Aliane 0,02 mg/3 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Aliane 0,02 mg/3 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 0,020 mg Ethinylestradiol (als Betadex Clathrat) und 3 mg Drospirenon.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 46 mg Lactose (als Lactosemonohydrat 48,18 mg)

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Hellrosa, runde Tabletten mit konvexer Oberfläche, einseitig gekennzeichnet mit den Buchstaben ”DS” in einem regelmäßigen Sechseck.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Orale Kontrazeption.

Bei der Entscheidung, Aliane zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt werden. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Aliane mit dem anderer kombinierter hormonaler Kontrazeptiva (KHK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung:

Die Tabletten müssen jeden Tag etwa zur gleichen Zeit, erforderlichenfalls mit etwas Flüssigkeit, in der auf dem Blister angegebenen Reihenfolge eingenommen werden. Jeweils 1 Tablette täglich muss über 21 aufeinander­folgende Tage eingenommen werden. Mit der Einnahme der Tabletten aus dem nächsten Blister wird nach einer 7-tägigen Einnahmepause begonnen, in der es üblicherweise zu einer Abbruchblutung kommt. Diese setzt in der Regel 2–3 Tage nach der Einnahme der letzten Tablette ein und ist möglicherweise noch nicht beendet, wenn mit der Einnahme aus der nächsten Packung begonnen wird.

Mit der Tabletteneinnahme muss am 1. Tag des natürlichen Zyklus (d.h. am ersten Tag der Menstruationsblu­tung) begonnen werden.

Mit der Einnahme von Aliane sollte vorzugsweise am Tag nach Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette (die letzte Tablette, die Wirkstoffe enthält) des zuvor eingenommenen KOKs begonnen werden, spätestens aber am Tag nach dem üblichen einnahmefreien oder Placebotabletten-Intervall des zuvor eingenommenen KOKs. Für den Fall, dass ein Vaginalring oder ein transdermales Pflaster angewendet wurde, sollte die Einnahme von Aliane vorzugsweise am Tag der Entfernung begonnen werden, spätestens aber, wenn die nächste Applikation fällig wäre.

Die Umstellung von der Gestagenmonopille kann an jedem beliebigen Tag erfolgen (von einem Implantat oder IUS am Tag der Entfernung, von einer Injektion dann, wenn die nächste Injektion fällig wäre); die Frau sollte aber in all diesen Fällen angewiesen werden, während der ersten 7 Tage der Einnahme zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden.

Mit der Tabletteneinnahme kann sofort begonnen werden. Wenn dies erfolgt, müssen keine zusätzlichen kontrazeptiven Maßnahmen angewendet werden.

Den Anwenderinnen sollte empfohlen werden, mit der Einnahme am 21. bis 28. Tag nach einer Geburt oder einem Abortus im zweiten Trimenon zu beginnen. Bei einem späteren Einnahmebeginn sollte der Verwenderin empfohlen werden, während der ersten 7 Tage zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden. Wenn jedoch bereits ein Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, muss vor Beginn der KOK-Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlossen oder die erste Menstruationsblu­tung abgewartet werden.

Stillende Frauen siehe Abschnitt 4.6.

Nimmt die Verwenderin eine Tablette weniger als 12 Stunden zu spät ein, wird der Konzeptionsschutz dadurch nicht beeinträchtigt. Die Tabletteneinnahme soll so bald wie möglich nachgeholt und die nächsten Tabletten sollen zur gewohnten Zeit eingenommen werden.

Wenn die Einnahmezeit um mehr als 12 Stunden überschritten wurde, kann der Konzeptionsschutz herabgesetzt sein. Zur Vorgangsweise beim Vergessen von Tabletten können folgende 2 Basisregeln gelten:

1. Die Tabletteneinnahme darf nie länger als 7 Tage unterbrochen werden.

2. Eine regelmäßige Tabletteneinnahme über 7 zusammenhängende Tage ist erforderlich, um eine ausreichende Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Ovarialachse zu erreichen.

Entsprechend können für die tägliche Praxis die folgenden Empfehlungen gegeben werden:

Woche 1

Die Einnahme der vergessenen Tablette sollte so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Tabletten zur gleichen Zeit einzunehmen sind. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. In den nächsten 7 Tagen sollte jedoch zusätzlich eine Barrieremethode, zum Beispiel ein Kondom, angewandt werden. Wenn in den vergangenen 7 Tagen ein Geschlechtsverkehr stattgefunden hat, sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden. Das Risiko einer Schwangerschaft ist umso größer, je mehr Tabletten vergessen wurden und je näher dies im Bereich des einnahmefreien Intervalls liegt.

Woche 2

Die Einnahme der vergessenen Tablette sollte so schnell wie möglich nachgeholt werden, auch wenn dies bedeutet, dass 2 Tabletten zur gleichen Zeit einzunehmen sind. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur üblichen Zeit. Vorausgesetzt, dass die Tabletteneinnahme an den der ersten vergessenen Tablette vorangegangenen 7 Tagen korrekt erfolgt ist, besteht keine Notwendigkeit, zusätzliche Schutzmaßnahmen anzuwenden. Wenn jedoch mehr als 1 Tablette vergessen wurde, sollte die Anwendung zusätzlicher Schutzmaßnahmen über 7 Tage empfohlen werden.

