amoxicillin/Cla­vulansäure erwies sich bei oralen Dosen von bis zu 1200 mg/kg/Tag als effektlos auf die Fertilität von Ratten, die mit einer 2:1-Verhältnisfor­mulierung von Amoxicillin:Cla­vulansäure, dosiert wurden. Der Einfluss auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen betreffend Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Begrenzte Daten zur Verwendung von Amoxicillin/Cla­vulansäure am Menschen während der

Schwangerschaft weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko von Geburtsfehlern hin. In einer einzelnen Studie an Frauen mit vorzeitigem Blasensprung wurde berichtet, dass die prophylaktische Behandlung mit Amoxicillin-Clavulansäure mit einem erhöhten Risiko für eine nekrotisierende Enterokolitis bei Neugeborenen einhergehen kann. Die Anwendung während der Schwangerschaft ist zu vermeiden, es sei denn, der Arzt betrachtet sie als unverzichtbar.

Stillzeit

Beide Substanzen gehen in die Muttermilch über (es ist nichts über die Auswirkungen von Clavulansäure auf den gestillten Säugling bekannt). Folglich sind Durchfall und Pilzinfektion der Schleimhäute beim gestillten Säugling möglich, so dass eventuell abgestillt werden muss. Amoxicillin/Cla­vulansäure ist während der Stillzeit nur nach einer Nutzen/Risiko-Bewertung durch den behandelnden Arzt zu verwenden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings kann es zu Nebenwirkungen (z. B. allergischen Reaktionen, Schwindel, Krampfanfällen) kommen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durchfall, Übelkeit und Erbrechen.

Die Nebenwirkungen von Amoxicillin/Cla­vulansäure aus klinischen Studien und aus Berichten nach Markteinführung sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen sortiert aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (>1/10)

Häufig (>1/100 bis <1/10)

Gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100)

Selten (>1/10.000 bis <1/1.000)

Sehr selten (<1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Mukokutane Candidose	Häufig
Übermäßiges Wachstum von unempfindlichen Organismen	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Reversible Leukopenie (einschließlich Neutropenie)	Selten
Thrombozytopenie	Selten
Reversible Agranulozytose	Nicht bekannt
Hämolytische Anämie	Nicht bekannt
Verlängerung der Blutungszeit und der Prothrombinzeit1	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems10
Angioneurotisches Ödem	Nicht bekannt
Anaphylaxie	Nicht bekannt
Der Serumkrankheit ähnliches Syndrom	Nicht bekannt
Allergische Vaskulitis	Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems

Schwindel	Gelegentlich
Kopfschmerzen	Gelegentlich
Reversible Hyperaktivität	Nicht bekannt
Krampfanfälle2	Nicht bekannt
Aseptische Meningitis	Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Durchfall	Sehr häufig
Übelkeit3	Häufig
Erbrechen	Häufig
Magenverstimmung	Gelegentlich
Antibiotika-assoziierte Kolitis4	Nicht bekannt
Schwarze Haarzunge	Nicht bekannt
Leber- und Gallenerkrankungen
Anstieg von AST und/oder ALT5	Gelegentlich
Hepatitis6	Nicht bekannt
Cholestatischer Ikterus6	Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes7
Hautausschlag	Gelegentlich
Pruritus	Gelegentlich
Urtikaria	Gelegentlich
Erythema multiforme	Selten
Stevens-Johnson-Syndrom	Nicht bekannt
Toxische epidermale Nekrolyse	Nicht bekannt
Bullöse exfoliative Dermatitis	Nicht bekannt
Akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP)9	Nicht bekannt
Arzneimittelre­aktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)	Nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Interstitielle Nephritis	Nicht bekannt
8 Kristallurie	Nicht bekannt
1 Siehe Abschnitt 4.4 2 Siehe Abschnitt 4.4 3 Übelkeit tritt häufiger in Verbindung mit höheren oralen Dosen auf. Wenn gastrointestinalen Nebenwirkungen auftreten, können diese durch Einnahme von Amoxicillin/Cla­vulansäure mit einer Mahlzeit verringert werden. 4 Einschließlich pseudomembranöser Kolitis und hämorrhagischer Kolitis (siehe Abschnitt 4.4) 5 Bei Patienten, die mit Betalaktam-Antibiotika behandelt wurden, wurde ein moderater Anstieg von AST und/oder ALT beobachtet, jedoch ist die Bedeutung dieser Beobachtungen unklar. 6 Diese Ereignisse wurden bei anderen Penicillinen und Cephalosporinen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). 7 Wenn irgendeine entzündliche Überempfindlichke­itsreaktion der Haut auftritt, muss die Behandlung beendet werden (siehe Abschnitt 4.4). 8 Siehe Abschnitt 4.9 9 Siehe Abschnitt 4.4

