Fachinformation - Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma 1000 mg/200 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma 1000 mg/200 mg Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche enthält Amoxicillin-Natrium entsprechend 1000 mg Amoxicillin und Kaliumclavulanat entsprechend 200 mg Clavulansäure.
1 ml der rekonstituierten Lösung enthält 50 mg Amoxicillin und 10 mg Clavulansäure.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung
62,9 mg (2,7 mmol) Natrium pro Durchstechflasche. 39,1 mg (1,0 mmol) Kalium pro Durchstechflasche.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe, Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung.
Weißes oder fast weißes steriles Pulver.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma ist für die Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern indiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1):
schwere Infektionen von Ohr, Nase und Rachen (wie Mastoiditis, peritonsilläre Infektionen,
Epiglottitis und Sinusitis bei schweren systemischen Anzeichen und Symptomen) • akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis (nach adäquater Diagnosestellung) • ambulant erworbene Pneumonie
- Zystitis
- Pyelonephritis
- Haut- und Weichteilinfektionen, insbesondere Zellulitis, Tierbisse, schwere dentale Abszesse mit sich ausbreitender Zellulitis
- Knochen- und Gelenkinfektionen, insbesondere Osteomyelitis
- Intra-abdominale Infektionen
- Infektionen der weiblichen Geschlechtsorgane
Prophylaxe gegen Infektionen im Zusammenhang mit größeren chirurgischen Eingriffen bei Erwachsenen, wie z.B. jene betreffend:
- Magen-Darmtrakt
- Beckenhöhle
- Kopf und Hals
- Gallentrakt
Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Arzneimitteln sind zu beachten.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die Dosen werden jeweils als Gehalt an Amoxicillin/Clavulansäure angegeben, sofern nicht die Dosis eines Einzelbestandteils genannt wird.
Bei der Auswahl der Dosis von Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma zur Behandlung einer bestimmten Infektion ist Folgendes zu berücksichtigen:
die erwarteten Erreger und deren voraussichtliche Empfindlichkeit gegenüber antibakteriellen
Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.4)
- die Schwere und der Ort der Infektion
- das Alter, Gewicht und die Nierenfunktion des Patienten wie unten dargestellt
Die Anwendung von alternativen Amoxicillin/Clavulansäure - Formulierungen (z.B. solchen, die höhere Dosen von Amoxicillin und/oder unterschiedliche Verhältnisse von Amoxicillin zu Clavulansäure bieten) ist gegebenenfalls zu berücksichtigen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Dieses Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung enthält bei einer Anwendung wie unten beschrieben eine maximale tägliche Dosis von 3000 mg Amoxicillin und 600 mg Clavulansäure. Wenn eine höhere tägliche Dosis von Amoxicillin nötig ist, wird empfohlen eine alternative intravenöse Amoxicillin/Clavulansäure - Formulierungen auszuwählen, um die Gabe unnötig hoher täglicher Dosen von Clavulansäure zu vermeiden.
Die Dauer der Behandlung ist durch das Ansprechen des Patienten zu bestimmen. Einige Infektionen (z.B. Osteomyelitis) benötigen eine längere Behandlungsdauer. Die Behandlung hat ohne Überprüfung 14 Tage nicht zu überschreiten (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich einer längerfristigen Behandlung).
Die lokalen Richtlinien für angemessene Dosierungshäufigkeiten von Amoxicillin/Clavulansäure sind zu beachten.
Erwachsene, Kinder und Jugendliche ≥ 40 kg
Zur Behandlung von Infektionen gemäß Abschnitt 4.1: 1000 mg/200 mg alle 8 Stunden
Zur chirurgischen Prophylaxe Bei Eingriffen mit einer Dauer von weniger als 1 Stunde beträgt die empfohlene Dosis von
Amoxicillin/Clavulansäure 1000 mg/200 mg bis 2000 mg/200 mg, die bei Einleitung der Anästhesie verabreicht wird. Dosen von 2000 mg/200 mg können durch Anwendung einer alternativen intravenösen Formulierung von Amoxicillin/Clavulansäure erreicht werden.
Bei Eingriffen mit einer Dauer von mehr als 1 Stunde beträgt die empfohlene Dosis von
Amoxicillin/Clavulansäure 1000 mg/200 mg bis 2000 mg/200 mg, die bei Einleitung der Anästhesie verabreicht wird, mit bis zu 3 Dosen von 1000 mg/200 mg innerhalb von 24 Stunden.
Klare klinische Anzeichen einer Infektion während der Operation erfordern eine normale intravenöse oder orale Therapie nach der Operation.
Kinder und Jugendliche < 40 kg
Empfohlene Dosis:
- Kinder ab einem Alter von 3 Monaten: 25 mg/5 mg pro kg alle 8 Stunden • Kinder im Alter von unter 3 Monaten oder mit einem Gewicht von weniger als 4 kg: 25 mg/5 mg pro kg alle 12 Stunden.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung wird nicht als notwendig erachtet.