Woche 3

Ein voller Konzeptionsschutz kann aufgrund der bevorstehenden 7-tägigen Einnahmepause nicht mehr gewährleistet werden. Durch Anpassung des Tabletteneinnah­meschemas kann jedoch einem verminderten Konzeptionsschutz noch vorgebeugt werden. Bei Einhalten einer der beiden folgenden Vorgehensweisen besteht daher keine Notwendigkeit zusätzlicher kontrazeptiver Maßnahmen, vorausgesetzt, dass die Tabletteneinnahme an den der ersten vergessenen Tablette vorangegangenen 7 Tagen korrekt erfolgte. Wenn dies nicht der Fall ist, sollte die erste dieser 2 Möglichkeiten befolgt und zusätzliche Schutzmaßnahmen in den nächsten 7 Tagen angewendet werden:

1. Die Anwenderin sollte die letzte vergessene Tablette so bald sie sich daran erinnert einnehmen, auch wenn dies bedeutet, dass zwei Tabletten zur gleichen Zeit eingenommen werden. Die weitere Tabletteneinnahme erfolgt dann zur gewohnten Zeit. Mit der Einnahme aus dem nächsten Blister wird direkt nach Aufbrauchen des aktuellen Blisters begonnen, d.h. zwischen den beiden Blistern sollte keine Unterbrechung sein. Es ist unwahrscheinlich, dass es bis zum Ende des zweiten Blisters zu einer Abbruchblutung kommt; allerdings können noch während der Tabletteneinnahme Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten.

2. Es kann auch ein Abbruch der Tabletteneinnahme aus dem aktuellen Blister empfohlen werden. Die Anwenderin sollte dann eine Einnahmepause von bis zu 7 Tagen einhalten, die Tage der vergessenen Tabletteneinnahme eingerechnet, und anschließend mit einer neuen Blisterpackung fortsetzen.

Nach vergessener Tabletteneinnahme und anschließendem Ausbleiben einer Abbruchblutung in der ersten Einnahmepause sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Um die Monatsblutung hinauszuschieben, sollte nach Aufbrauchen eines Blisters Aliane direkt ohne Einnahmepause mit dem nächsten Blister begonnen werden. Die Einnahme kann so lange wie gewünscht fortgesetzt werden, bis die zweite Packung aufgebraucht ist. Während der Verlängerung der Einnahme kann es zu Durchbruch- oder Schmierblutungen kommen. Nach der üblichen 7-tägigen Pause kann die Einnahme von Aliane regulär fortgesetzt werden.

Zum Verschieben der Monatsblutung auf einen anderen als den nach dem Einnahmeschema bisher üblichen Wochentag kann empfohlen werden, die bevorstehende Einnahmepause um eine beliebige Anzahl von Tagen zu verkürzen. Je kürzer das Intervall, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit des Ausbleibens einer Abbruchblutung sowie für Durchbruch- und Schmierblutungen während der Einnahme aus dem folgenden Blister (wie beim Hinauszögern der Monatsblutung).

Zusätzliche Informationen zu bestimmten Patientengruppen

Pädiatrische Patienten

Aliane ist nur indiziert nach der Menarche.

Ältere Patienten

Aliane ist nicht indiziert nach der Menopause.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Aliane ist bei Frauen mit schweren Lebererkrankungen kontraindiziert. Siehe auch Abschnitte 4.3 und 5.2.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Aliane ist bei Frauen mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit akutem Nierenversagen kontraindiziert. Siehe auch Abschnitte 4.3 und 5.2.

4.3 Gegenanzeigen

Kombinierte hormonale Kontrazeptiva (KHK) dürfen unter den folgenden Bedingungen nicht angewendet werden. Sollte eine der aufgelisteten Bedingungen zum ersten Mal während der Einnahme eines KHKs auftreten, muss die Einnahme sofort beendet werden.

o Venöse Thromboembolie – bestehende VTE (unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie [LE])

o Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine venöse Thromboembolie, wie z. B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden-Mutation), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel

o Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)

o Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4)

o Arterielle Thromboembolie – bestehende arterielle Thromboembolie, arterielle Thromboembolie in der Vorgeschichte (z. B. Myokardinfarkt) oder Erkrankung im Prodromalstadium (z. B. Angina pectoris)

o Zerebrovaskuläre Erkrankung – bestehender Schlaganfall, Schlaganfall in der Vorgeschichte oder prodromale Erkrankung (z. B. transitorische ischämische Attacke [TIA]) in der Vorgeschichte

o Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z. B. Hyperhomocyste­inämie und Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupus antikoagulans)

o Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte

o Hohes Risiko für eine arterielle Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Abschnitt 4.4) oder eines schwerwiegenden Risikofaktors wie:

o bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange sich die Leberfunktionswerte noch nicht normalisiert haben

o schwere Niereninsuffizienz oder akutes Nierenversagen

o bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (benigne oder maligne)

o bekannte oder vermutete maligne durch Geschlechtshormone beeinflusste Erkrankungen (z.B. der Genitalorgane oder der Brüste)

o diagnostisch nicht abgeklärte vaginale Blutungen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die gleichzeitige Anwendung von Aliane mit Arzneimitteln, die Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir und Dasabuvir oder Arzneimittel, die Glecaprevir/Pi­brentasvir enthalten ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Die Anwendung jedes kombinierten hormonalen Kontrazeptivums (KHK) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Arzneimittel, die Levonorgestrel, Norgestimat oder Norethisteron enthalten, sind mit dem geringsten Risiko für eine VTE verbunden. Andere Arzneimittel, wie Aliane, können ein bis zu doppelt so hohes Risiko aufweisen. Die Entscheidung, ein Arzneimittel anzuwenden, das nicht zu denen mit dem geringsten VTE-Risiko gehört, sollte nur nach einem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht:

das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Aliane, wie ihre vorliegenden individuellen Risikofaktoren dieses Risiko beeinflussen, und dass ihr Risiko für VTE in ihrem allerersten Anwendungsjahr am höchsten ist. Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die Anwendung eines KHK nach einer Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenommen wird.

