Amoxicillin/Clavulansäure Actavis 500 mg/125 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Amoxicillin/Cla­vulansäure Actavis 500 mg/125 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Filmtablette enthält Amoxicillin-Trihydrat, entsprechend 500 mg Amoxicillin, und

Kaliumclavulanat, entsprechend 125 mg Clavulansäure.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette.

Weiße, ovale Filmtabletten mit den Maßen 20,2 mm x 9,8 mm und Aufdruck „A“ auf der einen und „64“ auf der anderen Seite.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Amoxicillin/Cla­vulansäure Actavis ist für die Behandlung folgender Infektionen bei Erwachsenen und Kindern indiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Akute bakterielle Sinusitis (ausreichend diagnostiziert) Akute Mittelohrenen­tzündung Akute Exazerbationen einer chronischen Bronchitis (ausreichend diagnostiziert) Ambulant erworbene Pneumonie Zystitis Pyelonephritis Haut- und Weichteilinfek­tionen, insbesondere Zellulitis, Tierbisse, schwerer Dentalabszess mit sich ausbreitender Zellulitis Knochen- und Gelenkinfektionen, insbesondere Osteomyelitis

Die offiziellen Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von Antibiotika sind zu beachten.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Die Dosen werden jeweils als Gehalt an Amoxicillin/Cla­vulansäure angegeben, sofern nicht die Dosis eines Einzelbestandteils genannt wird.

Die Dosierung von Amoxicillin/Cla­vulansäure, die zur Behandlung einer bestimmten Infektion gewählt wird, sollte folgendes berücksichtigen:

Die erwarteten Erreger und deren voraussichtliche Empfindlichkeit gegenüber antibakteriellen Wirkstoffen (siehe Abschnitt 4.4) Die Schwere und den Ort der Infektion Das Alter, Gewicht und die Nierenfunktion des Patienten wie unten dargestellt

Der Gebrauch von alternativen Amoxicillin/Cla­vulansäure -Formulierungen (z. B. solchen, die höhere Dosen von Amoxicillin und/oder unterschiedliche Verhältnisse von Amoxicillin zu Clavulansäure bieten) sollte gegebenenfalls berücksichtigt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Für Erwachsene und Kinder >40 kg KG enthält diese Formulierung von Amoxicillin/Cla­vulansäure bei einer Anwendung wie unten beschrieben eine tägliche Gesamtdosis von 1500 mg Amoxicillin und 375 mg Clavulansäure. Für Kinder <40 kg KG enthält diese Formulierung bei einer Anwendung wie unten beschrieben eine maximale tägliche Dosis von 2400 mg Amoxicillin und 600 mg Clavulansäure. Wenn eine höhere tägliche Dosis von Amoxicillin als notwendig erachtet wird, wird empfohlen, eine andere Formulierung zu wählen, um die Gabe unnötig hoher täglicher Dosen Clavulansäure zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Behandlungsdauer sollte sich nach dem Ansprechen des Patienten richten. Einige Infektionen (z.B. Osteomyelitis) erfordern eine längere Behandlungsdauer. Die Behandlung sollte ohne Überprüfung 14 Tage nicht überschreiten (zu längerfristiger Behandlung siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene und Kinder > 40 kg

Eine 500 mg/125 mg-Dosis dreimal täglich.

Kinder <40 kg

20 mg/5 mg/kg/Tag bis 60 mg/15 mg/kg/Tag, verteilt auf drei Einzeldosen.

Kinder können mit Amoxicillin/Cla­vulansäure Actavis-Tabletten oder Amoxicillin/Cla­vulansäure-Suspension (Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension in Flaschen oder Beuteln) behandelt werden.

Da die Tabletten nicht geteilt werden können, dürfen Kinder mit einem Gewicht unter 25 kg nicht mit Amoxicillin/Cla­vulansäure Actavis 500 mg/125 mg Filmtabletten behandelt werden.

Die untenstehende Tabelle stellt die erhaltene Dosis (mg/kg Körpergewicht) bei Kindern mit einem Gewicht von 25 kg bis 40 kg nach der Verabreichung einer einzelnen 500 mg/125 mg Tablette dar.

