Zyloric 300 mg - Tabletten - Zusammengefasste Informationen

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Zyloric 100 mg-Tabletten

1 Tablette enthält 100 mg Allopurinol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Tablette enthält 50 mg Lactose-Monohydrat.

Zyloric 300 mg – Tabletten

1 Tablette enthält 300 mg Allopurinol.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Tablette enthält 150 mg LactoseMonohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Zyloric 100mg – Tabletten:

Runde, weiße bis cremefarbene bikonvexe Tabletten mit Bruchkerbe und auf einer Seite mit der Prägung Z1

Zyloric 300mg – Tabletten:

Runde, weiße bis cremefarbene bikonvexe Tabletten mit Bruchkerbe und auf einer Seite mit der Prägung Z3

Die Bruchkerbe dient nur zum Teilen der Tablette, um das Schlucken zu erleichtern, und nicht zum Teilen in gleiche Dosen.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Erwachsene

Erwachsene, Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 15 kg und darüber

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 15 kg und darüber

Erwachsene

Erwachsene, Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 45 kg und darüber

Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 45 kg und darüber

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Vor Einleiten einer zytotoxischen Therapie wird empfohlen, eine bestehende Hyperurikämie und/oder Hyperurikosurie mit Allopurinol zu korrigieren. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist wichtig, um eine optimale Diurese zu erhalten, und eine Alkalisierung des Urins wird empfohlen, um die Löslichkeit von Urat/Harnsäure zu erhöhen. Die Dosierung von Allopurinol sollte am unteren Ende des empfohlenen Dosierungsschemas liegen.

Wenn eine Urat-Nephropathie oder eine andere pathologische Veränderung die Nierenfunktion einschränkt, ist der Hinweis in Abschnitt 4.2 „Patienten mit Nierenfunktion­sstörung“ zu befolgen. Diese Schritte können das Risiko von Xanthin- und/oder Oxipurinolabla­gerungen reduzieren, die die klinische Situation erschweren (siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8).

Hinweis zur Überwachung

Die Dosierung sollte durch Überwachung der Uratkonzentration im Serum und der Urat/Harnsäures­piegel im Urin in angemessenen Intervallen angepasst werden.

Vor Einleiten einer zytotoxischen Therapie wird empfohlen, eine bestehende Hyperurikämie und/oder Hyperurikosurie mit Allopurinol zu korrigieren. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist wichtig, um eine optimale Diurese zu erhalten und eine Alkalisierung des Urins wird empfohlen, um die Löslichkeit von Urat/Harnsäure zu erhöhen. Die Dosierung von Allopurinol ist am unteren Ende des empfohlenen Dosierungsschemas anzusetzen.

Wenn eine Urat-Nephropathie oder eine andere pathologische Veränderung die Nierenfunktion eingeschränkt hat, ist der Hinweis in Abschnitt 4.2 „Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktion­sstörung“ zu befolgen. Diese Schritte können das Risiko von Xanthin- und/oder Oxipurinolabla­gerungen reduzieren, die die klinische Situation erschweren (siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.8).

Hinweis zur Überwachung

Die Dosierung sollte durch Überwachung der Uratkonzentration im Serum und der Urat-/Harnsäurespiegel im Urin in angemessenen Intervallen angepasst werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Tabletten werden unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit nach einer Mahlzeit eingenommen. Bei Überschreiten der Tagesgesamtdosis von 300 mg Allopurinol und beim Auftreten von Magen-Darm-Unverträglichkeiten ist die Dosis über den Tag verteilt zu verabreichen.

Die Dauer der Behandlung richtet sich nach der Grunderkrankung. Zur Verhinderung der Bildung von Calciumoxalat- und Harnsäuresteinen sowie bei primärer Hyperurikämie und Gicht ist in den meisten Fällen eine Dauertherapie erforderlich. Bei sekundärer Hyperurikämie wird eine vorübergehende Behandlung entsprechend der Dauer der erhöhten Harnsäurewerte empfohlen.

