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Abirateron 1A Pharma 1000 mg – Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

Enthält den aktiven Wirkstoff:

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Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Abirateron 1A Pharma 1000 mg – Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 1.000 mg Abirateronacetat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Jede Filmtablette enthält 129,21 mg Lactose (136 mg als Monohydrat).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Weiße bis cremefarbene, ovale Filmtabletten mit Bruchkerbe auf einer Seite und glatt auf der anderen Seite, mit einer Abmessung von 23,1 mm x 11,1 mm.

Die Filmtablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsge­biete

Abirateron 1A Pharma ist indiziert mit Prednison oder Prednisolon:

zur Behandlung des neu diagnostizierten Hochrisiko-metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) bei erwachsenen Männern in Kombination mit Androgenentzug­stherapie (androgen deprivation therapy, ADT) (siehe Abschnitt 5.1). zur Behandlung des metastasierten kastrationsre­sistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) bei erwachsenen Männern mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der Erkrankung nach Versagen der Androgenentzug­stherapie, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist (siehe Abschnitt 5.1). zur Behandlung des mCRPC bei erwachsenen Männern, deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredientist.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dieses Arzneimittel ist von einem Arzt, der Erfahrung mit der Behandlung eines metastasierten Prostatakarzinoms hat, zu verschreiben.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 1.000 mg (eine Filmtablette) als tägliche Einmalgabe, die nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden darf (siehe „Art der Anwendung“ unten). Die Einnahme der Filmtablette zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die systemische Exposition von Abirateron (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Dosierung von Prednison oder Prednisolon

Beim mHSPC wird Abirateron 1A Pharma mit 5 mg Prednison oder Prednisolon täglich angewendet.

Beim mCRPC wird Abirateron 1A Pharma mit 10 mg Prednison oder Prednisolon täglich angewendet.

Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon Releasing Hormon (LHRH)-Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.

Empfohlene Kontrollen

Serum-Transaminasen sollen vor Beginn der Behandlung, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschließend einmal im Monat bestimmt werden. Blutdruck, Serum-Kalium und Flüssigkeitsre­tention sollen einmal im Monat kontrolliert werden. Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz sollen in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschließend einmal im Monat kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit vorbestehender Hypokaliämie oder bei Patienten, die während der Behandlung mit Abirateron eine Hypokaliämie entwickeln, ist ein Beibehalten des Kalium-Spiegels der Patienten von > 4,0 mmol/l zu berücksichtigen.

Falls Patienten Toxizitäten im Schweregrad > 3, einschließlich Hypertonie, Hypokaliämie, Ödeme und andere nicht mineralkortikoid-bedingte Toxizitäten, entwickeln, soll die Behandlung unterbrochen werden und eine entsprechende medizinische Versorgung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Abirateron soll nicht fortgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sin­d.

Im Falle einer versäumten Tagesdosis von Abirateron 1A Pharma, Prednison oder Prednisolon soll die Behandlung am folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosierung fortgeführt werden.

Hepatotoxizität

Falls Patienten während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickeln (Anstieg der Alaninaminotran­sferase [ALT] oder der Aspartatamino­transferase [AST] über das 5-fache der oberen Grenze des Normbereichs [upper limit of normal , ULN]), soll die Behandlung unverzüglich unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.4). Nach Rückgang der Leberwerte auf die Ausgangswerte des Patienten kann eine erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (eine halbe Filmtablette) einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt werden, sollen die Serum-Transaminasen über drei Monate mindestens alle zwei Wochen und anschließend einmal monatlich überwacht werden. Tritt die Hepatotoxizität unter reduzierter Dosis von 500 mg täglich erneut auf, muss die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickeln (ALT oder AST 20-fach über der ULN), muss die Behandlung abgebrochen und diese Patienten dürfen nicht erneut behandelt werden.

Leberfunktion­sstörung

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Leberfunktion­sstörung, Child-Pugh Klasse A, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Eine mäßige Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh Klasse B) erhöht die systemische Exposition von Abirateron nach einer oralen Einmaldosis von 1.000 mg Abirateronacetat um das ungefähr 4-fache (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von multiplen Abirateronacetat-Dosen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh Klasse B oder C) vor. Es kann keine Empfehlung zur Dosisanpassung gegeben werden. Die Anwendung von Abirateron bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung, bei denen ein Nutzen deutlich das potenzielle Risiko überwiegt, ist sorgfältig zu überprüfen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Abirateron darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Da jedoch bei Patienten mit Prostatakarzinom und schwerer Nierenfunktion­sstörung keine klinischen Erfahrungen vorliegen, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Abirateron bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Filmtabletten sind mindestens eine Stunde vor oder frühestens zwei Stunden nach dem Essen einzunehmen. Sie sind mit Wasser zu schlucken.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

– Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten (siehe Abschnitt 4.6).

– schwere Leberfunktion­sstörung [Child-Pugh Klasse C (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2)].

– Abirateron mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra-223 kontraindi­ziert.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hypertonie, Hypokaliämie, Flüssigkeitsre­tention und Herzinsuffizienz infolge eines Mineralkortikoid- Überschusses

Abirateron kann aufgrund der erhöhten Mineralkortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition (siehe Abschnitt 5.1) Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsre­tention hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8). Die gleichzeitige Gabe eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser Nebenwirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren Grunderkrankungen durch einen Blutdruckanstieg, Hypokaliämie (z. B. Patienten unter Herzglykosiden), oder Flüssigkeitsre­tention (z. B. Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerer oder instabiler Angina pectoris, kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie beeinträchtigt werden könnten, sowie bei Patienten mit schwerer Nierenfunktion­sstörung).