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome und Anzeichen einer Überdosierung

Es kann zu gastrointestinalen Symptomen und zu Störung der Flüssigkeits- und Elektrolythaushalte kommen. Es wurde eine Amoxicillin-Kristallurie beschrieben, die in einigen Fällen zu einer Niereninsuffizienz führte (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Anwendung hoher Dosen kann es zu Krampfanfällen kommen.

Es wurde über eine Ausfällung von Amoxicillin in Blasenkathetern berichtet, und zwar insbesondere nach intravenöser Verabreichung hoher Dosen. Die Durchgängigkeit der Katheter ist regelmäßig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung einer Intoxikation

Gastrointestinale Symptome können unter Beachtung des Wasser- und Elektrolythaushalts symptomatisch behandelt werden.

Amoxicillin/Cla­vulansäure lässt sich mittels Hämodialyse aus dem Blutkreislauf entfernen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Kombinationen von Penicillinen, inkl. Betalaktamase-Inhibitoren; ATC-Code: J01CR02.

Wirkmechanismus

Amoxicillin ist ein halbsynthetisches Penicillin (Betalaktam-Antibiotikum), das eines oder mehrere der für die Biosynthese des bakteriellen Peptidoglycans notwendigen Enzyme (häufig Penicillin-bindende Proteine genannt, PBP) hemmt, welches ein integraler struktureller Bestandteil der Bakterienzellwand ist. Die Hemmung der Peptidoglycan-Synthese hat eine Schwächung der Zellwand zur Folge, was in der Regel zu Zelllyse und Absterben führt.

Amoxicillin kann durch Betalaktamasen, die von resistenten Bakterien gebildet werden, abgebaut werden, so dass das Wirkspektrum von Amoxicillin allein keine Erreger umfasst, die diese Enzyme bilden.

Clavulansäure ist ein Betalaktam, das strukturell mit den Penicillinen verwandt ist. Es inaktiviert einige Betalaktamasen und verhindert dadurch die Inaktivierung von Amoxicillin. Clavulansäure allein übt keine klinisch nützliche antibakterielle Wirkung aus.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Zeitdauer des Wirkstoffspiegels oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (T>MHK) gilt als wichtigste Kenngröße für die Wirksamkeit von Amoxicillin.

Resistenzmecha­nismen

Die zwei wichtigsten Resistenzmecha­nismen gegenüber Amoxicillin/Cla­vulansäure sin­d:

Inaktivierung durch solche bakteriellen Betalaktamasen, die selbst nicht durch Clavulansäure inhibiert werden, einschließlich Klasse B, C und D. Veränderung der PBPs, welche die Affinität des antibakteriellen Wirkstoffs zur Zielstruktur reduzieren.

Impermeabilität der Bakterien oder Mechanismen von Effluxpumpen können bakterielle Resistenz, insbesondere bei Gram-negativen Bakterien, verursachen oder fördern.

Grenzwerte

Die MHK-Grenzwerte für Amoxicillin/Cla­vulansäure sind diejenigen des „European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)“.