4.3 Gegenanzeigen

Zyloric 300 mg -Tabletten

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Nach neueren Literatur-Empfehlungen erübrigt sich unter einem Serumharnsäurewert von 535 Limol/l (entspr. 9 mg/100 ml) die medikamentöse Behandlung, sofern Diätvorschriften eingehalten werden und keine Nierenschäden vorliegen. Nahrungsmittel mit hohem Puringehalt (z.B. Innereien wie Bries, Niere, Hirn, Leber, Herz und Zunge sowie Fleischextrakt) und Alkohol (insbesondere Bier, da hierdurch Guanosin, ein Ribonukleosid, aufgenommen wird, das den Harnsäurespiegel stark erhöht) sollten vermieden werden.

Überempfindlichke­itssyndrom, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)

Bei Auftreten von allergischen Reaktionen (z.B. Exanthem) muss die Behandlung mit Zyloric sofort abgesetzt werden, weil sonst schwerwiegende Überempfindlichke­itsreaktionen (einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)) und ein Überempfindlichke­itssyndrom (auch bekannt als DRESS [Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms]) auftreten können (siehe Abschnitt 4.8).

Überempfindlichke­itsreaktionen auf Allopurinol können in vielen verschiedenen Formen einschließlich makulopapulösem Exanthem, Überempfindlichke­itssyndrom (auch bekannt als DRESS) und SJS/TEN auftreten.

HLA-B*58:01-Allel

Es wurde gezeigt, dass das HLA-B*5801-Allel mit dem Risiko in Verbindung steht, ein Allopurinol-assoziiertes Hypersensitivitätssyn­drom oder SJS/TEN zu entwickeln. Die Häufigkeit des Vorkommens des Allels HLA-B*5801 variiert stark zwischen verschiedenen ethnischen Bevölkerungsgrup­pen: bis zu 20 % in der Population der Han-Chinesen, 8 bis 15 % bei den Thai, etwa 12 % in der Population der Koreaner und 1 bis 2 % der Individuen japanischer oder europäischer Abstammung.

Ein Screening auf HLA-B*5801 sollte vor Beginn einer Behandlung mit Allopurinol bei Patientensubgruppen mit bekannter hoher Prävalenz dieses Allels erwogen werden. Eine chronische Nierenkrankheit kann das Risiko bei diesen Patienten möglicherweise noch weiter erhöhen. Falls bei Patienten mit Abstammung von Han-Chinesen, Thai oder Koreanern keine Möglichkeit zur Genotypisierung hinsichtlich HLA-B*5801 besteht, sollte vor Beginn einer Therapie der Nutzen sorgfältig abgewogen werden und er sollte die möglichen höheren Risiken übersteigen. Bei anderen Patientenpopu­lationen ist die Genotypisierung nicht etabliert.

Wenn bei einem Patienten bekannt ist, dass er Träger eines HLA-B*5801-Allels ist (insbesondere bei Abstammung von Han-Chinesen, Thai oder Koreanern), sollte Allopurinol nur angewendet werden, wenn keine sinnvollen therapeutischen Alternativen zur Verfügung stehen und der Nutzen die Risiken übersteigt. Es ist dann eine besondere Überwachung des Patienten hinsichtlich der Ausbildung eines Hypersensitivitätssyn­droms oder SJS/TEN erforderlich und der Patient ist darüber zu informieren, die Therapie bei den ersten Anzeichen von entsprechenden Symptomen sofort abzubrechen.

SJS/TEN kann auch bei Patienten auftreten, die negativ für HLA-B*5801 sind, unabhängig von ihrer ethnischen Herkunft.

Eingeschränkte Nieren- und/oder Leberfunktion

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion sowie bei bestehenden Blutbildungsstörun­gen. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nieren- und/oder Leberfunktion sind die entsprechenden Dosierungsempfeh­lungen zu beachten (siehe Abschnitt 4.2). Insbesondere bei Patienten, die wegen Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz z.B. mit ACE-Hemmern oder Diuretika behandelt werden, sollte die Verabreichung von Allopurinol mit Vorsicht erfolgen, da bei dieser Patientengruppe eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann.