Bei Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung in der Anamnese soll Abirateron mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, klinisch signifikanter Herzerkrankung nachgewiesen durch Myokardinfarkt, arterielle thrombotische Ereignisse in den letzten 6 Monaten, schwere oder instabile Angina, Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA)-Klasse III oder IV (Studie 301) oder Herzinsuffizienz der Klasse II bis IV (Studien 3011 und 302) oder mit einer kardialen Ejektionsfraktion von < 50% waren von der Phase-III-Studie mit Abirateron ausgeschlossen. Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen kardialen Arrhythmien, die eine medizinische Therapie benötigen, waren von den Studien 3011 und 302 ausgeschlossen. Die Sicherheit bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von < 50% oder einer Herzinsuffizienz der NYHA- Klasse III oder IV (Studie 301) oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV (Studien 3011 und 302) wurde nicht nachgewiesen (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz (z. B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie oder kardiale Ereignisse wie ischämische Herzerkrankung in der Anamnese) ist eine Kontrolle der Herzfunktion (z. B. Echokardiogramm) in Betracht zu ziehen. Vor Beginn der Behandlung mit Abirateron soll eine Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Hypertonie, Hypokaliämie, und Flüssigkeitsre­tention sollen korrigiert und kontrolliert werden. Während der Behandlung sollen Blutdruck, Serum-Kalium, Flüssigkeitsre­tention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome für eine Herzinsuffizienz über drei Monate alle zwei Wochen und anschließend einmal im Monat zu kontrollieren und Anomalien zu korrigieren. Die Herzfunktion ist nach klinischer Indikation zu kontrollieren, eine entsprechende Versorgung ist einzuleiten und ein Abbruch dieser Behandlung ist in Betracht zu ziehen, wenn eine klinisch signifikante Verminderung der Herzfunktion auftritt (siehe Abschnitt 4.2).

Androgendepri­vationstherapie kann das QT-Intervall verlängern

Eine QT-Verlängerung wurde bei Patienten beobachtet, die eine Hypokaliämie im Zusammenhang mit einer Abirateron-Behandlung entwickelten. Bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Anamnese oder Risikofaktoren für QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel einnehmen, die das QT-Intervall verlängern können (siehe Abschnitt 4.5) soll der Arzt vor Beginn der Behandlung mit Abirateron das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschließlich des Potenzials für Torsade de Pointes bewerten.

Hepatotoxizität und Leberfunktion­sstörung

In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Leberwerte auf, die zum Absetzen der Behandlung oder einer Dosismodifikation führten (siehe Abschnitt 4.8). Serum-Transaminasen­spiegel sollen vor Beginn der Behandlung, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschließend einmal im Monat bestimmt werden. Wenn klinische Symptome oder Anzeichen auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollen Serum-Transaminasen umgehend bestimmt werden. Wenn es zu irgendeinem Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über das 5-fache der ULN kommt, soll die Behandlung unverzüglich unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden. Eine erneute Behandlung kann erst nach Rückgang der Leberwerte auf die Ausgangswerte des Patienten und mit einer reduzierten Dosierung durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn Patienten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickeln (ALT oder AST 20-fach über der ULN), muss die Behandlung abgebrochen und die Patienten dürfen nicht erneut behandelt werden.

Patienten mit einer aktiven oder symptomatischen viralen Hepatitis wurden von klinischen Studien ausgeschlossen. Daher liegen keine Daten vor, die die Anwendung von Abirateron in dieser Population stützen.

Es liegen keine Daten zur klinischen Sicherheit und Wirksamkeit von multiplen Abirateronacetat-Dosen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh Klasse B oder C) vor. Die Anwendung von Abirateron soll bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung, bei denen ein Nutzen deutlich das potenzielle Risiko überwiegt, sorgfältig überprüft werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Abirateron soll bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 5.2).

Nach Markteinführung liegen seltene Berichte über akutes Leberversagen und fulminante Hepatitis vor, einige mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8).

Absetzen von Kortikosteroiden und Absicherung von Stresssituationen

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Insuffizienz der Nebennierenrinde soll erfolgen, wenn Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen. Wenn die Behandlung mit Abirateron nach Absetzen der Kortikosteroide fortgeführt wird, sollen die Patienten auf Symptome eines Überschusses an Mineralkortikoiden überwacht werden (siehe Informationen o­ben).

Bei Patienten unter Prednison oder Prednisolon, die ungewohntem Stress ausgesetzt sind, kann eine erhöhte Dosis von Kortikosteroiden vor, während und nach der Stresssituation indiziert sein.

Knochendichte

Bei Männern mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom kann eine verminderte Knochendichte auftreten. Die Anwendung von Abirateron zusammen mit einem Glucokortikoid könnte diesen Effekt verstärken.

Vorangegangene Therapie mit Ketoconazol

Bei Patienten, die zuvor wegen eines Prostatakarzinoms mit Ketoconazol behandelt wurden, könnten geringere Response-Raten auftreten.

Hyperglykämie

Die Anwendung von Glucokortikoiden kann eine Hyperglykämie verstärken. Daher soll der Blutzucker-Wert bei Patienten mit Diabetes häufig gemessen werden.

Hypoglykämie

Es wurden Fälle von Hypoglykämie berichtet, wenn Abirateron von Patienten angewendet wurde, die bei einem vorbestehenden Diabetes Pioglitazon oder Repaglinid erhielten (siehe Abschnitt 4.5). Daher soll der Blutzucker-Wert bei Patienten mit Diabetes regelmäßig gemessen werden.

Anwendung zusammen mit Chemotherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateron bei gleichzeitiger Anwendung mit einer zytotoxischen Chemotherapie ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Potenzielle Risiken

Bei Männern mit metastasiertem Prostatakarzinom, einschließlich derer unter Behandlung mit Abirateron, können Anämien und sexuelle Funktionsstörungen auftreten.

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Es wurden Fälle von Myopathie und von Rhabdomyolyse bei mit Abirateron behandelten Patienten berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf und waren nach Absetzen von Abirateron reversibel. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die mit der Entstehung von Myopathie/Rhab­domyolyse assoziiert sind.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Starke CYP3A4-Induktoren sollen aufgrund des Risikos einer verringerten Exposition von Abirateron während der Behandlung vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative (siehe Abschnitt 4.5).

Kombination von Abirateron und Prednison/Pred­nisolon mit Ra-223

Die Behandlung mit Abirateron und Prednison/Pred­nisolon in der Kombination mit Ra-223 ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Grund hierfür ist ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zu einer erhöhten Mortalität bei Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Prostatakarzinom, wie in klinischen Studien beobachtet wurde.

Es wird empfohlen, eine nachfolgende Behandlung mit Ra-223 nicht vor Ablauf von 5 Tagen nach Einnahme der letzten Dosis Abirateron in Kombination mit Prednison/Pred­nisolon zu beginnen.