Organismus	MHK Grenzwerte (mg/L)
	Empfindlich S <	Resistent R >
Haemophilus influenzae 1	26	26
Moraxella catarrhalis1	16	16
Staphylococcus aureus2	siehe 7A8	siehe 7–4–8
Enterococcus spp.1	46	86
Enterobacteri­aceae1,4	86,9	86
Streptococcus pneumoniae3	siehe10– 11–12	siehe10– 11–12
Streptococcus Gruppen A, B, C und G 5	siehe 13	siehe 13
Gram-positiv Anaerobier1	46	86
Gram-negativ Anaerobier1	42	82
Nicht artbezogene Grenzwerte1	26	86
Coagulase-negative Staphylokokken2	–0.25	–0.25
1Grenzwerte basieren auf intravenöser Applikation. 2Die angegebenen Werte sind Oxacillinkonzen­trationen. 3Breakpoint-Werte in der Tabelle basieren auf Ampicillin-Breakpoints. 4Die resistenten Bruchgrenzen von R> 8 mg / l stellen sicher, dass alle Isolate mit Resistenzmecha­nismus als resistent gemeldet werden. 5Die in der Tabelle angegebenen Werte für die Sprungpunkte basieren auf Benzylpenicillin­Bruchpunkten 6Für Empfindlichke­itstests wurde die Konzentration von Clavulansäure auf 2 mg/L festgelegt. 7Die meisten Staphylococci produzieren Penicillinase, was sie resistent gegenüber Benzylpenicillin, Phenoxymethyl­penicillin, Ampicillin, Amoxicillin, Piperacillin und Ticarcillin macht. Wenn Staphylcocci Empfindlichkeit gegenüber Benzylpenicillin und Cefoxitin zeigen, wurden sie als empfindlich für alle oben genannten Mittel eingestuft. Allerdings ist die Wirksamkeit der oralen Darreichungsform unklar, insbesondere von Phenoxymethyl­penicillin. Isolate, die resistent gegenüber Benzylpencillin aber empfindlich gegenüber Cefoxitin sind, sind empfindlich gegenüber ß-Lactamase Inhibitorenkom­binationen, Isoxazolylpeni­cilline (Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin und Flocloaxillin), Nafcillin und viele Cephalosporine. Mit Ausnahme von Ceftaroline und Ceftobiprole sind alle Cefoxitin-resistenten Isolate auch resistent gegenüber allen Beta-Lactammitteln. 8Ampicillin empfindliche S. saprophyticus sind mecA -negativ und empfindlich gegenüber Ampicillin,

Amoxicillin and Piperacillin (mit und ohne Beta-Lactamase Inhibitor).

9Wildtyp Enterobacteriaceae werden als empfindlich gegen Aminopenicilline eingeordnet. Einige Länder kategorisieren den Wildtyp von E. coli und P. mirabilis als intermediär. Falls dies der Fall ist, wird der MHK-Grenzwert als S < 0.5 mg/L und der entsprechende Grenzwertdurchmes­ser der Hemmzone als S > 50 mm festgelegt.

10Anders als bei Benzylpenicillin betreffen die Grenzwerte für Penicillin nur die nicht-Meningitis Isolate. Benzylpenicillin-empfindliche Isolate (MHK <0.06 mg/L und/oder Empfindlichkeit bei Oxacillin disk screen, siehe Anmerkung C ) können für die oben aufgeführten Beta-Lactammittel als empfindlich bezeichnet werden (inklusive aus “Anmerkung”).

11Bei Isolaten, die als intermediär empfindlich gegenüber Ampicillin eingestuft wurden, wird von oraler Behandlung mit Ampicillin, Amoxicillin und Amoxicillin-Clavulansäure abgeraten.

12Empfindlichkeit ist übertragen von der MHK von Ampicillin.

13Die Empfindlichkeit von Streptococcus Gruppen A, B, C, und G gegen Penicilline sind abgeleitet von der Benzylpenicillin-Empfindlichkeit, mit Ausnahme von Phenoxymethyl­penicillin und Isoxazolylpeni­cilline für Streptococcus Gruppe B.

Siehe C : Zur Interpretation des Oxacillin disk screen, bestimmen Sie den MHK und interpretieren diesen entsprechend der klinischen Grenzwerte. Für Ampicillin, Amoxicillin und Piperacillin (mit und ohne Beta-Lactamase Inhibitor) leiten Sie die MHK-Empfindlichkeit von Ampicillin ab. Für Oxacillin-unempfindliche Isolate bestimmen Sie immer den MHK von Benzylpenicillin.

