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Zonibon 100 mg-Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

Enthält den aktiven Wirkstoff:

ATC-Gruppe:

Dostupné balení:

Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Zonibon 100 mg-Hartkapseln

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Zonibon 25 mg-Hartkapseln

Zonibon 50 mg-Hartkapseln

Zonibon 100 mg-Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Zonibon 25 mg-Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 25 mg Zonisamid.

Zonibon 50 mg-Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 50 mg Zonisamid.

Zonibon 100 mg-Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 100 mg Zonisamid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel

Zonibon 25 mg-Hartkapseln

Hartgelatinekapseln Größe 4 (14,3 × 5,3 mm) mit weißem bis gebrochen weißem, opakem Kapseloberteil und Kapselunterteil mit dem schwarzen Aufdruck „A730“ auf dem Kapseloberteil. Die Kapseln beinhalten ein weißes bis gebrochen weißes körniges Pulver.

Zonibon 50 mg-Hartkapseln

Hartgelatinekapseln Größe 3 (15,9 × 5,8 mm) mit grauem, opakem Kapseloberteil und weißem bis gebrochen weißem, opakem Kapselunterteil mit dem schwarzen Aufdruck „A735“ auf dem Kapseloberteil. Die Kapseln beinhalten ein weißes bis gebrochen weißes körniges Pulver.

Zonibon 100 mg-Hartkapseln

Hartgelatinekapseln Größe 1 (19,4 × 6,9 mm) mit weißem bis gebrochen weißem, opakem Kapseloberteil und Kapselunterteil mit dem schwarzen Aufdruck „A740“ auf dem Kapseloberteil. Die Kapseln beinhalten ein weißes bis gebrochen weißes körniges Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zonibon wird angewendet in der

– Monotherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie (siehe Abschnitt 5.1);

– Zusatztherapie für die Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung – Erwachsene

Dosissteigerung und Erhaltungsdosis

Bei Erwachsenen kann Zonibon als Monotherapie eingesetzt oder zu einer bestehenden Therapie hinzugefügt werden. Die Dosis ist auf Basis der klinischen Wirkung aufzutitrieren. Die empfohlenen Dosissteigerungen und Erhaltungsdosen sind in Tabelle 1 aufgelistet. Einige Patienten, insbesondere diejenigen, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, können bereits auf geringere Dosierungen ansprechen.

Absetzen von Zonibon

Muss die Behandlung mit Zonibon beendet werden, hat dies schrittweise zu geschehen (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien an erwachsenen Patienten wurden Dosisreduktionen von 100 mg in wöchentlichen Abständen bei gleichzeitiger Anpassung der Dosierungen anderer Antiepileptika vorgenommen (sofern dies erforderlich war).

Tabelle 1. Erwachsene – empfohlenes Dosissteigerungs- und Erhaltungsregime

Behandlungsregime

Titrationsphase

Übliche Erhaltungsdosis

Monotherapie

– Neu diagnostiziert, Erwachsene

Woche 1 + 2

Woche 3 + 4

Woche 5 + 6

300 mg/Tag (einmal täglich). Wenn eine höhere Dosis erforderlich ist: in zweiwöchigen Abständen mit Dosissteigerun­gsschritten von 100 mg auf bis zu maximal 500 mg erhöhen.

100 mg/Tag

(einmal täglich)

200 mg/Tag (einmal täglich)

300 mg/Tag

(einmal täglich)

Zusatztherapie

– mit CYP3A4-Induktoren

(siehe Abschnitt 4.5)

Woche 1

Woche 2

Woche 3 bis 5

300 bis 500 mg/ Tag (einmal täglich oder aufgeteilt auf zwei Dosen).

50 mg/Tag (aufgeteilt auf zwei Dosen)

100 mg/Tag (aufgeteilt auf zwei Dosen)

Steigerung in wöchentlichen Abständen in Schritten von 100 mg

– ohne CYP3A4-Induktoren; oder mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Woche 1 + 2

Woche 3 + 4

Woche 5 bis 10

300 bis 500 mg/ Tag (einmal täglich oder aufgeteilt auf zwei Dosen).

Einige Patienten sprechen eventuell auf niedrigere Dosen an.

50 mg/Tag (aufgeteilt auf zwei Dosen)

100 mg/Tag (aufgeteilt auf zwei Dosen)

Steigerung in zweiwöchigen Abständen in Schritten bis zu 100 mg

Allgemeine Dosierungsempfeh­lungen für Zonibon bei speziellen Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (ab 6 Jahren)

Dosissteigerung und Erhaltungsdosis

Zonibon muss zu einer bestehenden Therapie für Kinder ab 6 Jahren hinzugefügt werden. Die Dosis ist auf Basis der klinischen Wirkung aufzutitrieren. Die empfohlenen Dosissteigerungen und Erhaltungsdosen sind in Tabelle 2 aufgelistet. Einige Patienten, insbesondere diejenigen, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, können bereits auf geringere Dosierungen ansprechen.

Behandelnde Ärzte müssen Kinder und deren Eltern/Betreuer auf die in einem Kasten speziell hervorgehobenen Hinweise für Patienten zur Hitzschlagver­meidung in der Gebrauchsinfor­mation aufmerksam machen (siehe Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche).

Tabelle 2. Kinder und Jugendliche (ab 6 Jahren) – empfohlenes Dosissteigerungsund Erhaltungsregime

Behandlungsregime

Titrationsphase

Übliche Erhaltungsdosis

Zusatztherapie – mit CYP3A4-Induktoren (siehe Abschnitt 4.5)

Woche 1

Woche 2 bis 8

Patienten mit einem Körpergewicht von 20 bis 55 kga

Patienten mit einem Körpergewicht > 55 kg

1 mg/kg/Tag (einmal täglich)

Steigerung in wöchentlichen Abständen in Schritten von 1 mg/kg

6 bis 8 mg/kg/Tag (einmal täglich)

300 bis 500 mg/Tag (einmal täglich)

– ohne CYP3A4-Induktoren

Woche 1 + 2

Wochen > 3

6 bis 8 mg/kg/Tag (einmal täglich)

300 bis 500 mg/Tag (einmal täglich)

1 mg/kg/Tag (einmal täglich)

Steigerung in zweiwöchigen Abständen in Schritten von 1 mg/kg

Hinweis:

a. Damit eine Aufrechterhaltung der therapeutischen Dosis gewährleistet ist, ist das Gewicht des Kindes regelmäßig zu kontrollieren und die Dosis an etwaige Gewichtsveränd­erungen bis zu einem Körpergewicht von 55 kg anzupassen. Das Dosisschema beträgt 6 bis 8 mg/kg/Tag bis zu einer Höchstdosis von 500 mg/Tag.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zonisamid bei Kindern unter 6 Jahren oder einem Körpergewicht unter 20 kg ist bisher noch nicht erwiesen.

Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 20 kg liegen nur eingeschränkte Daten aus klinischen Studien vor. Daher ist bei der Behandlung von Kindern ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht unter 20 kg Vorsicht geboten.

Mit den handelsüblichen Dosisstärken von Zonibon-Kapseln ist es nicht immer möglich, die genaue berechnete Dosis zu erzielen. In diesen Fällen wird deshalb empfohlen, die Gesamtdosis Zonibon auf die nächste höhere oder niedrigere verfügbare Dosis, die mit den handelsüblichen Dosisstärken von Zonibon-Kapseln (25 mg, 50 mg und 100 mg) erzielt werden kann, auf- oder abzurunden.

Absetzen von Zonibon

Muss die Behandlung mit Zonibon beendet werden, muss dies schrittweise geschehen (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen wurden Dosisreduktionen in Schritten von ca. 2 mg/kg (in Übereinstimmung mit dem in Tabelle 3 angegebenen Behandlungsplan) in wöchentlichen Abständen vorgenommen.