Körpergewicht [kg]	40	35	30	25	Empfohlene Einzeldosis [mg/kg Körpergewicht] (siehe oben)
Amoxicillin [mg/kg Körpergewicht] pro Einzeldosis (1 Filmtablette)	12,5	14,3	16,7	20,0	6,67 – 20
Clavulansäure [mg/kg Körpergewicht] pro Einzeldosis (1 Filmtablette)	3,1	3,6	4,2	5,0	1,67 – 5

Kinder im Alter von 6 Jahren und darunter oder mit einem Körpergewicht unter 25 kg sollten vorzugsweise mit Amoxicillin/Cla­vulansäure-Suspension (Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension in Flaschen oder Beuteln) behandelt werden.

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Amoxicillin/Cla­vulansäure-4:1-Formulierungen in Dosen von mehr als 40 mg/10 mg/kg/Tag bei Kindern unter 2 Jahren vor.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung wird als nicht erforderlich betrachtet.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Dosisanpassungen basieren auf der maximal empfohlenen Amoxicillinmenge.

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (KrCl) von mehr als 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Erwachsene und Kinder >40 kg

CrCl: 10 – 30 ml/min	500 mg/125 mg, zweimal täglich
CrCl <10 ml/min	500 mg/125 mg, einmal täglich
Hämodialyse	500 mg/125 mg alle 24 Stunden, plus 500 mg/125 mg während der Dialyse und erneut am Ende der Dialyse (da die Serumkonzentra­tionen von Amoxicillin wie auch von Clavulansäure durch die Dialyse sinken)

Kinder <40 kg

CrCl: 10 – 30 ml/min	15 mg/3,75 mg/kg, zweimal täglich (maximal 500 mg/125 mg zweimal täglich)
CrCl <10 ml/min	15 mg/3,75 mg/kg als tägliche Einzeldosis (maximal 500 mg/125 mg)
Hämodialyse	15 mg/3,75 mg/kg pro Tag, einmal täglich. Vor der Hämodialyse 15 mg/3,75 mg/kg. Zur Wiederherstellung der Arzneimittelspiegel im Blut 15 mg/3,75 mg/kg nach der Hämodialyse.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Mit Vorsicht dosieren und die Leberfunktion regelmäßig kontrollieren (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Art der Anwendung

Amoxicillin/Cla­vulansäure Actavis ist zum Einnehmen bestimmt.

Amoxicillin/Cla­vulansäure Actavis sollte mit einer Mahlzeit verabreicht werden, um eine mögliche Magen-Darm-Unverträglichkeit so weit wie möglich zu reduzieren.

Die Behandlung kann gemäß der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) der intravenösen Formulierung von Amoxicillin/Cla­vulansäure parenteral eingeleitet und mit einem oralen Präparat fortgesetzt werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, gegen Penicilline oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Schwere allergische Sofortreaktion (z. B. Anaphylaxie) gegen ein anderes Betalaktam-Antibiotikum (z. B. einem Cephalosporin, Carbapenem oder Monobactam) in der Krankheitsges­chichte.

Gelbsucht/Leber­funktionsstörung in der Krankheitsges­chichte, die durch Amoxicillin/Cla­vulansäure hervorgerufen wurde (siehe Abschnitt 4.8).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vor Beginn einer Behandlung mit Amoxicillin/Cla­vulansäure ist der Patient sorgfältig nach früheren Überempfindlichke­itsreaktionen auf Penicilline, Cephalosporine oder andere Betalaktam-Antibiotika zu befragen. (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8).

Bei Patienten, die mit Penicillinen behandelt wurden, wurden schwerwiegende und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichke­itsreaktionen (einschließlich anaphylaktoider und schwerer kutaner Reaktionen) beschrieben.

Personen mit einer Überempfindlichke­itsreaktion gegen Penicilline in der Vorgeschichte und Personen mit atopischen Erkrankungen tragen ein erhöhtes Risiko für solche Reaktionen. Sollte es zu einer allergischen Reaktion kommen, muss die Therapie mit Amoxicillin/Cla­vulansäure beendet und eine geeignete Alternativ-Therapie begonnen werden.

In Fällen, in denen eine Infektion nachweislich durch Amoxicillin-empfindliche Erreger verursacht wird, sollte in Übereinstimmung mit den offiziellen Richtlinien ein Wechsel von einer Therapie mit Amoxicillin/Cla­vulansäure zu einer Therapie mit Amoxicillin in Erwägung gezogen werden.