Die Prävalenz von Resistenzen kann für einzelne Spezies geographisch und über die Zeit schwanken, und Informationen zu lokalen Resistenzen werden insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen benötigt. Im Bedarfsfall ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn der Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Infektionen aufgrund der lokalen Prävalenz von Resistenzen fraglich ist.

Üblicherweise empfindliche Erreger _____________­____________________

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecalis

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich) £

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae 1

Streptococcus pyogenes und andere betahämolysierende Streptokokken

Streptococcus-viridans- Gruppe

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae 2

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Anaerobe Mikroorganismen

Bacteroides fragilis

Fusobacterium nucleatum _____________­________________________­____

Prevotella spp. _____________­________________________­___________________

Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen kann

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus faecium $

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris

Von Natur aus resistente Organismen _____________­________________________­_________

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter sp.

Citrobacter

freundii

Enterobacter sp.

Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp.

Stenotrophomonas maltophilia

Andere Mikroorganismen

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetti

Mycoplasma pneumoniae _____________­________________________­_____________

$ Natürliche intermediäre Empfindlichkeit in Abwesenheit von erworbenen Resistenzmecha­nismen.

£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegenüber Amoxicillin/Cla­vulansäure resistent.

1Streptococcus pneumoniae , der gegenüber Penicillin resistent ist, sollte mit dieser Formulierung von Amoxicillin/Cla­vulansäure nicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

2In manchen Ländern der EU wurde über Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit mit einer Häufigkeit von mehr als 10 % berichtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Amoxicillin und Clavulansäure sind in wässriger Lösung bei physiologischem pH-Wert vollständig gelöst. Beide Bestandteile werden nach oraler Verabreichung schnell und gut resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Amoxicillin und Clavulansäure liegt nach oraler Verabreichung bei etwa 70 %. Die Plasmaprofile der beiden Bestandteile ähneln sich, die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) beträgt in beiden Fällen etwa eine Stunde.

Im Folgenden werden die pharmakokinetischen Ergebnisse aus einer Studie dargestellt, in denen gesunde Probanden im Nüchternzustand Amoxicillin/Cla­vulansäure (875 mg/125 mg Tabletten zweimal täglich) erhielten.

Mittelwerte (± Standardabweichung) der pharmakokinetischen Parameter
Verabreichte®	Dosis	C„ max	Tmax *	AUC (0.24h)	T 1/2
Wirkstoff(e)	(mg)	(ag/ml)	(h)	(ug x h/ml)	(h)
Amoxicil			lin
AMX/CA	875	11,64	1,50	53,52	1,19

875 mg/125 mg	I ± 2,78		(1,0–2,5)	± 12,31	± 0,21
Clavulansäure
AMX/CA 875 mg/125 mg	125	2,18 ± 0,99	1,25 (1,0–2,0)	10,16 ± 3,04	0,96 ± 0,12
AMX – Amoxicil * Median (Spanne	lin, CA – Clavulansäure )

Die durch Amoxicillin/Cla­vulansäure erzielten Amoxicillin- und Clavulansäure­Serumkonzentra­tionen sind mit denen vergleichbar, die durch Einnahme äquivalenter Dosen an Amoxicillin oder Clavulansäure allein erreicht werden.

Verteilung

Etwa 25 % der gesamten im Plasma auftretenden Clavulansäure und 18 % des gesamten im Plasma auftretenden Amoxicillins sind an Proteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,3–0,4 l/kg für Amoxicillin und etwa 0,2 l/kg für Clavulansäure.

Nach intravenöser Verabreichung wurden sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure in der Gallenblase, im abdominellen Gewebe, in der Haut, im Fettgewebe, im Muskelgewebe, in der Synovial- und Peritonealflüssig­keit, in der Gallenflüssigkeit und im Eiter nachgewiesen. Amoxicillin verteilt sich nicht in ausreichendem Maße in die Zerebrospinal­flüssigkeit.

Tierexperimentelle Studien ergaben für keinen der Bestandteile Hinweise auf eine signifikante Geweberetention der jeweiligen Metaboliten. Amoxicillin ist, wie die meisten Penicilline, in der Muttermilch nachweisbar. Clavulansäure tritt ebenfalls in Spuren in der Muttermilch auf.