Überempfindlichke­it gegen sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält 21,24 mg Natrium pro Dosis von einer 1.000 mg Filmtablette (weniger als 1 mmol Natrium), d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Einfluss von Nahrungsmitteln auf Abirateronacetat

Die Anwendung zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die Resorption von Abirateronacetat erheblich. Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Gabe zusammen mit Nahrungsmitteln wurden nicht nachgewiesen. Daher darf dieses Arzneimittel nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Potentieller Einfluss von anderen Arzneimitteln auf die Exposition von Abirateron

In einer klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden, die mit einem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin 600 mg täglich über 6 Tage vorbehandelt wurden, gefolgt von einer Einzeldosis Abirateronacetat 1.000 mg, war die mittlere Plasma AUC» von Abirateron um 55% verringert.

Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum ]) sollen während der Behandlung vermieden werden, es sei denn, es gibt keine therapeutische Alternative.

In einer separaten klinischen pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit gesunden Probanden hatte die gleichzeitige Anwendung von Ketokonazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Abirateron.

Potentieller Einfluss auf die Exposition von anderen Arzneimitteln

Abirateron ist ein Inhibitor der Arzneimittel-metabolisierenden Leberenzyme CYP2D6 und CYP2C8.

In einer Studie, die die Wirkung von Abirateronacetat (plus Prednison) auf eine Einzeldosis des CYP2D6-Substrats Dextromethorphan untersuchte, war die systemische Exposition (AUC) mit Dextromethorphan um etwa 2,9-fach erhöht. Die AUC24für Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg um ca. 33% an.

Vorsicht ist geboten bei Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die durch CYP2D6 aktiviert oder metabolisiert werden, insbesondere bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite. Bei Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, soll eine Reduzierung der Dosis in Betracht gezogen werden. Arzneimittel, die durch CYP2D6 metabolisiert werden, sind beispielsweise Metoprolol, Propranolol, Desipramin, Venlafaxin, Haloperidol, Risperidon, Propafenon, Flecainid, Codein, Oxycodon und Tramadol (die drei letzten Arzneimittel benötigen CYP2D6, um ihre aktiven analgetisch wirksamen Metaboliten zu bilden).

In einer CYP2C8-Arzneimittel-Interaktionsstudie mit gesunden Probanden war die AUC von Pioglitazon bei gleichzeitiger Gabe einer 1.000 mg Einzeldosis Abirateronacetat um 46% erhöht und die AUCs von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% verringert. Patienten sollen auf Anzeichen einer Toxizität in Verbindung mit einem CYP2C8-Substrat mit enger therapeutischer Breite überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig angewendet wird. Beispiele für Arzneimittel, die über CYP2C8 metabolisiert werden, sind u. a. Pioglitazon und Repaglinid (siehe Abschnitt 4.4).

In vitro zeigten die Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat und N-Oxid-Abirateron-Sulfat eine Hemmung des hepatischen Aufnahmetranspor­ters OATP1B1, was infolgedessen zu einem Anstieg der Konzentrationen von Arzneimitteln führen kann, die durch OATP1B1 eliminiert werden. Es liegen keine klinischen Daten vor, die eine Transporter-basierte Interaktion bestätigen.

Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern

Da Androgendepri­vationstherapi­en das QT-Intervall verlängern können, ist die gleichzeitige Anwendung von Abirateron mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, oder Arzneimitteln, wie Klasse IA- (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), die Torsade de Pointes auslösen können, Methadon, Moxifloxacin, Neuroleptika usw. sorgfältig zu evaluieren (siehe Abschnitt 4.4).

Anwendung mit Spironolacton

Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann die Serumlevel des prostataspezi­fischen Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Abirateron wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.1).

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Abirateron in der Schwangerschaft beim Menschen vor. Dieses Arzneimittel ist nicht zur Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter bestimmt.

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder seine Metabolite im Sperma vorhanden sind. Ein Kondom ist erforderlich, wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist. Hat der Patient Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, ist sowohl ein Kondom als auch eine andere zuverlässige Verhütungsmethode erforderlich. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Abirateron ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt und ist kontraindiziert bei Frauen, die schwanger sind oder sein könnten (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).

Stillzeit

Abirateron ist nicht zur Anwendung bei Frauen bestimmt.

Fertilität

Abirateron beeinträchtigte die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten. Diese Effekte waren jedoch vollständig reversibel (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Abirateron 1A Pharma hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Analyse der Nebenwirkungen aus kombinierten Phase-III-Studien mit Abirateron zeigte folgende Nebenwirkungen bei > 10% der Patienten: periphere Ödeme, Hypokaliämie, „Hypertonie“, Harnwegsinfektion und Anstieg der Alaninaminotran­sferase (ALT) und/oder Anstieg der Aspartatamino­transferase (AS­T).

Sonstige wichtige Nebenwirkungen schließen Herzerkrankungen, Hepatotoxizität, Frakturen und allergische Alveolitis ein.

Abirateron kann als pharmakodynamische Folge seines Wirkmechanismus zu Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsre­tention führen. In Phase-III-Studien wurden die erwarteten mineralkortikoiden Nebenwirkungen häufiger bei Patienten beobachtet, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, als bei Patienten der Placebo-Gruppe: Hypokaliämie bei 18% gegenüber 8%, Hypertonie bei 22% gegenüber 16% und Flüssigkeitsre­tention (periphere Ödeme) bei 23% gegenüber 17%. Bei mit Abirateronacetat behandelten Patienten gegenüber mit Placebo behandelten Patienten wurden bei 6% gegenüber 1% Hypokaliämie der CTCAE-Schweregrade 3 und 4 (Version 4.0), bei 7% gegenüber 5% Hypertonie der CTCAE-Schweregrade 3 und 4 (Version 4.0) sowie bei 1% gegenüber 1% Flüssigkeitsre­tention (periphere Ödeme) der Schweregrade 3 und 4 beobachtet. Mineralkortikoide Wirkungen konnten im Allgemeinen erfolgreich medizinisch behandelt werden. Die gleichzeitige Anwendung eines Kortikosteroids verringert die Inzidenz und die Schwere dieser Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Studien mit Patienten mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom, die mit einem LHRH-Analogon behandelt wurden oder bei denen vorher eine Orchiektomie durchgeführt worden war, wurde Abirateron in einer Dosierung von 1.000 mg täglich in Kombination mit niedrig dosiertem Prednison oder Prednisolon (entweder 5 oder 10 mg täglich, je nach Indikation) gegeben.