Diese Amoxicillin/Cla­vulansäure-Formulierung ist nicht für den Gebrauch geeignet, wenn ein hohes Risiko besteht, dass die vermuteten Erreger eine reduzierte Empfindlichkeit oder Resistenz gegenüber Betalaktam-Antibiotika aufweisen, die nicht durch Betalaktamasen hervorgerufen wird, die empfindlich gegenüber einer Hemmung durch Clavulansäure sind (z. B. Penicillin-unempfindliche S. pneumoniae ).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die hohe Dosen erhalten, können Krampfanfälle auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Amoxicillin/Cla­vulansäure sollte bei Verdacht auf eine infektiöse Mononukleose vermieden werden, da es bei der Anwendung von Amoxicillin bei dieser Erkrankung zu einem masernartigen Hautausschlag kommen kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol während einer Behandlung mit Amoxicillin kann die Wahrscheinlichkeit für allergische Hautreaktionen erhöhen.

Bei längerfristiger Anwendung kann es gelegentlich zu einem übermäßigen Wachstum von unempfindlichen Erregern kommen.

Das Auftreten eines fieberhaften, generalisierten Erythems, das mit Pustelbildung verbunden ist, zu Beginn der Behandlung kann ein Symptom eines akuten generalisierten pustulösen Exanthems (AGEP) sein (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktion erfordert ein Absetzen von Amoxicillin/Cla­vulansäure und ist eine Gegenanzeige für jegliche darauffolgende Gabe von Amoxicillin.

Amoxicillin/Cla­vulansäure sollte bei Patienten, bei denen nachweislich eine Einschränkung der Leberfunktion vorliegt, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.8).

Hepatische Ereignisse wurden vorwiegend bei männlichen Patienten und bei älteren Patienten beschrieben und können mit einer längerfristigen Behandlung einhergehen. Derartige Ereignisse wurden bei Kindern sehr selten beschrieben. In allen Populationen treten die Anzeichen und Symptome in der Regel während oder kurz nach der Behandlung auf, in einigen Fällen aber auch erst mehrere Wochen nach Behandlungsende. In der Regel sind diese Ereignisse reversibel. Hepatische Ereignisse können ernsthaft sein, in sehr seltenen Fällen wurde über Todesfälle berichtet. Diese betrafen fast immer Patienten mit schwerer Grunderkrankung oder solche, die gleichzeitig Arzneimittel einnahmen, von denen bekannt ist, dass sie hepatische Nebenwirkungen verursachen können (siehe Abschnitt 4.8).

Bei fast allen Antibiotika einschließlich Amoxicillin wurde über Fälle von Antibiotika-assoziierter Kolitis berichtet, deren Schweregrad leicht bis lebensbedrohlich sein kann (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist es wichtig, bei Patienten, bei denen es während oder nach Anwendung eines Antibiotikums zu Durchfall kommt, an diese Diagnose zu denken. Sollte eine Antibiotika-assoziierte Kolitis auftreten, muss Amoxicillin/Cla­vulansäure sofort abgesetzt, ein Arzt aufgesucht und eine angemessene Behandlung begonnen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind in diesem Fall kontraindiziert.

Während einer längerfristigen Behandlung sollten die Organfunktionen, einschließlich Nieren-, Leberund hämatopoetische Funktion, regelmäßig kontrolliert werden.

Bei mit Amoxicillin/Cla­vulansäure behandelten Patienten wurde in seltenen Fällen über eine Verlängerung der Prothrombinzeit berichtet. Bei gleichzeitiger Verordnung von Antikoagulantien sind angemessene Kontrollen durchzuführen. Möglicherweise muss die Dosis von oralen Antikoagulantien angepasst werden, um den gewünschten Grad an Antikoagulation zu erzielen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte die Dosis dem Schweregrad der Nierenfunktion­sstörung angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit verminderter Harnausscheidung wurde in sehr seltenen Fällen eine Kristallurie beobachtet, und zwar vorwiegend unter einer parenteralen Therapie. Während der Anwendung hoher Amoxicillin-Dosen ist auf eine adäquate Flüssigkeitszufuhr und Harnausscheidung zu achten, um das Risiko für eine Amoxicillin-Kristallurie zu verringern. Bei Patienten mit Blasenkatheter ist die Durchgängigkeit des Katheters regelmäßig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.9).