Ungefähr 2 von 10.000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Verlauf eines Jahres eine VTE. Jedoch kann bei einzelnen Frauen das Risiko in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten).

Es wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres 9 bis 12 von 10.000 Frauen, die ein Drospirenon-haltiges KHK anwenden, eine VTE erleiden; im Vergleich hierzu kommt es pro Jahr bei ungefähr 6 von 10.000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges KHK anwenden, zu einer VTE.

In beiden Fällen ist die Anzahl an VTE pro Jahr geringer als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.

VTE kann in 1–2 % der Fälle tödlich sein.

Jährliche Anzahl an VTE-Ereignissen pro 10.000 Frauen

Anzahl an

VTE-Ereignissen

4

12 –

10 –

8 –

6 –

4 –

Nicht-KHK-Anwenderinnen (2 Ereignisse)

Levonorgestrel-enthaltende KHK(5–7 Ereignisse)

Drospirenon-enthaltende KHK

(9–12 Ereignisse)

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Leber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von KHK kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle).

Aliane ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass die Zunahme des Risikos größer ist als die Summe der einzelnen Faktoren – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Wenn das Nutzen/Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für VTE

Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich Beginn oder Fortschreiten einer Venenthrombose.

Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zur „Schwangerschaft und Stillzeit“ siehe Abschnitt 4.6).

Symptome einer VTE (tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie)

Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten:

– unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene;

– Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird;

– Erwärmung des betroffenen Beins; gerötete oder verfärbte Haut am Bein.

Bei einer Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:

– plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens;

– plötzlich auftretender Husten möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse;

– stechender Brustschmerz;

– starke Benommenheit oder Schwindelgefühl;

– schneller oder unregelmäßiger Herzschlag.

Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und können als häufiger vorkommende oder weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atemwegsinfek­tionen).

Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss können sein: plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung einer Extremität.

Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von einem schmerzlosen verschwommenen Sehen bis zu einem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

Epidemiologische Studien haben die Anwendung von KHK mit einem erhöhten Risiko für arterielle Thromboembolie (Myokardinfarkt) oder apoplektischen Insult (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Ereignisse können tödlich verlaufen.

Risikofaktoren für ATE

Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder einen apoplektischen Insult bei Anwenderinnen von KHK erhöht sich bei Frauen, die Risikofaktoren aufweisen (siehe Tabelle). Aliane ist kontraindiziert bei Frauen, die einen schwerwiegenden oder mehrere Risikofaktoren für eine ATE haben, die sie einem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass die Zunahme des Risikos höher ist als die Summe der einzelnen Faktoren – in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden. Bei Vorliegen eines ungünstigen Nutzen/Risiko-Verhältnis darf ein KHK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für ATE

Symptome einer ATE

Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KHK anwenden.

Bei einem apoplektischen Insult können folgende Symptome auftreten:

– plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf einer Körperseite;

– plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsver­lust oder Koordinationsstörun­gen;

– plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwi­erigkeiten;

– plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;

– plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache; – Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin.

Bei einem Myokardinfarkt (MI) können folgende Symptome auftreten:

– Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unterhalb des Sternums;

– in den Rücken, Kiefer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden;

– Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl;

– Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl;

– extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;

– schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

Ein erhöhtes Risiko für Zervixkarzinom bei Langzeitanwen­derinnen von KOK (> 5 Jahre) wurde in einigen epidemiologischen Untersuchungen berichtet; weiterhin gibt es aber kontroverse Auffassungen darüber, in welchem Ausmaß dieses Untersuchungser­gebnis den schwer fassbaren Auswirkungen des Sexualverhaltens und anderen Faktoren wie dem humanen Papillomavirus (HPV) zuzuordnen ist.

Eine Metaanalyse von 54 epidemiolo­gischen Studien hat ergeben, dass das relative Risiko für die Diagnosestellung eines Mammakarzinoms bei Frauen, die zu diesem Zeitpunkt ein KOK einnehmen, geringfügig erhöht ist (RR = 1,24). Nach Absetzen des KOKs verschwindet das erhöhte Risiko allmählich innerhalb von 10 Jahren. Da bei Frauen unter 40 Jahren Brustkrebs selten auftritt, ist die Anzahl der zusätzlich diagnostizierten Brustkrebsfälle bei Verwenderinnen, die zu diesem Zeitpunkt ein KOK einnehmen oder kürzlich eingenommen haben, gering im Verhältnis zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Diese Studien liefern keine Hinweise auf eine Kausalität. Das beobachtete erhöhte Risikoprofil kann auf eine frühzeitigere Diagnosestellung von Brustkrebs bei KOK-Verwenderinnen, die biologischen Wirkungen eines KOKs oder eine Kombination aus beidem zurückzuführen sein. Bei Frauen, die schon seit jeher ein KOK einnehmen, befindet sich der diagnostizierte Brustkrebs tendenziell in einem weniger fortgeschrittenen klinischen Stadium als bei Frauen, die noch nie ein KOK angewendet haben.

In seltenen Fällen wurde über benigne Lebertumoren und noch seltener über maligne Lebertumoren bei KOK-Verwenderinnen berichtet. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Differentialdi­agnostisch sollte an einen Lebertumor gedacht werden, wenn bei Frauen unter KOK-Anwendung starke Oberbauchschmerzen, eine Lebervergrößerung oder Zeichen einer intraabdominellen Blutung auftreten.