Eine chronische Niereninsuffizienz und eine gleichzeitige Anwendung von Diuretika, insbesondere Thiazide, wurden mit einem erhöhten Risiko für durch Allopurinol induzierte SJS/TEN und andere schwere Überempfindlichke­itsreaktionen in Zusammenhang gebracht.

Asymptomatische Hyperurikämie

Eine asymptomatische Hyperurikämie an sich wird im Allgemeinen nicht als Indikation für die Anwendung von Allopurinol angesehen. Eine Veränderung der Flüssigkeitszufuhr sowie der Ernährung zusammen mit der Behandlung der zugrundeliegenden Ursache können die Erkrankung korrigieren.

Die Harnmenge sollte bei Nephrolithiasis und Gichtniere mindestens 2 Liter pro Tag betragen.

Xanthinablagerung

Um erhöhte Harnsäurekonzen­trationen im Serum oder Urin die z.B. bei der Strahlen- oder Chemotherapie von Neoplasmen sowie bei dem Lesch-Nyhan-Syndrom auftreten können zu vermeiden, ist zusätzlich zur Verabreichung von Allopurinol auf eine reichliche Flüssigkeitszufuhr zur Gewährleistung einer ausreichenden Diurese zu achten. Darüber hinaus kann eine Alkalisierung des Harns durch Verbesserung der Löslichkeit von Urat/Harnsäure zur vermehrten Ausscheidung dieser Substanzen mit dem Urin beitragen.

Wenn Urat-Nephropathie oder eine andere pathologische Veränderung vorliegt, die bereits eine Nierenfunktion­sstörung verursacht hat, muss die Dosierung entsprechend der Nierenfunktion­sparameter angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Akute Gichtanfälle

Beim Vorliegen von akuten Gichtanfällen sollte die Behandlung mit Allopurinol erst nach deren vollständigem Abklingen begonnen werden, weil weitere Anfälle ausgelöst werden können.

Zu Beginn der Behandlung mit Allopurinol, wie auch mit urikosurisch wirkenden Arzneimitteln, können akute Anfälle von Gichtarthritis ausgelöst werden. Deshalb ist es ratsam, mindestens während der ersten 4 Behandlungswochen gleichzeitig Analgetika oder Colchicin prophylaktisch zu geben. Für die geeignete Dosierung und Vorsichtsmaßnahmen sowie Warnhinweise sollte die Literatur herangezogen werden.

Wenn Patienten unter Allopurinol einen akuten Anfall erleiden, sollte die Behandlung währenddessen mit der gleichen Dosis unter gleichzeitiger Gabe geeigneter Antiinflammatorika fortgesetzt werden.

Auswirkungen von Harnsäurenieren­steinen

Bei großen Harnsäuresteinen im Nierenbecken ist nicht auszuschließen, dass sich Teile der infolge einer Allopurinol-Behandlung aufgelösten Steine im Harnleiter festsetzen können.

Erkrankungen der Schilddrüse

Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Allopurinol (5,8 %) in einer offenen LangzeitVerlänge­rungsstudie wurden erhöhte TSH-Werte (> 5,5 uIE/ml) beobachtet. Bei der Anwendung von Allopurinol bei Patienten mit veränderter Schilddrüsenfun­ktion ist Vorsicht geboten.

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

6-Mercaptopurin und Azathioprin

Azathioprin wird zu 6-Mercaptopurin metabolisiert, das durch Xanthinoxidase inaktiviert wird. Wird neben Zyloric gleichzeitig 6-Mercaptopurin oder Azathioprin (Immunsuppressivum) eingenommen, muss deren Dosis auf 1/4 der sonst üblichen Dosis gesenkt werden, da durch die Inhibierung von Xanthinoxidase ihre Aktivität verlängert wird.

Vidarabin (Adenin-Arabinosid)

Es gibt Hinweise auf eine erhöhte Plasmahalbwertszeit von Vidarabin in Anwesenheit von Allopurinol. Bei gleichzeitiger Anwendung der beiden Wirkstoffe ist besondere Vorsicht geboten, um vermehrte toxische Nebenwirkungen rechtzeitig zu erkennen.