Im Folgenden werden die Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführung beobachtet wurden, nach ihrer Häufigkeit aufgeführt. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt 7

(Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In jeder Häufigkeitska­tegorie werden die Nebenwirkungen in abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und nach Markteinführung

aufgetreten sind

Systemorganklasse

Nebenwirkung und Häufigkeit

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfektion Häufig: Sepsis

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt : anaphylaktische Reaktionen

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich : Nebennierenin­suffizienz

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörun­gen

Sehr häufig : Hypokaliämie Häufig : Hypertriglyce­ridämie

Herzerkrankungen

Häufig : Herzinsuffizienz*, Angina Pectoris, Vorhofflimmern, Tachykardie Gelegentlich : andere Arrhythmien

Nicht bekannt : Myokardinfarkt, QT-Verlängerung

(siehe Abschnitte 4.4 und 4.5)

Gefäßerkrankungen

Sehr häufig : Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten : allergische Alveolitisa

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Sehr häufig : Diarrhö Häufig : Dyspepsie

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig : erhöhte Alaninaminotran­sferase und/oder erhöhte Aspartatamino­transferaseb Selten : fulminante Hepatitis, akutes

Leberversagen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Häufig : Hautausschlag

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Gelegentlich : Myopathie, Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Niere und der Harnwege

Häufig : Hämaturie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig : periphere Ödeme

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig : Frakturen

* herzinsuffizienz umfasst auch kongestive herzinsuffizienz, linksventrikuläre dysfunktion und verminderte Ejektionsfraktion

frakturen beinhalten osteoporose sowie alle frakturen mit ausnahme der pathologischen frakturen

a Nebenwirkungsmel­dungen nach Markteinführung

b Erhöhte Alaninaminotran­sferase und/oder erhöhte Aspartatamino­transferase umfasst erhöhte ALT, erhöhte AST und abnormale Leberfunktion.

Die folgenden Nebenwirkungen des CTCAE-Schweregrades 3 (Version 4.0) traten bei Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, auf: Hypokaliämie 5%, Harnwegsinfektion 2%, erhöhte Alaninaminotran­sferase und/oder erhöhte Aspartatamino­transferase 4%, Hypertonie 6%, Frakturen 2%, periphere Ödeme, Herzinsuffizienz 1% und Vorhofflimmern 1%. Im CTCAE-Schweregrad 3 (Version 4.0) traten bei < 1% der Patienten Hypertriglyce­ridämie und Angina Pectoris auf. Im CTCAE-Schweregrad 4 (Version 4.0) traten bei < 1% der Patienten Harnwegsinfektion, erhöhte Alaninaminotran­sferase und/oder erhöhte Aspartatamino­transferase, Hypokaliämie, Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern und Frakturen auf.

In der hormonsensitiven Population (Studie 3011) wurde eine höhere Inzidenz für Hypertonie und Hypokaliämie beobachtet. Bei 36,7% der Patienten der hormonsensitiven Population wurde über Hypertonie berichtet (Studie 3011) im Vergleich zu 11,8% bzw. 20,2% in den Studien 301 und 302.

Hypokaliämie wurde bei 20,4% der Patienten der hormonsensitiven Population beobachtet (Studie 3011) im Vergleich zu 19,2% bzw. 14,9% in den Studien 301 und 302.

Inzidenz und Schweregrad der Nebenwirkungen waren höher in der Subgruppe der Patienten mit einem initialen ECOG-Performance-Status Grad 2 sowie auch bei älteren Patienten (> 75 Jahre).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Kardiovaskuläre Reaktionen

Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, klinisch signifikanter Herzerkrankung im Sinne eines Myokardinfarktes, eines arteriellen thrombotischen Ereignisses in den letzten 6 Monaten, einer schweren oder instabilen Angina, einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV (Studie 301) oder einer Herzinsuffizienz der Klasse II bis IV (Studien 3011 und 302) oder einer kardialen Ejektionsfraktion von < 50% waren von den drei Phase-III-Studien ausgeschlossen. Alle eingeschlossenen Patienten (aktiv behandelte und mit Placebo behandelte Patienten) erhielten eine begleitende Androgenentzug­stherapie, vorwiegend unter Verwendung von LHRH-Analoga, die mit Diabetes, Myokardinfarkt, zerebrovaskulären Ereignissen und plötzlichem Herztod in Verbindung gebracht wird. Die Inzidenz für kardiovaskuläre Nebenwirkungen in den Phase-III-Studien bei Patienten, die Abirateronacetat eingenommen haben, verglichen mit Patienten, die Placebo eingenommen haben, war wie folgt: Vorhofflimmern 2,6% vs. 2,0%, Tachykardie 1,9% vs. 1,0%, Angina Pectoris 1,7% vs. 0,8%, Herzinsuffizienz 0,7% vs. 0,2% und Arrhythmie 0,7% vs. 0,5%.