Tabelle 3. Kinder und Jugendliche (ab 6 Jahren) – empfohlenes Dosisreduktion­sschema

Körpergewicht

Dosisreduktion in wöchentlichen Abständen in Schritten von:

20 bis 28 kg

25 bis 50 mg/Tag*

29 bis 41 kg

50 bis 75 mg/Tag*

42 bis 55 kg

100 mg/Tag*

> 55 kg

100 mg/Tag*

Hinweis:

* Alle Dosen sind einmal täglich einzunehmen.

Ältere Patienten

Vorsicht ist geboten bei Therapieeinleitung bei älteren Patienten, da zur Anwendung von Zonibon bei diesen Patienten nur begrenzte Informationen verfügbar sind. Verordnende Ärzte müssen auch das Sicherheitsprofil von Zonibon bedenken (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion hat mit Vorsicht zu erfolgen, da zur Anwendung bei diesen Patienten nur eingeschränkte Informationen verfügbar sind und eine langsamere Auftitrierung von Zonibon erforderlich sein kann. Da Zonisamid und seine Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden, muss das Arzneimittel bei Patienten abgesetzt werden, die ein akutes Nierenversagen entwickeln oder bei denen eine klinisch signifikante, anhaltende Erhöhung des Serumkreatinins beobachtet wird.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion korrelierte die renale Clearance nach einer Einzeldosis von Zonisamid positiv mit der Kreatinin-Clearance. Die Plasma-AUC von Zonisamid war bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von < 20 ml/min um 35% erhöht.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht. Daher wird eine Anwendung bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktion­sstörung nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten bei der Therapie von Patienten mit geringfügiger bis mäßiger Leberfunktion­sstörung. Eine langsamere Auftitrierung von Zonibon kann erforderlich sein.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Auswirkung von Nahrungsmitteln

Zonibon kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Sulfonamide.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hautausschläge unbekannter Ursache

Im Zusammenhang mit einer Zonisamid-Therapie treten schwerwiegende

Bei Patienten, die einen anderweitig nicht erklärbaren Hautausschlag entwickeln, muss das Absetzen von Zonibon erwogen werden. Alle Patienten, die unter Einnahme von Zonibon einen Hautausschlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden. Zusätzliche Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig andere Antiepileptika erhalten, die unabhängig davon Hautausschläge verursachen können.

Anfallsaktivität bei Absetzen von Zonibon

In Übereinstimmung mit der gegenwärtigen klinischen Praxis muss ein Absetzen von Zonibon bei Patienten mit Epilepsie mit einer schrittweisen Reduktion der Dosis erfolgen, um die Wahrscheinlichkeit vermehrter Anfallsaktivität zu verringern. Es existieren nur unzureichende Daten zum Absetzen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika mit dem Ziel einer Monotherapie mit Zonibon, sobald mit Zonibon in der Zusatztherapie eine Anfallskontrolle erreicht wurde. Daher muss ein Absetzen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika mit Vorsicht erfolgen.

Sulfonamid-Reaktionen

Zonibon ist ein Benzisoxazol-Derivat, das eine Sulfonamidgruppe enthält. Schwerwiegende über das Immunsystem vermittelte Nebenwirkungen, die mit Arzneimitteln, welche eine Sulfonamidgruppe enthalten, im Zusammenhang stehen, umfassen: Hautausschlag, allergische Reaktion und schwerwiegende hämatologische Störungen einschließlich aplastischer Anämie, die in äußerst seltenen Fällen tödlich sein kann.

Über Fälle von Agranulozytose, Thrombozytopenie, Leukopenie, aplastischer Anämie, Panzytopenie und Leukozytose wurde berichtet. Die verfügbaren Informationen reichen nicht aus, um einen etwaigen Zusammenhang zwischen Dosis und Therapiedauer und diesen Ereignissen herzustellen.

Akute Myopie und sekundäres Engwinkelglaukom

Unter der Behandlung mit Zonisamid wurde über das Auftreten eines aus akuter Myopie und sekundärem Engwinkelglaukom bestehenden Syndroms bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet. Die Symptome sind eine plötzlich einsetzende Abnahme der Sehschärfe und/oder Augenschmerzen. Als ophthalmologische Befunde können Myopie, eine Abflachung der vorderen Augenkammer und okuläre Hyperämie (Rötung) sowie angestiegener intraokulärer Druck festgestellt werden. Dieses Syndrom kann mit einem supraziliären Ödem und Vorverlagerung von Linse und Iris einhergehen und zu einem sekundären Engwinkelglaukom führen. Die Symptome können innerhalb von wenigen Stunden bis einigen Wochen nach Einleitung der Therapie auftreten. Die Behandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen von Zonisamid entsprechend dem Urteil des behandelnden Arztes und geeigneten Maßnahmen zur Senkung des Augeninnendrucks. Ein erhöhter Augeninnendruck jeder Ätiologie kann, wenn er unbehandelt bleibt, schwerwiegende Folgen, einschließlich des endgültigen Verlusts des Sehvermögens haben. Bei der Anwendung von Zonisamid bei Patienten mit anamnestisch bekannten Augenerkrankungen ist daher Vorsicht geboten.

Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten

Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebokontro­llierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Zonibon nicht aus.

Deshalb sind Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen zu überwachen und eine geeignete Behandlung in Erwägung zu ziehen. Patienten (und deren Betreuern) muss geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Nierensteine

Bei manchen Patienten, insbesondere denjenigen mit einer Prädisposition für Nephrolithiasis, kann ein erhöhtes Risiko für Nierensteinbildung und begleitende Anzeichen und Symptome wie Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen bestehen. Nephrolithiasis kann zu einem chronischen Nierenschaden führen. Risikofaktoren für Nephrolithiasis sind eine vorausgegangene Nierensteinbildung, eine Familienanamnese mit Nephrolithiasis und Hyperkalziurie. Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt eine zuverlässige Vorhersage einer Nierensteinbildung während der Zonibon-Therapie. Außerdem können Patienten, die andere potenziell eine Nephrolithiasis begünstigende Arzneimittel einnehmen, ein erhöhtes Risiko aufweisen. Eine vermehrte Flüssigkeitsau­fnahme und Urinausscheidung können insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren dazu beitragen, das Risiko einer Steinbildung zu mindern.

Metabolische Azidose

Metabolische Azidose mit Hyperchloridämie und Non-Anionenlücke (verringerter SerumBicarbonat­spiegel unterhalb des Referenzbereiches ohne gleichzeitige chronisch respiratorische Alkalose) können im Zusammenhang mit einer Zonibon-Behandlung auftreten. Metabolische Azidose kann durch vermehrte Ausscheidung von Bicarbonationen über die Niere infolge der Hemmung der Carboanhydrase durch Zonisamid verursacht werden. Ein solches Ungleichgewicht im Elektrolythaushalt wurde in placebokontro­llierten klinischen Studien mit Zonisamid sowie nach der Markteinführung beobachtet. In der Regel tritt eine durch Zonisamid induzierte metabolische Azidose frühzeitig während der Zonisamid-Behandlung auf, wenngleich auch ein späteres Auftreten nicht ausgeschlossen ist. Der Umfang der Absenkung des Bicarbonatspiegels ist zumeist leicht bis moderat (durchschnittlich ~3,5 mEq/l bei einer Dosierung von 300 mg täglich für Erwachsene); seltener treten stärkere Absenkungen auf. Begleiterkrankungen oder Behandlungen, die das Auftreten einer Azidose begünstigen (Nierenerkran­kungen, schwerwiegende respiratorische Erkrankungen, Status epilepticus, Diarrhö, Operationen, ketogene Diät oder Arzneimittel) können die durch Zonisamid hervorgerufene Absenkung des Bicarbonatspiegels noch weiter verstärken.