Salicylate und Urikosurika

Oxipurinol, der Metabolit von Allopurinol und selbst therapeutisch wirksam, wird über die Niere ausgeschieden, ähnlich wie Urat (Salz der Harnsäure). Folglich können Arzneimittel mit urikosurischer Wirksamkeit, wie Probenecid oder Salicylat in hohen Dosen, die Ausscheidung von Oxipurinol beschleunigen. Das kann die therapeutische Wirksamkeit von Allopurinol herabsetzen, allerdings muss die Bedeutung im einzelnen Fall beurteilt werden.

Chlorpropamid

Insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion besteht ein erhöhtes Risiko, dass die hypoglykämische Wirkung des Antidiabetikums Chlorpropamid durch die gleichzeitige Gabe von Allopurinol verlängert wird, weil Allopurinol und Chlorproamid, um die Ausscheidung in den Nierentubuli konkurrieren.

Antikoagulantien vom Cumarin-Typ (Vitamin-K-Antagonisten)

Es gibt wenige Berichte über eine verstärkte Wirkung von Warfarin und anderen Antikoagulantien des Cumarin-Typs bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol. Aus diesem Grund müssen alle Patienten unter Antikoagulanti­entherapie sorgfältig beobachtet werden.

Phenytoin

Allopurinol kann die Oxidation von Phenytoin in der Leber inhibieren, jedoch wurde die klinische Signifikanz bisher nicht belegt.

Theophyllin

Eine Inhibierung des Theophyllin-Stoffwechsels wurde berichtet. Der Wechselwirkun­gsmechanismus kann dahingehend erklärt werden, dass Xanthinoxidase in der Biotransformation von Theophyllin beim Menschen involviert ist. Der TheophyllinPlas­maspiegel sollte bei Patienten zu Behandlungsbeginn mit Allopurinol oder bei Erhöhung der Allopurinol-Dosis beobachtet werden.

Ampicillin /Amoxicillin

Bei Patienten, die gleichzeitig Ampicillin oder Amoxicillin und Allopurinol einnehmen, wurde ein häufigeres Auftreten von Hautausschlägen, verglichen mit Patienten, die nicht beide Arzneimittel gleichzeitig einnehmen, festgestellt. Die Ursache dieser Assoziation ist nicht bekannt. Deshalb wird empfohlen, dass Patienten unter Allopurinolthe­rapie, sofern möglich, eine Alternative zu Ampicillin oder Amoxicillin erhalten.

Zytostatika

Bei Gabe von Allopurinol und Zytostatika (z. B. Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bleomycin, Procarbazin, Alkylhalogenide) treten Blutbildverände­rungen häufiger auf als bei Einzelgabe der Wirkstoffe.

Blutbildkontrollen sind daher in regelmäßigen Zeitabständen durchzuführen.

Cyclosporin

Berichte weisen darauf hin, dass die Plasmakonzentration von Cyclosporin unter gleichzeitiger Allopurinol-Gabe erhöht sein kann. Die Möglichkeit einer erhöhten Cyclosporin-Toxizität sollte bei gleichzeitiger Gabe der Arzneimittel berücksichtigt werden.

Didanosin

Bei gesunden Freiwilligen und HIV-Patienten waren die Plasma Didanosin Cmax und AUC-Werte bei gleichzeitiger Allopurinol Behandlung (300 mg täglich) ungefähr verdoppelt, ohne Einfluss auf die terminale Halbwertszeit. Daher können, bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol, Dosisverminderungen von Didanosin notwendig sein.

Diuretika

Eine Wechselwirkung zwischen Allopurinol und Furosemid, die zu erhöhten Serumuratspiegeln und erhöhten Oxipurinolspiegeln im Plasma führt, wurde berichtet.

Ein erhöhtes Risiko einer Überempfindlichkeit wurde gemeldet, wenn Allopurinol zusammen mit Diuretika, insbesondere Thiazide, verabreicht wurde, vor allem bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz.