Hepatotoxizität

Bei Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, wurde über Hepatotoxizität mit erhöhten Werten für ALT, AST und Gesamt-Bilirubin berichtet. In klinischen Phase-III-Studien wurde von Hepatotoxizität Grad 3 und 4 (bzw. ALT- oder AST-Anstieg von > 5-fach ULN oder Bilirubin- Anstieg von > 1,5-fach ULN), typischerweise während der ersten 3 Monate nach Behandlungsbeginn, bei ungefähr 6% der Patienten berichtet, die Abirateronacetat erhielten. In Studie 3011 trat Hepatotoxizität Grad 3 oder 4 bei 8,4% der mit Abirateron behandelten Patienten auf. Bei zehn Patienten, die Abirateron erhielten, kam es wegen Hepatotoxizität zum Behandlungsabbruch; bei zwei lag eine Hepatotoxizität Grad 2 vor, bei sechs lag eine Hepatotoxizität Grad 3 vor und bei zwei lag eine Hepatotoxizität Grad 4 vor. Kein Patient verstarb in der Studie 3011 aufgrund von Hepatotoxizität. In den klinischen Phase-III-Studien traten erhöhte Leberwerte eher bei den Patienten mit erhöhten ALT- oder AST-Ausgangswerten auf als bei den Patienten mit normalen Ausgangswerten. Wenn um > 5-fach ULN erhöhte ALT- oder AST-Werte oder um > 3-fach ULN erhöhte Bilirubinwerte gemessen wurden, wurde die Gabe von Abirateronacetat ausgesetzt oder abgebrochen. In zwei Fällen kam es zu deutlich erhöhten Leberwerten (siehe Abschnitt 4.4). Diese zwei Patienten mit einer normalen Baseline-Leberfunktion entwickelten eine Erhöhung der ALT- oder AST-Werte um 15– bis 40-fach ULN und der Bilirubin-Werte um 2– bis 6-fach ULN. Nach Absetzen der Behandlung normalisierten sich die Leberwerte bei beiden Patienten und ein Patient wurde erneut behandelt, ohne dass die erhöhten Werte noch einmal auftraten. In Studie 302 wurden bei 35 (6,5%) Patienten, die mit Abirateronacetat behandelt wurden, Erhöhungen der Grad 3 oder 4 ALT- oder AST-Werte beobachtet.

Erhöhungen der Aminotransferase zeigten sich bei allen bis auf 3 Patienten rückläufig (2 mit neuen multiplen Lebermetastasen und 1 mit Erhöhung des AST-Wertes ungefähr 3 Wochen nach der letzten Abirateronacetat-Dosis). In klinischen Phase-III-Studien wurde über ein Absetzen der Behandlung aufgrund von Erhöhungen der ALT- und AST-Werte oder abnormaler Leberfunktion bei 1,1% der mit Abirateronacetat behandelten Patienten sowie bei 0,6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet; es wurde über keine Todesfälle aufgrund hepatotoxischer

Ereignisse berichtet.

In klinischen Studien wurde das Risiko für eine Hepatotoxizität durch Ausschluss von Patienten mit einer Hepatitis oder signifikanten Veränderungen der Leberwerte zu Beginn der Studie verringert. In der Studie 3011 wurden Patienten mit ALT- und AST-Ausgangswerten von > 2,5fach ULN, Bilirubinwerten von > 1,5-fach ULN oder Patienten mit aktiver oder symptomatischer viraler Hepatitis oder chronischer Lebererkrankung, Aszites oder Blutgerinnungsstörun­gen infolge einer Leberfunktion­sstörung ausgeschlossen. In der Studie 301 wurden Patienten mit ALT- und AST-Ausgangswerten von > 2,5-fach ULN ohne Lebermetastasen bzw. > 5-fach ULN bei vorhandenen Lebermetastasen ausgeschlossen. In der Studie 302 waren Patienten mit Lebermetastasen nicht eingeschlossen und Patienten mit ALT- und AST-Ausgangswerten > 2,5fach ULN wurden ausgeschlossen. Traten bei Patienten während der klinischen Studien abnormale Leberwerte auf, wurden unverzüglich die nötigen Maßnahmen ergriffen: Ein Abbruch der Behandlung war erforderlich und eine erneute Behandlung wurde erst wieder aufgenommen, wenn die Leberwerte wieder auf die Ausgangswerte des Patienten zurückgegangen waren (siehe Abschnitt 4.2). Patienten mit erhöhten ALT- oder AST-Werten > 20-fach ULN wurden nicht erneut behandelt. Die Sicherheit einer erneuten Behandlung bei diesen Patienten ist nicht bekannt. Der Mechanismus für eine Hepatotoxizität ist nicht bekannt.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Erfahrungen zur Überdosierung von Abirateron beim Menschen sind begrenzt.

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung ist die Behandlung auszusetzen und allgemeine unterstützende Maßnahmen einzuleiten, einschließlich der Überwachung von Arrhythmien, Hypokaliämie und hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Flüssigkeitsre­tention. Auch die Leberfunktion ist zu untersuchen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

Studie 3011

Tabelle 4: Studie 302: Radiographisch progressionsfreies Überleben von Patienten, die entweder mit Abirateron oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon

Radiographisch progressionsfreies Überleben (rPFS)

Progression oder Tod

Medianes rPFS in Monaten

(95% KI) p-Wert Hazard Ratio (95% KI)

150 (28%) Nicht erreicht (11,66; NE)

<0,0001 0,425 (0,347; 0,522)

251 (46%)

8,3 (8,12; 8,54)

NE = nicht auswertbar

AA = Abirateron

Patientendaten wurden über den

Gesamtüberlebens (OS) hinaus

Zeitpunkt der zweiten Interimanalyse gesammelt. Eine Sensitivitätsa­nalyse

des der

Nachbeobachtun­gsdaten des rPFS nach Einschätzung des Prüfarztes ist in Tabelle 5 und

Abbildung 4 dargestellt.

Sechshundertsieben (607) Patienten hatten einen radiographischen Progress oder waren verstorben: 271 (50%) in der Abirateronacetat-Gruppe und 336 (62%) in der PlaceboGruppe. Die Behandlung mit Abirateronacetat reduzierte das Risiko der radiographischen Progression oder Tod um 47% im Vergleich zu Placebo (HR = 0,530; 95% KI: [0,451; 0,623], p<0,0001). Das mediane rPFS betrug 16,5 Monate in der Abirateronacetat-Gruppe und 8,3 Monate in der Placebo-Gruppe.

Tabelle 5: Studie 302: Radiographisch progressionsfreies Überleben von Patienten, die entweder mit Abirateron oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

Radiographisch progressionsfreies Überleben (rPFS)

Progression oder Tod

Medianes rPFS in Monaten

(95% KI) p-Wert Hazard Ratio (95% KI)

271 (50%)

16,5

(13,80; 16.79)

< 0,0001

0,530 (0,451; 0,623)

336 (62%)

8,3 (8,05; 9,43)

Abbildung 4: Kaplan Meier Kurven des radiographisch progressionsfreien Überleben von Patienten, die entweder mit Abirateron oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden (Zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse des OS – Einschätzung desPrüfarztes)

AA = Abirateron

Eine geplante Interimsanalyse (IA) des OS wurde nach 333 beobachteten Todesfällen durchgeführt. Die Studie wurde aufgrund des Ausmaßes des klinischen Vorteils entblindet und Patienten in der Placebogruppe eine Behandlung mit Abirateron angeboten. Das Gesamtüberleben war unter Abirateron länger als unter Placebo mit einer 25%-igen Reduktion des Risikos zu versterben (HR = 0,752; 95% KI: [0,606; 0,934], p = 0,0097), aber das OS war nicht ausgereift und die Interimsergebnisse erreichten nicht die präspezifizierte Abbruchgrenze für eine statistische Signifikanz (siehe Tabelle 6). Die Nachbeobachtung des Überlebens wurde nach dieser IA fortgesetzt.