Während der Behandlung mit Amoxicillin sollten bei der Glucose-Bestimmung im Urin stets enzymatische Methoden auf der Basis von Glucoseoxidasen verwendet werden, weil nichtenzymatische Methoden falsch-positive Ergebnisse ergeben können.

Die in Amoxicillin/Cla­vulansäure Actavis enthaltene Clavulansäure kann eine unspezifische Bindung von IgG und Albumin an die Erythrozytenmembran verursachen, was ein falsch-positives Ergebnis im Coombs-Test zur Folge haben kann.

Es gab Berichte über positive Versuchsergebnisse bei Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests bei Patienten, die Amoxicillin/Cla­vulansäure erhalten haben und bei denen anschließend festgestellt wurde, dass sie keine Aspergillus -Infektion hatten. Von Kreuzreaktionen mit Polysacchariden und Polyfuranosen von nicht-Aspergillus -Spezies unter Verwendung des Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-Tests wurde berichtet. Daher sollten positive Ergebnisse bei Patienten, die Amoxicillin/Cla­vulansäure erhalten, mit Vorsicht interpretiert werden und durch weitere diagnostische Methoden bestätigt werden.

Sonstiger Bestandteil

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu “natriumfrei”.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Orale Antikoagulantien

Orale Antikoagulantien und Penicillin-Antibiotika finden breite Anwendung in der Praxis, und es liegen keine Berichte über Wechselwirkungen vor. Allerdings wurden in der Literatur Fälle von erhöhten Werten der International Normalised Ratio (INR) bei Patienten beschrieben, die mit Acenocoumarol oder Warfarin behandelt wurden und denen eine Behandlung mit Amoxicillin verordnet wurde. Wenn eine gemeinsame Anwendung notwendig ist, sollten zu Beginn und am Ende der Behandlung mit Amoxicillin die Prothrombinzeit oder der INR-Wert sorgfältig überwacht werden. Zusätzlich können Dosisanpassungen bei den oralen Antikoagulantien notwendig werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Methotrexat

Penicilline können die Ausscheidung von Methotrexat verringern und damit eine mögliche Erhöhung der Toxizität verursachen.

Probenecid

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid wird nicht empfohlen. Probenecid vermindert die tubuläre Sekretion von Amoxicillin in der Niere. Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid kann erhöhte und länger anhaltende Blutspiegel von Amoxicillin (aber nicht von Clavulansäure) zur Folge haben.

Mycophenolat-Mofetil

Bei Patienten, die Mycophenolat-Mofetil erhalten, wurde nach Beginn einer oralen Behandlung mit Amoxicillin/Cla­vulansäure eine Verringerung der Vor-Dosis-Konzentration des aktiven Metaboliten Mycophenolsäure (MPA) von ca. 50% beobachtet. Die Änderung der Talspiegel entspricht nicht unbedingt den Änderungen der MPA-Exposition insgesamt. Eine Änderung der Mycophenolat-Mofetil-Dosis ist daher normalerweise nicht notwendig, sofern keine Funktionsstörung des Transplantats zu erkennen ist. Während der Kombination der Arzneimittel und kurz nach der Antibiotika-Behandlung ist jedoch eine engmaschige klinische Beobachtung durchzuführen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen (siehe Abschnitt 5.3). Begrenzte Daten beim Menschen zur Verwendung von Amoxicillin/Cla­vulansäure während der Schwangerschaft weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko von Geburtsfehlern hin. In einer einzigen Studie an Frauen mit vorzeitigem Blasensprung wurde beschrieben, dass die prophylaktische Anwendung von Amoxicillin/Cla­vulansäure mit einem erhöhten Risiko für eine nekrotisierende Enterokolitis bei Neugeborenen einherging. Die Anwendung während der Schwangerschaft sollte vermieden werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält sie für unverzichtbar.

Stillzeit

Beide Substanzen gehen in die Muttermilch über (es ist nichts über die Auswirkungen von Clavulansäure auf den gestillten Säugling bekannt). Folglich sind Durchfall und eine Pilzinfektion der Schleimhäute beim gestillten Säugling möglich, so dass eventuell abgestillt werden muss. Die Möglichkeit einer Sensibilisierung muss in Betracht gezogen werden. Amoxicillin/Cla­vulansäure sollte während der Stillzeit nur nach einer Nutzen/Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt verabreicht werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Allerdings kann es zu Nebenwirkungen (z. B. allergischen Reaktionen, Schwindel, Krampfanfällen) kommen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen können (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durchfall, Übelkeit und Erbrechen.