Inhibitoren des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE-Hemmer)

Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol und ACE-Hemmern, z. B. Captopril, kann das Risiko von Hautreaktionen erhöht sein, besonders in Fällen von chronischer Niereninsuffizienz.

Aluminiumhydroxid

Allopurinol kann bei gleichzeitiger Einnahme von Aluminiumhydroxid eine eingeschränkte Wirkung haben. Zwischen der Einnahme beider Arzneimittel sollten mindestens 3 Stunden liegen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Für die Sicherheit von Allopurinol bei einer Schwangerschaft des Menschen liegen keine ausreichenden Nachweise vor, auch wenn es viele Jahre ohne offensichtliche negative Folgen häufig angewendet wurde. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Da Allopurinol in den Purinstoffwechsel eingreift und das potentielle Risiko für den Menschen unbekannt ist, sollte Allopurinol nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Allopurinol und sein Metabolit Oxipurinol gehen in die Muttermilch über. Bei Frauen, die Allopurinol in Dosen von 300 mg/Tag einnahmen, wurden Konzentrationen von 1,4 mg/Liter Allopurinol und 53,7 mg/Liter Oxipurinol in der Muttermilch nachgewiesen. Jedoch wurde bei Säuglingen keine Wirkung aufgezeigt. Während der Stillzeit wird Allopurinol nicht empfohlen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Während der Einnahme von Allopurinol können unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel oder Ataxie auftreten. Die Einnahme von Allopurinol kann das Reaktionsvermögen möglicherweise soweit vermindern, dass die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein können.

4.8 Nebenwirkungen

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zu Grunde gelegt: Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis, <1/10); gelegentlich (>1/1.000 bis, <1/100); selten (>1/10.000 bis, <1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit Allopurinol sind in der gesamten behandelten Bevölkerung selten und meistens leicht. Die Inzidenz ist bei Vorliegen einer Nieren- und/oder Lebererkrankun­g höher.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

1. Sehr selten wurde das Auftreten von Thrombozytopenie, Agranulozytose und aplastischer Anämie berichtet, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion. Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer besonders sorgfältigen Überwachung dieser Patientengrupp.

2. Eine verzögerte Multi-Organ-Hypersensitivitätsstörung (bekannt als Hypersensitivitätssyn­drom oder DRESS) mit Fieber, Ausschlägen, Vaskulitis, Lymphadenopathie, Pseudolymphom, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepatosplenome­galie, abweichenden Leberfunktion­swerten und dem Syndrom des verschwindenden Gallengangs (Zerstörung und Verschwinden der intrahepatischen Gallengänge) trat in verschiedenen Kombinationen auf. Andere Organe können ebenfalls betroffen sein (z. B. Leber, Lunge, Nieren, Pankreas, Myokard, Dickdarm). Beim Auftreten dieser Symptome – dies ist zu jeden Zeitpunkt der Behandlung möglich – muss Zyloric sofort und dauerhaft abgesetzt werden.

Eine Reprovokation sollte bei Patienten mit dem Hypersensitivitätssym­drom und SJS/TEN nicht erfolgen. Zur Behandlung der hypersensivitätsbe­dingten Hautreaktionen können Kortikosteroide eingesetzt werden. Beim Auftreten von allgemeinen Hypersensivitätsre­aktionen lagen in der Regel Nieren- und/oder Leberfunktion­sstörungen vor, insbesondere wenn es zu einem letalen Ausgang kam.

3. Ein angioimmunoplas­tisches T-Zell-Lymphom wurde nach der Biopsie einer generalisierten Lymphadenopathie sehr selten beschrieben. Nach Absetzen von Zyloric scheint es reversibel zu sein.

4. In frühen klinischen Studien wurden Übelkeit und Brechreiz gemeldet. Weitere Berichte deuten darauf hin, dass diese Reaktion kein signifikantes Problem darstellt und vermieden werden kann, indem Zyloric nach den Mahlzeiten eingenommen wird.

5. Eine hepatische Dysfunktion wurde ohne offensichtlichen Nachweis einer generalisierteren Überempfindlichkeit berichtet.