Es wurde gezeigt, dass sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure die Plazentaschranke passieren (siehe Abschnitt 4.6).

Biotransformation

Amoxicillin wird teilweise als inaktive Penicilloinsäure im Urin ausgeschieden, und zwar in einem Ausmaß von bis zu 10 bis 25 % der Initialdosis. Clavulansäure wird beim Menschen weitgehend metabolisiert und im Urin und Stuhl eliminiert sowie als Kohlendioxid ausgeatmet.

Elimination

Amoxicillin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, während Clavulansäure sowohl über renale als auch über nicht-renale Mechanismen ausgeschieden wird.

Amoxicillin/Cla­vulansäure hat bei gesunden Probanden eine mittlere Eliminationshal­bwertzeit von etwa einer Stunde und eine mittlere Gesamt-Clearance von etwa 25 l/h. Etwa 60 bis 70 % des Amoxicillins und etwa 40 bis 65 % der Clavulansäure werden in den ersten 6 Stunden nach Verabreichung einzelner Amoxicillin/Cla­vulansäure 250 mg/125 mg oder 500 mg/125 mg Tabletten unverändert im Urin ausgeschieden. Unterschiedliche Studien zeigten, dass über den Zeitraum von 24 Stunden 50–85 % des Amoxicillins und 27–60 % der Clavulansäure über den Urin ausgeschieden werden. Bei Clavulansäure wird die größte Menge in den ersten beiden Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden.

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid verzögert die Amoxicillin-Exkretion, nicht aber die renale Exkretion von Clavulansäure (siehe Abschnitt 4.5).

Alter

Die Eliminationshal­bwertzeit von Amoxicillin ist bei Kindern im Alter von etwa 3 Monaten bis 2 Jahren ähnlich wie diejenige bei älteren Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen. Für sehr junge Kinder (einschließlich Frühgeborenen) darf der Abstand der Gaben in der ersten Lebenswoche eine zweimal tägliche Gabe nicht überschreiten, da die Elimination über die Niere noch nicht vollständig ausgebildet ist. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion höher ist, ist die Dosis mit Vorsicht zu wählen, und eine Überwachung der Nierenfunktion kann sinnvoll sein.

Geschlecht

Nach Einnahme von Amoxicillin/Cla­vulansäure durch gesunde männliche und weibliche Probanden hatte das Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Clavulansäure.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Gesamt-Serumclearance von Amoxicillin/Cla­vulansäure nimmt proportional mit der Einschränkung der Nierenfunktion ab. Die Abnahme der Arzneimittel-Clearance ist bei Amoxicillin ausgeprägter als bei Clavulansäure, da ein höherer Anteil von Amoxicillin über die Nieren ausgeschieden wird. Daher muss die Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion eine übermäßige Akkumulation von Amoxicillin verhindern, während adäquate Konzentrationen an Clavulansäure erhalten bleiben müssen (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind mit Vorsicht zu dosieren, und die Leberfunktion ist in regelmäßigen Abständen zu überwachen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Reproduktionsto­xizität und Gentoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In an Hunden durchgeführten Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Amoxicillin/Cla­vulansäure kam es zu Magenreizung und Erbrechen sowie zu einer Verfärbung der Zunge.

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial von Amoxicillin/Cla­vulansäure oder ihren Bestandteilen durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Natriumstärke­glycolat, Typ A

kolloidales Silliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (E470b)

Filmüberzug

Titandioxid (E171)

Hypromellose (E464)

Propylenglycol (E1520)

Talkum (E553b)

Ethylcellulose

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25°C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Aluminium/Alu­miniumblister Packungen mit

4/5/6/7/8/10/­12/14/15/16/20/21/25/30/­35/40/50/100/500 Filmtabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Micro Labs GmbH

Lyoner Straße 14

60528 Frankfurt

Deutschland

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

Mehr Informationen über das Medikament Amoxicillin/Clavulansäure Micro Labs 875 mg/125 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 138523
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Micro Labs GmbH, Lyoner Straße 14, 60528 Frankfurt, Deutschland