Mit der Anwendung höher dosierter KOK (50 pg Ethinylestradiol) verringert sich das Risiko für Endometrium- und Ovarialkarzinom. Ob dies auch für niedriger dosierte KOK gilt, muss noch bestätigt werden.

Die Gestagen-Komponente in Aliane ist ein Aldosteron-Antagonist mit kaliumsparenden Eigenschaften. In den meisten Fällen ist kein Anstieg der Kaliumspiegel zu erwarten. In einer klinischen Studie stiegen jedoch bei einigen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion und gleichzeitiger Anwendung kaliumsparender Medikamente die Serumkaliumspiegel leicht, aber nicht signifikant bei Einnahme von Drospirenon an. Daher wird empfohlen, während des ersten Behandlungszyklus die Serumkaliumwerte bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Serumkaliumvor­behandlung im oberen Referenzbereich, und insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung kaliumsparender Medikamente, zu kontrollieren. Siehe auch Abschnitt 4.5.

Frauen mit einer Hypertriglyze­ridämie oder einer diesbezüglich positiven Familienanamnese können unter der Einnahme eines KOKs ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Pankreatitis haben.

Obwohl bei vielen Frauen, die ein KOK verwenden, von einem geringfügigen Blutdruckanstieg berichtet wurde, ist ein klinisch relevanter Blutdruckanstieg selten. Nur in diesen seltenen Fällen ist ein sofortiges Absetzen der KOK-Einnahme gerechtfertigt. Wenn unter der Anwendung eines KOKs bei bereits bestehender Hypertonie anhaltend erhöhte Blutdruckwerte oder ein signifikanter Blutdruckanstieg nicht adäquat auf eine antihypertensive Therapie ansprechen, muss das KOK abgesetzt werden. Wenn es angemessen erscheint, kann die Einnahme des KOKs wieder aufgenommen werden, sobald sich die Blutdruckwerte unter der antihypertensiven Therapie normalisiert haben.

Über ein Auftreten bzw. eine Verschlechterung folgender Erkrankungen wurde sowohl in der Schwangerschaft als auch unter KOK-Anwendung berichtet, wobei ein Zusammenhang mit der KOK-Anwendung nicht eindeutig nachgewiesen werden konnte: Ikterus und/oder Pruritus in Zusammenhang mit Cholestase; Gallensteine; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syndrom; Sydenham-Chorea; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust.

Bei Frauen mit angeborenem Quincke-Ödem können exogene Estrogene Symptome eines Quincke-Ödems hervorrufen oder verschlechtern.

Akute oder chronische Leberfunktion­sstörungen können eine Unterbrechung der Einnahme des KOKs erforderlich machen, bis die Parameter für die Leberfunktion wieder im Normbereich liegen. Ein Wiederauftreten eines erstmalig während einer Schwangerschaft oder einer früheren Anwendung von steroidalen Sexualhormonen aufgetretenen cholestatischen Ikterus macht das Absetzen des KOKs erforderlich.

Obwohl KOK einen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und Glukosetoleranz haben können, liegen keine Hinweise für eine Notwendigkeit zur Änderung des Therapieschemas bei Diabetikerinnen vor, welche ein niedrig dosiertes KOK (<0,05 mg Ethinylestradiol enthaltend) anwenden. Dennoch sollen Diabetikerinnen, insbesondere in der ersten Zeit der KOKAnwendung, sorgfältig überwacht werden.

Unter KOK-Anwendung wurde von einer Verschlechterung von Epilepsie, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa berichtet.

Depressive Verstimmung und Depression stellen bei der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva allgemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). Depressionen können schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofaktor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwan­kungen und depressiven Symptomen – auch wenn diese kurz nach Einleitung der Behandlung auftreten – mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Chloasma kann gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit einer Veranlagung für Chloasma sollten während der KOK-Einnahme Sonnenlicht oder ultraviolette Bestrahlung meiden.

Dieses Arzneimittel enthält 46 mg Lactose pro Filmtablette. Anwenderinnen mit seltenen angeborenen Störungen wie Galactoseinto­leranz, LAPP-Lactase-Defizit oder Glucose-Galactose-Malabsorption, die eine lactosefreie Diät befolgen, sollten diese Menge berücksichtigen.

ALT Erhöhung

Während klinischer Studien an Patienten, die wegen Hepatitis C-Infektionen mit Arzneimitteln, die Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin enthalten, behandelt wurden, zeigte sich, dass ein mehr als 5-facher Anstieg der Transaminase (ALT)-Spiegel über dem oberen Normalbereich (ULN) signifikant öfter bei Frauen, die Ethinylestradiol-haltige Arzneimittel wie die kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (KHK) anwenden, auftritt. Ebenso wurden bei Patienten, die mit Glecaprevir/Pi­brentasvir behandelt wurden, ALT-Erhöhungen bei Frauen beobachtet, die Ethinylestradiol-haltige Arzneimittel wie KHK einnahmen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Ärztliche Untersuchung/Kon­sultation

Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Aliane muss eine ausführliche ärztliche Untersuchung (mit Erhebung der Familienanamnese) erfolgen und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte gemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert. Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und arteriellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von Aliane im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome einer VTE und ATE, die bekannten Risikofaktoren und darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist.

Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Untersuchungsle­itlinien entsprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.

Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hormonale Kontrazeptiva nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Die Wirksamkeit von KOK kann z.B. im Falle von vergessenen Tabletten (siehe Abschnitt 4.2), gastrointestinalen Störungen (siehe Abschnitt 4.2) oder bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Abschnitt 4.5) herabgesetzt sein.