6. Zu den am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen gehören Hautreaktionen, die zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung auftreten können. Sie können juckend, makulopapulös, manchmal schuppenartig, manchmal Purpura-ähnlich und selten exfoliativ sein, wie das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse (SJS/TEN). Sollte ein Patient Anzeichen oder Symptome von SJS/TEN oder anderer schwerer Überempfindlichke­itsreaktionen entwickeln, sollte Allopurinol UNVERZÜGLICH abgesetzt werden. Das höchste Risiko für SJS/TEN oder andere schwere Überempfindlichke­itsreaktionen besteht in den ersten Behandlungswochen. Die besten Ergebnisse bei der Behandlung solcher Reaktionen werden durch eine frühe Diagnose und ein sofortiges Absetzen des vermuteten Arzneimittels erzielt. Wenn die Allopurinol-Behandlung aufgrund von leichten Hautreaktionen abgesetzt wurde (d. h. keine Anzeichen oder Symptome von SJS/TEN oder einer anderen schweren Überempfindlichke­itsreaktion), kann Allopurinol in einer niedrigen Dosis (z. B. 50 mg/Tag) wieder eingeleitet und schrittweise erhöht werden. Das Allel HLA-B*5801 steht nachweislich für das

Risiko, ein Allopurinol-bedingtes Hypersensitivitätssyn­drom und SJS/TEN zu entwickeln. Die Verwendung einer Genotypisierung als Screening-Werkzeug, um Entscheidungen über die Behandlung mit Allopurinol zu treffen, ist nicht etabliert. Wenn die ursprünglichen Symptome erneut auftreten, sollte Allopurinol DAUERHAFT abgesetzt werden, da weitere schwere Überempfindlichke­itsreaktionen auftreten können (siehe Abschnitt 4.8 Erkrankungen des Immunsystems). Wenn SJS/TEN oder andere schwere Überempfindlichke­itsreaktionen nicht ausgeschlossen werden können, sollte Allopurinol aufgrund der Möglichkeit einer schweren oder sogar tödlichen Reaktion NICHT erneut eingeleitet werden. Die klinische Diagnose von SJS/TEN oder einer anderen schweren Überempfindlichke­itsreaktion bleiben die Basis der Entscheidungsfin­dung.

7. Angioödeme wurden mit und ohne Anzeichen und Symptome einer generalisierteren Überempfindlichke­itsreaktion berichtet.

8. Fieber wurde mit und ohne Anzeichen und Symptome einer generalisierteren Überempfindlichke­itsreaktion auf Zyloric berichtet (siehe Abschnitt 4.8 Erkrankungen des Immunsystems).

9. Bei Auftreten von erhöhtem Thyreotropin (TSH) in den entsprechenden Studien wurden weder Auswirkungen auf den Spiegel von freiem T4 noch TSH-Spiegel, die auf eine subklinische Hypothyreose hindeuten, gemeldet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das: Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: anzuzeigen.

4.9. Überdosierung

Symptome und Anzeichen

Ein spezielles Antidot ist nicht bekannt. Nach Einnahme einer Einzeldosis von 20 g traten bei einem Patienten Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Schwindel auf. Bei einem weiteren Patienten hatte die Einnahme von 22,5 g Allopurinol keine unerwünschten Wirkungen zur Folge.

Behandlung

Beim Verdacht auf Vorliegen einer Vergiftung, besonders in Fällen bei Komedikation mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin, kann dem Patienten beim Erbrechen geholfen werden oder es können Magenspülungen angewendet werden, zusätzlich zur Verabreichung von Aktivkohle und Natriumphosphat (nur wenn die Einnahme nicht länger als eine Stunde zurück liegt).

Extensive Resorption von Allopurinol kann die Xanthinoxidase­aktivität beträchtlich hemmen, was zu keinen Nebenwirkungen führt, außer es beeinflusst gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, insbesondere Azathioprin oder 6-Mercaptopurin. In solchen Fällen sollte das Risiko einer verstärkten Wirkung erkannt werden.

Maximale Diurese stimuliert die Ausscheidung von Allopurinol und seinen Metaboliten.