Die Nebenwirkungen von Amoxicillin/Cla­vulansäure aus klinischen Studien und aus Berichten nach Markteinführung sind im Folgenden nach MedDRA-Systemorganklassen sortiert aufgeführt.

Die folgenden Terminologien wurden angewendet, um das Auftreten von Nebenwirkungen zu klassifizieren:

Sehr häufig:	>1/10
Häufig:	>1/100, <1/10
Gelegentlich:	>1/1.000, <1/100
Selten:	>1/10.000, <1/1.000
Sehr selten:	<1/10.000
Nicht bekannt:	Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

| Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Mukokutane Candidose	Häufig
Übermäßiges Wachstum von unempfindlichen Keimen	Nicht bekannt
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Reversible Leukopenie (einschließlich Neutropenie)	Selten
Thrombozytopenie	Selten
Reversible Agranulozytose	Nicht bekannt
Hämolytische Anämie	Nicht bekannt
Verlängerung der Blutungszeit und der Prothrombinzeit1	Nicht bekannt
Erkrankungen des Immunsystems10
Angioödem	Nicht bekannt
Anaphylaxie	Nicht bekannt
Serumkrankheit-ähnliches Syndrom	Nicht bekannt
Allergische Vaskulitis	Nicht bekannt
Erkrankungen des Nervensystems
Schwindelgefühl	Gelegentlich
Kopfschmerzen	Gelegentlich
Reversible Hyperaktivität	Nicht bekannt
Krampfanfälle2	Nicht bekannt
Aseptische Meningitis	Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts
Diarrhö	Sehr häufig
Übelkeit3	Häufig
Erbrechen	Häufig
Dyspepsie	Gelegentlich
Antibiotika-assoziierte Kolitis4	Nicht bekannt
Schwarze Haarzunge	Nicht bekannt
Leber- und Gallenerkrankungen
Anstieg von AST und/oder ALT5	Gelegentlich
Hepatitis6	Nicht bekannt
Cholestatischer Ikterus6	Nicht bekannt
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes7
Hautausschlag	Gelegentlich
Pruritus	Gelegentlich
Urtikaria	Gelegentlich
Erythema multiforme	Selten
Stevens-Johnson-Syndrom	Nicht bekannt
Toxische epidermale Nekrolyse	Nicht bekannt
Bullöse exfoliative Dermatitis	Nicht bekannt
Akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (AGEP)9	Nicht bekannt
Arzneimittelre­aktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)	Nicht bekannt
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Interstitielle Nephritis	Nicht bekannt
Kristallurie8	Nicht bekannt
1 Siehe Abschnitt 4.4 2 Siehe Abschnitt 4.4 3 Übelkeit tritt häufiger in Verbindung mit höheren oralen Dosen auf. Das Auftreten von gastrointestinalen Nebenwirkungen kann verringert werden, wenn Amoxicillin/Cla­vulansäure mit einer Mahlzeit eingenommen wird. 4 Einschließlich pseudomembranöser Kolitis und hämorrhagischer Kolitis (siehe Abschnitt 4.4)

5 Bei Patienten, die mit Betalactam-Antibiotika behandelt wurden, wurde ein moderater Anstieg von AST und/oder ALT beobachtet, dessen Relevanz allerdings unklar ist.

6 Diese Ereignisse wurden bei anderen Penicillinen und Cephalosporinen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

7 Wenn eine entzündliche Überempfindlichke­itsreaktion der Haut auftritt, ist die Behandlung zu beenden (siehe Abschnitt 4.4).

8 Siehe Abschnitt 4.9

9 Siehe Abschnitt 4.4

10 Siehe Abschnitt 4.3 und 4.4

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome und Anzeichen einer Überdosierung

Es kann zu gastrointestinalen Symptomen und zu Störungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts kommen. Es wurde eine Amoxicillin-Kristallurie beschrieben, die in einigen Fällen zu einer

Niereninsuffizienz führte (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Anwendung hoher Dosen kann es zu Krampfanfällen kommen.

Es wurde über eine Ausfällung von Amoxicillin in Blasenkathetern berichtet, und zwar insbesondere nach intravenöser Verabreichung hoher Dosen. Die Durchgängigkeit der Katheter ist regelmäßig zu kontrollieren (siehe Abschnitt 4.4).