Bei allen KOK kann es, insbesondere in den ersten Monaten der Einnahme, zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblu­tungen) kommen. Eine Bewertung jeglicher irregulärer Blutungen ist daher erst nach einer Anpassungsphase von ungefähr drei Zyklen sinnvoll.

Wenn Blutungsunregel­mäßigkeiten persistieren oder nach zuvor regelmäßigen Zyklen auftreten, sollten nichthormonale Ursachen in Betracht gezogen und geeignete diagnostische Maßnahmen ergriffen werden, um eine maligne Erkrankung oder eine Schwangerschaft auszuschließen. Dies kann auch eine Kürettage beinhalten.

Es ist möglich, dass es bei manchen Frauen in der Einnahmepause zu keiner Abbruchblutung kommt. Wenn das KOK vorschriftsmäßig, wie unter Abschnitt 4.2 beschrieben, eingenommen wurde, ist es unwahrscheinlich, dass die Frau schwanger ist. Wenn jedoch das KOK vor der ersten ausgebliebenen Abbruchblutung nicht diesen Anweisungen entsprechend eingenommen wurde oder wenn bereits zum zweiten Mal die Abbruchblutung ausgeblieben ist, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor die Einnahme des KOKs fortgesetzt wird.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen Hinweis: Die Fachinformationen von gleichzeitig verordneten Arzneimitteln sollten auf mögliche Wechselwirkungen hin überprüft werden.

Wechselwirkungen können mit Arzneimitteln auftreten, die mikrosomale Enzyme induzieren; dies kann zu einer erhöhten Clearance von Sexualhormonen und zu Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptivem Versagen führen.

Handhabung

Die Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Behandlungstagen beobachtet werden. Eine maximale Enzyminduktion kann im Allgemeinen innerhalb von einigen Wochen beobachtet werden. Nach Behandlungsende kann die Enzyminduktion ca. 4 Wochen erhalten bleiben.

Kurzzeitbehan­dlung

Frauen, die mit einem enzyminduzierenden Arzneimittel behandelt werden, sollten vorübergehend zusätzlich zum KOK eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode anwenden. Die Barrieremethode muss während der gesamten Zeit der Behandlung mit der Begleitmedikation und noch 28 Tage nach deren Absetzen angewendet werden.

Falls die Arzneimittelbe­handlung über das Ende der wirkstoffhaltigen Tabletten der KOKPackung hinausgeht, sind die wirkstofffreien Tabletten zu verwerfen und es sollte sofort mit der Einnahme aus der nächsten Packung des KOK begonnen werden.

Langzeitbehan­dlung

Bei Frauen unter längerfristiger Behandlung mit Leberenzym-induzierenden Wirkstoffen wird die Anwendung einer anderen zuverlässigen, nichthormonalen Verhütungsmethode empfohlen.

Über die folgenden Wechselwirkungen wurde in der Literatur berichtet.

Substanzen, die die Clearance von KOK erhöhen (verminderte Wirksamkeit der KOK durch Enzyminduktion), z­.B.:

Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampicin, Bosentan und Arzneimittel zur Behandlung einer HIV-Infektion (wie Ritonavir, Nevirapin und Efavirenz) und möglicherweise auch Felbamat, Griseofulvin, Oxcarbazepin, Topiramat, und Produkte, die das pflanzliche Heilmittel Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Substanzen mit variablen Wirkungen auf die Clearance von KOK:

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit KOK können viele Kombinationen von HIV-Proteasehemmern und nicht-nukleosidischen Reverse Transkriptase-Hemmern inklusive Kombinationen von HCV-Hemmern die Plasmakonzentra­tionen von Estrogenen oder Progestagenen erhöhen oder erniedrigen. Die Auswirkungen solcher Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.

Daher sollte die Fachinformation von gleichzeitig verabreichten HIV/HCV-Arzneimitteln zu Rate gezogen werden, um potentielle Wechselwirkungen und etwaige damit in Zusammenhang stehende Empfehlungen festzustellen. Im Zweifelsfall sollten Frauen, die unter einer Therapie mit Proteasehemmern oder nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern stehen, immer eine zusätzliche Barrieremethode zur Verhütung anwenden.

Substanzen, die die Clearance von KOK verringern (Enzyminhibitoren)

Die klinische Relevanz möglicher Wechselwirkungen mit Enzym-Inhibitoren bleibt unbekannt.

Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4 Inhibitoren kann die Plasmakonzentra­tionen von Estrogen oder Progestagenen oder von beiden erhöhen.

In einer Studie mit Mehrfachdosierung von Drospirenon (3 mg/Tag) und Ethinylestradiol (0,02 mg/Tag) in Kombination führte die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4 Inhibitors Ketoconazol über 10 Tage zu einer 2,7-fachen AUC-Erhöhung von Drospirenon und zu einer 1,4-fachen von Ethinylestradiol.

Etoricoxib-Dosierungen von 60 bis 120 mg/Tag haben eine 1,4 bzw. 1,6-fache Erhöhung der Plasmakonzentra­tionen von Ethinylestradiol bei gleichzeitiger Einnahme eines KOKs, das 0,035 mg Ethinylestradiol enthält, gezeigt.

Wirkungen von Aliane auf andere Arzneimittel

KOK können den Metabolismus bestimmter anderer Wirkstoffe beeinflussen.

Dementsprechend können Plasma- und Gewebskonzentra­tionen entweder ansteigen (z.B. Ciclosporin) oder abnehmen (z.B. Lamotrigin).

Auf der Basis von In-vivo-Wechselwirkun­gsstudien an weiblichen Probanden mit Omeprazol, Simvastatin oder Midazolam als Markersubstrat zeigte sich, dass eine klinisch relevante Wechselwirkung von Drospirenon bei Dosen von 3 mg mit dem Cytochrom P450 vermittelten Metabolismus anderer Wirkstoffe unwahrscheinlich is­t.

Klinische Daten lassen vermuten, dass Ethinylestradiol die Clearance von CYP1A2 Substraten hemmt und dadurch zu einem schwachen (z.B. Theophyllin) oder mittleren (z.B. Tizanidin) Anstieg in deren Plasmakonzentra­tion führt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Eine gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Ombitasvir/Pa­ritaprevir/Ri­tonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin oder Glecaprevir/Pi­brentasvir enthalten, kann das Risiko eines Anstieges der ALT-Spiegel erhöhen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Deshalb müssen Anwenderinnen von Aliane zu einer alternativen

Schwangerschaf­tsverhütung wechseln (z.B. eine Verhütung nur mit Gestagenen oder eine nichthormonale Methode), bevor sie mit dieser Kombinationsthe­rapie beginnen. Aliane kann 2 Wochen nach Abschluss der Kombinationsthe­rapie wieder angewendet werden.

Bei Patienten ohne Niereninsuffizienz zeigte die gleichzeitige Einnahme von Drospirenon und ACE-Hemmern oder NSAIDs keinen signifikanten Effekt auf das Serumkalium. Jedoch wurde die gleichzeitige Anwendung von Aliane mit Aldosteronanta­gonisten oder kaliumsparenden Diuretika nicht untersucht. In diesem Fall müssen im ersten

Behandlungszyklus die Serumkaliumwerte kontrolliert werden (siehe auch Abschnitt 4.4).

Andere Arten von Wechselwirkungen

Laboruntersuchun­gen

Die Anwendung von kontrazeptiven Steroiden kann die Ergebnisse bestimmter Labortests beeinflussen. Das schließt die biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion sowie die Plasmaspiegel der (Transport-) Proteine, z.B. des kortikosteroid­bindenden Globulins und der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen, die Parameter des Kohlenhydratstof­fwechsels und der Blutgerinnung und Fibrinolyse ein. Im Allgemeinen bleiben diese Veränderungen jedoch innerhalb des Normbereichs. Drospirenon führt aufgrund seines geringen antimineralokor­tikoiden Effektes zu einem Anstieg der Plasmareninak­tivität und des Plasmaaldosterons.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Aliane darf während einer Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Falls unter der Einnahme von Aliane eine Schwangerschaft auftritt, ist das Präparat sofort abzusetzen. In umfangreichen epidemiologischen Studien fand sich weder ein erhöhtes Risiko für Missbildungen bei Kindern, deren Mütter vor der Schwangerschaft ein KOK verwendet hatten, noch eine teratogene Wirkung bei versehentlicher Einnahme eines KOKs während einer Schwangerschaft.

Tierstudien zeigten Nebenwirkungen während der Trächtigkeit und Laktation (siehe Abschnitt 5.3). Aufgrund dieser Ergebnisse am Tier können Nebenwirkungen, welche auf die hormonellen Effekte der Wirksubstanz zurückzuführen sind, nicht ausgeschlossen werden. Allgemeine Erfahrungen mit KOK während der Schwangerschaft ergaben jedoch keine Hinweise auf eine tatsächliche Nebenwirkung beim Menschen.

Die zu Aliane verfügbaren Daten bezüglich einer Anwendung während einer Schwangerschaft sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen hinsichtlich negativer Auswirkungen von Aliane auf die Schwangerschaft, die Gesundheit des Fötus oder des Neugeborenen zu ermöglichen. Bislang stehen keine relevanten epidemiologischen Daten zur Verfügung.

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung von Aliane bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit

Die Laktation kann durch KOK beeinflusst werden, da dieses zu einer Reduktion der Milchmenge und einer veränderten Zusammensetzung der Muttermilch führen kann. Daher sollte die Anwendung von KOK im Allgemeinen nicht vor dem vollständigen Abstillen empfohlen werden. Geringe Mengen der kontrazeptiven Steroide und/oder ihrer Metaboliten können unter KOK-Anwendung in die Muttermilch übergehen und Auswirkungen auf das Kind haben.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen bei KOK-Anwenderinnen wurden nicht beobachtet.

4.8 Nebenwirkungen

Bezüglich schwerwiegender Nebenwirkungen bei KOK-Anwenderinnen siehe auch Abschnitt

4.4.

Nachfolgende Tabelle listet unerwünschte Wirkungen nach MedDRA Systemorganklassen. Der geeignetste MedDRA-Begriff wurde verwendet, um eine bestimmte Reaktion, ihre Synonyme und in Zusammenhang stehende Erkrankungen zu beschreiben.

Unter der Einnahme von Aliane wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Anwenderinnen von KHK wurde ein erhöhtes Risiko für arterielle und venöse thrombotische und thromboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Venenthrombose und Lungenembolie beobachtet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behandelt werden.

Über die folgenden schwerwiegenden, unerwünschten Ereignisse wurde bei KOKAnwenderinnen berichtet (siehe Abschnitt 4.4 ”Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung”):

– Venöse Thromboembolien;

– Arterielle Thromboembolien;

– Hypertonie;

– Lebertumoren;

– Auftreten oder Verschlechterung von Erkrankungen, für die ein Zusammenhang mit der

KOK-Einnahme nicht schlüssig ist: Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Epilepsie, uterine Myome, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, Herpes gestationis,

Sydenham-Chorea, hämolytisch-urämisches Syndrom, cholestatischer Ikterus;

– Chloasma;

– Akute oder chronische Leberfunktion­sstörungen können eine Unterbrechung der

Einnahme des KOKs erforderlich machen, bis die Parameter für die Leberfunktion wieder im Normbereich liegen.