Falls notwendig kann eine Hämodialyse durchgeführt werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Gichtmittel, Urikostatika, ATC-Code: M04AA01

Wirkmechanismus

Allopurinol und sein Hauptmetabolit Oxipurinol verringern die Harnsäurebildung durch Hemmung des Enzyms Xanthinoxidase, das bei der Oxidation von Hypoxanthin zu Harnsäure eine wichtige Rolle spielt. Infolgedessen werden Harnsäure- und Uratspiegel in den Körperflüssigkeiten und im Urin gesenkt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Zusätzlich zur Hemmung des Purinabbaus kann bei einigen Patienten, die de novo Purinbiosynthese durch Hemmung der Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase unterdrückt werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Allopurinol ist wirksam, wenn es oral verabreicht wird und wird schnell aus dem oberen Gastrointesti­naltrakt resorbiert. In Studien wurde Allopurinol im Plasma 30 – 60 Minuten nach Verabreichung nachgewiesen. Die geschätzte Bioverfügbarkeit variiert von 67 % bis 90 %. Etwa 1,5 Stunden nach oraler Allopurinol-Einnahme wird der AllopurinolPlas­maspitzenspie­gel erreicht, der jedoch schnell abfällt, so dass nach ca. 6 Stunden kaum noch Allopurinol im Plasma nachweisbar ist. Oxipurinol-Plasmaspitzenwerte werden etwa 3 –5 Stunden nach der oralen Allopurinol-Einnahme gemessen und halten viel länger an.

Verteilung

Die Bindung von Allopurinol an Plasmaproteine ist vernachlässigbar und daher ist es wahrscheinlich, dass Abweichungen in der Proteinbindung die Clearance nicht signifikant verändern. Das angenommene Verteilungsvolumen von Allopurinol beträgt etwa 1,6 l/kg, was auf eine relativ große Aufnahme in das Gewebe schließen lässt.

Allopurinolkon­zentrationen im Gewebe wurden bei Menschen nicht berichtet, aber es ist wahrscheinlich, dass Allopurinol und Oxipurinol in den höchsten Konzentrationen in der Leber und der Darmschleimhaut vorhanden sein werden, wo die Xanthinoxidase­aktivität hoch ist.

Biotransformation

Der Hauptmetabolit von Allopurinol ist Oxipurinol. Zu den anderen Metaboliten von Allopurinol gehören Allopurinol-Ribosid und Oxipurinol-7-Ribosid.

Elimination

Etwa 20% des verabreichten Allopurinols wird mit den Faeces ausgeschieden. Die Ausscheidung von Allopurinol erfolgt hauptsächlich über die metabolische Umwandlung zu Oxipurinol durch Xanthinoxidase und Aldehydoxidase, weniger als 10% des Wirkstoffes werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Allopurinol hat eine Plasmahalbwertszeit von ungefähr 0,5–1,5 Stunden.

Oxipurinol ist ein weniger potenter Inhibitor der Xanthinoxidase als Allopurinol, aber seine Plasmahalbwertszeit ist weit mehr verlängert. Der geschätzte Bereich liegt beim Menschen zwischen 13 und 30 Stunden. Aus diesem Grund wird die effektive Hemmung der Xanthinoxidase bei einer täglichen Einmalgabe von Allopurinol über 24 Stunden beibehalten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion akkumuliert Oxipurinol allmählich bis ein Steadystate des Plasmaoxipuri­nolspiegels erreicht ist. Jene Patienten, die täglich 300 mg Allopurinol einnehmen, weisen im Allgemeinen eine Plasmaoxipuri­onolkonzentra­tion von 5–10 mg/Liter auf.

Oxipurinol wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden, hat aber eine lange Eliminationshal­bwertszeit, weil es der tubulären Rückresorption unterliegt. Die berichteten Werte für die Eliminationshal­bwertzeit liegen im Bereich von 13,6 – 29 Stunden. Die große Diskrepanz dieser Werte kann durch das unterschiedliche Studiendesign und/oder durch individuelle Kreatinin-Clearence der Patienten erklärt werden.