Behandlung einer Intoxikation

Gastrointestinale Symptome können unter Beachtung des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts symptomatisch behandelt werden.

Amoxicillin/Cla­vulansäure lässt sich mittels Hämodialyse aus dem Blut entfernen.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Kombinationen von Penicillinen, inkl. Beta-Lactamase-Inhibitoren;

ATC-Code: J01CR02

Wirkungsweise

Amoxicillin ist ein halbsynthetisches Penicillin (Betalaktam-Antibiotikum), das eines oder mehrere der für die Biosynthese des bakteriellen Peptidoglycans notwendigen Enzyme (häufig Penicillinbindende Proteine genannt, PBP) hemmt, welches ein integraler struktureller Bestandteil der Bakterienzellwand ist. Die Hemmung der Peptidoglycan-Synthese hat eine Schwächung der Zellwand zur Folge, was in der Regel zur Zelllyse und zum Absterben führt.

Amoxicillin kann durch Betalaktamasen, die von resistenten Bakterien gebildet werden, abgebaut werden, so dass das Wirkspektrum von Amoxicillin allein keine Erreger umfasst, die diese Enzyme bilden.

Clavulansäure ist ein Betalaktam, das strukturell mit den Penicillinen verwandt ist. Es inaktiviert einige Betalaktamasen und verhindert dadurch die Inaktivierung von Amoxicillin. Clavulansäure allein übt keine klinisch relevante antibakterielle Wirkung aus.

Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Die Zeitdauer des Wirkstoffspiegels oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (T>MHK) gilt als wichtigste Kenngröße für die Wirksamkeit von Amoxicillin.

Resistenzmecha­nismen

Die zwei wichtigsten Resistenzmecha­nismen gegenüber Amoxicillin/Cla­vulansäure sin­d:

Inaktivierung durch solche bakteriellen Betalaktamasen, die selbst nicht durch Clavulansäure inhibiert werden, einschließlich Klasse B, C und D. Veränderung der PBPs, welche die Affinität des antibakteriellen Wirkstoffs zur Zielstruktur reduzieren.

Impermeabilität der Bakterien oder Mechanismen von Effluxpumpen können bakterielle Resistenz, insbesondere bei Gram-negativen Bakterien, verursachen oder fördern.

Grenzwerte (Breakpoints)

Die MHK-Grenzwerte für Amoxicillin/Cla­vulansäure sind diejenigen des „European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST)“.

Erreger	Grenzwerte für die Empfindlichkeit (ug/ml)
	Empfindlich	Intermediär	Resistent
Haemophilus influenzae 1	<1	–	>1
Moraxella catarrhalis 1	<1	–	>1
Staphylococcus aureus 2	<2	–	>2
Koagulase-negative Staphylokokken2	<0,25		>0,25
Enterococcus 1	<4	8	>8
Streptococcus A, B, C, G5	<0,25	–	>0,25
Streptococcus pneumoniae 3	<0,5	1 – 2	>2
Enterobacteri­aceae 1, 4	–	–	>8
Gram-negative Anaerobier1	<4	8	>8
Gram-positive Anaerobier1	<4	8	>8
Nicht Spezies-bezogene Grenzwerte1	<2	4 – 8	>8
1 Die angegebenen Werte gelten für d Konzentrationen. Für die Resistenzte Clavulansäure-Konzentration auf 2 m 2 Die angegebenen Werte sind Oxaci 3 Die Grenzwerte in der Tabelle basie Grenzwerten.		ie Amoxicillin-stung wurde die g/l festgelegt. lin-Konzentrationen. ren auf den Ampicillin-

4 Bei einem Resistenz-Grenzwert von R >8 mg/l fallen alle

Isolate mit Resistenzmecha­nismen in die Kategorie „resistent“.

5 Die Grenzwerte in der Tabelle basieren auf den

Benzylpenicillin-Grenzwerten.

Die Prävalenz von Resistenzen kann für einzelne Spezies geographisch und über die Zeit schwanken, und Informationen zu lokalen Resistenzen werden insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen benötigt. Im Bedarfsfall ist der Rat eines Experten einzuholen, wenn der Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Infektionen aufgrund der lokalen Prävalenz von Resistenzen fraglich ist.