Das Risiko für das Auftreten einer durch Zonisamid induzierten metabolischen Azidose scheint bei jüngeren Patienten höher und ihr Verlauf kann schwerer sein. Eine angemessene Untersuchung und Überwachung des Serum-Bicarbonatspiegels ist in Erwägung zu ziehen, wenn neben der Zonisamidtherapie das Azidoserisiko durch Begleiterkrankungen erhöht ist, bei Patienten mit einem gesteigerten Risiko für das Auftreten von nachteiligen Folgen einer metabolischen Azidose sowie bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Azidose hindeuten. Beim Auftreten und Fortbestehen einer metabolischen Azidose ist eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Zonisamid (durch Ausschleichen oder Reduktion einer therapeutischen Dosis) zu erwägen, da sich eine Osteopenie entwickeln kann.

Insofern die Zonibon-Behandlung trotz bestehender Azidose fortgesetzt werden soll, ist eine alkalisierende Behandlung in Betracht zu ziehen.

Die metabolische Azidose hat das Potenzial, zu einer Hyperammonämie zu führen. Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie wurde während der Zonisamid-Behandlung berichtet. Das Risiko für eine Hyperammonämie kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die eine Hyperammonämie verursachen können (z.B. Valproat), oder die eine zugrundeliegende Störung des Harnstoffzyklus oder eine reduzierte mitochondriale Aktivität der Leber aufweisen. Bei Patienten, die während der Behandlung mit Zonisamid eine ungeklärte Lethargie oder mentale Veränderungen entwickeln, wird empfohlen, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und den Ammoniakspiegel zu messen.

Zonibon ist bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig Carboanhydrase-Inhibitoren wie Topiramat oder Acetazolamid erhalten, mit Vorsicht anzuwenden, da die verfügbaren Daten nicht ausreichen, um eine pharmakodynamische Wechselwirkung auszuschließen (siehe auch Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche, und Abschnitt 4.5).

Hitzschlag

Fälle verminderten Schwitzens und erhöhter Körpertemperatur wurden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen gemeldet (ausführliche Warnhinweise siehe Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche). Vorsicht ist bei Erwachsenen geboten, wenn Zonibon in Kombination mit anderen Arzneimitteln verordnet wird, die die Patienten für hitzebedingte Erkrankungen prädisponieren; hierunter fallen Carboanhydrase-Inhibitoren und Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung (siehe auch Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche).

Pankreatitis

Es wird empfohlen, bei Patienten, die Zonibon einnehmen und klinische Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis entwickeln, die Spiegel von Pankreaslipase und -amylase zu überwachen. Liegt eine Pankreatitis vor, für die keine anderen Ursachen erkennbar sind, wird empfohlen, ein Absetzen von Zonibon zu erwägen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Rhabdomyolyse

Für Patienten, die Zonibon einnehmen und bei denen sich starke Muskelschmerzen und/oder eine Muskelschwäche entweder mit oder ohne Fieber entwickeln, wird empfohlen, die Marker für eine Muskelschädigung wie Kreatinphospho­kinase und Aldolase im Serum zu untersuchen. Sind diese erhöht und gibt es hierfür keine anderen ersichtlichen Ursachen wie Trauma oder Grand-mal-Anfall, wird empfohlen, ein Absetzen von Zonibon zu erwägen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während einer Therapie mit Zonibon und bis einen Monat nach deren Beendigung geeignete kontrazeptive Methoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Zonibon darf bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, nicht angewendet werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich, und nur dann, wenn davon ausgegangen wird, dass der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt. Vor Beginn der Behandlung sind Frauen im gebärfähigen Alter hinsichtlich der möglichen Auswirkungen von Zonibon auf den Fötus fachärztlich zu beraten und die Risiken sind im Gespräch mit der Patientin gegen den Nutzen abzuwägen. Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollen Ihren Facharzt aufsuchen, um die Behandlung mit Zonibon erneut beurteilen zu lassen und andere therapeutische Optionen in Erwägung zu ziehen. Ärzte, die Patientinnen mit Zonibon behandeln, müssen sicherstellen, dass die Patientinnen ausführlich über die Notwendigkeit der Anwendung geeigneter wirksamer kontrazeptiver Methoden informiert sind, und müssen auf Basis der individuellen klinischen Situation der Patientin beurteilen, ob orale Kontrazeptiva beziehungsweise die Dosierung der Bestandteile oraler Kontrazeptiva geeignet sind.

Körpergewicht

Zonibon kann zu Gewichtsverlust führen. Eine Nahrungsergänzung oder eine vermehrte Nahrungsaufnahme können erwogen werden, wenn der Patient unter der Therapie an Gewicht verliert oder untergewichtig ist. Tritt ein erheblicher unerwünschter Gewichtsverlust auf, ist ein Absetzen von Zonibon in Erwägung zu ziehen. Ein Gewichtsverlust ist bei Kindern potenziell schwerwiegender (siehe Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche).

Kinder und Jugendliche

Die oben genannten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für Kinder und Jugendliche. Die nachfolgend genannten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen treffen speziell auf Kinder und Jugendliche zu.

Hitzschlag und Dehydratation

Vorbeugung vor Überhitzung und Austrocknung bei Kindern

Zonibon kann bei Kindern zu verminderter Schweißbildung und damit zur Überhitzung des Körpers führen. Wird das Kind nicht behandelt, kann es zu Hirnschäden mit tödlichem Verlauf kommen. Die größte Gefahr für Kinder besteht bei heißem Wetter.

Während der Behandlung des Kindes mit Zonibon sind folgende Vorsichtsmaßnahmen zu beachten:

Dem Kind darf es nicht zu warm werden, vor allem wenn es heiß ist. Das Kind soll körperliche Anstrengung meiden, vor allem wenn es heiß ist. Das Kind soll viel kaltes Wasser trinken. Das Kind darf keines der folgende Arzneimittel einnehmen: Carboanhydrase-Inhibitoren (wie Topiramat und Acetazolamid) und anticholinerge Arzneimittel (wie Clomipramin, Hydroxyzin, Diphenhydramin, Haloperidol, Imipramin, Oxybutynin).
WENN EINER DER NACHFOLGEND GENANNTEN ZUSTÄNDE EINTRITT, MUSS SICH DAS KIND DRINGEND IN ÄRZTLICHE BEHANDLUNG BEGEBEN:

Wenn sich die Haut sehr heiß anfühlt und nur eine geringe oder gar keine Schweißabsonderung auftritt oder wenn das Kind Verwirrtheitszus­tände zeigt, Muskelkrämpfe oder einen beschleunigten Puls oder eine beschleunigte Atmung hat.

Bringen Sie das Kind an einen kühlen, schattigen Platz. Kühlen Sie die Haut des Kindes mit Wasser. Geben Sie dem Kind kaltes Wasser zum Trinken.

Überwiegend bei Kindern und Jugendlichen wurde über Fälle von vermindertem Schwitzen und erhöhter Körpertemperatur berichtet. Es wurden einige Fälle von Hitzschlag mit Bedarf für eine stationäre Behandlung diagnostiziert. Es liegen Berichte über Fälle von Hitzschlag vor, die eine stationäre Behandlung erforderten und tödlich verliefen. Die meisten Meldungen erfolgten in Phasen warmen Wetters. Die Ärzte hat mit den Patienten und deren Betreuern über die möglichen schwerwiegenden Folgen eines Hitzschlags, über die Situationen, in denen ein Hitzschlag auftreten kann, und über die zu ergreifenden Maßnahmen im Fall von Anzeichen und Symptomen eines Hitzschlags zu sprechen. Die Patienten und deren Betreuer müssen gewarnt werden, damit sie auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten und die Exposition gegenüber extremen Temperaturen sowie anstrengende körperliche Aktivitäten je nach Zustand des Patienten vermeiden. Behandelnde Ärzte müssen Kinder, Jugendliche und deren Eltern/Betreuer auf die Hinweise zur Vorbeugung vor Hitzschlag und Überwärmung bei Kindern in der Gebrauchsinfor­mation aufmerksam machen. Bei Anzeichen oder Symptomen von Dehydratation, Oligohydrose oder erhöhter Körpertemperatur ist ein Absetzen von Zonibon in Erwägung zu ziehen.