Nierenfunktionsstörung
Dosisanpassungen basieren auf dem maximal empfohlenen Amoxicillinspiegel. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) von mehr als 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Erwachsene, Kinder und Jugendliche ≥ 40 kg
| CrCl: 10 bis 30 ml/min | Initialdosis von 1000 mg/200 mg und danach 500 mg/100 mg zwei Mal täglich |
| CrCl < 10 ml/min | Initialdosis von 1000 mg/200 mg und danach 500 mg/100 mg alle 24 Stunden |
| Hämodialyse | Initialdosis von 1000 mg/200 mg und danach gefolgt von 500 mg/100 mg alle 24 Stunden, plus einer Dosis von 500 mg/100 mg am Ende der Dialyse (da die Serumkonzentrationen sowohl von Amoxicillin als auch von Clavulansäure verringert sind) |
Kinder und Jugendliche < 40 kg
| CrCl: 10 bis 30 ml/min | 25 mg/5 mg pro kg alle 12 Stunden |
| CrCl < 10 ml/min | 25 mg/5 mg pro kg alle 24 Stunden |
| Hämodialyse | 25 mg/5 mg pro kg alle 24 Stunden, plus einer Dosis von 12,5 mg/2,5 mg pro kg am Ende der Dialyse (da die Serumkonzentrationen sowohl von Amoxicillin als auch von Clavulansäure verringert sind) |
Leberfunktionsstörung
Vorsichtig dosieren und die Leberfunktion in regelmäßigen Abständen überwachen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Art der Anwendung
Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma ist zur intravenösen Anwendung.
Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma kann entweder durch langsame intravenöse Injektion über einen Zeitraum von 3 bis 4 Minuten direkt in eine Vene, über einen Tropfschlauch oder als Infusion über 30 bis 40 Minuten verabreicht werden. Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma ist nicht für die intramuskuläre Anwendung geeignet.
Kindern im Alter von unter 3 Monaten ist Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma nur als Infusion zu verabreichen.
Die Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma kann durch die Anwendung einer intravenösen Formulierung eingeleitet und mit einer geeigneten oralen Darreichungsform, die für den einzelnen Patienten als geeignet erachtet wird, abgeschlossen werden.
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen Penicilline oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Schwere allergische Sofortreaktion (z.B. Anaphylaxie) gegen ein anderes Betalaktam - Antibiotikum (z.B. einem Cephalosporin, Carbapenem oder Monobactam) in der Krankheitsgeschichte.
Gelbsucht/Leberfunktionsstörung in der Krankheitsgeschichte, die durch Amoxicillin/Clavulansäure hervorgerufen wurde (siehe Abschnitt 4.8).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vor Beginn einer Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure ist der Patient sorgfältig nach früheren Überempfindlichkeitsreaktionen auf Penicilline, Cephalosporine oder andere Betalaktam-Antibiotika zu befragen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).
Bei Patienten, die mit Penicillinen behandelt wurden, wurden schwerwiegende und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich anaphylaktoider und schwerer kutaner Nebenwirkungen) beschrieben. Überempfindlichkeitsreaktionen können auch zum Kounis-Syndrom führen, einer schweren allergischen Reaktion, die einen Myokardinfarkt zur Folge haben kann (siehe Abschnitt 4.8). Personen mit einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Penicilline in der Vorgeschichte und atopische Personen tragen ein erhöhtes Risiko für solche Reaktionen. Falls es zu einer allergischen Reaktion kommt, muss die Therapie mit Amoxicillin/Clavulansäure beendet und eine geeignete Alternativ-Therapie begonnen werden.
Das arzneimittelbedingte Enterokolitissyndrom (DIES) wurde hauptsächlich bei Kindern berichtet, die Amoxicillin/Clavulansäure erhalten haben (siehe Abschnitt 4.8). DIES ist eine allergische Reaktion mit dem Leitsymptom anhaltenden Erbrechens (1-4 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels) bei einem Fehlen von allergischen Haut- oder Atemwegssymptomen. Weitere Symptome können Bauchschmerzen, Diarrhö, Hypotonie oder Leukozytose mit Neutrophilie sein. Es sind schwere Fälle inklusive einer Progression bis hin zum Schock aufgetreten.
In Fällen, in denen eine Infektion nachweislich durch Amoxicillin-empfindliche Erreger verursacht wurde, ist in Übereinstimmung mit den offiziellen Richtlinien ein Wechsel von einer Behandlung mit Amoxicillin/Clavulansäure zu einer Therapie mit Amoxicillin in Betracht zu ziehen.