– Bei Frauen mit angeborenem Quincke-Ödem können exogene Estrogene Symptome eines Quincke-Ödems hervorrufen oder verschlechtern.

Die Diagnosehäufigkeit von Brustkrebs unter Anwenderinnen von KOK ist geringfügig erhöht. Da bei Frauen unter 40 Jahren Brustkrebs selten auftritt, ist das zusätzliche Risiko an Brustkrebs zu erkranken im Verhältnis zum Gesamtrisiko gering. Die Kausalität in Verbindung mit dem KOK-Gebrauch ist unbekannt. Für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.3 und 4.4.

Wechselwirkungen

Durchbruchblutung und/oder Verhütungsversagen können die Folge von Wechselwirkungen anderer Arzneimittel (enzyminduzierende Arzneimittel) mit oralen Kontrazeptiva sein (siehe Abschnitt 4.5).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Für Aliane liegen bislang keine Erfahrungen bezüglich einer Überdosierung vor. Ausgehend von den mit KOK gesammelten allgemeinen Erfahrungen können in einem solchen Fall eventuell die folgenden Symptome auftreten: Übelkeit, Erbrechen und Entzugsblutungen. Eine Entzugsblutung kann sogar bei Mädchen vor der Menarche auftreten, falls sie das Medikament versehentlich einnehmen.

Es gibt kein Antidot; falls nötig, erfolgt eine symptomatische Therapie.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Gestagene und Estrogene, fixe Kombinationen

ATC Code: G03AA12

Pearl Index für Methodenversagen: 0,11 (oberes zweiseitiges 95 %-Konfidenzlimit: 0,60).

Gesamt-Pearl-Index (Methodenversagen + Anwendungsfehler): 0,31 (oberes zweiseitiges 95% Konfidenzlimit: 0,91).

Die kontrazeptive Wirkung von Aliane basiert auf dem Zusammenspiel verschiedener Faktoren, wobei Ovulationshemmung und Veränderungen am Endometrium als die wichtigsten Faktoren anzusehen sind.

Aliane ist ein kombiniertes orales Kontrazeptivum mit Ethinylestradiol und dem Gestagen Drospirenon. In therapeutischer Dosierung hat Drospirenon auch antiandrogene und schwach antimineralokor­tikoide Eigenschaften. Es zeigt keinerlei östrogene, glukokortikoide und antiglukokortikoide Wirkungen. Dies verleiht Drospirenon ein pharmakologisches Profil, das dem des natürlichen Hormons Progesteron sehr ähnlich ist.

Aus klinischen Studien gibt es Hinweise, dass die schwach antimineralokor­tikoiden Eigenschaften von Aliane zu einer schwachen antimineralokor­tikoiden Wirkung führen.

5.2. Pharmako­kinetische Eigenschaften

Drospirenon

Resorption

Oral verabreichtes Drospirenon wird rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentra­tionen des Wirkstoffs von ca. 38 ng/ml werden ca. 1–2 Stunden nach einmaliger Anwendung erreicht. Die Bioverfügbarkeit liegt zwischen 76 und 85%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Drospirenon.

Verteilung

Nach der oralen Einnahme nehmen die Drospirenonspiegel im Serum mit einer terminalen Halbwertszeit von 31 h ab. Drospirenon wird an das Serumalbumin gebunden und bindet nicht an sexualhormonbin­dendes Globulin (SHBG) oder kortikosteroid­bindendes Globulin (CBG). Nur 3–5% der Gesamtserumkon­zentration des Wirkstoffs liegen als freies Steroid vor. Der Ethinylestradiol-induzierte Anstieg des SHBG beeinflusst die Serumproteinbindung von Drospirenon nicht. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Drospirenon beträgt 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformation

Drospirenon wird nach der oralen Aufnahme weitestgehend metabolisiert. Die Hauptmetaboliten im Plasma sind die Säureform von Drospirenon, die durch eine Öffnung des Lactonrings entsteht, und das 4,5-Dihydrodrospirenon-3-sulfat, das durch Reduktion und Sulfatierung gebildet wird. Drospirenon unterliegt auch dem oxidativen Metabolismus, der durch CYP3A4 katalisiert wird.

In vitro kann Drospirenon die Cytochrom P450 Enzyme CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 schwach bis moderat hemmen.

Elimination

Die metabolische Clearance von Drospirenon im Serum beträgt 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon wird nur in Spuren unverändert ausgeschieden. Die Metaboliten von Drospirenon werden in Faeces und Urin mit einem Exkretionsver­hältnis von ungefähr 1,2 bis 1,4 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der Metabolitenau­sscheidung über Urin und Faeces beträgt ungefähr 40 Stunden.

Steady-state-Bedingungen

Während eines Behandlungszyklus werden maximale Steady-state-Konzentrationen von Drospirenon im Serum von ungefähr 70 ng/ml nach ungefähr 8 Behandlungstagen erreicht. Die Serumdrospire­nonspiegel kumulierten um einen Faktor von ungefähr 3 als Folge des Verhältnisses von terminaler Halbwertszeit und Dosierungsinter­vall.