Üblicherweise empfindliche Erreger

Aerobe Gram-positive Keime

Enterococcus faecalis

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus (Methicillin-empfindlich)£

Koagulase-negative Staphylokokken (Methicillin-empfindlich)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae 1

Streptococcus pyogenes und andere betahämolysierende Streptokokken

Streptococcus viridans -Gruppe

Aerobe Gram-negative Keime

Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae 2

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Anaerobe Keime

Bacteroides fragilis

Fusobacterium nucleatum

Prevotella spp.

Spezies, bei denen eine erworbene Resistenz ein Problem darstellen kann

Aerobe Gram-positive Keime

Enterococcus faecium $

Aerobe Gram-negative Keime

Escherichia coli

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Primär resistente Erreger

Aerobe Gram-negative Keime

Acinetobacter sp.

Citrobacter freundii

Enterobacter sp.

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Providencia spp.

Pseudomonas sp.

Serratia sp.

Stenotrophomonas maltophilia

Andere Erreger

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

$ Primär intermediäre Empfindlichkeit, sofern keine erworbenen Resistenzmecha­nismen vorliegen.

£ Alle Methicillin-resistenten Staphylokokken sind gegenüber Amoxicillin/Cla­vulansäure resistent.

1 Streptococcus pneumoniae , die gegenüber Penicillin resistent sind, sollten mit dieser Formulierung von Amoxicillin/Cla­vulansäure nicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

2 In einigen Ländern der EU wurden Stämme mit verminderter Empfindlichkeit in einer Häufigkeit von mehr als 10% beobachtet.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Amoxicillin und Clavulansäure sind in wässriger Lösung bei physiologischem pH-Wert vollständig gelöst. Beide Bestandteile werden nach oraler Verabreichung schnell und gut resorbiert.

Die Bioverfügbarkeit von Amoxicillin und Clavulansäure liegt nach oraler Verabreichung bei etwa

70 %. Die Plasmaprofile der beiden Bestandteile ähneln sich, die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) beträgt in beiden Fällen etwa eine Stunde.

Im Folgenden werden die pharmakokinetischen Ergebnisse aus einer Studie dargestellt, in denen gesunde Probanden im Nüchternzustand Amoxicillin/Cla­vulansäure (500 mg/125 mg dreimal täglich) erhielten.

Mittelwerte (± Stand	ardabweichung) der p		harmakokinetischen Parameter
Verabreichte®	Dosis	r max	Tmax*	AUC (0–24h)	T1/2
Wirkstoff(e)	(mg)	(gg/ml)	(h)	(ug-h/ml)	(h)
Amoxicillin
AMX/CA 500 mg/125 mg	500	7,19 ± 2,26	1,5 (1,0 — 2,5)	53,5 ± 8,87	1,15 ± 0,20
Clavulansäure
AMX/CA 500 mg/125 mg	125	2,40 ± 0,83	1,5 (1,0 — 2,0)	15,72 ± 3,86	0,98 ± 0,12
AMX – Amoxicillin, CA – Clavulansäure * Median (Bereich)

Die durch Amoxicillin/Cla­vulansäure erzielten Amoxicillin- und Clavulansäure­Serumkonzentra­tionen sind mit denen vergleichbar, die durch orale Verabreichung äquivalenter Dosen an Amoxicillin oder Clavulansäure allein erreicht werden.

Verteilung

Etwa 25 % der gesamten im Plasma auftretenden Clavulansäure und 18 % des gesamten im Plasma auftretenden Amoxicillins sind an Proteine gebunden. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,3–0,4 l/kg für Amoxicillin und etwa 0,2 l/kg für Clavulansäure.

Nach intravenöser Verabreichung wurden sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure in der Gallenblase, im abdominellen Gewebe, in der Haut, im Fettgewebe, im Muskelgewebe, in der Synovial- und Peritonealflüssig­keit, in der Gallenflüssigkeit und im Eiter nachgewiesen. Amoxicillin verteilt sich nicht in ausreichendem Maße in die Zerebrospinal­flüssigkeit.

Tierexperimentelle Studien ergaben für keinen der Bestandteile aus dem Arzneimittel eine signifikante Geweberetention der jeweiligen Metaboliten. Amoxicillin ist, wie die meisten Penicilline, in der Muttermilch nachweisbar. Clavulansäure tritt ebenfalls in Spuren in der Muttermilch auf (siehe Abschnitt 4.6).