Diese Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma - Formulierung ist möglicherweise nicht für den Gebrauch geeignet, wenn ein hohes Risiko besteht, dass die vermuteten Erreger eine Resistenz gegenüber Betalaktam-Antibiotika aufweisen, die nicht durch Betalaktamasen hervorgerufen wird, die empfindlich gegenüber einer Hemmung durch Clavulansäure sind. Da keine spezifischen Daten für T> MIC verfügbar sind und die Daten für vergleichbare orale Darreichungsformen grenzwertig sind, ist diese Formulierung (ohne zusätzliches Amoxicillin) möglicherweise nicht für die Behandlung von Penicillin-resistenten S. pneumoniae geeignet.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die hohe Dosen erhalten, können Krampfanfälle auftreten (siehe Abschnitt 4.8).
Amoxicillin/Clavulansäure ist bei Verdacht auf eine infektiöse Mononukleose zu vermeiden, da es bei der Anwendung von Amoxicillin bei dieser Erkrankung zu einem masernartigen Hautausschlag kommen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol im Verlauf einer Behandlung mit Amoxicillin kann die Wahrscheinlichkeit für allergische Hautreaktionen erhöhen.
Bei längerfristiger Anwendung kann es gelegentlich zu einem übermäßigen Wachstum von unempfindlichen Erregern kommen.
Das Auftreten eines fieberhaften generalisierten Erythems, das mit Pustelbildung verbunden ist, zu Beginn der Behandlung kann ein Symptom eines akuten generalisierten pustulösen Exanthems (AGEP) sein (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktion erfordert ein Absetzen von Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma und ist eine Gegenanzeige für jegliche darauffolgende Gabe von Amoxicillin.
Amoxicillin/Clavulansäure ist bei Patienten, bei denen nachweislich eine Einschränkung der Leberfunktion vorliegt, mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.8).
Hepatische Ereignisse wurden vorwiegend bei männlichen Patienten und bei älteren Patienten beschrieben und können mit einer längerfristigen Behandlung einhergehen. Derartige Ereignisse wurden bei Kindern sehr selten beschrieben. In allen Populationen treten die Anzeichen und Symptome in der Regel während oder kurz nach der Behandlung auf, in einigen Fällen aber auch erst einige Wochen nach Behandlungsende. In der Regel sind diese Ereignisse reversibel. Hepatische Ereignisse können schwerwiegend sein, in sehr seltenen Fällen wurde über Todesfälle berichtet. Diese betrafen fast immer Patienten mit schwerwiegender Grunderkrankung oder solche, die gleichzeitig Arzneimittel einnahmen, von denen bekannt ist, dass sie hepatische Nebenwirkungen verursachen können (siehe Abschnitt 4.8).
Bei fast allen Antibiotika einschließlich Amoxicillin wurde über Fälle von Antibiotika-assoziierter Kolitis berichtet, deren Schweregrad leicht bis lebensbedrohlich sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist es wichtig, bei Patienten, bei denen es während oder nach Anwendung eines Antibiotikums zu Durchfall kommt, an diese Diagnose zu denken. Sollte eine Antibiotika-assoziierte Kolitis auftreten, muss Amoxicillin/Clavulansäure sofort abgesetzt, ein Arzt aufgesucht und eine angemessene Behandlung begonnen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in diesem Fall kontraindiziert.
Während einer längerfristigen Behandlung ist die Organfunktion, einschließlich Nieren-, Leber und hämatopoetischer Funktion, regelmäßig zu kontrollieren.
Bei mit Amoxicillin/Clavulansäure behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen über eine Verlängerung der Prothrombinzeit berichtet. Bei gleichzeitiger Verordnung von Antikoagulantien sind angemessene Kontrollen durchzuführen. Möglicherweise muss die Dosis von oralen Antikoagulantien angepasst werden, um den gewünschten Grad an Antikoagulation zu erzielen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Dosis dem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit verminderter Harnausscheidung wurde in sehr seltenen Fällen eine Kristallurie (einschließlich akuter Nierenschädigung) beobachtet, und zwar vorwiegend unter einer parenteralen Therapie. Während der Anwendung hoher Amoxicillin-Dosen ist auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und Harnausscheidung zu achten, um das Risiko für eine Amoxicillin-Kristallurie zu verringern. Bei Patienten mit Blasenkatheter ist die Durchgängigkeit des Katheters regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.8 und 4.9).
Während einer Behandlung mit Amoxicillin soll bei der Glucose-Bestimmung im Urin stets enzymatische Methoden auf der Basis von Glucoseoxidasen verwendet werden, da nicht-enzymatische Methoden falsch-positive Ergebnisse ergeben können.
Die in Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma enthaltene Clavulansäure kann eine unspezifische Bindung von IgG und Albumin an die Erythrozytenmembran verursachen, was ein falsch positives Ergebnis im Coombs Test zur Folge haben kann.
Es gab Berichte über positive Versuchsergebnisse bei Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus-EIA-Tests bei Patienten, die Amoxicillin/Clavulansäure erhalten haben und bei denen anschließend festgestellt wurde, dass sie keine Aspergillus-Infektion hatten. Von Kreuzreaktionen mit Polysacchariden und Polyfuranosen von nicht-Aspergillus-Spezies unter Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus-EIA-Tests wurde berichtet. Daher sind positive Ergebnisse bei Patienten, die Amoxicillin/Clavulansäure erhalten, mit Vorsicht zu interpretieren und durch weitere diagnostische Methoden zu bestätigen.