Zonibon soll bei Kindern und Jugendlichen nicht als Begleitmedikation zu anderen Arzneimitteln angewendet werden, die zu einer Anfälligkeit für hitzebedingte Erkrankungen führen können. Dazu gehören Carboanhydrase-Inhibitoren und Arzneimittel mit anticholinerger Wirkung.

Körpergewicht

Eine Gewichtsabnahme mit daraus resultierender Verschlechterung des Allgemeinzustandes und die versäumte Einnahme der Antiepileptika-Medikation waren mit einem tödlichen Verlauf assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Zonibon wird bei Kindern und Jugendlichen mit Untergewicht (gemäß den altersangepassten BMI-Kategorien der WHO) oder Appetitlosigkeit nicht empfohlen.

Die Inzidenz von zu niedrigem Körpergewicht ist quer durch alle Altersgruppen einheitlich (siehe Abschnitt 4.8). Angesichts der potenziell schwerwiegenden Auswirkungen eines Gewichtsverlusts bei Kindern muss das Körpergewicht bei dieser Patientengruppe regelmäßig kontrolliert werden. Bei Patienten, deren Gewichtszunahme nicht der in Wachstumstabellen angegebenen entspricht, ist eine Nahrungsergänzung oder eine Steigerung der Nahrungsaufnahme in Erwägung zu ziehen, andernfalls ist Zonibon abzusetzen.

Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 20 kg liegen nur eingeschränkte Daten aus klinischen Studien vor. Daher ist bei der Behandlung von Kindern ab 6 Jahren mit einem Körpergewicht unter 20 kg Vorsicht geboten. Die Langzeitauswir­kungen eines Gewichtsverlusts auf das Wachstum und die Entwicklung von Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.

Metabolische Azidose

Das Risiko für das Auftreten einer Zonisamid-induzierten metabolischen Azidose scheint bei Kindern und Jugendlichen höher und der Verlauf schwerer zu sein. Bei dieser Patientengruppe muss daher eine angemessene Untersuchung und Überwachung des SerumBicarbonat­spiegels erfolgen (vollständige Warnhinweise siehe Abschnitt 4.4 – Metabolische Azidose; zur Inzidenz von erniedrigten Bicarbonatspiegeln siehe Abschnitt 4.8). Die Langzeitfolgen von erniedrigten Bicarbonatspiegeln auf Wachstum und Entwicklung sind nicht bekannt.

Zonibon soll bei Kindern und Jugendlichen nicht als Begleitmedikation zu anderen Carboanhydrase-Inhibitoren wie Topiramat und Acetazolamid angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Nierensteine

Bei Kindern und Jugendlichen sind Nierensteine aufgetreten (vollständige Warnhinweise siehe Abschnitt 4.4, Nierensteine).

Bei manchen Patienten, insbesondere denjenigen mit einer Prädisposition für Nephrolithiasis, kann ein erhöhtes Risiko für Nierensteinbildung und begleitende Anzeichen und Symptome wie Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen bestehen. Nephrolithiasis kann zu einem chronischen Nierenschaden führen. Risikofaktoren für Nephrolithiasis sind eine vorausgegangene Nierensteinbildung, eine Familienanamnese mit Nephrolithiasis und Hyperkalziurie. Keiner dieser Risikofaktoren erlaubt eine zuverlässige Vorhersage einer Nierensteinbildung während der Zonibon -Therapie.

Eine vermehrte Flüssigkeitsau­fnahme und Urinausscheidung können insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Risikofaktoren dazu beitragen, das Risiko einer Steinbildung zu mindern. Wenn es der Arzt befürwortet, sind Nierenkontrollen mittels Ultraschall durchzuführen. Falls Nierensteine entdeckt werden, ist Zonibon abzusetzen.

Leberfunktion­sstörungen

Bei Kindern und Jugendlichen wurden erhöhte Werte bei hepatobiliären Parametern wie Alaninaminotran­sferase (ALT), Aspartatamino­transferase (AST), Gamma-Glutamyl-transferase (GGT) und Bilirubin festgestellt, wobei für die über dem oberen Normalwert liegenden Werte kein einheitliches Muster beobachtet werden konnte. Besteht allerdings Verdacht auf ein Lebereignis, ist die Leberfunktion untersucht und das Absetzen von Zonibon in Erwägung zu ziehen.

Kognition

Eine bei Epileptikern aufgetretene Beeinträchtigung der Kognition war mit der Grunderkrankung und/oder der Verabreichung von Antiepileptika assoziiert. In einer an Kindern und Jugendlichen durchgeführten placebokontro­llierten Studie mit Zonisamid war der Anteil von Patienten mit beeinträchtigter Kognition in der Zonisamid-Gruppe zahlenmäßig höher als in der Placebo-Gruppe.

Dieses Arzneimittel enthalt weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Auswirkungen von Zonibon auf Cytochrom-P450-Enzyme

In-vitro -Studien mit humanen Lebermikrosomen zeigen keine oder nur eine geringfügige (< 25%) Inhibition der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 bei Zonisamid-Spiegeln, die die klinisch relevanten Konzentrationen ungebundenen Zonisamids im Serum etwa um das Doppelte oder mehr übersteigen. Daher ist nicht zu erwarten, dass Zonibon die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel über Mechanismen beeinflusst, die über Cytochrom P450 vermittelt werden. In vivo wurde dies für Carbamazepin, Phenytoin, Ethinylestradiol und Desipramin gezeigt.

Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Zonibon

Antiepileptika

Bei Patienten mit Epilepsie führte eine Steady-State-Dosierung von Zonibon zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Auswirkungen auf Carbamazepin, Lamotrigin, Phenytoin und Natriumvalproat.

Orale Kontrazeptiva

In klinischen Studien mit gesunden Probandinnen beeinflusste eine Steady-State-Dosierung von Zonibon Serumkonzentra­tionen von Ethinylestradiol oder Norethisteron in einem Kombinationspräpa­rat nicht.

Carboanhydrase-Inhibitoren

Zonisamid darf bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig mit Carboanhydrase-Inhibitoren wie Topiramat und Acetazolamid behandelt werden, nur mit Vorsicht angewendet werden, da die verfügbaren Daten nicht ausreichen, um eine mögliche pharmakodynamische Wechselwirkung auszuschließen (siehe Abschnitt 4.4).

Zonibon darf nicht als Begleitmedikation bei Kindern und Jugendlichen angewendet werden, die andere Carboanhydrase-Inhibitoren wie Topiramat und Acetazolamid erhalten (siehe Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche).

P-gp-Substrat

In einer in-vitro -Studie zeigt sich, dass Zonisamid ein schwacher Inhibitor von P-gp (MDR1) mit einer IC50 von 267 pmol/l ist und dass Zonisamid theoretisch die Pharmakokinetik von Substanzen, die P-gp-Substrate sind, beeinflussen könnte. Bei Beginn oder Absetzen einer Zonisamid-Therapie oder einer Änderung der Zonisamid-Dosis ist bei Patienten Vorsicht geboten, die auch Arzneimittel erhalten, die P-gp-Substrate sind (z.B. Digoxin, Chinidin).

Potenzielle Beeinflussung von Zonibon durch andere Arzneimittel

In klinischen Studien hatte eine gleichzeitige Anwendung von Lamotrigin keine offensichtlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Zonisamid. Eine Kombination von Zonibon mit anderen Arzneimitteln, die eine Urolithiasis verursachen können, kann das Risiko der Entwicklung von Nierensteinen erhöhen. Daher ist die gleichzeitige Gabe derartiger Arzneimittel zu vermeiden.