Es wurde gezeigt, dass sowohl Amoxicillin als auch Clavulansäure die Plazentaschranke passieren (siehe Abschnitt 4.6).

Biotransformation

Amoxicillin wird teilweise als inaktive Penicilloinsäure im Urin ausgeschieden, und zwar in einem Ausmaß von bis zu 10 bis 25 % der Initialdosis. Clavulansäure wird beim Menschen weitgehend metabolisiert und im Urin und Stuhl eliminiert sowie als Kohlendioxid ausgeatmet.

Elimination

Amoxicillin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, während Clavulansäure sowohl über renale als auch über nicht-renale Mechanismen ausgeschieden wird.

Amoxicillin/Cla­vulansäure hat bei gesunden Probanden eine mittlere Eliminationshal­bwertszeit von etwa einer Stunde und eine mittlere Gesamt-Clearance von etwa 25 l/h. Etwa 60 bis 70 % des Amoxicillins und etwa 40 bis 65 % der Clavulansäure werden in den ersten 6 Stunden nach Verabreichung einzelner Amoxicillin/Cla­vulansäure Actavis 250 mg/125 mg oder 500 mg/125 mg Tabletten unverändert im Urin ausgeschieden. Unterschiedliche Studien zeigten, dass über den Zeitraum von 24 Stunden 50 – 85 % des Amoxicillins und 27 – 60 % der Clavulansäure über den Urin ausgeschieden werden. Bei Clavulansäure wird die größte Menge in den ersten beiden Stunden nach der Verabreichung ausgeschieden.

Die gleichzeitige Anwendung von Probenecid verzögert die Amoxicillin-Exkretion, nicht aber die renale Exkretion von Clavulansäure (siehe Abschnitt 4.5).

Alter

Die Eliminationshal­bwertszeit von Amoxicillin ist bei kleinen Kindern im Alter von etwa 3 Monaten bis 2 Jahren ähnlich wie diejenige bei älteren Kindern und Erwachsenen. Für sehr kleine Kinder (einschließlich Frühgeborene) sollte der Abstand der Gaben in der ersten Lebenswoche eine zweimal tägliche Gabe nicht überschreiten, da die Elimination über die Niere noch nicht vollständig ausgebildet ist. Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion höher ist, ist die Dosis mit Vorsicht zu wählen und eine Überwachung der Nierenfunktion kann ratsam sein.

Geschlecht

Nach oraler Verabreichung von Amoxicillin/Cla­vulansäure an gesunde männliche und weibliche Probanden hatte das Geschlecht keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Amoxicillin oder Clavulansäure.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Gesamt-Serumclearance von Amoxicillin/Cla­vulansäure nimmt proportional mit der Einschränkung der Nierenfunktion ab. Die Abnahme der Arzneimittel-Clearance ist bei Amoxicillin ausgeprägter als bei Clavulansäure, da ein höherer Anteil von Amoxicillin über die Nieren ausgeschieden wird. Daher muss die Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion eine übermäßige Akkumulation von Amoxicillin verhindern, während adäquate Konzentrationen an Clavulansäure erhalten bleiben müssen (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten mit Vorsicht dosiert werden, und die Leberfunktion sollte in regelmäßigen Abständen überwacht werden.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Genotoxizität und Reproduktionsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

In an Hunden durchgeführten Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von

Amoxicillin/Cla­vulansäure kam es zu Magenreizung und Erbrechen sowie zu einer Verfärbung der Zunge.

Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potenzial von Amoxicillin/Cla­vulansäure durchgeführt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat (E 470b)

Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A)

Tablettenüberzug

Hypromellose (E 464)

Macrogol 400

Titandioxid (E 171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Tabletten sind in Alu/Alu-Blisterpackungen oder Alu/Alu-Streifen in Faltschachteln verpackt.

Amoxicillin/Cla­vulansäure Actavis 500 mg/125 mg Tabletten stehen in Blisterpackungen mit je 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 15, 16, 20, 21, 25, 30, 35, 40, 50, 100, 500 Filmtabletten zur Verfügung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76 – 78

220 Hafnarfjördur

Island

8. ZULASSUNGSNUMMER

135168

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. Oktober 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 03.September 2018

10. STAND DER INFORMATION

01.2022

Mehr Informationen über das Medikament Amoxicillin/Clavulansäure Actavis 500 mg/125 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 135168
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjordur, Island