Dieses Arzneimittel enthält 62,9 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 3,1% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g
Dieses Arzneimittel enthalt 39,1 mg (1,0 mmol) Kalium pro Durchstechflasche. Wenn Sie an eingeschränkter Nierenfunktion leiden oder eine kontrollierte Kalium-Diät (Diät mit niedrigem Kaliumgehalt) einhalten müssen, sollte dies berücksichtigt werden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Orale Antikoagulantien
Orale Antikoagulantien und Penicillin-Antibiotika finden breite Anwendung in der Praxis und es liegen keine Berichte über Wechselwirkungen vor. Allerdings wurden in der Literatur Fälle von erhöhten Werten der International Normalized Ratio (INR)bei Patienten beschrieben, die mit Acenocoumarol oder Warfarin behandelt wurden und denen eine Behandlung mit Amoxicillin verordnet wurde. Wenn eine gemeinsame Anwendung notwendig ist, ist zu Beginn und am Ende der Behandlung mit Amoxicillin die Prothrombinzeit oder der International Normalized Ratio - Wert sorgfältig zu überwachen. Zusätzlich können Dosisanpassungen bei den oralen Antikoagulantien notwendig werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).
Methotrexat
Penicilline können die Ausscheidung von Methotrexat vermindern und damit eine mögliche Erhöhung der Toxizität verursachen.
Probenecid
Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid wird nicht empfohlen. Probenecid vermindert die tubuläre Sekretion von Amoxicillin in der Niere. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid kann erhöhte und länger anhaltende Blutspiegel von Amoxicillin, aber nicht von Clavulansäure, zur Folge haben.
Mycophenolat-Mofetil
Bei Patienten, die Mycophenolat-Mofetil erhalten, wurde eine Reduktion der Pre-Dosis Konzentration des aktiven Metaboliten Mycophenolsäure (MPA) von ungefähr 50% berichtet, nachdem mit der Behandlung mit oralem Amoxicillin und Clavulansäure begonnen wurde. Es kann sein, dass die Veränderung der Pre-Dosis Höhe nicht genau die Änderungen der gesamt MPA Exposition darstellt. Daher ist ohne klinischen Nachweis einer Transplantat Fehlfunktion eine Änderung der Mycophenolat-Mofetil Dosierung normalerweise nicht notwendig. Dennoch soll eine engmaschige klinische Überwachung während der Kombination und kurz nach Antibiotika Behandlung durchgeführt werden.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Begrenzte Daten beim Menschen zur Verwendung von Amoxicillin/Clavulansäure während der Schwangerschaft weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko von Geburtsfehlern hin. In einer einzigen Studie an Frauen mit vorzeitigem Blasensprung wurde beschrieben, dass die prophylaktische Anwendung von Amoxicillin-Clavulansäure mit einem erhöhten Risiko für eine nekrotisierende Enterokolitis bei Neugeborenen einherging. Die Anwendung während der Schwangerschaft ist zu vermeiden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält sie für unverzichtbar.
Stillzeit
Beide Substanzen gehen in die Muttermilch über (es ist nichts über die Auswirkungen von Clavulansäure auf den gestillten Säugling bekannt). Folglich sind Durchfall und eine Pilzinfektion der Schleimhäute beim gestillten Säugling möglich, so dass eventuell abgestillt werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung ist zu berücksichtigen. Amoxicillin/Clavulansäure ist während der Stillzeit nur nach einer Nutzen/Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt anzuwenden.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings kann es zu Nebenwirkungen (z. B. allergischen Reaktionen, Schwindel, Krampfanfällen) kommen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können (siehe Abschnitt 4.8).
4.8 Nebenwirkungen
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durchfall, Übelkeit und Erbrechen.
Die Nebenwirkungen von Amoxicillin/Clavulansäure aus klinischen Studien und aus Berichten nach Markteinführung sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen sortiert aufgeführt.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (≥ 1/10), Häufig (≥ 1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥ 1 / 1.000 bis <1/100), Selten (≥ 1 / 10.000 bis <1 / 1.000), Sehr selten (<1 / 10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |
| Mukokutane Candidose | Häufig |
| Übermäßiges Wachstum von unempfindlichen Organismen | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| Reversible Leukopenie (einschließlich Neutropenie) | Selten |
| Thrombozytopenie | Selten |
| Reversible Agranulozytose | Nicht bekannt |
| Hämolytische Anämie | Nicht bekannt |
| Verlängerung der Blutungszeit und der Prothrombinzeit1 | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Immunsystems10 | |
| Angioneurotisches Ödem | Nicht bekannt |
| Anaphylaxie | Nicht bekannt |
| Überempfindlichkeit wie bei Serumkrankheit | Nicht bekannt |
| Allergische Vaskulitis | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Schwindel | Gelegentlich |
| Kopfschmerzen | Gelegentlich |
| Krampfanfälle2 | Nicht bekannt |
| Aseptische Meningitis | Nicht bekannt |
| Gefäßerkrankungen | |
| Thrombophlebitis3 | Selten |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Durchfall | Häufig |
| Übelkeit | Gelegentlich |
| Erbrechen | Gelegentlich |
| Magenverstimmung | Gelegentlich |
| Antibiotika-assoziierte Kolitis4 | Nicht bekannt |
| Arzneimittelbedingtes Enterokolitissyndrom | Nicht bekannt |
| Akute Pankreatitis | Nicht bekannt |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Anstieg von AST und/oder ALT5 | Gelegentlich |
| Hepatitis6 | Nicht bekannt |
| Cholestatischer Ikterus6 | Nicht bekannt |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes7 | |
| Hautausschlag | Gelegentlich |
| Pruritus | Gelegentlich |
| Urtikaria | Gelegentlich |
| Erythema multiforme | Selten |
| Stevens-Johnson-Syndrom | Nicht bekannt |
| Toxische epidermale Nekrolyse | Nicht bekannt |
| Bullöse exfoliative Dermatitis | Nicht bekannt |
| Akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP)9 | Nicht bekannt |
| Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) | Nicht bekannt |
| Lineare IgA-Erkrankung | Nicht bekannt |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
| Interstitielle Nephritis | Nicht bekannt |
| Kristallurie8 (einschließlich akuter Nierenschädigung) | Nicht bekannt |
| Herzerkrankungen | |
| Kounis-Syndrom | Nicht bekannt |
1 Siehe Abschnitt 4.4 2 Siehe Abschnitt 4.4 3 An der Injektionsstelle 4 Einschließlich pseudomembranöser Kolitis und hämorrhagischer Kolitis (siehe Abschnitt 4.4) 5 Bei Patienten, die mit Betalaktam-Antibiotika behandelt wurden, war ein moderater Anstieg von AST und/oder ALT zu beobachten, dessen Bedeutung allerdings unklar ist. 6 Diese Ereignisse wurden bei anderen Penicillinen und Cephalosporinen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4). 7 Wenn eine entzündliche Überempfindlichkeitsreaktion der Haut auftritt, ist die Behandlung zu beenden (siehe Abschnitt 4.4). 8 Siehe Abschnitt 4.9 9 Siehe Abschnitt 4.4 10 Siehe Abschnitte 4.3 und 4.4 | |
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/
4.9 Überdosierung
Symptome und Anzeichen einer Überdosierung
Es kann zu gastrointestinalen Symptomen und zu Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts kommen. Es wurde eine Amoxicillin-Kristallurie beschrieben, die in einigen Fällen zu einer Niereninsuffizienz führte (siehe Abschnitt 4.4).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Anwendung hoher Dosen kann es zu Krampfanfällen kommen.
Es wurde über eine Ausfällung von Amoxicillin in Blasenkathetern berichtet, und zwar insbesondere nach intravenöser Verabreichung hoher Dosen. Die Durchgängigkeit der Katheter ist regelmäßig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.4).
Behandlung einer Intoxikation
Gastrointestinale Symptome können unter Beachtung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts symptomatisch behandelt werden.
Amoxicillin/Clavulansäure lässt sich mittels Hämodialyse aus dem Blut entfernen.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombinationen von Penicillinen, inkl. Betalaktamase-Inhibitoren; ATC-Code: J01CR02.
Wirkmechanismus
Amoxicillin ist ein halbsynthetisches Penicillin (Betalaktam-Antibiotikum), das eines oder mehrere der für die Biosynthese des bakteriellen Peptidoglycans notwendigen Enzyme (häufig Penicillinbindende Proteine genannt, PBP) hemmt, welches ein integraler struktureller Bestandteil der Bakterienzellwand ist. Die Hemmung der Peptidoglycan-Synthese hat eine Schwächung der Zellwand zur Folge, was in der Regel zur Zelllyse und zum Absterben führt.
Amoxicillin kann durch Betalaktamasen, die von resistenten Bakterien gebildet werden, abgebaut werden, so dass das Wirkspektrum von Amoxicillin allein keine Erreger umfasst, die diese Enzyme bilden.
Clavulansäure ist ein Betalaktam, das strukturell mit den Penicillinen verwandt ist. Es inaktiviert einige Betalaktamasen und verhindert dadurch die Inaktivierung von Amoxicillin. Clavulansäure allein übt keine klinisch relevante antibakterielle Wirkung aus.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
Die Zeitdauer des Wirkstoffspiegels oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (T>MHK) gilt als wichtigste Kenngröße für die Wirksamkeit von Amoxicillin.
Resistenzmechanismen
Die zwei wichtigsten Resistenzmechanismen gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure sind: • Inaktivierung durch solche bakteriellen Betalaktamasen, die selbst nicht durch Clavulansäure inhibiert werden, einschließlich Klasse B, C und D.
- Veränderung der PBPs, welche die Affinität des antibakteriellen Wirkstoffs zur Zielstruktur reduzieren.
Impermeabilität der Bakterien oder Mechanismen von Effluxpumpen können bakterielle Resistenz, insbesondere bei Gram-negativen Bakterien, verursachen oder fördern.
Grenzwerte
Die MHK-Grenzwerte für Amoxicillin/Clavulansäure sind diejenigen des „European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)“.
| Erreger | Grenzwerte für die Empfindlichkeit (μg/ml) | ||
| Empfindlich | Intermediär | Resistent | |
| Haemophilus influenzae1 | ≤ 1 | - | > 1 |
| Moraxella catarrhalis1 | ≤ 1 | - | > 1 |
| Staphylococcus aureus 2 | ≤ 2 | - | > 2 |
| Koagulase-negative Staphylokokken2 | ≤ 0,25 | > 0,25 | |
| Enterococcus1 | ≤ 4 | 8 | > 8 |
| Streptococcus A, B, C, G5 | ≤ 0,25 | - | > 0,25 |
| Streptococcus pneumoniae3 | ≤ 0,5 | 1 - 2 | > 2 |
| Enterobacteriaceae1,4 | - | - | > 8 |
| Gram-negative Anaerobier1 | ≤ 4 | 8 | > 8 |
| Gram-positive Anaerobier1 | ≤ 4 | 8 | > 8 |
| Nicht Spezies-bezogene Grenzwerte1 | ≤ 2 | 4 - 8 | > 8 |
1 Die angegebenen Werte gelten für die Amoxicillin-Konzentrationen. Zum Zwecke von Empfindlichkeitstests wurde die Clavulansäure-Konzentration auf 2 mg/l festgelegt. 2 Die angegebenen Werte sind Oxacillin-Konzentrationen. 3 Die Grenzwerte in der Tabelle basieren auf den Ampicillin-Grenzwerten. 4 Der Resistenz-Grenzwert von R>8 mg/l gewährleistet, dass alle Isolate mit Resistenzmechanismen als resistent angegeben werden. 5 Die Grenzwerte in der Tabelle basieren auf den Benzylpenicillin-Grenzwerten. | |||
Die Prävalenz von Resistenzen kann für einzelne Spezies geographisch und über die Zeit schwanken, und Informationen zu lokalen Resistenzen werden insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen benötigt. Im Bedarfsfall ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn der Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Infektionen aufgrund der lokalen Prävalenz von Resistenzen fraglich ist.
Üblicherweise empfindliche Erreger
Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich)£
Koagulase-negative Staphylokokken (Methicillin-empfindlich)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes und andere betahämolysierende Streptokokken
Streptococcus viridans-Gruppe
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Actinobacillus actinomycetemcomitans
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae§
Pasteurella multocida
Anaerobe Mikroorganismen
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.
Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen kann Aerobe Gram-positive Mikroorganismen
Enterococcus faecium $
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Von Natur aus resistente Organismen
Aerobe Gram-negative Mikroorganismen
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia
Andere Mikroorganismen
Chlamydia trachomatis
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
$ Natürliche intermediäre Empfindlichkeit in Abwesenheit von erworbenen Resistenzmechanismen.
£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure resistent.
§ Alle Stämme mit Amoxicillinresistenz, die nicht durch Betalaktamasen hervorgerufen wird, sind gegenüber Amoxicillin/Clavulansäure resistent.
1 Streptococcus pneumoniae, der gegenüber Penicillin resistent ist, sollte mit dieser Formulierung von Amoxicillin/Clavulansäure nicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). 2 In manchen Ländern der EU wurde über Stämme mit einer verringerten Empfindlichkeit mit einer Häufigkeit von mehr als 10% berichtet.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Die pharmakokinetischen Ergebnisse für Studien, in denen Amoxicillin/Clavulansäure Gruppen von gesunden Probanden entweder als 500 mg/100 mg oder 1000 mg/200 mg als intravenöse Bolusinjektion verabreicht wurde, sind nachstehend aufgeführt.
Mittelwerte (± Standardabweichung) der pharmakokinetischen Parameter Intravenöse Bolusinjektion | |||||
| Verabreichte Dosis | Dosis | Mittlere Spitzenserumkonz. (μg/ml) | T 1/2 (h) | AUC (h.mg/l) | Harnwiederherstellung (%, 0 bis 6 h) |
| Amoxicillin | |||||
AMX/CA 500 mg/100 mg | 500 mg | 32,2 | 1,07 | 25,5 | 66,5 |
AMX/CA 1000 mg/200 mg | 1000 mg | 105,4 | 0,9 | 76,3 | 77,4 |
| Clavulansäure | |||||
AMX/CA 500 mg/100 mg | 100 mg | 10,5 | 1,12 | 9,2 | 46,0 |
AMX/CA 1000 mg/200 mg | 200 mg | 28,5 | 0,9 | 27,9 | 63,8 |
| AMX – Amoxicillin, CA – Clavulansäure | |||||
Verteilung
Etwa 25% der gesamten im Plasma auftretenden Clavulansäure und 18 % des gesamten im Plasma auftretenden Amoxicillins sind an Proteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,3 – 0,4 l/kg für Amoxicillin und etwa 0,2 l/kg für Clavulansäure.
Nach intravenöser Verabreichung wurden sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure in der Gallenblase, im abdominellen Gewebe, in der Haut, im Fettgewebe, im Muskelgewebe, in der Synovial- und Peritonealflüssigkeit, in der Gallenflüssigkeit und im Eiter nachgewiesen. Amoxicillin verteilt sich nicht in ausreichendem Maße in die Zerebrospinalflüssigkeit.
Tierexperimentelle Studien ergaben für keinen der Bestandteile Hinweise auf eine signifikante Geweberetention der jeweiligen Metaboliten. Amoxicillin ist, wie die meisten Penicilline, in der Muttermilch nachweisbar. Clavulansäure tritt ebenfalls in Spuren in der Muttermilch auf (siehe Abschnitt 4.6).
Es wurde gezeigt, dass sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure die Plazentaschranke passieren (siehe Abschnitt 4.6).
Biotransformation
Amoxicillin wird teilweise als inaktive Penicilloinsäure im Urin ausgeschieden, und zwar in einem Ausmaß von bis zu 10 bis 25 % der Initialdosis. Clavulansäure wird beim Menschen weitgehend metabolisiert und im Urin und Stuhl eliminiert sowie als Kohlendioxid ausgeatmet.
Elimination
Amoxicillin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, während Clavulansäure sowohl über renale als auch über nicht-renale Mechanismen ausgeschieden wird.
Amoxicillin/Clavulansäure hat bei gesunden Probanden eine mittlere Eliminationshalbwertzeit von etwa einer Stunde und eine mittlere Gesamt-Clearance von etwa 25 l/h. Etwa 60 bis 70% des Amoxicillins und etwa 40 bis 65% der Clavulansäure werden in den ersten 6 Stunden nach Verabreichung einer einzelnen intravenösen 500/100 mg oder einer einzelnen 1000/200 mg Bolusinjektion unverändert im Urin ausgeschieden. Unterschiedliche Studien zeigten, dass über den Zeitraum von 24 Stunden 50 – 85% des Amoxicillins und 27–60% der Clavulansäure über den Urin ausgeschieden werden. Bei Clavulansäure wird die größte Menge in den ersten beiden Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden.
Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid verzögert die Amoxicillin-Exkretion, nicht aber die renale Exkretion von Clavulansäure (siehe Abschnitt 4.5).
Alter
Die Eliminationshalbwertzeit von Amoxicillin ist bei kleinen Kindern im Alter von etwa 3 Monaten bis 2 Jahren ähnlich wie diejenige bei älteren Kindern und Erwachsenen. Für sehr kleine Kinder (einschließlich Frühgeborener) darf in der ersten Lebenswoche eine Verabreichung von mehr als zweimal täglich nicht erfolgen, da die Elimination über die Niere noch nicht vollständig ausgebildet ist. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion höher ist, ist die Dosis mit Vorsicht zu wählen, und eine Überwachung der Nierenfunktion kann ratsam sein.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Gesamt-Serumclearance von Amoxicillin/Clavulansäure nimmt proportional mit der Einschränkung der Nierenfunktion ab. Die Abnahme der Arzneimittel-Clearance ist bei Amoxicillin ausgeprägter als bei Clavulansäure, da ein höherer Anteil von Amoxicillin über die Nieren ausgeschieden wird. Daher muss die Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion eine übermäßige Akkumulation von Amoxicillin verhindern, während adäquate Konzentrationen an Clavulansäure erhalten bleiben müssen (siehe Abschnitt 4.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind mit Vorsicht zu dosieren, und die Leberfunktion ist in regelmäßigen Abständen zu überwachen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Gentoxizität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In an Hunden durchgeführten Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von Amoxicillin/Clavulansäure kam es zu Magenreizung und Erbrechen sowie zu einer Verfärbung der Zunge.
Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial von Amoxicillin/Clavulansäure oder ihren Bestandteilen durchgeführt.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Keine.
6.2 Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma darf nicht mit Blutprodukten, anderen proteinhaltigen Flüssigkeiten wie Proteinhydrolysaten oder intravenösen Lipidemulsionen gemischt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem Aminoglycosid dürfen die Antibiotika wegen des Aktivitätsverlusts des Aminoglycosids unter diesen Bedingungen nicht in der Spritze, dem intravenösen Flüssigkeitsbehälter oder dem Verabreichungsset gemischt werden.
Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma Lösungen dürfen nicht mit Infusionen gemischt werden, die Glucose, Dextran oder Bicarbonat enthalten.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
Pulver in Durchstechflaschen
3 Jahre
Rekonstituierte Durchstechflaschen (zur intravenösen Injektion oder vor Verdünnung zur Infusion)
Die rekonstituierte Lösung (1 Durchstechflasche mit 20 ml Wasser für Injektionszwecke Ph. Eur.) muss sofort innerhalb von 20 Minuten angewendet oder verdünnt werden.
Verdünnt zur intravenösen Infusion
Die chemische und physikalische Stabilität während des Gebrauchs wurde für 2 - 3 Stunden bei 25°C oder 6 Stunden bei 5°C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die rekonstituierte und verdünnte Lösung (1 rekonstituierte Durchstechflasche in einem Mindestvolumen von 100 ml Infusionsflüssigkeit) sofort anzuwenden.
Intravenöse Infusionen von Amoxicillin/Clavulansäure können in einer Reihe verschiedener intravenöser Flüssigkeiten verabreicht werden. Zufriedenstellende Antibiotikakonzentrationen werden bei 5°C und Raumtemperatur (25°C) in den empfohlenen Volumina der folgenden Infusionsflüssigkeiten beibehalten. Bei Rekonstitution und Aufrechterhaltung bei Raumtemperatur (25°C) sollen die Infusionen innerhalb der in der folgenden Tabelle angegebenen Zeiten abgeschlossen sein.
| Intravenöse Infusion | Stabilitätsdauer bei 25°C |
| Wasser für Injektionszwecke Ph. Eur. | 3 Stunden |
| Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung | 3 Stunden |
| Ringer-Lösung | 2 Stunden |
| Ringer-Lactat-Lösung nach Hartmann | 2 Stunden |
| Kaliumchlorid 3 mg/ml (0,3% w/v) und Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9% w/v) Injektionslösung | 2 Stunden |
Zur Lagerung bei 5°C können rekonstituierte Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma Lösungen in vorgekühlte Infusionsbeutel gegeben werden, die entweder Wasser für Injektionszwecke Ph. Eur. oder Natriumchlorid BP (0,9% w/v) enthalten, das bis zu 6 Stunden gelagert werden kann. Danach soll die Infusion unmittelbar nach Erreichen der Raumtemperatur angewendet werden.
Die Stabilität von Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma - Lösungen ist konzentrationsabhängig. Für den Fall, dass konzentriertere Lösungen verwendet werden müssen, ist die Stabilitätsdauer entsprechend anzupassen.
Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma ist in Infusionen, die Glucose, Dextran oder Bicarbonat enthalten, weniger stabil. Rekonstituierte Lösungen von Amoxicillin/Clavulansäure können über einen Zeitraum von 3 bis 4 Minuten in den Tropfschlauch injiziert werden.
Restliche Antibiotika-Lösung ist zu verwerfen.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Farblose 20 ml Glas-Durchstechflaschen (Typ II Glas), verschlossen mit einem roten Typ I Chlorobutyl-Gummistopfen und einer Aluminiumkappe mit einer violetten Polypropylenabreißkappe.
Packungen mit 1, 10 oder 100 Durchstechflaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Nur zur einmaligen Anwendung. Nicht verwendete Lösung verwerfen.
Die Rekonstitution/Verdünnung ist unter aseptischen Bedingungen durchzuführen. Die Lösung ist vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu untersuchen. Die Lösung ist nur anzuwenden, wenn die Lösung klar und frei von Partikeln ist.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Herstellung von intravenösen Injektionslösungen
Wasser für Injektionszwecke Ph. Eur. ist das übliche Lösungsmittel. Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma 1000 mg/200 mg ist in 20 ml Lösungsmittel zu lösen. Dies ergibt ungefähr 20,9 ml Lösung für die Einzeldosisanwendung. Während der Rekonstitution kann sich eine vorübergehende rosa Färbung entwickeln, muss aber nicht. Rekonstituierte Lösungen sind normalerweise farblos bis gelb gefärbt.
Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma ist innerhalb von 20 Minuten nach der Rekonstitution anzuwenden.
Herstellung von intravenösen Infusionslösungen
Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma Durchstechflaschen sind nicht zur Mehrfachdosierung geeignet.
Amoxicillin/Clavulansäure AptaPharma ist wie oben beschrieben für die Injektion zu rekonstituieren. Die rekonstituierte Lösung ist unverzüglich unter Verwendung einer Minibag- oder einer Inline-Bürette zu 100 ml Infusionsflüssigkeit zu geben.
Es ist nur klare, partikelfreie Lösung anzuwenden.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Apta Medica Internacional d.o.o.
Likozarjeva ul. 6
1000 Ljubljana
Slowenien
8. ZULASSUNGSNUMMER
Z.Nr.: 140628
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 26.04.2021
10. STAND DER INFORMATION
02/2023
REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT
Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.