Die geplante finale Analyse für das OS wurde durchgeführt, nachdem 741 Todesfälle beobachtet worden waren (bei medianer Nachbeobachtung von 49 Monaten). Fünfundsechzig Prozent (354 von 546) der mit Abirateron behandelten Patienten im Vergleich zu 71% (387 von 542) der mit Placebo behandelten Patienten waren verstorben. Ein statistisch signifikanter Vorteil des OS zugunsten der Abirateron-Behandlungsgruppe wurde mit einer 19,4%-igen Reduktion des Risikos zu versterben (HR = 0,806; 95% KI: [0,697; 0,931], p = 0,0033) und einer Verbesserung des medianen OS von 4,4 Monaten (Abirateron 34,7 Monate, Placebo 30,3 Monate) gezeigt (siehe Tabelle 6 und Abbildung 5). Diese Verbesserung wurde gezeigt, obwohl 44% der Patienten im Placeboarm Abirateron als Folgetherapie erhielten.

Tabelle 6: Studie 302: Gesamtüberleben von Patienten, die entweder mit Abirateron oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden _____________­_____________________

Abirateron (n = 546)

Placebo (n = 542)

Interimsanalyse des Gesamtüberlebens

Todesfälle (%)

147 (27%)

186 (34%)

Medianes Überleben (Monate)

Nicht erreicht

27,2

(95% KI)

(NE; NE)

(25,95; NE)

p-Wert

0,0097

Hazard Ratio (95% KI)

0,752 (0,606; 0,934)

Finale Analyse des Gesamtüberlebens

Todesfälle

354 (65%)

387 (71%)

Medianes Gesamtüberleben in

34,7 (32,7; 36,8)

30,3 (28,7; 33,3)

Monaten (95% KI) p-Wert*

0,0033

Hazard Ratio** (95% KI)

0,806 (0,697; 0,931)

NE = Nicht auswertbar

* p-Wert berechnet mit einem Log-Rank-Test stratifiziert nach ECOG-Score zu Beginn der Studie (0 oder 1)

** Hazard Ratio < 1 zugunsten von Abirateron

Abbildung 5: Kaplan Meier Überlebenskurven von Patienten, die entweder mit Abirateron oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analogaoder vorherigerOrchiektomie behandelt wurden, finaleAnalyse

Tabelle 7: Gesamtüberleben von Patienten, die entweder mit Abirateron oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger

Primäre Überlebensanalyse

Todesfälle (%)

333 (42%)

219 (55%)

Medianes Überleben (Monate) (KI 95%)

14,8 (14,1; 15,4)

10,9 (10,2; 12,0)

p-Werta

< 0,0001

Hazard Ratio (KI 95%)b

0,646 (0,543; 0,768)

Aktualisierte Überlebensanalyse

Todesfälle (%)

501 (63%)

274 (69%)

Medianes Überleben (Monate)

15,8

11,2

(KI 95%)

(14,8; 17,0)

(10,4; 13,1)

Hazard Ratio (KI 95%)b

0,740 (0,638; 0,859)

a Der p-Wert geht auf einen Log-Rank-Test zurück, der nach ECOG-Performance-Status-Score (0–1 versus 2), Schmerz-Score (fehlend versus vorhanden), Anzahl früherer Chemotherapien (1 versus 2) und Typ der Krankheitspro­gression (nur PSA versus radiologisch) stratifiziert wur­de.

b Hazard Ratio geht auf ein stratified proportional hazards model zurück. Hazard Ratio < 1 begünstigt Abirateron.

Nach den ersten Behandlungsmonaten hatte zu jedem Bewertungszeitpunkt ein höherer Anteil der mit Abirateron behandelten Patienten im Vergleich zum Anteil der mit Placebo behandelten Patienten überlebt (siehe Abbildung 6).

Abbildung 6: Kaplan-Meier-Überlebenskurven von Patienten, die entweder mit Abirateron oder Placebo in Kombination mit Prednison oder Prednisolon plus LHRH-Analoga oder vorheriger Orchiektomie behandelt wurden

AA = Abirateron

Subgruppen-Analysen zum Überleben zeigten einen konsistenten Überlebensvorteil für die Behandlung mit Abirateron siehe Abbildung 7).

Abbildung 7: Gesamtüberleben nach Subgruppe: Hazard Ratio und 95% Konfidenzintervall

Median (Monate)

Variable

Subgruppe

AA

Placebo .

HR

95%

Kl

N

Alle Patienten

Alle

14.8

10,9 HHB-H !

i

0,66

(0.56,

0.79)

1195

ECOG zum Studieneinschluss 0–1

15.3

11,7 I * 1 !

1

0.64

(0.53,

0.78)

1068

2

7.3

7 ।-------------------------1 

0.31

(0.53,

1 24)

127

SRI Schmerz-Score zum

<4

16.2

13 i——1 !

0.64

(0 50,

0.82)

659

Studieneinschluss

1

>=4

12,6

8.9 1—---1 !

1

0 68

(0.53,

0.85)

536

Anzahl vorangegangener

1

15.4

11.5 1 * I

0.63

(0.51,

0.78)

833

Chemotherapie-Regime

1

2

14

10,3 ।----------1

I

0.74

(0.55,

0.99)

382

Art der Prc-gression

nur PSA

NE

12.3 ।—♦----1 !