Bei Patienten mit Nierenfunktion­seinschränkun­gen ist die Allopurinol und Oxipurinol Clearence in hohem Maße herabgesetzt, was zu höheren Plasmawerten während der chronischen Therapie führt. Bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung mit einer Kreatinin-Clearance von 10 – 20 ml/min wurden nach Gabe von 300 mg Allopurinol/Tag über einen längeren Zeitraum eine Oxipurinol-Plasmakonzentration von 30 mg/l gemessen. Das ist in etwa die Konzentration, die nach Gabe von 600 mg Allopurinol/Tag bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erreicht wird. Bei Verabreichung von Allopurinol an Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist deshalb eine entsprechende Reduktion der Dosis (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung und Art der Anwendung) nötig.

Die Kinetik des Wirkstoffes wird wahrscheinlich nicht durch etwas anderes als durch eine Verschlechterung der Nierenfunktion verändert (siehe Abschnitt 5.2 „Pharmakokinetik bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörung“).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Karzinogenese, Mutagenese

Zytogenetische Studien zeigen, dass Allopurinol in vitro bei Konzentrationen von bis zu 100 Mikrogramm/ml und in vivo bei Dosen von bis zu 600 mg/Tag für einen mittleren Zeitraum von 40 Monaten keine Chromosomenano­malien in humanen Blutzellen induziert.

Allopurinol bildet in vitro keine Nitrosoverbindungen oder beeinflusst die Lymphozytentran­sformation in vitro.

Nachweise biochemischer und anderer zytologischer Untersuchungen deuten stark darauf hin, dass Allopurinol in keiner Phase des Zellzyklus schädliche Auswirkungen auf die DNA hat und nicht mutagen ist.

Bei Mäusen und Ratten, die mit Allopurinol für bis zu 2 Jahre behandelt wurden, wurde keine nachgewiesen.

Teratogenität

Eine Studie an Mäusen, die_intraperi­toneale Dosen von 50 oder 100 mg/kg an den Tagen 10 oder 13 der Gestation erhielten, führte zu Anomalien bei Föten, jedoch wurden in einer ähnlichen Studie bei Ratten mit einer Dosis von 120 mg/kg am Tag 12 der Gestation keine Anomalien beobachtet. Umfassende Studien zu hohen oralen Dosen von Allopurinol bei Mäusen mit bis zu 100 mg/kg/Tag, Ratten mit bis zu 200 mg/kg/Tag und Kaninchen mit bis zu 150 mg/kg/Tag während der Tage 8 bis 16 der Gestation führten zu keinen teratogenen Wirkungen.

Eine in-vitro -Studie unter Verwendung von Speicheldrüsen von Mäuseföten in der Kultur zur Feststellung einer Embryotoxizität legt nahe, dass nicht zu erwarten ist, dass Allopurinol eine Embryotoxizität ohne eine maternale Toxizität verursacht.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Povidon und Magnesiumstearat

Lactose-Monohydrat, Maisstärke, Povidon und Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 25 °C lagern.

Arzneimittel in der Originalverpackung aufbewahren.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Zyloric 100mg – Tabletten: PVC-Blisterpackung mit Aluminiumfolie, Packungen zu 20 und 100 Stück

Zyloric 300mg – Tabletten: PVC-Blisterpackung mit Aluminiumfolie, Packungen zu 30 und 90 Stück

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24,

Irland

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Zyloric 100mg – Tabletten: Z.Nr.: 13.512

Zyloric 300mg – Tabletten: Z.Nr.: 15.555

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Zyloric 100mg – Tabletten:

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. 07. 1967

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30.07.2009

Zyloric 300mg – Tabletten:

Datum der Erteilung der Zulassung: 12. 08. 1974

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 30.07.2009

10. STAND DER INFORMATION

Dezember 2021

Mehr Informationen über das Medikament Zyloric 300 mg - Tabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 15555
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Aspen Pharma Trading Limited, Lake Drive, Citywest Business Campus 3016, 24 Dublin, Irland