Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Allopurinol Genericon retard 300 mg Tabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Allopurinol Genericon retard 300 mg Tabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 300 mg Allopurinol.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
43,1 mg Lactose-Monohydrat pro Tablette
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung.
Runde, weiße Tabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.
Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
– Alle Formen der Hyperurikämie mit Serum-Harnsäurewerten im Bereich von 535 ^mol/l (9 mg/100 ml) und darüber, sofern nicht diätetisch beherrschbar, bzw. klinische Komplikationen hyperurikämischer Zustände, insbesondere bei Beschwerden wie
– Gicht
– Urat-Nephropathie
– Auflösung und Verhütung von Harnsäuresteinen
– zur Verhinderung der Bildung von Calciumoxalatsteinen bei gleichzeitiger Hyperurikämie.
– Sekundäre Hyperurikämie unterschiedlicher Genese.
Allopurinol Genericon retard 300 mg Tabletten werden angewendet bei Erwachsenen.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene
Für die Dauertherapie wird 1 x täglich 1 Retardtablette empfohlen.
Im Bedarfsfall kann die Dosis auf bis höchstens 3 × 1 Tablette täglich allmählich gesteigert werden. Bei einer Tagesdosis höher als 300 mg ist diese aufzuteilen, um eine Einzeldosis von 300 mg nicht zu übersteigen. Wenn eine Dosierung (mg/kg) auf Basis des Körpergewichts notwendig ist, sind 210 mg/kg Körpergewicht/Tag zu verabreichen.
Zu Beginn der Therapie kann durch Teilen der Tablette eine geringere Dosis (150 mg Allopurinol) verabreicht werden.
Um das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen zu vermindern soll Allopurinol zu Therapiebeginn niedrig dosiert werden, z.B. 100 mg/Tag, und die Dosis soll nur erhöht werden, wenn die Wirkung auf den Serum-Harnsäurespiegel unzureichend ist. Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist besondere Vorsicht geboten.
Das folgende Dosierungsschema wird empfohlen
100 mg bis 200 mg täglich bei milden Beschwerden
300 mg bis 600 mg bei mittelstarken Beschwerden
700 mg bis 900 mg bei starken Beschwerden
Bei milden Beschwerden wird die Einnahme von nicht-retardierten Allopurinol-Präparaten mit niedrigeren Stärken empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Da keine ausreichenden Daten hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit der retardierten Form vorliegen, wird Kindern und Jugendlichen die Einnahme dieses Präparates nicht empfohlen. Diesbezüglich wird auf die nicht retardierten Allopurinol-Präparate verwiesen.
Dosierungsempfehlungen sind der Fachinformation dieser Arzneimittel zu entnehmen.
Ältere Patienten
Da keine speziellen Daten zur Anwendung von Allopurinol bei älteren Patienten vorliegen, ist diese Patientengruppe mit der niedrigsten therapeutisch vertretbaren Dosis zu behandeln. Außerdem ist insbesondere bei älteren Patienten die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion zu berücksichtigen.
Nierenfunktionsstörung
Auf Grund des hohen Wirkstoffgehalts ist Allopurinol Genericon für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin Clearance < 20 ml/min) nicht geeignet. In diesem Fall wird auf die nicht retardierten Allopurinol-Präparate mit niedrigeren Wirkstoffstärken verwiesen. Die Dosierungsempfehlungen sind aus der Fachinformation dieser Arzneimittel zu entnehmen.
Leberfunktionsstörung
Auf Grund des hohen Wirkstoffgehalts ist Allopurinol Genericon für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht geeignet. In diesem Fall wird auf die nicht retardierten Allopurinol-Präparate mit niedrigeren Wirkstoffstärken verwiesen. Die Dosierungsempfehlungen sind aus der Fachinformation dieser Arzneimittel zu entnehmen.
Zum Einnehmen.
Nach den Mahlzeiten unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit einnehmen. Wenn möglich immer zur gleichen Tageszeit einnehmen.
Die Behandlung soll langsam einschleichend erfolgen.
Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der Grunderkrankung. Zur Verhinderung der Bildung von Calciumoxalat- und Harnsäuresteinen sowie bei primärer Hyperurikämie und Gicht ist in den meisten Fällen eine Dauertherapie erforderlich. Bei sekundärer Hyperurikämie wird eine vorübergehende Behandlung entsprechend der Dauer der erhöhten Harnsäurewerte empfohlen.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff Allopurinol oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
– Schwere Nierenfunktionsstörungen mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Nach neueren Literatur-Empfehlungen ist eine medikamentöse Behandlung nicht erforderlich, wenn der Serumhamsäurewert unter 535 ^mol/l. entspr. 9 mg/100 ml liegt, sofern Diätvorschriften eingehalten werden und keine Nierenschäden vorliegen.
Neben der medikamentösen Therapie ist auf eine purinarme Diät zu achten: Nahrungsmittel mit hohem Puringehalt (z.B. Innereien wie Bries, Niere, Hirn, Leber, Herz und Zunge sowie Fleischextrakt) und Alkohol (insbesondere Bier, da hierdurch Guanosin, ein Ribonukleosid, aufgenommen wird, das den Harnsäurespiegel stark erhöht) sind zu vermeiden.
Überempfindlichkeitssyndrom. Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Über lebensbedrohliche Hautreaktionen (Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxisch epidermale Nekrolyse (TEN)) wurde beim Einsatz von Allopurinol berichtet.
Bei Auftreten von allergischen Reaktionen (z.B. Exanthem) muss die Behandlung mit Allopurinol sofort abgesetzt werden. weil sonst schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse) auftreten können.
Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol können in verschiedenen Formen einschließlich makulopapulösem Exanthem. Überempfindlichkeitssyndrom (auch bekannt als DRESS) und SJS/TEN auftreten. Diese Reaktionen stellen klinische Diagnosen dar und ihre klinische Ausprägung stellt die Basis für die Entscheidungsfindung dar. Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome zu informieren und müssen engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Das höchste Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN besteht während der ersten Wochen der Behandlung. Allopurinol ist zu jedem Zeitpunkt der Behandlung sofort abzusetzen. wenn Symptome oder Anzeichen für SJS oder TEN (z.B. fortgeschrittener Hautausschlag häufig mit Blasenbildung oder Schleimhautreaktionen) auftreten.
Die besten Behandlungserfolge von SJS und TEN sind auf frühzeitige Diagnose und sofortiges Absetzen verdächtiger Arzneimittel zurückzuführen. Das frühe Absetzen wird mit einer besseren Prognose in Verbindung gebracht. Wenn der Patient während der Einnahme von Allopurinol SJS oder TEN entwickelt. darf die Behandlung mit Allopurinol zu keinem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden. Bei Patienten mit Überempfindlichkeitssyndrom und SJS/TEN ist die Behandlung nicht wieder aufzunehmen. Bei der Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut können Kortikosteroide hilfreich sein.
HLA-B*5801-Allel
Es wurde gezeigt. dass das HLA-B*5801-Allel mit dem Risiko in Verbindung steht. ein Allopurinolassoziiertes Hypersensitivitätssyndrom oder SJS/TEN zu entwickeln. Die Häufigkeit des Vorkommens des Allels HLA-B*5801 variiert stark zwischen verschiedenen ethnischen Bevölkerungsgruppen: bis zu 20 % in der Population der Han-Chinesen. 8 bis 15 % bei den Thai. etwa 12 % in der Population der Koreaner und 1 bis 2 % der Individuen japanischer oder europäischer Abstammung.
Ein Screening auf HLA-B*5801 ist vor Beginn einer Behandlung mit Allopurinol bei Patientensubgruppen mit bekannter hoher Prävalenz dieses Allels in Erwägung zu ziehen. Eine chronische Nierenkrankheit kann das Risiko bei diesen Patienten möglicherweise noch weiter erhöhen. Falls bei Patienten mit Abstammung von Han-Chinesen. Thai oder Koreanern keine Möglichkeit zur Genotypisierung hinsichtlich HLAB*5801 besteht. ist vor Beginn einer Therapie der Nutzen sorgfältig abzuwiegen und er hat die möglichen höheren Risiken zu übersteigen. Bei anderen Patientenpopulationen ist die Genotypisierung nicht etabliert.
Wenn bei einem Patienten bekannt ist. dass er Träger eines HLA-B*5801-Allels ist (insbesondere bei Abstammung von Han-Chinesen. Thai oder Koreanern). ist Allopurinol nur anzuwenden. wenn keine sinnvollen therapeutischen Alternativen zur Verfügung stehen und wenn erwartet wird. dass der Nutzen die Risiken übersteigt. Es ist dann eine besondere Überwachung des Patienten hinsichtlich der Ausbildung eines Hypersensitivitätssyndroms oder SJS/TEN erforderlich und der Patient ist darüber zu informieren, die Therapie bei den ersten Anzeichen von entsprechenden Symptomen sofort abzubrechen.