Zonisamid wird teilweise über CYP3A4 (reduktive Spaltung) sowie über N-Acetyl-Transferase und Konjugation mit Glukuronsäure metabolisiert. Daher können Substanzen, die diese Enzyme induzieren oder inhibieren können, die Pharmakokinetik von Zonisamid beeinflussen:

– Enzyminduktion: Bei Patienten mit Epilepsie, die CYP3A4-Induktoren wie Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital erhalten, ist die Exposition mit Zonisamid geringer. Diese Effekte sind aller Wahrscheinlichkeit nach nicht von klinischer Bedeutung, wenn Zonibon zu einer vorbestehenden Therapie hinzugefügt wird. Veränderungen der Zonisamid-Konzentration können jedoch auftreten, wenn gleichzeitig CYP3A4-induzierende Antiepileptika oder andere Arzneimittel abgesetzt, neu eingesetzt oder in ihrer Dosierung verändert werden. In derartigen Fällen kann eine Anpassung der Zonibon-Dosis erforderlich sein. Rifampicin ist ein potenter CYP3A4-Induktor. Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, sind die Patienten engmaschig zu überwachen und die Dosierungen von Zonibon und anderen CYP3A4-Substraten sind nach Bedarf anzupassen.

– CYP3A4-Inhibition: Auf der Basis klinischer Daten scheinen bekannte spezifische und unspezifische CYP3A4-Inhibitoren keine klinisch relevante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Expositionspa­rameter von Zonisamid auszuüben. Steady-State-Dosierungen von Ketoconazol (400 mg/Tag) oder von Cimetidin (1.200 mg/Tag) hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Zonisamid nach Gabe einer Einzeldosis an gesunde Probanden. Daher ist eine Veränderung der Zonibon-Dosis nicht erforderlich, wenn gleichzeitig bekannte CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während einer Zonibon-Behandlung und bis einen Monat nach deren Beendigung adäquate empfängnisver­hütende Methoden anwenden.

Zonibon darf bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, nicht angewendet werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich, und nur dann, wenn davon ausgegangen wird, dass der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Zonisamid behandelt werden, sind fachärztlich zu beraten. Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollen Ihren Facharzt aufsuchen, um die Behandlung mit Zonisamid erneut beurteilen zu lassen und andere therapeutische Optionen in Erwägung zu ziehen.

Wie bei allen Antiepileptika ist ein plötzliches Absetzen von Zonisamid zu vermeiden, da dies zu Durchbruchanfällen führen kann, die ernsthafte Folgen für die Frau und das ungeborene Kind haben können. Das Risiko für angeborene Fehlbildungen ist bei Kindern von Müttern, die mit Antiepileptika behandelt wurden, um den Faktor 2 bis 3 erhöht. Die am häufigsten gemeldeten Fehlbildungen sind Lippenspalte, kardiovaskuläre Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte. Eine Kombinationsbe­handlung mit mehreren Antiepileptika kann mit einem höheren Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein als eine Monotherapie.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Zonibon bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Daten aus einer Register-Studie weisen auf einen Anstieg des Anteils an Säuglingen hin, die mit niedrigem Geburtsgewicht (engl. low birth weight; kurz LBW), zu früh oder zu klein für das Gestationsalter (engl. small for gestational age; kurz SGA) geboren wurden. Diese Anstiege liegen zwischen ca. 5% und 8% für LBW, zwischen ca. 8% und 10% für Frühgeborene und zwischen ca. 7% und 12% für SGA, jeweils verglichen mit Müttern, die mit einer Lamotrigin-Monotherapie behandelt wurden.

Zonibon darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, und nur dann, wenn davon ausgegangen wird, dass der potenzielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt. Wird Zonibon während der Schwangerschaft verordnet, sind die Patientinnen ausführlich über den potenziellen Schaden für den Fötus zu informieren, und es wird die Anwendung der minimalen wirksamen Dosis zusammen mit einer sorgfältigen Überwachung empfohlen.

Stillzeit

Zonisamid geht in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch ist mit der im mütterlichen Plasma vergleichbar. Es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Therapie mit Zonibon abgesetzt/unter­brochen werden. Aufgrund der langen Retentionszeit von Zonisamid im Körper darf das Stillen erst einen Monat nach Beendigung der Therapie mit Zonibon wieder aufgenommen werden.

Fertilität

Über die Wirkungen von Zonisamid auf die menschliche Fertilität liegen keine klinischen Daten vor. Studien an Tieren haben Veränderungen der Fertilitätspa­rameter gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Da es aber bei einigen Patienten insbesondere zu Therapiebeginn oder nach einer Dosissteigerung zu Benommenheit oder Konzentration­sstörungen kommen kann, muss den Patienten geraten werden, bei Tätigkeiten, die ein hohes Maß an Aufmerksamkeit erfordern, wie beim Fahren und Bedienen von Maschinen, vorsichtig zu sein.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zonisamid wurde in klinischen Studien bei über 1.200 Patienten angewendet, über 400 dieser Patienten erhielten Zonisamid mindestens ein Jahr lang. Außerdem liegen in Japan seit 1989 und in den USA seit dem Jahr 2000 weitreichende Post-Marketing-Erfahrungen mit Zonisamid vor.

Es ist zu bedenken, dass Zonisamid ein Benzisoxazol-Derivat ist, das eine Sulfonamidgruppe enthält. Schwerwiegende über das Immunsystem vermittelte Nebenwirkungen, die mit Arzneimitteln, welche eine Sulfonamidgruppe enthalten, im Zusammenhang stehen, umfassen: Hautausschlag, allergische Reaktion und schwerwiegende hämatologische Störungen einschließlich aplastischer Anämie, die in äußerst seltenen Fällen tödlich sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

Die häufigsten Nebenwirkungen in kontrollierten Studien mit Zonisamid als Zusatztherapie waren Schläfrigkeit, Schwindelgefühl und Anorexie. In einer randomisierten, kontrollierten Studie zur Monotherapie, in der Zonisamid mit einer Carbamazepin retard-Formulierung verglichen wurde, waren die häufigsten Nebenwirkungen Absinken der Bicarbonatserum­spiegel, Appetitverlust und Gewichtsabnahme. Die Inzidenz von stark erniedrigten Bicarbonatspiegeln im Serum (mit Abnahmen auf unter 17 mEq/l und um mehr als 5 mEq/l) lag bei 3,8%. Die Inzidenz von deutlichen Gewichtsabnahmen von 20% oder mehr lag bei 0,7%.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Mit Zonisamid im Zusammenhang stehende Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Überwachung aufgetreten sind, sind unten tabellarisch angeführt. Die Häufigkeiten sind gemäß folgendem Schema angegeben:

sehr häufig:

> 1/10

häufig: gelegentlich: selten:

sehr selten:

> 1/100, < 1/10

> 1/1.000, < 1/100

> 1/10.000, < 1/1.000

< 1/10.000

nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Tabelle 4. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Zonisamid aus klinischen Studien als Zusatztherapie und aus der Post-Marketing-Überwachung

Systemorganklasse (MedDRA-Terminologie)

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Sehr selten

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Pneumonie Harnwegsinfektion

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Kleinflächige

Hautblutungen

Agranulozytose Aplastische Anämie Leukozytose Leukopoenie Lymphadenopathie Panzytopenie Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeit

Arzneimittelin­duziertes Überempfindlichke­itssyndrom Arzneimittel-exynthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Anorexie

Hypokaliämie

Metabolische

Azidose Renaltubuläre

Azidose

Psychiatrische Erkrankungen

Agitiertheit Reizbarkeit Verwirrungs -zustand Depression

Affektlabilität

Angst

Schlaflosigkeit Psychotische Störung

Wut Aggression Suizidgedanken Suizidversuch

Halluzination

Erkrankungen des Nervensystems

Ataxie Schwindel Gedächtnis-beeinträchtigung Schläfrigkeit

Bradyphrenie Aufmerksamkeit­sstörung Nystagmus Parästhesie Sprechstörung Tre­mor

Anfälle

Amnesie Koma Grand-mal-Anfall Myasthenisches Syndrom Malignes neuroleptisches Syndrom

Status epilepticus

Augenerkrankungen

Diplopie

Engwinkelglaukom Augenschmerzen Myopie

Verschwommenes Sehen

Systemorganklasse (MedDRA-Terminologie)