Bestimmte Gruppen von Anwenderinnen

Auswirkungen einer Niereninsuffizienz

Die steady-state-Drospirenonwerte im Serum waren bei Frauen mit geringer renaler Funktionseinschränkung (Kreatinin Clearance CLcr, 50–80 ml/min) vergleichbar mit jenen von Frauen mit normaler Nierenfunktion. Die Drospirenonwerte im Serum waren bei Frauen mit mittelgradiger renaler Funktionseinschränkung (CLcr, 30–50 ml/min) im Durchschnitt 37% höher verglichen mit jenen von Frauen mit normaler Nierenfunktion. Die Drospirenon-Therapie wurde auch von Frauen mit geringer und mittelgradiger renaler Funktionseinschränkung gut vertragen. Die Drospirenon-Therapie zeigte keinerlei klinisch signifikanten Effekt auf die Kaliumkonzentration im Serum.

Auswirkungen einer Leberinsuffizienz

In einer Einzeldosisstudie war die orale Clearance (CL/F) bei Probanden mit mittelgradiger Leberfunktion­seinschränkung um ungefähr 50% im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion vermindert. Die beobachtete Abnahme der Drospirenon-Clearance bei Probanden mit mittelgradiger Leberfunktion­seinschränkung führte zu keinem erkennbaren Unterschied hinsichtlich der Serum-Kaliumkonzentra­tionen. Sogar bei Vorliegen eines Diabetes und einer Begleitmedikation mit Spironolacton (beide Faktoren können einen Patienten für eine Hyperkaliämie prädisponieren) wurde kein Ansteigen der Kaliumkonzentra­tionen im Serum über die obere Grenze des Normwertes beobachtet. Daraus kann geschlossen werden, dass Drospirenon von Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh B) gut vertragen wird.

Ethnische Gruppen

Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Drospirenon oder Ethinylestradiol zwischen japanischen und kaukasischen Frauen beobachtet.

Ethinylestradiol

Resorption

Oral verabreichtes Ethinylestradiol wird rasch und vollständig resorbiert.

Spitzenserumkon­zentrationen von ca. 33 pg/ml werden innerhalb von 1–2 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit als ein Ergebnis von präsystemischer Konjugation und First-pass-Metabolismus beträgt ca. 60%. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme reduzierte die Bioverfügbarkeit von Ethinylestradiol bei ca. 25% der untersuchten Probanden, während bei den übrigen keine Veränderung beobachtet wurde.

Verteilung

Die Serumspiegel von Ethinylestradiol fallen in 2 Phasen ab. Die terminale Verteilungsphase ist charakterisiert durch eine Halbwertszeit von ca. 24 Stunden. Ethinylestradiol ist in hohem Maße, aber unspezifisch, an Serumalbumin gebunden (ungefähr 98,5 %) und bewirkt einen Anstieg der Serumkonzentra­tionen von SHBG und kortikoidbindendem Globulin (CBG). Ein scheinbares Verteilungsvolumen von ca. 5 l/kg wurde bestimmt.

Biotransformation

Ethinylestradiol unterliegt signifikant dem Darm- und dem hepatischen first-pass Metabolismus. Ethinylestradiol wird vorwiegend durch aromatische Hydroxylation metabolisiert; jedoch bildet sich eine große Vielfalt an hydroxylierten und methylierten Metaboliten; diese bestehen aus freien Metaboliten und aus Konjugaten mit Glucuroniden- und Sulfaten. Die metabolische Clearancerate beträgt ca. 5 ml/min/kg.

In vitro ist Ethinylestradiol ein reversibler Hemmer von CYP2C19, CYP1A1 und CYP1A2 sowie ein auf Mechanismen beruhender Hemmer von CYP3A4/5, CYP2C8 und CYP2J2.

Elimination

Ethinylestradiol wird nur in einem sehr geringen Ausmaß unverändert ausgeschieden. Die Metaboliten von Ethinylestradiol werden über Urin und Galle im Verhältnis 4:6 ausgeschieden. Die Halbwertzeit der Metabolitenau­sscheidung liegt bei ungefähr 1 Tag.

Steady-state-Bedingungen

Steady-state-Konzentrationen werden in der zweiten Hälfte des Behandlungszyklus erreicht, die Serumspiegel von Ethinylestradiol kumulieren um einen Faktor von ca. 2,0 bis 2,3.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Tierversuchen beschränkten sich die Effekte von Drospirenon und Ethinylestradiol auf jene, die mit den bekannten pharmakologischen Wirkungen in Verbindung gebracht werden. Insbesondere zeigten reproduktionsto­xikologische Studien embryotoxische und fetotoxische Schädigungen an den Versuchstieren, die als Spezies-spezifische Effekte bewertet wurden. Unter Exposition in Dosen, die über denen liegen, wie sie mit Aliane eingenommen werden, wurden Veränderungen in der Differenzierung der Sexualorgane in Rattenfeten, nicht aber bei Feten von Affen beobachtet. Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt haben gezeigt, dass Ethinylestradiol und Drospirenon das Potenzial haben, ein Risiko für die aquatische Umwelt darzustellen (siehe Abschnitt 6.6).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

Maisstärke

Magnesiumstearat

Tablettenhülle:

Hypromellose

Talkum

Titandioxid

Eisenoxid rot

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Dieses Arzneimittel erfordert keine besonderen Lagerungsbedin­gungen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aluminium­blister

Packungsgrößen: 21, 3 × 21, 6 × 21, 13 × 21 Tabletten

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Dieses Arzneimittel kann ein potenzielles Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Bayer Austria Ges.m.b.H.

Herbststraße 6–10

1160 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER

1–26450

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26. Mai 2006

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 4. August 2015

Mehr Informationen über das Medikament Aliane 0,02 mg/3 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-26450
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Bayer Austria GmbH, Herbststraße 6-10, 1160 Wien, Österreich