Alprostapint 500 Mikrogramm - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Alprostapint 500 Mikrogramm – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 Ampulle zu 1 ml enthält 500 Mikrogramm Alprostadil (PGE1).

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 788 mg/ml wasserfreies Ethanol

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Klares, farbloses Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

pH-Wert: 7

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Offenhalten des Ductus arteriosus Botalli

PGE1 eignet sich zur zeitweiligen Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus Botalli von Neugeborenen mit angeborenem zyanotischem Herzfehler, für die ein offener Ductus arteriosus lebensnotwendig ist. Die Therapie ermöglicht die Überbrückung des Zeitraumes, bis eine zum Überleben unerlässliche korrigierende oder palliative Operation durchgeführt werden kann.

Zu den angeborenen Herzfehlern gehören:

– Missbildungen mit eingeschränkter Lungendurchblutung wie Pulmonalatresie, Pulmonalstenose, Trikuspidalatresie, Fallotsche Tetralogie.

– Missbildungen mit eingeschränkter Systemdurchblutung wie Aortenistmusste­nose, unterbrochener Aortenbogen mit Klappenstenose oder Atresien des linken Herzens.

– Transposition der großen Gefäße mit oder ohne Anomalien.

Schwere chronische Herzinsuffizienz bei Herztransplan­tationskandida­ten

PGE1 eignet sich weiters im Sinne einer Letztmaßnahme als Zusatztherapie bei schwerer chronischer therapierefraktärer Herzinsuffizienz bei Herztransplan­tationskandida­ten, die trotz der üblichen Medikation (ACE-Hemmer, Angiotensinre­zeptorblocker, Aldosteronanta­gonisten, Betablocker und Diuretika) schwerst symptomatisch und instabil geworden sind. Bei diesen therapierefraktären Patienten kann die Gabe von PGE1 eine signifikante Besserung der invasiven Hämodynamik, eine Senkung des NT-proBNP (Marker für Überlebenswah­rscheinlichke­it) und eine Erhöhung der Erlebenswahrsche­inlichkeit einer Herztransplantation unter stabilen Verhältnissen bewirken.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung:

Offenhalten des Ductus arteriosus Botalli:

Einleitung der Infusion mit 0,05 – 0,1 Mikrogramm Alprostadil/kg Körpergewicht/min.

Nach Erreichen eines Effektes, der bei Lungenminderdur­chblutung eine Verbesserung der Sauerstoffver­sorgung und bei verminderter Systemdurchblutung eine Verbesserung des systemischen Blutdrucks und des Blut-pHs bewirkt, ist die Infusionsrate unter Erhaltung der gewünschten Wirkungen auf die niedrigstmögliche Dosierung zu senken. Dies kann durch Dosisreduktion auf 0,01 bis 0,025 Mikrogramm/kg Körpergewicht/min erreicht werden.

Eine frühzeitige Verabreichung zur Vermeidung des Verschlusses des Ductus arteriosus Botalli wird empfohlen, da ein Re-opening, wenn überhaupt, nur mit höherer Dosis (> 0,1 Mikrogramm/kg Körpergewicht/min) erzielt werden kann.

Ist der therapeutische Effekt nach 0,05 – 0,1 Mikrogramm/kg Körpergewicht/min nicht ausreichend, kann die Dosis bis auf maximal 0,4 Mikrogramm/kg Körpergewicht/min erhöht werden. Allerdings bringen höhere Infusionsraten nur selten ausgeprägtere Wirkungen, jedoch meist schwerwiegendere Nebenwirkungen.

Im Allgemeinen ist bei Kindern mit zyanotischem Herzfehler mit einer Öffnung des Ductus arteriosus Botalli innerhalb von 30 Minuten bis 3 Stunden nach Beginn der PGE1-Therapie zu rechnen, wobei ein Anstieg des Sauerstoffpar­tialdrucks um durchschnittlich 20 – 30 mmHg festzustellen ist.

Schwere chronische Herzinsuffizienz bei Herztransplan­tationskandida­ten:

Auf Grund aktueller klinischer Studien wird bevorzugt eine niedrige Anfangsdosis und Erhaltungsdosis von 2,5 Nanogramm/kg/min empfohlen. Wegen dieser niedrigen Dosierung ist eine weitere Reduktion bei Auftreten von Nebenwirkungen nicht möglich; die Infusion sollte bei Auftreten von Nebenwirkungen folglich ausgesetzt werden. Sollte es innerhalb von 24 Stunden nicht zu einem Sistieren der Nebenwirkungen kommen (dies gilt v.a. bei Hypotonie), ist davon auszugehen, dass die Nebenwirkungen nicht medikamentenas­soziiert sind. Eine Progression der Erkrankung als Ursache ist in Erwägung zu ziehen. In solchen Fällen ist die Weiterführung der Therapie in Anbetracht des Nutzen/Risiko-Verhältnisses abzuwägen.

Sollte der Patient auf diese niedrige Anfangsdosis nicht ansprechen, sind Dosiserhöhungen prinzipiell möglich. Als maximal tolerierte Dosis wurden in klinischen Studien 5 bis 40 Nanogramm/kg/min ermittelt. Eine entscheidende Indikation stellt eine nicht suffizient gesenkte pulmonale Hypertension dar. Eine deutliche Erhöhung des Nebenwirkungsri­sikos ist gegen den möglichen therapeutischen Nutzen abzuwiegen.

Bei Dosiserhöhungen sollte mittels Rechtsherzkatheter über 24 – 72 Stunden untersucht werden, welche Dosis für den einzelnen Patienten wirksam und verträglich ist. Vor Beginn der Therapie sowie vor jeder Dosissteigerung ist bei liegendem Rechtsherzkatheter eine komplette hämodynamische Messung (Herzfrequenz, peripherer Blutdruck, Pulmonalisdruck, zentralvenöser Druck, pulmonaler kapillarer Wedgedruck und Herzzeitminuten­volumen) mittels Thermodilution sowie eine Bestimmung der Laborwerte, v.a. der Kreatininwerte durchzuführen. Als hämodynamischer Erfolgsparameter gilt eine Zunahme des Herzindex um mindestens 20%.

Kinder und Jugendliche:

Besondere Hinweise für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind im Abschnitt 4.4.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Alprostadil muss bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da es aus klinischen Studien keine ausreichenden Informationen für eine klare Dosierungsempfeh­lung für diese Patienten gibt (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Alprostadil muss bei Patienten mit Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da es aus klinischen Studien keine ausreichenden Informationen für eine klare Dosierungsempfeh­lung für diese Patienten gibt.

Patienten mit eingeschränkter Lungen funktion:

Alprostadil muss bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion mit Vorsicht angewendet werden, da es aus klinischen Studien keine ausreichenden Informationen für eine klare Dosierungsempfeh­lung für diese Patienten gibt.

Ältere Patienten:

Alprostadil muss bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden, da es aus klinischen Studien keine ausreichenden Informationen für eine klare Dosierungsempfeh­lung für diese Patienten gibt.

Siehe auch Abschnitt 4.4 und 4.8.

Art der Anwendung:

Offenhaltung des Ductus arteriosus Botalli:

Alprostadil wird vorzugsweise mittels kontinuierlicher i.v. Infusion in eine große Vene mittels geeigneter automatischer Infusionspumpen systemisch verabreicht.

Alprostapint 500 Mikrogramm – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist vor Gebrauch zu verdünnen! Als Verdünnungsmittel eignen sich physiologische Kochsalzlösung oder 5%ige Glukoselösung (siehe Abschnitt 6.6).

Schwere chronische Herzinsuffizienz bei Herztransplan­tationskandida­ten:

Nur nach Verdünnung mit geeigneten Trägerlösungen zur kontinuierlichen zentralvenösen Infusion mittels geeigneter automatischer Infusionspumpen. Geeignete Trägerlösungen sind physiologische Kochsalzlösung oder 5%ige Glukoselösung(siehe Abschnitt 6.6).

Dauer der Anwendung:

Offenhaltung des Ductus arteriosus Botalli:

Alprostapint 500 Mikrogramm – Konzentrat zur Infusionsbereitung sollte im Allgemeinen nur bis zur Operation über einen Zeitraum von 2 bis 3 Tagen angewendet werden. In Ausnahmefällen kann nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eine Anwendung auch länger (bis zu 3 Wochen) erfolgen (bei Neonaten mit hypoplastischem Links-Herz-Syndrom vor einer Herztransplantation oder bei Neonaten, bei denen eine längere Wachstums- und Reifungsphase zur Reduktion des Operationsrisikos gewünscht wird)(s. Abschnitt 4.4 und 4.8).

Schwere chronische Herzinsuffizienz bei Herztransplan­tationskandida­ten:

Die Anwendungsdauer richtet sich nach den klinischen Erfordernissen.

4.3. Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Alprostadil) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten, sonstigen Bestandteile.

Bei Offenhaltung des Ductus arteriosus Botalli zusätzlich:

Bei schwerer chronischer Herzinsuffizienz bei Herztransplan­tationskandida­ten zusätzlich:

4.4. Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Offenhalten des Ductus arteriosus Botalli

Bei Kindern darf PGE1 nur durch gut ausgebildetes medizinisches Fachpersonal in Kinderkliniken mit der Möglichkeit zu kardiologischer Diagnostik und pädiatrischer Intensivpflege verabreicht werden.

Apnoe tritt am häufigsten bei zyanotischen Neugeborenen mit einem Geburtsgewicht von unter 2000 g während der ersten Infusionsstunden auf. Eine Inzidenzrate von 10 bis 12% bei Kindern mit kongenitalen Herzfehlern wird beschrieben. Die Möglichkeit zu einer sofortigen Intubation und Langzeitbeatmung muss vorhanden sein. Dies gilt auch während allfälliger Transporte. Falls eine Dosisreduktion vor einem Transport nicht toleriert wird, ist eine elektive Intubation vor dem Transport in Erwägung zu ziehen.

Alprostadil soll über die kürzest mögliche Zeit in der niedrigsten Dosis, welche die erwünschte therapeutische Reaktion herbeiführt, infundiert werden. Das Risiko einer Langzeitbehandlung muss dabei gegen die Vorteile für den kritisch erkrankten Neugeborenen abgewogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Folgende Parameter sind bei Kindern mit kongenitalen Herzfehlern regelmäßig zu überwachen:

– arterielle Blutgase (PO2, PCO2)

– arterieller Blut-pH

– Blutdruck

– EKG

– Herzfrequenz

– Atemfrequenz

– Respiratorischer Status (anfangs kontinuierliche Überwachung).

Bei Kindern mit Anomalien des Aortenbogens sind zusätzlich zu den oben angeführten Parametern noch folgende Werte zu überwachen:

– Blutdruck (gemessen in der absteigenden Aorta oder in der unteren Extremität)

– Palpation des femoralen Pulses

– Messung der renalen Ausscheidung.

Bei Kindern mit reduziertem pulmonalem Blutfluss ist der Anstieg der Oxygenierung invers proportional zu den gemessenen Baseline pO2-Werten. Ein besseres Ansprechen auf die Therapie wurde bei Patienten mit niedrigen Baseline pO2-Werten (< 40 mmHg) festgestellt. Bei Patienten mit hohen Baseline pO2-Werten (> 40 mmHg) konnte lediglich ein geringes Ansprechen auf die Therapie beobachtet werden.

Bei Neugeborenen mit reduziertem pulmonalem Blutfluss wird die Wirksamkeit überprüft durch Messung des Blut- Oxygenierungs- Anstiegs. Bei Neugeborenen mit reduziertem systemischen Blutfluss wird die Wirksamkeit bestimmt durch die Überprüfung des Anstieges des systemischen Blutdrucks und des Blut- pHs.

Klinischen Studien zufolge nimmt der Behandlungserfolg mit dem Alter des Neugeborenen ab.

Kinder mit einem Geburtsgewicht von weniger als 2000 g sind für folgende Nebenwirkungen prädisponiert: kardiovaskuläre Nebenwirkungen, Atemdepression; zyanotische Kinder für Atemdepression. Ebenso besteht eine solche Prädisposition bei einer Infusionsdauer von mehr als 48 Stunden (kardiovaskuläre und zentralnervöse Nebenwirkungen) und bei einem pH von 7,1 oder weniger (zentralnervöse Nebenwirkungen) (siehe Abschnitt 4.8).

Die Verabreichung von Alprostadil bei Neugeborenen kann zum Auftreten einer dosis-abhängigen Hyperplasie der Magenschleimhaut im Antrum bzw. eines Magenausgangsver­schlusses führen. Dieser Effekt scheint in Bezug zu stehen mit der Dauer der Behandlung und der kumulativen Dosierung. Das Auftreten dieser Nebenwirkung wird bei 7 % der Patienten beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Neugeborene, die Alprostadil in der empfohlenen Dosierung länger als 120 Stunden erhalten, sind sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von antraler Hyperplasie und Magenausgangsver­schluss zu beobachten.

In klinischen Studien werden bei Langzeitbehandlung bei 50 – 60 % der Patienten eine kortikale Proliferation langer Röhrenknochen (Hyperostose), Mineralisation­sstörungen von Deckknochen und eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase beschrieben, die sich nach Absetzen des Arzneimittels zurückbildeten. Die meisten Veränderungen entwickelten sich innerhalb von 6 bis 12 Wochen zurück, in wenigen Fällen zeigte sich eine Persistenz von 38 Wochen. Inzidenz und Schweregrad der Hyperostose waren mit Therapiedauer und Gesamtdosis assoziiert, keine Assoziation bestand zur Dosierung.

Eine Schwächung der Wand des Ductus Botalli sowie der Lungenarterien wurde generell bei Langzeitbehandlung berichtet.

Ferner zeigten pathologische Studien nach Behandlung mit PGE1 histologisch eine Schädigung des Ductus arteriosus Botalli, der Lungenarterien oder der Aorta (Wandschwächung mit Ödem-, Riss- und/oder

Aneurysmabildung). Die Spezifität oder klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist unbekannt. Ferner wurden bei Langzeitbehandlung therapieresistente Diarrhöe beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Diese unerwünschten Wirkungen zeigen eine Assoziation zur Dosierung.

Bei Neugeborenen mit dem Respiratory-Distress-Syndrom (hyalines Membransyndrom), welches manchmal mit der zyanotischen Herzkrankheit verwechselt wird, muss die Anwendung von PGE1 unbedingt vermieden werden. Respiratory-Distress-Syndrom und die zyanotische Herzkrankheit (eingeschränkter pulmonaler Blutfluss) müssen in jedem Fall differentialdi­agnostisch abgeklärt werden. Falls eine kurzfristige komplette diagnostische Abklärung nicht möglich sein sollte, muss die Diagnose klinisch anhand von Zyanose (pO2 < 40 Torr) und röntgenologisch anhand eines reduzierten pulmonalen Blutflusses gestellt werden.

Neugeborene mit Blutungsneigung sind sorgfältig zu überwachen. Die Anwendung von PGE1 sollte mit besonderer Vorsicht erfolgen, da die Thrombozytenag­gregation stark herabgesetzt wird.

Während der Behandlung ist der arterielle Blutdruck intervallmäßig sorgfältig zu überwachen (Katheter über Nabelarterie oder A. radialis, Auskultation oder Doppler Schallkopf). Bei deutlichem arteriellem Blutdruckabfall ist die Infusionsrate sofort abzusenken.

Aufgrund der erhöhten Inzidenz von Sekundärinfektionen während einer Therapie mit Alprostadil wird eine prophylaktische Antibiose empfohlen.

Die meisten Nebenwirkungen sind dosisabhängig. Apnoe, Flush, Fieber, Überregbarkeit, Bradykardie und/oder Hypotension zeigen einen exzessiven Prostaglandineffekt sowie die Notwendigkeit einer Dosisreduktion an.

Schwere chronische Herzinsuffizienz bei Herztransplan­tationskandida­ten

Die Gabe der Anfangsdosis von Alprostadil ist an ein medizinisches Zentrum mit entsprechender Erfahrung in der Betreuung von Herztransplan­tationskandida­ten mit der Möglichkeit eines invasiven hämodynamischen Monitorings über 48 – 72 Stunden und der Möglichkeit einer individuellen Patientenschulung auf die chronische ambulante Infusionstherapie gebunden.

Um eine optimale hämodynamische Wirkung im Gesamtkreislauf unter PGE1 sicherzustellen, muss eine positive Flüssigkeitsbilanz unter invasivem hämodynamischen Monitoring gewährleistet werden. 12 Stunden nach kontinuierlicher Anwendung der optimalen individuellen Erhaltungsdosis ist eine hämodynamische Reevaluierung durchzuführen. Als ausreichende hämodynamische Besserung durch PGE1 gilt zu diesem Zeitpunkt eine Erhaltung der akuten Zunahme des Herzindex um mindestens 20% im Vergleich zum Ausgangswert vor PGE1-Anwendung, sowie, falls notwendig, eine Reduktion des pulmonalen Gefäßwiderstandes auf mindestens 4 Wood. Berechnung der Woodeinheiten:

Pulmonaler Mitteldruck – kapillarer Verschlussdruck Herzminutenvolumen

Bei gleichzeitiger subjektiver Verträglichkeit von Alprostadil ist nun eine chronische Infusionstherapie gerechtfertigt. Zu diesem Zweck wird ein zentralvenöser Dauerkatheter, der an eine automatische tragbare Pumpe angeschlossen ist, implantiert.

Die ambulante chronische Infusionstherapie mit Alprostadil sollte im ersten Monat wöchentlich und danach in monatlichen Abständen an einem Herzinsuffizienz-Zentrum überwacht werden. In der ersten Zeit nach Therapiebeginn zu Hause sollte eine ambulante Krankenschwester beigezogen werden.

Diese Art der längerfristigen Anwendung von Alprostadil erfordert ein hohes Maß an Mitwirkung des Patienten, z.B. aseptisches Bereiten von Infusionslösungen, gewissenhafte Selbstverabreichung der Infusion, sorgfältiger Umgang mit dem Katheter. Eine adäquate Information und Schulung des Patienten durch den Arzt ist unbedingt erforderlich. Das aseptische Bereiten von Infusionslösungen sollte besonders geschult werden. Weiters muss der Patient hinsichtlich Erkennung der Symptomatik einer Infektion des zentralvenösen Katheters vorbereitet sowie auf die Notwendigkeit einer umgehenden stationären Behandlung hingewiesen werden.

Der Patient muss außerdem darauf hingewiesen werden, dass unbedingt eine gleichmäßige und kontinuierliche Infusion mit Alprostadil erforderlich ist und dass schon kurze Unterbrechungen der Dauerinfusion zu einem raschen Ausbruch der Symptomatik führen. Bei einer Anwendung von Alprostadil sollte auch berücksichtigt werden, dass eine derartige Therapie oft ohne Unterbrechung und über längere Zeiträume erforderlich ist. Die Bereitwilligkeit und Akzeptanz des Patienten, wesentliche Eigenverantwortung bei dieser Therapie einzubringen, sollte bei einer Anwendung von Alprostadil als nötige Voraussetzung angesehen werden.

Da bisher keine Erfahrungen mit der Anwendung von Alprostadil bei Schwangeren vorliegen, sollte Alprostadil während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn unbedingt erforderlich. In jedem Stadium der Herzinsuffizienz muss aus medizinischen Gründen eine zuverlässige Verhütungsmethode angewandt werden.

Alprostadil muss bei Patienten mit Niereninsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da es aus klinischen Studien keine ausreichenden Informationen für eine klare Dosierungsempfeh­lung für diese Patienten gibt. Obwohl positive Effekte von PGE1 hinsichtlich Verbesserung der Nierenfunktion beschrieben sind, kann eine zu starke Nachlastsenkung zu einer Einschränkung der Diurese führen.

Dieses Arzneimittel enthält pro ml 790 mg Ethanol (Alkohol), d.h. bis 1 ml Bier oder 0,4 ml Wein pro kg Körpergewicht/Stun­de bei der maximalen Einzeldosis in der Indikation Offenhalten des Ductus arteriosus Botalli bzw. bis zu 2,3 ml Bier oder 1 ml Wein pro kg Körpergewicht/24 Stunden bei der maximalen Einzeldosis in der Indikation schwere chronische Herzinsuffizienz.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

a – Sympathomimetika (Metaraminol, Epinephrin, Phenylephrin) können die gefäßerweiternde Wirkung von PGE1 vermindern

Unter der Behandlung mit PGE1 kann die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertonika verstärkt werden.

Durch den antiaggregato­rischen Effekt von PGE1 kann die blutungsfördernde Wirkung von oralen Antikoagulantien, Heparin, Thrombozytenag­gregationshem­mern und Thrombolytika verstärkt werden.

Die gleichzeitige Gabe von anderen vasodilatierenden Pharmaka sollte wegen einer möglichen Verstärkung der vasodilatatorischen Wirkung nur unter intensiver Herz-Kreislauf-Überwachung erfolgen.

Es wurden keine Wechselwirkungen berichtet zwischen Alprostadil und der sonstigen Standardtherapie zur Behandlung angeborener Herzfehler bei Neugeborenen.

Die Standardtherapie beinhaltet Antibiotika wie Penicillin oder Gentamicin; Vasopressoren wie Dopamin oder Isoproterenol; Herzglykoside; Diuretika wie Furosemid.

4.6. Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Offenhalten des Ductus arteriosus Botalli

Nicht zutreffend.

Schwere chronische Herzinsuffizienz bei Herztransplan­tationskandida­ten

Schwangerschaft

Da bisher keine Erfahrungen mit der Anwendung von Alprostadil bei Schwangeren vorliegen, sollte Alprostadil während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn unbedingt erforderlich. In jedem Stadium der Herzinsuffizienz muss aus medizinischen Gründen eine zuverlässige Verhütungsmethode angewandt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Da bisher keine Erfahrungen mit der Anwendung von Alprostadil bei Stillenden vorliegen, ist vor Anwendung von Alprostadil abzustillen (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Beeinflussung der Fertilität im Zuge einer Therapie mit Alprostadil vor.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Offenhalten des Ductus arteriosus Botalli

Nicht zutreffend.

Schwere chronische Herzinsuffizienz bei Herztransplan­tationskandida­ten

Es wurden keine Studien zu möglichen Effekten einer Anwendung von Alprostadil bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz auf das Reaktionsvermögen und die Verkehrstüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Eine bestehende schwere chronische Herzinsuffizienz und deren Behandlung können zu einer Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens oder der Verkehrsfähigkeit sowie der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen führen.

Im Einzelfall sollte der Arzt entscheiden, ob mit derartigen Beeinträchtigungen zu rechnen ist.

4.8. Nebenwirkungen

Bei Kindern mit angeborenen schweren Herzfehlern wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Alprostadil-Infusionen bei Neugeborenen mit Ductus Botalli abhängigem angeborenem Herzfehler beobachtet wurden, standen mit den pharmakologischen Effekten des Wirkstoffes in Beziehung.

Sehr häufige und häufig auftretende Nebenwirkungen wie Apnoe, Flush, Fieber, Bradykardie und Hypotension sind dosisabhängig (s. Abschnitt 4.4).

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während einer Alprostadil- Behandlung beobachtet (436 behandelte Neugeborene):

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Disseminierte intravaskuläre Koagulation.

Gelegentlich: Anämie, Hyperämie, Thrombozytopenie, Blutungen, Anstieg des CRP (C-reaktives Protein).

Selten: Veränderungen der Leukozytenzahl, Anstieg der Thrombozyten.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Sehr häufig: Erhöhung der alkalischen Phosphatase bei Langzeittherapie.

Häufig: Hypokaliämie

Gelegentlich: Hyperkapnie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hypoglykämie, ketotische Hyperglykämie.

Bei Verabreichung an das Neugeborene einer Diabetikerin.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Zerebrale Krampfanfälle, krampfartiges Muskelzucken, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Hyperextension des Nackens, Übererregbarkeit, Nervosität, Lethargie, Schwindel, Parästhesien.

Selten: Verwirrtheitszus­tände.

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie, Tachykardie, Herzstillstand.

Gelegentlich: Schock, kongestives Herzversagen, Herzblock zweiten Grades, supraventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, kardiales Ödem, Brustschmerzen, Herzklopfen, Schwindel.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypotonie

Gelegentlich: Vaskuläre Fragilität (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht bekannt: Schädigung des Ductus arteriosus Botalli, der Lungenarterie oder der Aorta (Wandschwächung mit Ödem-Riss- und/oder Aneurysmabildung) bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Apnoe (dosisabhängig) (siehe Abschnitt 4.4),

Gelegentlich: Akutes Lungenödem, Bradypnoe, Tachypnoe, pfeifende Atmung, Atemnot einschließlich Atemdepression.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Häufig: Diarrhöe.

Gelegentlich: Reflux, Peritonitis, nekrotisierende Enterokolitis, Hyperplasie der Magenschleimhaut im Antrum inkl. Verschluss des Magenausgangs bei Langzeittherapie (dosisabhängig) (siehe Abschnitt 4.4).

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Erhöhte Bilirubinwerte, Transaminasen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig: Rötung, Ödem.

Selten: Allergische Reaktionen (z. B.: Hautausschlag, Pruritus, Fieber, Hitzegefühl, Schüttelfrost,

Schweißausbruch).

Skelettmuskel-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Sehr häufig: Hyperostose bei Langzeittherapie (siehe Abschnitt 4.4).

Gelegentlich: Gelenksbeschwerden.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenversagen, Anurie, Hämaturie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Vorübergehendes Fieber, Hyperthermie

Häufig: Kutane Vasodilatation (Flush; dies ist die einzige Nebenwirkung, die direkt mit dem

Verabreichungsweg zusammenhängt; sie ist häufiger bei intraarterieller Gabe) Sepsis.

Gelegentlich: Infektionen, Hypothermie, Urticaria, Tachyphylaxie, Erwärmung, Schwellung, Schmerzen, lokalisiertes Ödem am Applikationsort, Rötung der infundierten Vene, Phlebitis, Vasalgie, Angiitis.

Diese Nebenwirkungen sind großteils reversibel und lassen sich durch Dosisreduktion vermindern.

Selten: Thrombose an der Katheterspitze und lokale Blutung.

Sehr selten: Anaphylaktische /anaphylaktoide Reaktionen.

Für bestimmte Nebenwirkungen prädisponiert sind Kinder mit einem Geburtsgewicht von weniger als 2000 g (kardiovaskuläre Nebenwirkungen, Atemdepression), zyanotische Kinder (Atemdepression). Ebenso besteht eine solche Prädisposition bei einer Infusionsdauer von mehr als 48 Stunden (kardiovaskuläre und zentralnervöse Nebenwirkungen) und bei einem pH von 7,1 oder weniger (ZNS) (siehe Abschnitt 4.4).

Langzeitanwendung

Bei Langzeitbehandlung werden bei 50 – 60% der Patienten eine kortikale Proliferation langer Röhrenknochen (Hyperostose), Mineralisation­sstörungen von Deckknochen und eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase beschrieben, die sich nach Absetzen des Arzneimittels zurückbilden.

Ferner wurde bei Langzeittherapie eine Schädigung des Ductus, der Lungenarterie oder der Aorta (Wandschwächung mit Ödem-, Riss-, und/oder Aneurysmabildung) sowie therapieresistente Diarrhoe beobachtet.

In Einzelfällen kann es bei Langzeittherapie aufgrund einer dosisabhängigen Hyperplasie der Magenschleimhaut im Antrum zur einem Verschluss des Magenausgangs kommen. Das Auftreten dieser Nebenwirkung wird bei 7 % der Patienten beschrieben(siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit schwerer chronischer Herzinsuffizienz wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Thrombozytophilie, Veränderung der Leukozytenzahl, Anstieg des CRP (C-reaktives Protein).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen, Fieber.

Nicht bekannt: Parästhesien, Schwindel, Verwirrtheitszus­tände.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie.

Nicht bekannt: Herzinsuffizienz, Tachyarrhythmie, Herzklopfen, Brustschmerzen, Schwindel.

Gefäßerkrankungen

Häufig: Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt: Akutes Lungenödem.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig: Erbrechen.

Häufig: Diarrhö, Abdominalschmerz.

Nicht bekannt: Übelkeit, Anorexie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht bekannt: Cholezystitis, Transaminasener­höhung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Sehr häufig: Flush,

Häufig: Erythem.

Nicht bekannt: Anaphylaktische /anaphylaktoide Reaktionen, Pruritus.

Skelettmuskel-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Sehr häufig: Gelenks-, Muskelschmerzen.

Nicht bekannt: Gelenksbeschwerden, Hyperostose von Röhrenknochen bei Langzeittherapie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Anstieg des Serum-Kreatinins.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ruhelosigkeit, Fieber, Malaise.

Häufig: Schüttelfrost, Infektion des zentralvenösen Zugangs (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht bekannt: Sepsis, Hitzegefühl, Schweißausbruch, Müdigkeit.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Bei Neugeborenen:

Symptome:

Apnoe, Bradykardie, Pyrexie, Hypotonie und Flush können Anzeichen einer Überdosierung sein.

Therapie:

Bei Apnoe und Bradykardie ist die Infusion abzubrechen und eine entsprechende medikamentöse Behandlung einzuleiten.

Die Wiederaufnahme der Behandlung muss mit Vorsicht erfolgen. Beim Auftreten von Pyrexie oder Hypotonie sollte die Infusionsrate so lange reduziert werden, bis die Symptome abklingen.

Flush ist normalerweise auf einen unsachgemäß angebrachten Katheter zurückzuführen und kann durch Neuplatzierung der Katheterspitze gebessert werden.

Bei Erwachsenen:

Symptome:

Die Nebenwirkungen können verstärkt auftreten, vor allem kann es – bedingt durch den vasodilatatorischen Effekt – zu Blutdrucksenkung und einer reflektorischen Tachykardie kommen.

Bei Symptomen der Überdosierung ist die Dosis von Alprostapint 500 Mikrogramm – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zu reduzieren oder die Therapie zu beenden.

Therapie:

Die Therapie der Überdosierungssym­ptome erfolgt symptomatisch, erübrigt sich jedoch im Allgemeinen aufgrund der raschen Metabolisierung der Substanz.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Prostaglandine :

ATC-Code C01E A01

Alprostadil gehört zu einer Gruppe natürlich vorkommender Prostaglandine. Zu den wichtigsten pharmakologischen Wirkungen der Substanz gehören Gefäßerweiterung sowie Hemmung der Thrombozytenag­gregation und -aktivierung.

Offenhalten des Ductus arteriosus Botalli

Durch seine Wirkung auf die glatte Muskulatur des Ductus arteriosus Botalli verhindert Alprostadil das funktionelle Schließen des Ductus kurz nach der Geburt oder macht es rückgängig, was bei Neugeborenen mit Minderdurchblutung eine vermehrte Lungen- oder systemische Durchblutung bewirkt. Es wird auch eine Verminderung des pulmonalen Gefäßwiderstandes angenommen, was bei Neugeborenen, bei denen der angeborene Herzfehler mit einem erhöhten pulmonalen Gefäßwiderstand verbunden ist, zu einer verbesserten Lungendurchblu­tung führt.

Bei angeborenem zyanotischem Herzfehler bewirkt Alprostadil eine bessere Sauerstoffver­sorgung der Gewebe.

Bei Säuglingen mit unterbrochenem Aortenbogen oder mit sehr schwerer Aortenisthmus­stenose wird durch Alprostadil die distale aortale Perfusion aufrechterhalten, indem der Blutfluss durch den Ductus arteriosus Botalli von der Lungenarterie zur Aorta ermöglicht wird. Bei Säuglingen mit Aortenisthmus­stenose vermindert Alprostadil die Obstruktion der Aorta, entweder indem es das Gewebe des Ductus in der Aortenwand relaxiert oder indem es den effektiven Durchmesser der Aorta durch Erweiterung des Ductus vergrößert.

Bei Säuglingen mit diesen Anomalien des Aortenbogens wird der systemische Blutfluss in den Unterkörper erhöht, was eine bessere Sauerstoffver­sorgung der Gewebe und eine bessere renale Durchblutung bewirkt. Die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Effekts nach Infusionsbeginn beträgt bei Kindern mit Aortenisthmus­stenose im Allgemeinen etwa 3 Stunden (15 Minuten – 11 Stunden), bei Unterbrechung des Aortenbogens im Allgemeinen etwa 1 4 Stunden (15 Minuten – 4 Stunden) und bei zyanotischem Herzfehler etwa 30 Minuten.

Schwere chronische Herzinsuffizienz bei Herztransplan­tationskandida­ten

Bei diesen kritisch kranken Patienten ist die wesentlichste pharmakologische Wirkung von Alprostadil die Besserung der Hämodynamik nachgewiesen durch:

– Steigerung von Schlagvolumen und Herzzeitvolume­nindex ohne inotropischen Effekt.

– Steigerung der Organperfusion, v.a. der Nierenperfusi­on etc.

– Senkung des systemischen Gefäßwiderstandes und Regulation der reversiblen pulmonalen Hypertension.

5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften

Untersuchungen an Neugeborenen liegen nicht vor.

Absorption

Die Verabreichung erfolgt intravenös.

Verteilung

Alprostadil wird mit Ausnahme des Zentralnerven­systems im Körper rasch verteilt.

Metabolisierung

Alprostapint 500 Mikrogramm ist in vivo sehr instabil (die Plasmaeliminations-HWZ beträgt ca. 30 Sek.). Der Hauptmetabolit 15-keto-13,14-dihydro-PGE1 wird in den biologisch aktiven Metaboliten 13,14-dihydro-PGE1 metabolisiert. Ca. 80% des systemisch zirkulierenden Alprostadil wird bei der ersten Lungenpassage metabolisiert (vor allem durch Beta- und Omega-Oxidation).

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über die Nieren (88%/24 Stunden). 12% werden über die Faeces eliminiert.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Mutagenitätsun­tersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung für Alprostadil. Spezielle Kanzerogenitätsstu­dien wurden nicht durchgeführt, da sich aufgrund des Ausgangs der chronischen Toxizitätsstudien und der Mutagenitätsstudien sowie in Verbindung mit der therapeutischen Anwendungsdauer hierzu keine Notwendigkeit ergibt.

Es ergaben sich keine Hinweise auf teratogene Wirkungen von Alprostadil.

Einflüsse auf die postnatale Entwicklung von Nachkommen und auf die Fertilität wurden nicht festgestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Wasserfreies Ethanol, 788 mg/ml.

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimittel gemischt werden.

Die Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen oder Arzneimitteln wurde nicht geprüft.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

Die gebrauchsfertige Lösung muss innerhalb von 24 Stunden verbraucht werden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Im Kühlschrank lagern (2–8°C), Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Ampullen sind Braunglasampullen hydr. Kl. I Ph. Eur.

Packungen mit 5 Ampullen zu 1 ml

6.6. Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Geeignete Trägerlösungen sind physiologische Kochsalzlösung oder 5%ige Glukoselösung.

Herstellung der Infusionslösung:

Offenhalten des Ductus arteriosus Botalli:

Im Allgemeinen wird 1 ml Alprostapint 500 Mikrogramm – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aseptisch mit steriler isotonischer Kochsalzlösung oder 5%iger wässriger Glukoselösung auf 100 ml – 250 ml verdünnt. Die zubereitete Lösung enthält dann 500 Mikrogram­m PGE1.

Für eine Infusionsrate von 50 Nanogramm Alprostadil/kg/min gelten:

Schwere chronische Herzinsuffizienz bei Herztransplan­tationskandida­ten:

Grundsätzlich wird 1 ml Alprostapint 500 Mikrogramm – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aseptisch mit steriler isotonischer Kochsalzlösung oder 5%iger wässriger Glukoselösung auf 100 ml verdünnt. Diese Infusionslösung wird über 48 Stunden infundiert.

Für eine Infusionsrate von 2,5 Nanogramm Alprostadil//kg/min gelten:

Ein direkter Kontakt des Konzentrates mit Kunststoffober­flächen ist zu vermeiden, daher wird empfohlen, Alprostapint 500 Mikrogramm – Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in die bereits vorbereitete Trägerlösung nach vorheriger Entnahme eines analogen Volumens einzubringen und dabei direkten Kontakt mit den Wänden des Behältnisses zu vermeiden. Bei direktem Kontakt des Konzentrates mit Kunststoffober­flächen kann es zur Auswaschung von Weichmachern kommen. Dies führt u. U. zur Trübung der Lösung und zur Verfärbung des Behältnisses. In diesem Fall sind Arzneimittel und Behältnis zu verwerfen.

Über 24 Stunden alte Lösungen sind zu verwerfen!

7. INHABER DER ZULASSUNG

Gebro Pharma GmbH, 6391 Fieberbrunn

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 1–21573

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 31.07.1996

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 14.05.2014

Mehr Informationen über das Medikament Alprostapint 500 Mikrogramm - Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-21573
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Gebro Pharma GmbH, Bahnhofbichl 13, 6391 Fieberbrunn, Österreich