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Sehr selten

Verminderte Sehschärfe

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Dyspnoe Aspirationspne­umonie Respirationsstörun­gen Allergische Pneumonitis

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Bauchschmerzen Obstipation Diarrhoe Dyspepsie Übelkeit

Erbrechen

Pankreatitis

Leber- und

Gallenerkrankun­gen

Cholezystitis

Cholelithiasis

Leberzellschädigung

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Hautausschlag Pruritus Alopezie

Anhidrose Erythema multiforme Stevens-Johnson-Syndrom Toxische epidermale Nekrolyse

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Rhabdomyolyse

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege

Nephrolithiasis

Harnsteine

Hydronephrose Nierenversagen Abnormer Urin

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Müdigkeit Grippeähnliche Erkrankung Fieber Peripheres Ödem

Untersuchungen

Erniedrigte Bikarbonatspiegel

Gewichtsabnahme

Erhöhung der Kreatinphospho­kinase im Blut Erhöhte Kreatininspiegel im Blut

Erhöhung des Blutharnstoffs Abnormer Leberfunktionstest

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe

Hitzschlag

Systemorganklasse (MedDRA-Terminologie)

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Sehr selten

bedingte Komplikationen

Außerdem gab es Einzelfälle eines plötzlichen unerwarteten Todes bei Patienten mit Epilepsie (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients [SUDEP]), die Zonisamid erhielten.

Tabelle 5. Nebenwirkungen aus einer randomisierten kontrollierten Studie zur Monotherapie, in der Zonisamid mit einer Carbamazepin retard-Formulierung verglichen wurde

Systemorganklasse (MedDRA-Terminologief)

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Harnwegsinfektion

Pneumonie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Leukopenie

Thrombozytopenie

Stoffwechsel- und

Ernährungsstörun­gen

Appetitverlust

Hypokaliämie

Psychiatrische Erkrankungen

Agitiertheit Depression Schlaflosigkeit Stimmungsschwan­kungen Angst

Verwirrungszustand Akute Psychose Aggression Suizidgedanken Halluzination

Erkrankungen des Nervensystems

Ataxie Schwindel Gedächtnisbee­inträchtigung Schläfrigkeit Bradyphrenie Aufmerksamkeit­sstörungen Parästhesie

Nystagmus Sprachstörungen Tremor Krampfanfall

Augenerkrankungen

Diplopie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Respirationsstörun­gen

Erkrankungen des

Gastrointesti­naltrakts

Verstopfung Diarrhoe Dyspepsie Übelkeit Erbrechen

Bauchschmerzen

Leber- und

Gallenerkrankun­gen

Akute Cholezystitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Hautausschlag

Pruritus

Ekchymose

Systemorganklasse

(MedDRA-Terminologief)

Sehr häufig

Häufig

Gelegentlich

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Müdigkeit Fieber Reizbarkeit

Untersuchungen

Erniedrigte

Bicarbonatspiegel

Gewichtsabnahme Erhöhung der Kreatinphospho­kinase im Blut Erhöhung der Alaninamino-transferase Erhöhung der Aspartatamino-transferase

Abnorme Urinwerte

t MedDRA-Version 13.1

Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten

Eine gepoolte Auswertung von Sicherheitsdaten bei 95 älteren Patienten hat eine im Vergleich zur Erwachsenenpo­pulation relativ höhere Meldehäufigkeit von peripheren Ödemen und Pruritus ergeben.

Eine Überprüfung der Post-Marketing-Daten lässt vermuten, dass Patienten ab 65 Jahren häufiger als die Allgemeinbevölke­rung folgende Ereignisse melden: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und arzneimittelin­duziertes Überempfindlichke­itssyndrom (drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS).

Kinder und Jugendliche

In placebokontro­llierten klinischen Studien entsprach das Nebenwirkungsprofil von Zonisamid bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren dem von Erwachsenen. Unter den 465 Patienten in der pädiatrischen Sicherheitsda­tenbank (einschließlich weiterer 67 Patienten aus der Verlängerungsphase der kontrollierten klinischen Studie) waren 7 Todesfälle (1,5%; 14,6/1.000 Pa­tientenjahre); 2 Fälle von Status epilepticus, von denen einer mit einem schweren Gewichtsverlust (10% innerhalb von 3 Monaten) bei einem untergewichtigen Patienten verbunden war, der die Medikation danach nicht mehr einnahm; 1 Fall mit Kopfverletzun­g/Hämatom und 4 Todesfälle bei Patienten mit vorbestehenden funktionellen neurologischen Defiziten unterschiedlicher Ursache (2 Fälle von Pneunomie-induzierter Sepsis/Organver­sagen, 1 plötzlicher unerwarteter Todesfall bei einem Epilepsie-Patienten und 1 Kopfverletzung). Bei insgesamt 70,4% der Kinder und Jugendlichen, die ZNS in der kontrollierten Studie oder in der offenen Verlängerungsphase dieser Studie erhielten, wurde während der Behandlung mindestens ein Bicarbonatwert unter 22 mmol/l gemessen. Die erniedrigten Bicarbonatwerte waren über einen langen Zeitraum messbar (Median 188 Tage).

Eine gepoolte Analyse der Sicherheitsdaten von 420 pädiatrischen Patienten (183 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren und 237 Patienten im Alter von 12 bis 16 Jahren mit einer mittleren Expositionsdauer von ungefähr 12 Monaten) zeigten eine relativ höhere Meldehäufigkeit von Pneumonie, Dehydratation, reduziertem Schwitzen, abnormalen Leberfunktion­swerten, Otitis media, Pharyngitis, Sinusitis und Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Epistaxis und Rhinitis, Bauchschmerzen, Erbrechen, Hautausschlag und Ekzem sowie Fieber als die Erwachsenenpo­pulation (dies gilt insbesondere für Patienten unter 12 Jahren) sowie eine niedrige Inzidenz von Amnesie, Kreatininanstiegen, Lymphadenopathie und Thrombozytopenie.

Die Inzidenz einer Körpergewichtsab­nahme von 10% oder mehr lag bei 10,7% (siehe Abschnitt 4.4). In manchen Fällen von Gewichtsabnahme kam es zu einer Verzögerung beim Übergang in das nächste Tanner-Stadium und bei der Knochenreife.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-RisikoVerhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Es gab Fälle von versehentlicher und absichtlicher Überdosierung bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen. In einigen Fällen blieb die Überdosierung asymptomatisch, insbesondere, wenn sofort ein Erbrechen induziert oder eine Lavage vorgenommen wurde. In anderen Fällen ging die Überdosierung mit Symptomen wie Schläfrigkeit, Übelkeit, Gastritis, Nystagmus, Myoklonien, Koma, Bradykardien, reduzierter Nierenfunktion, Hypotonie und Atemdepression einher. Eine sehr hohe Plasmakonzentration von Zonisamid von 100,1 pg/ml wurde etwa 31 Stunden nach Einnahme einer Überdosis von Zonisamid und Clonazepam bei einem Patienten festgestellt. Der Patient wurde komatös und hatte eine Atemdepression, kam jedoch fünf Tage später wieder zu Bewusstsein und hatte keine Folgeerscheinungen.

Therapie

Es stehen keine spezifischen Antidote für eine Überdosierung mit Zonisamid zur Verfügung. Bei Verdacht auf eine kürzlich erfolgte Überdosierung können eine Magenspülung oder die Induktion von Erbrechen indiziert sein, die üblichen Vorsichtsmaßnahmen zur Sicherung der Atemwege müssen hierbei vorgenommen werden. Allgemeine unterstützende Maßnahmen sowie häufige Kontrolle der Vitalzeichen und engmaschige Überwachung sind indiziert. Zonisamid hat eine lange Eliminations-Halbwertszeit, daher können seine Wirkungen anhalten. Durch Hämodialyse wurde, obgleich dies nicht formell zur Therapie einer Überdosierung untersucht wurde, die Plasmakonzentration von Zonisamid bei einem Patienten mit verminderter Nierenfunktion verringert, sie kann daher bei klinischer Indikation als Therapie einer Überdosierung erwogen werden.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antiepileptika, andere Antiepileptika

ATC-Code: N03AX15

Zonisamid ist ein Benzisoxazol-Derivat. Es ist ein Antiepileptikum mit schwacher Carboanhydrase­aktivität in vitro. Es ist chemisch nicht mit anderen Antiepileptika verwandt.

Wirkmechanismus

Der Wirkungsmechanismus von Zonisamid ist nicht vollständig geklärt. Es scheint jedoch auf spannungsabhängige Natrium- und Kalziumkanäle zu wirken und unterbricht so die synchronisierte neuronale Entladung, wodurch die Ausbreitung von epileptiformen Entladungen reduziert und eine daraus folgende epileptische Aktivität unterbunden wird. Zonisamid übt zusätzlich eine modulatorische Wirkung auf die GABA-vermittelte neuronale Inhibition aus.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die antikonvulsive Wirkung von Zonisamid wurde in mehreren Modellen bei verschiedenen Spezies mit induzierten oder spontanen Anfällen untersucht. Zonisamid scheint in diesen Modellen als Breitspektrum-Antiepileptikum wirksam zu sein. Zonisamid verhindert Anfälle nach maximalem Elektroschock und hemmt die Anfallsausbreitung, einschließlich der Verbreitung von Anfällen vom Kortex auf subkortikale Strukturen, und unterdrückt die Aktivität eines epileptischen Fokus. Im Gegensatz zu Phenytoin und Carbamazepin ist Zonisamid jedoch vorwiegend bei Anfällen wirksam, die ihren Ursprung im Kortex haben.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Monotherapie bei fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung

Die Wirksamkeit von Zonisamid als Monotherapie wurde in einem doppelblinden Parallelgruppen-Vergleich zur Nichtunterlegenheit mit einer Carbamazepin retard-Formulierung an 583 erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierten fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre generalisierte tonisch-klonische Anfälle nachgewiesen. Die Patienten wurden auf eine Behandlung mit Carbamazepin und Zonisamid randomisiert und erhielten je nach Ansprechen die Behandlung für eine Dauer von bis zu 24 Monaten. Die Patienten wurden auf eine anfängliche Zieldosis von 600 mg Carbamazepin oder 300 mg Zonisamid titriert. Patienten, bei denen ein epileptischer Anfall auftrat, wurden auf die nächste Zieldosis, d.h. 800 mg Carbamazepin oder 400 mg Zonisamid, titriert. Patienten, die einen weiteren epileptischen Anfall erlitten, wurden auf die maximale Zieldosis von 1.200 mg Carbamazepin oder 500 mg Zonisamid titriert. Patienten, die unter der Behandlung mit einer Zieldosis 26 Wochen lang keinen epileptischen Anfall erlitten, wurden weitere 26 Wochen lang mit dieser Dosis weiterbehandelt.

Die Hauptergebnisse in dieser Studie sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Tabelle 6. Wirksamkeit­sendpunkte für Monotherapie-Studie 310

Zonisamid

Carbamazepin

n (ITT-Population)

281

300

Anfallsfreiheit für sechs Monate

Unterschied

KI95%

PP-Population*

79,4%

83,7%

–4,5%

–12,2% ; 3,1%

ITT-Population

69,4%

74,7%

–6,1%

–13,6% ; 1,4%

< 4 Anfälle während der 3-monatigen BaselinePhase

71,7%

75,7%

–4,0%

–11,7% ; 3,7%

> 4 Anfälle während der 3-monatigen Baseline-Phase

52,9%

68,9%

–15,9%

–37,5% ; 5,6%

Anfallsfreiheit für zwölf Monate

PP-Population

67,6%

74,7%

–7,9%

–17,2% ; 1,5%

ITT-Population

55,9%

62,3%

–7,7%

–16,1% ; 0,7%

< 4 Anfälle während der 3-monatigen BaselinePhase

57,4%

64,7%

–7,2%

–15,7% ; 1,3%

> 4 Anfälle während der 3-monatigen Baseline-Phase

44,1%

48,9%

–4,8%

–26,9% ;

17,4%

Anfalls-Subtyp (6 Monate Anfallsfreiheit -

PP-Population)

Alle fokalen Anfälle

76,4%

86,0%

–9,6%

–19,2% ; 0,0%

Einfache fokale Anfälle

72,3%

75,0%

–2,7%

–20,0% ;

14,7%

Komplexe fokale Anfälle

76,9%

93,0%

–16,1%

–26,3% ; –5,9%

Alle generalisierten tonisch-klonischen Anfälle

78,9%

81,6%

–2,8%

–11,5% ; 6,0%

Sekundäre tonischklonische Anfälle

77,4%

80,0%

–2,6%

–12,4% ; 7,1%

Generalisierte tonischklonische Anfälle

85,7%

92,0%

–6,3%

–23,1% ;

10,5%

PP = Per-Protocol-Population; ITT = Intent-To-Treat-Population

* Primärer Endpunkt

Zusatztherapie zur Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen

Bei Erwachsenen wurde die Wirksamkeit von Zonisamid in 4 placebokontro­llierten, doppelblinden Studien von bis zu 24 Wochen Dauer mit ein- oder zweimal täglicher Gabe belegt. Diese Studien zeigen, dass die mediane Reduktion der Häufigkeit fokaler Anfälle mit der Dosierung von Zonisamid im Zusammenhang steht, mit einer anhaltenden Wirksamkeit bei Dosierungen von 300 bis 500 mg/Tag.

Kinder und Jugendliche

Zusatztherapie zur Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Kindern und Jugendlichen (ab 6 Jahren)

Bei Kindern und Jugendlichen (ab 6 Jahren) wurde die Wirksamkeit von Zonisamid in einer placebokontro­llierten Doppelblindstudie an 207 Patienten bei einer Behandlungsdauer von bis zu 24 Wochen nachgewiesen. Bei 50% der mit Zonisamid behandelten Patienten und 31% der Patienten unter Placebo wurde eine Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber der Ausgangssituation von mindestens 50% während der 12-wöchigen stabilen Dosisphase beobachtet.

Spezielle Sicherheitspro­bleme, die in den Studien an Kindern und Jugendlichen auftraten, waren: Appetitverlust und Gewichtsverlust, erniedrigte Bicarbonatspiegel, erhöhtes Risiko für Nierensteinbildung und Dehydratation. Alle diese Wirkungen und speziell der Gewichtsverlust können nachteilige Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung haben und zu einer allgemeinen Verschlechterung des Gesundheitszus­tandes führen. Die Daten über die langfristigen Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung sind insgesamt begrenzt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Zonisamid wird nach Einnahme nahezu vollständig resorbiert. Maximale Konzentrationen in Plasma oder Serum werden im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Der First-Pass-Metabolismus ist vermutlich vernachlässigbar. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf etwa 100% geschätzt. Die orale Bioverfügbarkeit wird durch Nahrung nicht beeinflusst, maximale Konzentrationen in Plasma oder Serum können jedoch verzögert eintreten.

AUC- und Cmax-Werte von Zonisamid erhöhten sich nach einmaliger Anwendung im Dosisbereich von 100 bis 800 mg und nach mehreren Anwendungen im Dosisbereich von einmal täglich 100 bis 400 mg nahezu linear. Der Anstieg im Steady-State war geringfügig höher als auf der Basis der Dosis zu erwarten, möglicherweise aufgrund der sättigbaren Bindung von Zonisamid an Erythrozyten. Der Steady-State wurde innerhalb von 13 Tagen erreicht. Die Akkumulation erscheint leicht höher als Einzeldosierungen erwarten ließen.

Verteilung

Zonisamid wird zu 40 bis 50% an humane Plasmaproteine gebunden. In-vitro -Studien zeigen, dass dies durch die Anwesenheit verschiedener Antiepileptika nicht beeinflusst wird (z.B. Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin und Natriumvalproat). Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt bei Erwachsenen etwa 1,1 bis 1,7 l/kg, was darauf hinweist, dass Zonisamid ausgiebig in die Gewebe verteilt wird. Das Verhältnis von Erythrozyten zu Plasma beträgt bei geringen Konzentrationen etwa 15, bei höheren Konzentrationen etwa 3.

Biotransformation

Zonisamid wird primär durch reduktive Spaltung des Benzisoxazolrings der Muttersubstanz durch CYP3A4 zu 2-Sulfamoylacetyl­phenol (SMAP), aber auch über N-Acetylierung abgebaut. Die Muttersubstanz und SMAP können zusätzlich glukuronidiert werden. Die Metaboliten, die im Plasma nicht nachgewiesen werden konnten, haben keine antikonvulsive Aktivität. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Zonisamid seinen eigenen Metabolismus induziert.

Elimination

Die ersichtliche Clearance von Zonisamid im Steady-State nach oraler Gabe beträgt etwa 0,70 l/h, die terminale Eliminationshal­bwertszeit beträgt bei Abwesenheit von CYP3A4-Induktoren etwa 60 Stunden. Die Eliminationshal­bwertszeit war unabhängig von der Dosierung und wurde durch wiederholte Gabe nicht beeinflusst. Die Fluktuation der Konzentrationen in Plasma oder Serum über ein Dosierungsintervall ist gering (< 30%). Der Hauptausschei­dungsweg von Zonisamid-Metaboliten und unveränderter Substanz läuft über den Urin. Die renale Clearance unveränderten Zonisamids ist relativ gering (etwa 3,5 ml/min); etwa 15 bis 30% der Dosis werden unverändert ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Zonisamid-Exposition steigt mit der Zeit an, bis nach etwa 8 Wochen ein Steady-State erreicht ist. Bei einem Vergleich gleicher Dosisbereiche scheinen Patienten mit einem höheren Körpergesamtgewicht geringere Serumkonzentra­tionen im Steady-State zu haben. Dieser Effekt scheint jedoch relativ moderat zu sein. Bei körpergewichtsbe­zogener Dosierungsein­stellung haben Alter (> 12 Jahre) und Geschlecht keinen erkennbaren Effekt auf die Zonisamid-Exposition bei Patienten mit Epilepsie bei Steady-State-Dosierung. Es ist keine Dosisanpassung bei Antiepileptika, einschließlich CYP3A4-Induktoren, erforderlich.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

Zonisamid senkt die durchschnittliche Anfallshäufigkeit im Zeitraum von 28 Tagen und die Abnahme ist proportional (log-linear) zur Durchschnittskon­zentration von Zonisamid.

Spezielle Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion korrelierte die renale Clearance von Zonisamid-Einzeldosen positiv mit der Kreatinin-Clearance. Die Plasma-AUC von Zonisamid war bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min um 35% erhöht (siehe auch Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Leberfunktion: Die Pharmakokinetik von Zonisamid bei Patienten mit gestörter Leberfunktion wurde nicht hinreichend untersucht.

Ältere Patienten: Zwischen jungen (21 bis 40 Jahre) und älteren Patienten (65 bis 75 Jahre) wurden keine klinisch signifikanten Abweichungen der Pharmakokinetik beobachtet.

Kinder und Jugendliche (5 bis 18 Jahre): Limitierte Daten geben Hinweise darauf, dass die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen, die mit 1, 7 oder 12 mg/kg täglich in mehreren Gaben bis zum Steady-State aufdosiert wurden, nach Angleichung bezüglich des Körpergewichts gleich der bei Erwachsenen ist.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Befunde, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch beim Hund unter ähnlichen Expositionsspiegeln wie in der klinischen Anwendung festgestellt wurden, waren: Leberveränderungen (Vergrößerung, dunkelbraune Verfärbung, leichte Vergrößerung der Hepatozyten mit konzentrischen lamellären Körpern im Zytoplasma und zytoplasmatischer Vakuolisierung). Diese standen im Zusammenhang mit einem erhöhten Metabolismus.

Zonisamid war nicht gentoxisch und hat kein karzinogenes Potenzial.

Zonisamid verursachte Entwicklungsa­nomalien bei Mäusen, Ratten und Hunden und war für Affenembryos tödlich, wenn es während der Organogenese in Dosierungen verabreicht wurde, die zu mütterlichen Plasmaspiegeln führten, welche vergleichbar oder niedriger als humantherapeutische Spiegel waren.

In einer Studie zur oralen Toxizität nach wiederholter Gabe bei juvenilen Ratten mit ähnlichen Expositionsniveaus wie sie bei pädiatrischen Patienten unter der empfohlenen Höchstdosis beobachtet wurden, waren eine Gewichtsabnahme, histopathologische Veränderungen der Nieren sowie Veränderungen der klinisch-pathologischen Parameter und Verhaltensverände­rungen festzustellen. Die histopathologischen Nierenveränderungen und die Veränderungen der klinisch-pathologischen Parameter wurden auf die Carboanhydrase­Hemmung durch Zonisamid zurückgeführt. Die Wirkungen auf dieser Dosisebene waren während des Erholungszeitraums reversibel. Auf einer höheren Dosisebene (der 2– bis 3-fachen systemischen Exposition im Vergleich zur therapeutischen Exposition) waren die histopathologischen Wirkungen in der Niere stärker ausgeprägt und nur teilweise reversibel. Die meisten bei juvenilen Ratten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren mit denen vergleichbar, die in Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Zonisamid bei erwachsenen Ratten festgestellt wurden, doch Hyalintropfen in den Nierentubuli und eine transitorische Hyperplasie wurden nur in der Studie an juvenilen Ratten beobachtet. Auf dieser höheren Dosisebene zeigten die juvenilen Ratten eine Abnahme des Wachstums, der Lernfähigkeit und der Entwicklungspa­rameter. Es wurde als wahrscheinlich betrachtet, dass diese Wirkungen mit der Körpergewichtsab­nahme und den übersteigerten pharmakologischen Wirkungen von Zonisamid in der verträglichen Höchstdosis zusammenhingen.

Bei Ratten wurden nach Expositionsniveaus, die der höchsten therapeutischen Dosis beim Menschen entsprechen, eine geringere Zahl von Corpora lutea und Implantationsste­llen beobachtet. Bei Expositionsniveaus, die um das Dreifache höher waren, wurden unregelmäßige Östruszyklen und eine Abnahme der Zahl von lebenden Feten festgestellt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt

Mikrokristalline Cellulose

Magnesiumstearat, pflanzlich

Kapselhülle

Zonibon 25 mg-Hartkapseln

Titandioxid

Gelatine

Gereinigtes Wasser

Natriumdodecyl­sulfat

Zonibon 50 mg-Hartkapseln

Eisenoxid schwarz (E 172)

Titandioxid

Gelatine

Gereinigtes Wasser

Natriumdodecyl­sulfat

Zonibon 100 mg-Hartkapseln

Titandioxid

Gelatine

Gereinigtes Wasser

Natriumdodecyl­sulfat

Drucktinte

Schellack

Propylenglycol

Konzentrierte Ammoniak-Lösung

Eisenoxid schwarz (E 172)

Kaliumhydroxid

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/Aclar/Aluminium-Blisterpackungen mit 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 196 oder 200 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

G.L. Pharma GmbH, 8502 Lannach

8. ZULASSUNGSNUMMERN

Zonibon 25 mg-Hartkapseln : 137102

Zonibon 50 mg-Hartkapseln : 137103

Zonibon 100 mg-Hartkapseln : 137104

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 08. August 2016

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 04. Juli 2021

Mehr Informationen über das Medikament Zonibon 100 mg-Hartkapseln

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137104
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
G.L. Pharma GmbH, Schloßplatz 1, 8502 Lannach, Österreich