SJS/TEN kann auch bei Patienten auftreten, die negativ für HLA-B*5801 sind, unabhängig von ihrer ethnischen Herkunft.
Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion sowie bei bestehenden Blutbildungsstörungen. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- oder Leberfunktion sind die entsprechenden Dosierungsempfehlungen zu beachten (siehe Abschnitt 4.2).
Insbesondere bei Patienten, die wegen Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz z.B. mit ACE-Hemmern oder Diuretika behandelt werden, hat die Verabreichung von Allopurinol mit Vorsicht zu erfolgen, da bei dieser Patientengruppe eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann.
Die Harnmenge sollte bei Nephrolithiasis und Gichtniere oder Harnsäuresteine mindestens 2 Liter pro Tag betragen.
Um erhöhte Harnsäurekonzentrationen im Serum oder Urin (die z.B. bei der Strahlen- oder Chemotherapie von Neoplasmen sowie bei Lesch-Nyhan-Syndrom auftreten können) zu vermeiden, ist zusätzlich zur Verabreichung von Allopurinol auf eine reichliche Flüssigkeitszufuhr zur Gewährleistung einer ausreichenden Diurese zu achten. Darüber hinaus kann eine Alkalisierung des Harns durch Verbesserung der Löslichkeit von Urat/Harnsäure zur vermehrten Ausscheidung dieser Substanzen mit dem Urin beitragen.
Wenn Uratnephropathie oder eine andere pathologische Veränderung vorliegt, die bereits eine Nierenfunktionsstörung verursacht hat, muss die Dosis entsprechend der Nierenfunktionswerte angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).
Beim Vorliegen eines akuten Gichtanfalls ist die Behandlung mit Allopurinol erst nach vollständigem Abklingen der Beschwerden zu beginnen, weil weitere Anfälle ausgelöst werden können. Zu Beginn der Behandlung mit Allopurinol, wie auch mit urikosurisch wirkenden Arzneimitteln, können akute Anfälle von Gichtarthritis ausgelöst werden. Deshalb ist es ratsam, prophylaktisch während der ersten 4 Behandlungswochen gleichzeitig Analgetika oder Colchicin zu geben.
Für die geeignete Dosierung und Vorsichtsmaßnahmen sowie Warnhinweise ist die Literatur heranzuziehen.
Wenn Patienten unter Allopurinol einen akuten Anfall erleiden, ist die Behandlung währenddessen mit der gleichen Dosis unter gleichzeitiger Gabe geeigneter Analgetika fortzusetzen.
Bei großen Harnsäuresteinen im Nierenbecken ist nicht auszuschließen, dass sich Teile der infolge einer Allopurinol-Behandlung aufgelösten Steine im Harnleiter festsetzen können.
Erkrankungen der Schilddrüse
Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Allopurinol (5,8 %) in einer offenen LangzeitVerlängerungsstudie wurden erhöhte TSH-Werte (> 5,5 gIE/ml) beobachtet. Bei der Anwendung von Allopurinol bei Patienten mit veränderter Schilddrüsenfunktion ist Vorsicht geboten.
Kinder und Jugendliche
Da keine ausreichenden Daten hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit der retardierten Form vorliegen, wird Kindern und Jugendlichen die Einnahme dieses Präparates nicht empfohlen.
Allopurinol Genericon enthält Lactose-Monohydrat (Milchzucker). Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Azathioprin wird zu 6-Mercaptopurin metabolisiert, das durch Xanthinoxidase inaktiviert wird. Wird neben Allopurinol gleichzeitig Azathioprin (Immunsuppressivum) oder 6-Mercaptopurin eingenommen, muss deren Dosis auf 1/4 der sonst üblichen Dosis gesenkt werden, da durch die Inhibierung der Xanthinoxidase ihre Wirkung verlängert wird.
Es gibt wenige Berichte über eine verstärkte Wirkung von Warfarin und anderen Antikoagulanzien des Cumarin-Typs bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol. Aus diesem Grund müssen alle Patienten unter Antikoagulanzientherapie sorgfältig beobachtet werden.
Insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion besteht ein erhöhtes Risiko, dass die hypoglykämische Wirkung des Antidiabetikums Chlorpropamid durch die gleichzeitige Gabe von Allopurinol verlängert wird, weil Allopurinol und Chlorpropamid um die Ausscheidung in den Nierentubuli konkurrieren.
Eine Wechselwirkung zwischen Allopurinol und Furosemid, die zu erhöhten
Serumuratspiegeln und erhöhten Oxipurinolspiegeln im Plasma führt, wurde berichtet.
Ein erhöhtes Risiko für eine Überempfindlichkeit wurde gemeldet, wenn Allopurinol zusammen mit Diuretika, insbesondere Thiazide, verabreicht wurde, vor allem bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz.
Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol und ACE-Hemmern, z.B. Captopril, kann das Risiko für Hautreaktionen erhöht sein, besonders in Fällen von chronischer Niereninsuffizienz.
Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol und Zytostatika (z. B.Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bleomycin, Procarbazin, Mechlorethamin, Alkylhalogenide) treten Blutbildveränderungen häufiger auf als bei Einzelgabe der Wirkstoffe.
Blutbildkontrollen sind daher in regelmäßigen Zeitabständen durchzuführen.
Eine verstärkte Knochenmarkssuppression durch Cyclophosphamid und andere zytotoxische Agenzien in Gegenwart von Allopurinol wurde bei Patienten mit neoplastischen Erkrankungen (außer Leukämien) berichtet. Jedoch schien Allopurinol in einer gut kontrollierten Studie bei Patienten unter Cyclophosphamid-, Doxorubicin-, Bleomycin-, Procarbazin- und /oder Mechloroethamin (Mustinhydrochlorid)-Behandlung nicht die toxische Reaktion dieser zytotoxischen Agenzien zu erhöhen.
Oxipurinol, der aktive Metabolit von Allopurinol und selbst therapeutisch wirksam, wird ähnlich wie Urat (Salz der Harnsäure) über die Niere ausgeschieden. Folglich können Arzneimittel mit urikosurischer Wirksamkeit, wie Probenecid oder Salicylat in hohen Dosen, die Ausscheidung von Oxipurinol beschleunigen. Das kann die therapeutische Wirksamkeit von Allopurinol herabsetzen. Die Bedeutung muss allerdings im einzelnen Fall beurteilt werden.
Über eine Inhibierung des Theophyllin-Stoffwechsels wurde berichtet. Der
Wechselwirkungsmechanismus kann dahingehend erklärt werden, dass Xanthinoxidase in der Biotransformation von Theophyllin beim Menschen involviert ist. Der Theophyllin-Plasmaspiegel ist bei Patienten zu Behandlungsbeginn mit Allopurinol oder bei Erhöhung der Allopurinol-Dosis zu beobachten.
Ampicillin/Amoxicillin
Bei Patienten, die gleichzeitig Ampicillin oder Amoxicillin und Allopurinol einnehmen, wurde ein häufigeres Auftreten von Hautausschlägen, verglichen mit Patienten, die nicht beide Arzneimittel gleichzeitig einnehmen, festgestellt. Die Ursache dieser Assoziation ist nicht bekannt. Deshalb wird empfohlen, dass Patienten unter Allopurinol-Therapie, sofern möglich, eine Alternative zu Ampicillin oder Amoxicillin erhalten.
Bei gesunden Freiwilligen und HIV-Patienten waren die Plasma Didanosin Cmax und AUC-Werte bei gleichzeitiger Allopurinol-Behandlung (300 mg täglich) ungefähr verdoppelt, ohne Einfluss auf die terminale Halbwertszeit. Daher können, bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol, Dosisreduktionen von Didanosin notwendig sein.
Es gibt Hinweise auf eine erhöhte Plasmahalbwertszeit von Vibarabin in Gegenwart von Allopurinol. Bei gleichzeitiger Anwendung der beiden Wirkstoffe ist besondere Vorsicht geboten, um vermehrte toxische Nebenwirkungen rechtzeitig zu erkennen.
Berichte weisen darauf hin, dass die Plasmakonzentration von Cyclosporin unter gleichzeitiger Allopurinol-Gabe erhöht sein kann. Die Möglichkeit einer erhöhten Cyclosporin-Toxizität ist bei gleichzeitiger Gabe dieser Arzneimittel zu berücksichtigen.
Allopurinol kann die Oxidation von Phenytoin in der Leber inhibieren, jedoch wurde die klinische Signifikanz bisher nicht belegt.
Allopurinol kann bei gleichzeitiger Einnahme von Aluminiumhydroxid eine eingeschränkte Wirkung haben. Zwischen der Einnahme beider Arzneimittel sollten mindestens 3 Stunden liegen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Allopurinol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da Allopurinol in den Purinstoffwechsel eingreift und das potentielle Risiko für den Menschen unbekannt ist, wird von der Anwendung während der Schwangerschaft abgeraten, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
Allopurinol und sein Metabolit Oxipurinol gehen in die Muttermilch über. Bei Frauen, die Allopurinol in Dosen von 300 mg/Tag einnahmen, wurden Konzentrationen von 1,4 mg/Liter Allopurinol und 53,7 mg/Liter Oxipurinol in der Muttermilch nachgewiesen. Jedoch wurde bei Säuglingen keine Wirkung aufgezeigt. Während der Stillzeit wird Allopurinol nicht empfohlen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Während der Einnahme von Allopurinol können unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Schläfrigkeit oder Ataxie auftreten. Die Einnahme von Allopurinol kann das Reaktionsvermögen möglicherweise soweit vermindern, dass die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein können.
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt:
| Sehr häufig | >1/10 |
| Häufig | >1/100, <1/10 |
| Gelegentlich | >1/1.000, <1/100 |
| Selten | >1/10.000, <1/1.000 |
| Sehr selten | <1/10.000 |
| Nicht bekannt | Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar |
Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Allopurinol sind in der gesamten behandelten Bevölkerung selten und meistens leicht. Die Inzidenz ist bei Vorliegen einer Nieren- und/oder Lebererkrankung höher.
Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Unerwünschte Reaktion |
| Infektionen und Parasitäre Erkrankungen | Sehr selten | Furunkel |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr selten | Thrombozytopenie1 Agranulozytose1 Aplastische Anämie1 Verändertes Blutbild wie Leukozytopenie, Leukozytose, Granulozytose und Eosinophilie Erythroblastopenie (pure red cell aplasia, PRCA) |
| Erkrankungen des Immunsystems | Gelegentlich | Überempfindlichkeitsreaktion2 |
| Sehr selten | Anaphylaktische Reaktion , anaphylaktischer Schock, Angioimmunoplastisches T-Zell-Lymphom3 | |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Sehr selten | Diabetes mellitus Hyperlipidämie |
| Psychiatrische Erkrankungen | Sehr selten | Depression |
| Erkrankungen des Nervensystems | Sehr selten | Ataxie Periphere Neuritis Geschmacksstörung Koma Kopfschmerzen Periphere Neuropathie Lähmungen Somnolenz Parästhesie |
| Nicht bekannt | Aseptische Meningitis | |
| Augenerkrankungen | Sehr selten | Katarakt Makulopathie Sehstörungen |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Sehr selten | Vertigo |
| Herzerkrankungen | Sehr selten | Angina pectoris Bradykardie |
| Gefäßerkrankungen | Sehr selten | Hypertonie |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Gelegentlich | Übelkeit4 Brechreiz4 Diarrhoe |
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Unerwünschte Reaktion |
| Sehr selten | Hämatemesis Steatorrhoe Stomatitis Änderung der Darmentleerungsgewohnheiten | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Gelegentlich | Leberfunktionstest anomal5 |
| Selten | Hepatitis (einschließlich Lebernekrose und granulomatöser Hepatitis in extremen Fällen) | |
| Sehr selten | Akute Cholangitis | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Häufig | Hautausschlag |
| Selten | Stevens-Johnson Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse6 | |
| Sehr selten | Alopezie Angioödem 7 Arzneimittelausschlag Änderungen der Haarfarbe | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Sehr selten | Muskelschmerzen |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Sehr selten | Hämaturie, Azotämie Xanthinsteine |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Sehr selten | Gynäkomastie Erektionsstörung Infertilität des Mannes |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Sehr selten | Unwohlsein Asthenie Ödeme Fieber8 |
| Untersuchungen | Häufig | Thyreotropin im Blut erhöht9 |
1 Sehr selten wurde das Auftreten von Thrombozytopenie, Agranulozytose und aplastischer Anämie berichtet, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer besonders sorgfältigen Überwachung dieser Patientengruppe.
2 Eine verzögerte Multi-Organ Überempfindlichkeitsreaktion (bekannt als Überempfindlichkeitssyndrom oder DRESS) mit Fieber, Ausschlag, Vaskulitits, Lymphadenopathie, Pseudolymphom, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepatosplenomegalie, anomalem Leberfunktionstest, Syndrom des verschwindenden Gallengangs (Zerstörung und Verschwinden der intrahepatischen Gallengänge) tritt in verschiedenen Kombinationen auf. Andere Organe können auch betroffen sein (z.B. Leber, Lunge, Niere, Pankreas, Myokard, Kolon). Es kann aber auch zu Vaskulitiden und Gewebsreaktionen kommen, die sich auf verschiedene Weise manifestieren, z.B. als Hepatitis, interstitielle Nephritis und in sehr seltenen Fällen als Krampfanfälle.
Wenn solche Reaktionen auftreten, was zu jedem Zeitpunkt der Behandlung sein kann, ist Allopurinol sofort abzusetzen und die Behandlung nie wieder aufzunehmen (siehe Abschnitt 4.4).
Eine Reprovokation hat bei Patienten mit dem Hypersensitivitätssymdrom und SJS/TEN nicht zu erfolgen. Zur Behandlung der hypersensivitätsbedingten Hautreaktionen können Kortikosteroide eingesetzt werden.
Wenn generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen aufgetreten sind, traten normalerweise Nieren-und/oder Leberfunktionsstörungen auf, besonders bei letalem Ausgang.
3 Ein angioimmunoplastisches T-Zell-Lymphom wurde nach der Biopsie einer generalisierten Lymphadenopathie sehr selten beschrieben. Nach Absetzen von Allopurinol scheint es reversibel zu sein.
4 In frühen klinischen Studien wurden Übelkeit und Brechreiz gemeldet. Weitere Berichte deuten darauf hin, dass diese Reaktion kein signifikantes Problem darstellt und vermieden werden kann, indem Allopurinol nach den Mahlzeiten eingenommen wird.
5 Eine hepatische Dysfunktion wurde ohne offensichtlichen Nachweis einer generalisierteren Überempfindlichkeit berichtet.
6 Zu den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen gehören Hautreaktionen, die zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten können. Sie können juckend, makulopapulös, manchmal schuppenartig, manchmal Purpura-ähnlich und selten exfoliativ sein, wie das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse (SJS/TEN). Entwickelt ein Patient Anzeichen oder Symptome von SJS/TEN oder anderer schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen, ist Allopurinol UNVERZÜGLICH abzusetzen. Das höchste Risiko für SJS/TEN oder andere schwere Überempfindlichkeitsreaktionen besteht in den ersten Behandlungswochen. Die besten Ergebnisse bei der Behandlung solcher Reaktionen werden durch eine frühe Diagnose und ein sofortiges Absetzen des vermuteten Arzneimittels erzielt. Wenn die Allopurinol-Behandlung aufgrund von leichten Hautreaktionen abgesetzt wurde (d.h. keine Anzeichen oder Symptome von SJS/TEN oder einer anderen schweren Überempfindlichkeitsreaktion), kann Allopurinol in einer niedrigen Dosis (z.B.
50 mg/Tag) wieder eingeleitet und schrittweise erhöht werden. Das Allel HLA-B*5801 steht nachweislich für das Risiko, ein Allopurinol-bedingtes Hypersensitivitätssyndrom und SJS/TEN zu entwickeln. Die Verwendung einer Genotypisierung als Screening-Werkzeug, um Entscheidungen über die Behandlung mit Allopurinol zu treffen, ist nicht etabliert.
Wenn die ursprünglichen Symptome erneut auftreten, ist Allopurinol DAUERHAFT abzusetzen, da weitere schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können (siehe Abschnitt 4.8 Erkrankungen des Immunsystems). Wenn SJS/TEN oder andere schwere Überempfindlichkeitsreaktionen nicht ausgeschlossen werden können, ist Allopurinol aufgrund der Möglichkeit einer schweren oder sogar tödlichen Reaktion NICHT erneut zu verabreichen. Die klinische Diagnose von SJS/TEN oder einer anderen schweren Überempfindlichkeitsreaktion bleiben die Basis der Entscheidungsfindung.
7 Angioödeme wurden mit und ohne Anzeichen und Symptome einer generalisierteren Überempfindlichkeitsreaktion berichtet.
8 Fieber wurde mit und ohne Anzeichen und Symptome einer generalisierteren Überempfindlichkeitsreaktion aufAllopurinol berichtet (siehe Abschnitt 4.8 Erkrankungen des Immunsystems).
9 Bei Auftreten von erhöhtem Thyreotropin (TSH) in den entsprechenden Studien wurden weder Auswirkungen auf den Spiegel von freiem T4 noch TSH-Spiegel, die auf eine subklinische Hypothyreose hindeuten, gemeldet.
Meldung des Verdachtes auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
Fax: + 43 (0) 50 555–36207
Website:
4.9 Überdosierung
Nach Einnahme einer Einzeldosis von 20 g traten bei einem Patienten Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Schwindel auf. Bei einem weiteren Patienten hatte die Einnahme von 22,5 g Allopurinol keine unerwünschten Wirkungen zur Folge.
Ein spezielles Antidot ist nicht bekannt.
Bei Verdacht auf Vorliegen einer Vergiftung, besonders in Fällen von Komedikation mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin, kann beim Patienten, zusätzlich zur Verabreichung von Aktivkohle und Natriumphosphat (nur wenn die Einnahme nicht länger als eine Stunde zurück liegt), Erbrechen ausgelöst oder eine Magenspülung durchgeführt werden.
Extensive Resorption von Allopurinol kann die Xanthinoxidasereaktivität beträchtlich hemmen, was zu keinen Nebenwirkungen führt, außer es beeinflusst gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, insbesondere Azathioprin oder 6-Mercaptopurin. In solchen Fällen sollte das Risiko einer verstärkten Wirkung erkannt werden.
Maximale Diurese stimuliert die Ausscheidung von Allopurinol und seinen Metaboliten. Falls notwendig kann eine Hämodialyse durchgeführt werden.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Gichtmittel, Urikostatika
ATC-Code: M04 AA 01
Wirkmechanismus
Allopurinol und sein Hauptmetabolit Oxipurinol verringern die Harnsäurebildung durch Hemmung des Enzyms Xanthinoxidase, das bei der Oxidation von Hypoxanthin zu Harnsäure eine wichtige Rolle spielt. Infolgedessen werden Harnsäure- und Uratspiegel in den Körperflüssigkeiten und im Urin gesenkt.
Pharmakodynamische Wirkungen
Zusätzlich zur Hemmung des Purinabbaus kann bei einigen Patienten, die de novo Purinbiosynthese durch Hemmung der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase unterdrückt werden.
Durch die Retardierung der 300 mg-Einmaltagesdosis wird ein allzu rasches Anfluten des Wirkstoffs verhindert. Somit wird die Gefahr, einen Gichtanfall durch zu raschen Abbau der Urat-Depots und folglich erhöhtem Harnsäurespiegel auszulösen, verringert.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Allopurinol wird nach oraler Gabe schnell aus dem oberen Gastrointestinaltrakt resorbiert. In Studien wurde Allopurinol im Plasma 30–60 Minuten nach Verabreichung nachgewiesen. Plasmaspitzenwerte von Allopurinol treten nach Einnahme von retardierten Allopurinol-Präparaten nach etwa 2–4 Stunden auf. Die geschätzte Bioverfügbarkeit variiert von 67% bis 90 %.
Weder Allopurinol noch Oxipurinol haben eine hohe Bindungsaffinität für Plasmaproteine. Das angenommene Verteilungsvolumen von Allopurinol beträgt 1,3 l/kg, was auf eine relativ große Aufnahme in das Gewebe schließen lässt.
Bei nierengesunden Patienten wird zu Therapiebeginn der Hauptmetabolit Oxipurinol auf Grund der längeren Halbwertszeit nach und nach kumulieren bis ein Steady-State nach etwa einer Woche erreicht ist. Am Ende des Dosierungsintervalls steigt die Plasmakonzentration bei nierengesunden Patienten nicht weiter an. Die interindividuelle Variation der Plasmakonzentrationen von Allopurinol als auch Oxipurinol ist sehr hoch.
Allopurinol wird durch die Xanthinoxidase und Aldehydoxidase schnell (Halbwertszeit kann bis zu 46 Stunden betragen) zu Oxipurinol oxidiert, das die Xanthinoxidase ähnlich stark wie Allopurinol inhibiert, aber langsamer an das Enzym gebunden wird. Oxipurinol-Plasmaspitzenwerte werden ca. 512 Stunden nach Verabreichung von retardierten Allopurinol-Präparaten erreicht.
Die Elimination von Allopurinol erfolgt hauptsächlich über die metabolische Umwandlung zu Oxipurinol durch Xanthinoxidase und Aldehydoxidase, weniger als 10% des Wirkstoffs werden unverändert im Urin ausgeschieden. Etwa 20% des verabreichten Allopurinols werden mit den Faeces ausgeschieden. Der aktive Metabolit Oxipurinol wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden.
Die Eliminationshalbwertszeit von Allopurinol kann bei gesunden Patienten bis zu 4–6 Stunden betragen. Bei Oxipurinol ist sie individuell sehr verschieden und kann bei gesunden Personen nach Einnahme von Allopurinol bis zu maximal 49 Stunden betragen. Nierenfunktionseinschränkungen führen zu einer Verlängerung der Oxipurinol-Eliminationshalbwertszeit.
Bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkungen ist die Allopurinol und Oxipurinol Clearance in hohem Maße herabgesetzt, was zu höheren Plasmawerten während der chronischen Therapie führt. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance von 10–20 ml/min wurden nach Gabe von 300 mg Allopurinol/Tag über einen längeren Zeitraum eine Oxipurinol-Plasmakonzentration von 30 mg/l gemessen. Das ist in etwa die Konzentration, die nach Gabe von 600 mg Allopurinol/Tag bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erreicht wird. Bei Verabreichung von Allopurinol an Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist deshalb eine entsprechende Reduktion der Dosis nötig (siehe Abschnitt 4.2).
Die Kinetik des Wirkstoffes wird wahrscheinlich nicht durch etwas anderes als durch eine Verschlechterung der Nierenfunktion verändert (siehe Pharmakokinetik bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung).
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Karzinogenese, Mutagenese
Zytogenetische Studien zeigen, dass Allopurinol in vitro bei Konzentrationen von bis zu 100 ^m/ml und in vivo bei Dosen von bis zu 600 mg/Tag für einen mittleren Zeitraum von 40 Monaten keine Chromosomenanomalien in humanen Blutzellen induziert.
Allopurinol bildet in vitro keine Nitrosoverbindungen oder beeinflusst die Lymphozytentransformation in vitro.
Nachweise biochemischer und anderer zytologischer Untersuchungen deuten stark darauf hin, dass Allopurinol in keiner Phase des Zellzyklus schädliche Auswirkungen auf die DNA hat und nicht mutagen ist.
Bei Mäusen und Ratten, die mit Allopurinol für bis zu 2 Jahre behandelt wurden, wurde keine Karzinogenität nachgewiesen.
Teratogenität
Eine Studie an Mäusen, die intraperitoneale Dosen von 50 oder 100 mg/kg an den Tagen 10 oder 13 der Gestation erhielten, führte zu Anomalien bei Föten, jedoch wurden in einer ähnlichen Studie bei Ratten mit einer Dosis von 120 mg/kg am Tag 12 der Gestation keine Anomalien beobachtet.
Umfassende Studien zu hohen oralen Dosen von Allopurinol bei Mäusen mit bis zu 100 mg/kg/Tag, Ratten mit bis zu 200 mg/kg/Tag und Kaninchen mit bis zu 150 mg/kg/Tag während der Tage 8 bis 16 der Gestation führten zu keinen teratogenen Wirkungen.
Eine in vitro -Studie unter Verwendung von Speicheldrüsen von Mäuseföten in der Kultur zur Feststellung einer Embryotoxizität legt nahe, dass nicht zu erwarten ist, dass Allopurinol eine Embryotoxizität ohne eine maternale Toxizität verursacht.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Ethylcellulose, Maisstärke, Lactose-Monohydrat, Methylhydroxyethylcellulose, Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Allopurinol Genericon ist in Blisterpackungen zu 30 Stück verpackt, bestehend aus Hart-PVC-Folie und Aluminiumabdeckfolie, heißsiegellackiert mit PVC-Acrylat.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H.
A-8054 Graz
E-Mail:
8. ZULASSUNGSNUMMER
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
Datum der Erteilung der Zulassung: 10. September 1982
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung:20. Dezember 2013
10. STAND DER INFORMATION
November 2021
Mehr Informationen über das Medikament Allopurinol Genericon retard 300 mg Tabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 17208
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Genericon Pharma GmbH, Hafnerstraße 211, 8054 Graz, Österreich