1

0.59

(0.42,

0.82)

363

Raciographisch

14.2

10,4 I——I

0.69

(0.56,

0 64)

832

Viszerale Metastasierung

Ja

12.6

8.4 I-----*-------1 !

0 70

(0.52,

0 94)

353

zum Studieneinschluss

I

I

Nein

154

11,2 1——1 |

0.62

(0.50,

0 76)

842

I----------------------------1----------------------------1----------------------------------------------------------1

0.5 0.75 1 1 5

Favorisiert Favorisiert

AA Placebo

AA = Abirateron; BPI = Brief Pain Inventory (Schmerz-Score); KI = Konfidenzintervall; ECOG = PerformanceScore der Eastern Cooperative Oncology Group; HR = Hazard Ratio; NE = nicht auswertbar

Zusätzlich zur beobachteten Verbesserung des Gesamtüberlebens sprachen alle sekundären Endpunkte der Studie für Abirateron und waren nach Anpassung für multiples Testen statistisch signifikant:

Patienten, die Abirateron erhalten hatten, wiesen eine signifikant höhere PSA-Gesamt-Responserate auf (definiert als > 50%iger Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) als Patienten, die Placebo erhalten hatten: 38% gegenüber 10%, p < 0,0001.

Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug bei mit Abirateron behandelten Patienten 10,2 Monate und bei mit Placebo behandelten Patienten 6,6 Monate (HR = 0,580; 95% KI: [0,462; 0,728], p < 0,0001).

Das mediane radiologische progressionsfreie Überleben betrug bei mit Abirateron behandelten Patienten 5,6 Monate und bei Patienten, die Placebo erhielten, 3,6 Monate (HR = 0,673; 95% KI: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Schmerz

Der Anteil der Patienten mit einem Schmerzrückgang war in der Abirateron-Gruppe statistisch signifikant höher als in der Placebo-Gruppe (44% gegenüber 27%, p = 0,0002). Ein Responder auf eine Schmerztherapie war definiert als Patient, bei dem ein Rückgang der Schmerzen um mindestens 30% gegenüber dem Ausgangswert auf der Skala für den stärksten Schmerz im BPI-Schmerz-Score (BPI-SF) über die letzten 24 Stunden ohne Erhöhung der Analgetika bei zwei aufeinander folgenden Bewertungen im Abstand von vier Wochen beobachtet werden konnte. Nur Patienten mit einem Schmerzausgangswert von > 4 und mindestens einem nach dem Schmerzausgangswert erhobenen Wert gingen in die Bewertung zum Schmerzrückgang ein (n = 512).

Ein geringerer Anteil der mit Abirateron behandelten Patienten verzeichnete im Vergleich zu placebobehandelten Patienten eine Schmerz-Progression nach 6 (22% gegenüber 28%), 12 (30% gegenüber 38%) und 18 Monaten (35% gegenüber 46%). Schmerz-Progression war definiert als Zunahme von > 30% gegenüber dem Ausgangswert auf der Skala für den stärksten Schmerz im BPI-Schmerz-Score (BPI-SF) über die letzten 24 Stunden ohne Verringerung der Analgetika bei zwei aufeinander folgenden Besuchen oder einer Erhöhung der Analgetika um > 30% bei zwei aufeinander folgenden Besuchen. Die Zeit bis zur Schmerz-Progression beim 25. Perzentil betrug in der Abirateron-Gruppe 7,4 Monate und in der Placebo-Gruppe 4,7 Monate.

Skelettale Ereignisse

Verglichen mit der Placebo-Gruppe hatte ein kleinerer Anteil der Patienten in der Abirateron-Gruppe skelettale Ereignisse nach 6 Monaten (18% gegenüber 28%), nach 12 Monaten (30% gegenüber 40%) und nach 18 Monaten (35% gegenüber 40%). Die Zeit bis zum ersten skelettalen Ereignis in der 25. Perzentile war in der Abirateron-Gruppe mit 9,9 gegenüber 4,9 Monaten doppelt so hoch wie in der Kontrollgruppe. Ein skelettales Ereignis wurde als pathologische Fraktur, Rückenmarkskom­pression, palliative Knochenbestrahlung oder Operation am Knochen definiert.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Abirateron-haltige Referenzarzne­imittel eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in fortgeschrittenem Prostatakarzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach Gabe von Abirateronacetat wurde die Pharmakokinetik von Abirateron und Abirateronacetat bei gesunden Probanden, bei Patienten mit metastasiertem fortgeschrittenem Prostatakarzinom und bei Probanden ohne Krebserkrankung mit Leberoder Nierenfunktion­sstörung untersucht. Abirateronacetat wird in vivo schnell in den Androgen-Biosynthese-Inhibitor Abirateron umgewandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Resorption

Nach oraler Gabe von Abirateronacetat in nüchternem Zustand beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Abirateron-Konzentration im Plasma etwa 2 Stunden.

Die Gabe von Abirateronacetat mit Nahrungsmitteln führt im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand, abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit, zu einem bis zu 10-fachen (AUC) und bis zu 17-fachen (Cmax) Anstieg der mittleren systemischen Abirateron-Exposition. Angesichts der normalen Variation bei Inhalt und Zusammensetzung der Mahlzeiten führt die Einnahme von Abirateron zusammen mit Mahlzeiten potenziell zu einer sehr variablen Exposition. Daher darf Abirateron nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. Es soll mindestens eine Stunde vor oder frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden. Die Filmtabletten sollen mit Wasser geschluckt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Die Plasma-Proteinbindung von 14C-Abirateron im menschlichen Plasma beträgt 99,8%. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt etwa 5.630 l, was darauf hindeutet, dass sich Abirateron stark im peripheren Gewebe verteilt.

Biotransformation

Nach oraler Gabe von 14C-Abirateronacetat als Kapseln wird Abirateronacetat zu Abirateron hydrolysiert und dann durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation primär in der Leber metabolisiert. Der Großteil der zirkulierenden Radioaktivität (etwa 92%) liegt in Form von Metaboliten von Abirateron vor. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen die beiden Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat und N-Oxid-Abirateron-Sulfat jeweils 43% der gesamten Radioaktivität aus.

Elimination

Die mittlere Halbwertszeit von Abirateron im Plasma beträgt basierend auf Daten von gesunden Probanden etwa 15 Stunden. Nach oraler Gabe von 1.000 mg 14C-Abirateronacetat werden etwa 88% der radioaktiven Dosis in den Fäzes und etwa 5% im Urin gefunden. Die Hauptbestandteile in den Fäzes sind unverändertes Abirateronacetat und Abirateron (etwa 55% bzw. 22% der angewendeten Dosis).

Leberfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Abirateronacetat wurde bei Probanden mit vorbestehender leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktion­sstörung und bei gesunden Kontrollpersonen untersucht. Die systemische Abirateron-Exposition stieg nach einmaliger oraler Gabe von 1.000 mg bei Probanden mit einer vorbestehenden leichten Leberfunktion­sstörung um etwa 11% und bei Probanden mit einer vorbestehenden mäßigen Leberfunktion­sstörung um 260% an. Die mittlere Halbwertszeit von Abirateron verlängert sich bei Probanden mit einer leichten Leberfunktion­sstörung auf etwa 18 Stunden und bei Probanden mit einer mäßigen Leberfunktion­sstörung auf etwa 19 Stunden.

In einer weiteren Studie wurde die Pharmakokinetik von Abirateron bei Probanden mit vorbestehender schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktion­sstörung (n = 8) und bei 8 gesunden Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion untersucht. Verglichen mit den Probanden mit normaler Leberfunktion stieg bei den Probanden mit einer schweren Leberfunktion­sstörung die AUC von Abirateron um etwa 600% an und der Anteil an frei verfügbarem Wirkstoff erhöhte sich um 80%.

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Leberfunktion­sstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Anwendung von Abirateronacetat soll bei Patienten mit mäßiger Leberfunktion­sstörung, bei denen ein Nutzen deutlich das potentielle Risiko überwiegt, sorgfältig überprüft werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Abirateronacetat darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Bei Patienten, die während der Behandlung eine Hepatotoxizität entwickeln, kann eine Unterbrechung der Behandlung und eine Dosisanpassung erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Nierenfunktion­sstörung

Die Pharmakokinetik von Abirateronacetat wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz und festem Hämodialyse-Programm gegenüber Kontrollpersonen mit normaler Nierenfunktion nach der matched-pair -Methode verglichen. Die systemische Exposition von Abirateron stieg nach einmaliger oraler Gabe von 1.000 mg bei Personen mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz nicht an. Die Gabe bei Patienten mit einer Einschränkung der Nierenfunktion, einschließlich einer schweren Einschränkung der Nierenfunktion, erfordert keine Dosisreduktion (siehe Abschnitt 4.2). Allerdings liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit Prostatakarzinom und schwerer Einschränkung der Nierenfunktion vor. Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien waren die zirkulierenden Testosteron-Spiegel signifikant reduziert. Infolgedessen wurden eine Reduzierung der Organgewichte, morphologische und/oder histopathologische Veränderungen an Reproduktionsor­ganen sowie an Nebennieren, Hypophyse und Brustdrüsen beobachtet. Alle Veränderungen waren vollständig oder teilweise reversibel. Die Veränderungen an den Reproduktionsor­ganen und den Androgen-sensitiven Organen sind konsistent mit der Pharmakologie von Abirateron. Alle mit der Behandlung zusammenhängenden hormonellen Veränderungen waren reversibel oder zeigten sich nach einem Regenerationsze­itraum von 4 Wochen rückläufig.

Abirateronacetat führte zu einer Herabsetzung der Fertilität in Reproduktionsstu­dien an männlichen und weiblichen Ratten, welche sich 4 bis 16 Wochen nach Absetzen des Abirateronacetats vollständig zurückbildete.

In einer Studie an Ratten zur Entwicklungsto­xizität beeinflusste Abirateronacetat die Schwangerschaft und führte zu reduziertem Fetalgewicht und Überleben. Es wurden Auswirkungen auf die äußeren Geschlechtsorgane beobachtet, auch wenn Abirateronacetat nicht teratogen war.

In den Studien zur Reproduktions- und Entwicklungsto­xizität an Ratten waren alle Veränderungen in Bezug zu der pharmakologischen Wirkung von Abirateron.

Abgesehen von den Veränderungen der Reproduktionsor­gane, die in allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien beobachtet wurden, lassen die präklinischen Daten, die auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und karzinogenes Potenzial basieren, keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Abirateronacetat nicht karzinogen. In einer 24-monatigen Karzinogenitätsstu­die an Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz für Interstitialzell-Neoplasien in den Hoden. Dieses Ergebnis wird mit der pharmakologischen Wirkung von Abirateron in Verbindung gebracht und ist rattenspezifisch. Bei weiblichen Ratten war Abirateronacetat nicht karzinogen.

Der Wirkstoff Abirateron stellt ein Umweltrisiko für die aquatische Umwelt dar, insbesondere für Fische.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Croscarmellose-Natrium (E 468)

Natriumdodecyl­sulfat

Povidon (E 1201)

Mikrokristalline Cellulose (E 460)

Lactose-Monohydrat

Hochdisperses Siliciumdioxid (E 551)

Magnesiumstearat (E 470b)

Überzug:

Polyvinylalkohol (E 1203)

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350 (E 1521)

Talk (E 553b)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

2 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Die Filmtabletten werden angeboten in:

– Aluminium-OPA/Alu/PVC Blistern mit 28, 30, 56, Bündelpackungen mit 60 (2 Packungen mit 30), 84 (3 Packungen mit 28) und 90 (3 Packungen mit 30) Filmtabletten.

– Aluminium-OPA/Alu/PVC perforierten Einzeldosisblistern mit 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, Bündelpackungen mit 60 × 1 (2 Packungen mit 30 × 1), 84 × 1 (3 Packungen mit 28 × 1) und 90 × 1 (3 Packungen mit 30 × 1) Filmtablette.

– HDPE-Flaschen, verschlossen mit einem kindersicheren Polypropylen (PP)

Schraubverschluss.

– HDPE-Flaschen, verschlossen mit einem kindersicheren Polypropylen (PP)

Schraubverschluss mit einem sauerstoff-absorbierenden Behältnis.

Flaschen mit 30 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Dieses Arzneimittel kann für die aquatische Umwelt ein Risiko 25

darstellen (siehe Abschnitt 5.3).

7. INHABER DER ZULASSUNG

1A Pharma GmbH, 1020 Wien, Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: