Ziprasidon Krka 80 mg Hartkapseln - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Ziprasidon Krka 20 mg Hartkapseln

Ziprasidon Krka 40 mg Hartkapseln

Ziprasidon Krka 60 mg Hartkapseln

Ziprasidon Krka 80 mg Hartkapseln

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Ziprasidon Krka 20 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 20 mg Ziprasidon als Ziprasidon Hydrogensulfat.

Ziprasidon Krka 40 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 40 mg Ziprasidon als Ziprasidon Hydrogensulfat.

Ziprasidon Krka 60 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 60 mg Ziprasidon als Ziprasidon Hydrogensulfat.

Ziprasidon Krka 80 mg Hartkapseln

Jede Hartkapsel enthält 80 mg Ziprasidon als Ziprasidon Hydrogensulfat.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapseln

20 mg Hartkapseln

Die Kappe der Kapsel ist pastellgrün, der Körper der Kapsel ist weiß. Die Kapsel enthält hellpinkes bis braunes Pulver.

40 mg Hartkapseln

Die Kappe der Kapsel ist dunkelgrün, der Körper der Kapsel ist pastellgrün. Die Kapsel enthält hellpinkes bis braunes Pulver.

60 mg Hartkapseln

Die Kappe der Kapsel ist dunkelgrün, der Körper der Kapsel ist weiß. Die Kapsel enthält hellpinkes bis braunes Pulver.

80 mg Hartkapseln

Die Kappe der Kapsel ist pastellgrün, der Körper der Kapsel ist weiß. Die Kapsel enthält hellpinkes bis braunes Pulver.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Ziprasidon ist indiziert zur Behandlung von Schizophrenie bei Erwachsenen.

Ziprasidon ist indiziert zur Behandlung von manischen oder gemischten Episoden mittleren Schweregrades im Rahmen von bipolaren Störungen bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren (die Prävention von Episoden bipolarer Störungen wurde nicht nachgewiesen siehe Abschnitt 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene

Die empfohlene Dosis in der Akutphase der Schizophrenie und der bipolaren Manie beträgt 2-mal täglich 40 mg, zusammen mit etwas Nahrung. Die Tagesdosis kann – abhängig vom klinischen Ansprechen des Patienten – auf bis zu maximal 2-mal täglich 80 mg erhöht werden. Wenn erforderlich, kann die höchste empfohlene Dosis bereits am dritten Behandlungstag erreicht werden.

Die Höchstdosis darf auf keinen Fall überschritten werden, da die Sicherheit von Dosen über 160 mg täglich nicht nachgewiesen wurde und Ziprasidon mit einer dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls verbunden ist (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

In der Erhaltungstherapie von Schizophrenie­patienten muss Ziprasidon in der niedrigsten wirksamen Dosis angewendet werden; in vielen Fällen kann bereits eine Dosis von 2-mal täglich 20 mg ausreichend sein.

Ältere Patienten

Eine niedrigere Anfangsdosis ist normalerweise nicht notwendig, sollte aber bei Patienten ab 65 Jahren, in Erwägung gezogen werden, wenn klinische Umstände das erfordern.

Eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist eine niedrigere Dosis in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Bipolare Störung

Die empfohlene Dosis in der akuten Therapie der bipolaren Störung bei pädiatrischen Patienten (10–17 Jahre) beträgt 20 mg als Einzeldosis am 1. Tag, zusammen mit Nahrung. Anschließend muss Ziprasidon in zwei geteilten Gaben zusammen mit Nahrung verabreicht werden, wobei die Zieldosis über 1–2 Wochen bis zu insgesamt 120–160 mg täglich bei Patienten > 45 kg bzw. 60–80 mg täglich bei Patienten < 45 kg titriert werden soll. Die Folgedosis muss abhängig vom klinischen Zustand des Patienten angepasst werden, und zwar im Bereich zwischen 80 und 160 mg täglich bei Patienten > 45 kg und zwischen 40 und 80 mg täglich bei Patienten < 45 kg. Eine ungleiche Dosierung mit um 20 mg oder 40 mg niedrigeren Morgen- als Abenddosen war in der klinischen Studie erlaubt (siehe Abschnitt 4.4, 5.1 und 5.2).

Es ist von besonderer Wichtigkeit, dass die vom Körpergewicht abhängige Maximaldosis nicht überschritten wird, da das Sicherheitsprofil bei höheren als den Maximaldosen (160 mg täglich bei Patienten > 45 kg und 80 mg täglich bei Patienten < 45 kg) nicht bestätigt wurde und Ziprasidon mit einer dosisbezogenen Verlängerung des QT-Intervalls assoziiert wird (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Schizophrenie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ziprasidon bei pädiatrischen Patienten mit Schizophrenie wurden nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Art der Anwendung

Ziprasidon ist mit Nahrung einzunehmen.

4.3 Gegenanzeigen

– Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 aufgeführten sonstigen Bestandteile.

– Bekannte QT-Intervall-Verlängerung.

– Angeborenes QT-Syndrom.

– Kürzlich vorangegangener akuter Myokardinfarkt.

– Dekompensierte Herzinsuffizienz.

– Herzrhythmusstörun­gen, die mit Antiarrhythmika der Klassen IA oder III behandelt werden.

– Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika der Klasse IA und III, Arsentrioxid, Halofantrin, Levomethadylacetat, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid, Sparfloxazin, Gatifloxazin, Moxifloxazin, Dolasetronmesilat, Mefloquin, Sertindol oder Cisaprid. (Siehe Abschnitt 4.4 und 4.5)

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Eine Anamnese einschließlich Auswertung der Familienanamnese muss erstellt und eine körperliche Untersuchung vorgenommen werden, um die Patienten, bei denen eine Ziprasidon-Behandlung nicht zu empfehlen ist, identifizieren zu können (siehe Abschnitt 4.3).

QT-Intervall

Ziprasidon verursacht eine leichte bis mäßige dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Abschnitt 4.8 und 5.1). Ziprasidon darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.3 und 4.5). Bei Patienten mit signifikanter Bradykardie ist Vorsicht geboten. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko des Auftretens maligner Arrhythmien und sollten vor Beginn einer Ziprasidon-Behandlung korrigiert werden. Bei Patienten mit stabilen Herzerkrankungen soll vor Behandlungsbeginn eine EKG-Untersuchung in Erwägung gezogen werden.

Bei Auftreten kardialer Symptome wie Palpitationen, Vertigo, Synkopen oder Krampfanfälle muss die Möglichkeit maligner kardialer Arrhythmien in Erwägung gezogen und eine Herzuntersuchung einschließlich EKG durchgeführt werden. Ist das QTc-Intervall >500 msec, wird ein Behandlungsabbruch empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).

Seit der Markteinführung wurde über seltene Fälle von Torsade de pointes bei mit Ziprasidon behandelten Patienten berichtet, die multiple Risikofaktoren für das Auftreten solcher Ereignisse hatten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ziprasidon in der Behandlung der Schizophrenie bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.1).

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

MNS ist ein seltener, aber potenziell letaler Symptomkomplex, der im Zusammenhang mit Neuroleptika einschließlich Ziprasidon beobachtet wurde. Die Behandlung des MNS muss ein sofortiges Absetzen aller Neuroleptika beinhalten.

Schwere Hautreaktionen

Im Zusammenhang mit der Anwendung von Ziprasidon wurden Arzneimittelre­aktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet. DRESS tritt in einer Kombination von mindestens drei nachfolgender Symptome auf: Hautreaktion (wie Ausschlag oder exfoliative Dermatitis), Eosinophilie, Fieber, Lymphadenopathie und mindestens einer systemischen Komplikation wie Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis, Myokarditis oder Perikarditis.

Unter der Anwendung von Ziprasidon wurde über andere schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson Syndrom berichtet.

Schwere Hautreaktionen sind manchmal lebensbedrohlich. Ziprasidon ist abzusetzen, wenn schwere Hautreaktionen auftreten.

Tardive Dyskinesie

Es besteht die Möglichkeit, dass Ziprasidon nach Langzeitbehandlung Spätdyskinesien oder andere spät auftretende extrapyramidale Symptome auslöst. Patienten mit bipolaren Störungen sind erfahrungsgemäß besonders anfällig für derartige Nebenwirkungen. Sie treten bei längerer Behandlungsdauer und zunehmendem Alter häufiger auf. Wenn Anzeichen einer Spätdyskinesie auftreten, soll eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Ziprasidon in Erwägung gezogen werden.

Stürze

Ziprasidon kann Somnolenz, Schwindelgefühl, lageabhängige Hypotonie und Gangstörung verursachen, was zu Stürzen führen kann. Bei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko ist daher Vorsicht geboten, und es sollte eine niedrigere Anfangsdosis in Betracht gezogen werden (z. B. ältere oder geschwächte Patienten) (siehe Abschnitt 4.2).

Krampfanfälle

Vorsicht ist angezeigt bei der Behandlung von Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es liegen keine Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz vor. Ziprasidon muss daher bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse bei Demenz-Patienten

In randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien mit einigen atypischen Neuroleptika wurde bei Patienten mit Demenz ein etwa dreifaches Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet. Der Mechanismus dieses erhöhten Risikos ist nicht bekannt. Für andere Neuroleptika und andere Patientenpopu­lationen kann ein erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Ziprasidon muss bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden.

Erhöhte Mortalität bei älteren Personen mit Demenz

Daten aus zwei umfangreichen Beobachtungsstudien zeigen, dass ältere Personen mit Demenz, die mit Neuroleptika behandelt werden, im Vergleich zu unbehandelten Personen ein geringfügig erhöhtes Mortalitätsrisiko und/oder Risiko für potenzielle zerebrovaskuläre Ereignisse haben. Die Daten reichen nicht aus, um das exakte Ausmaß dieses Risikos dezidiert abschätzen zu können und die Ursache für das erhöhte Risiko ist unbekannt.

Ziprasidon ist nicht zugelassen für die Behandlung von demenzbedingten Verhaltensstörun­gen.

Venöse Thromboembolien

Unter einer Behandlung mit Neuroleptika wurden Fälle von venöser Thromboembolie (VTE) berichtet. Da Patienten, die mit Neuroleptika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten vor und während der Behandlung mit Ziprasidon alle möglichen Risikofaktoren für VTE identifiziert und präventive Maßnahmen getroffen werden.

Priapismus

Unter Anwendung von Antipsychotika, einschließlich Ziprasidon, wurden Fälle von Priapismus berichtet. Wie bei anderen Antipsychotika war diese Nebenwirkung weder dosisabhängig noch zeigte sie eine Korrelation mit der Behandlungsdauer.

Hyperprolaktinämie

Wie andere Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten kann Ziprasidon die Prolaktinspiegel erhöhen. Bei Substanzen, die das Prolaktin erhöhen, liegen Berichte über Störungen wie Galaktorrhoe, Amenorrhoe, Gynäkomastie und Impotenz vor. Wenn eine lang andauernde Hyperprolaktinämie mit Hypogonadismus einhergeht, kann es zu einer verminderten Knochendichte kommen.

Lactose

Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangels oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien mit Ziprasidon und anderen das QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. Ein additiver Effekt von Ziprasidon und derartigen Substanzen kann nicht ausgeschlossen werden, daher darf Ziprasidon nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die das QT-Intervall verlängern, wie Antiarrhythmika der Klasse IA und III, Arsentrioxid, Halofantrin, Levomethadylacetat, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid,

Sparfloxazin, Gatifloxazin, Moxifloxazin, Dolasetronmesilat, Mefloquin, Sertindol oder Cisaprid (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien zu Interaktionen zwischen Ziprasidon und anderen Arzneimitteln an Kindern durchgeführt.

Zentralnervös wirksame Arzneimittel/Al­kohol

Angesichts der primär zentralnervösen Wirkung von Ziprasidon ist Vorsicht geboten bei der Kombination mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln und Alkohol.

Einfluss von Ziprasidon auf andere Arzneimittel

Eine in vivo Studie mit Dextromethorphan erbrachte bei Plasmakonzentra­tionen, die um 50 % unter denen lagen, die bei der Einnahme von zweimal täglich 40 mg Ziprasidon erreicht werden, keine ausgeprägte Hemmung der CYP2D6. In vitro Daten weisen darauf hin, dass Ziprasidon ein mäßiger Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4 sein könnte. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Ziprasidon die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über diese Cytochrom-P450-Isoformen metabolisiert werden, in klinisch relevantem Ausmaß beeinflusst.

Orale Kontrazeptiva – Die Verabreichung von Ziprasidon verursachte keine signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Östrogen- (Ethinylestradiol, ein CYP3A4-Substrat) oder Progesteronkom­ponenten.

Lithium – Die gleichzeitige Verabreichung von Ziprasidon hatte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Lithium.

Da Ziprasidon und Lithium mit Veränderungen der kardialen Reizleitung in Zusammenhang stehen, kann die gleichzeitige Anwendung mit dem Risiko pharmakodynamischer Interaktionen einschließlich Herzrhythmusstörun­gen verbunden sein. In kontrollierten klinischen Studien zeigte die Kombination von Ziprasidon und Lithium in Vergleich zu Lithium allein jedoch kein erhöhtes klinisches Risiko.

Es gibt nur begrenzte Daten zur gleichzeitigen Behandlung mit den Stimmungsstabi­lisatoren Carbamazepin.

Eine pharmakokinetische Interaktion von Ziprasidon mit Valproat ist unwahrscheinlich, da die zwei Substanzen keine gemeinsamen Stoffwechselwege aufweisen. In einer Patientenstudie zeigte sich, dass die mittleren Konzentrationen von Valproat bei gleichzeitiger Anwendung von Ziprasidon und Valproat verglichen mit Valproat und Placebo innerhalb des therapeutischen Bereichs lagen.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Ziprasidon

Der CYP3A4 Hemmstoff Ketoconazol (400 mg/Tag), der auch P-Glykoprotein (P-gp) hemmt, erhöhte die Serumkonzentration von Ziprasidon um <40 %. Die Serumspiegel von S-Methyldihydro­ziprasidon und Ziprasidonsulphoxid waren gegenüber der erwarteten Tmax von Ziprasidon um 55 % bzw. 8 % erhöht. Es wurde keine zusätzliche Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet. Es ist unwahrscheinlich, dass Veränderungen der Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Gabe von starken CYP3A4 Hemmstoffen von klinischer Bedeutung sind, daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.

In-vitro -Daten sowie Daten aus Studien an Tieren zeigen, dass Ziprasidon ein P-gp-Substrat sein könnte. Die In-vivo -Relevanz beim Menschen ist weiterhin unbekannt. Da Ziprasidon ein CYP3A4-Substrat ist und die Induktion von CYP3A4 und P-gp in Zusammenhang steht, könnte eine gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4– und P-gp-Induktoren wie Carbamazepin, Rifampin und Johanniskraut eine Verringerung der Ziprasidon-Konzentrationen verursachen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit 2-mal täglich 200 mg Carbamazepin über 21 Tage verringerte sich die Ziprasidon-Exposition um rund 35 %.

Antazida – Die wiederholte Gabe von aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida oder Cimetidin führte zu keiner klinisch signifikanten Beeinflussung der Pharmakokinetik von Ziprasidon nach Nahrungsaufnahme.

Serotonerge Arzneimittel

In Einzelfällen wurde von einem Serotonin-Syndrom berichtet, das in zeitlichem Zusammenhang mit dem gleichzeitigen therapeutischen Einsatz von Ziprasidon mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie z. B. SSRIs (siehe Abschnitt 4.8) auftrat. Die Symptome eines Serotonin-Syndroms können Verwirrung, Agitation, Fieber, Schwitzen, Ataxie, Hyperreflexie, Myoklonie und Diarrhöe beinhalten.

Proteinbindung

Ziprasidon weist eine hohe Plasmaprotein­bindung auf. Weder wurde die in vitro Plasmaprotein­bindung von Ziprasidon durch Warfarin bzw. Propranolol, zwei Arzneimittel mit hoher Proteinbindung, beeinflusst, noch veränderte Ziprasidon die Bindung dieser Arzneimittel im menschlichen Plasma. Daher ist mit Ziprasidon das Potenzial für Arzneimittelin­teraktionen durch Verdrängung unwahrscheinlich.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Studien zur Reproduktionsto­xizität zeigten unerwünschte Wirkungen auf die Fortpflanzung bei Dosen, die für das Muttertier toxisch waren und/oder zur Sedierung führten. Es gab keine Evidenz für teratogene Wirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine Studien an schwangeren Frauen vor. Da die Erfahrungen beim Menschen begrenzt sind, darf Ziprasidon in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer der mögliche Nutzen für die Mutter ist größer als das potenzielle Risiko für den Fötus.

Class Labeling Antipsychotika

Neugeborene, die während des dritten Schwangerschaf­tstrimenons Antipsychotika (einschließlich Ziprasidon) ausgesetzt waren, haben nach der Geburt ein Risiko für Nebenwirkungen wie extrapyramidale Symptome und/oder Entzugssymptome, die in Schweregrad und Dauer unterschiedlich sein können. Es wurden Fälle von Unruhe, Störungen des Muskeltonus (zu hoch oder zu niedrig), Tremor, Schläfrigkeit, Atemnot oder Schwierigkeiten beim Füttern berichtet. Aus diesem Grund sind Neugeborene sorgfältig zu überwachen. Wenn nicht unbedingt notwendig, sollte Ziprasidon Krka in der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Wenn ein Therapieabbruch während der Schwangerschaft notwendig ist, sollte dies nicht abrupt erfolgen.

Stillzeit

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an stillenden Frauen vor. Begrenzte Daten zeigen, dass Ziprasidon in sehr geringen Mengen in die Muttermilch übergeht. Patientinnen sollte geraten werden, nicht zu stillen, wenn sie Ziprasidon erhalten. Falls die Behandlung unumgänglich ist, muss abgestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien an Frauen und Männern vor, die Ziprasidon ausgesetzt waren.

Empfängnisver­hütung – Frauen im gebärfähigen Alter, die Ziprasidon erhalten, sollten darauf hingewiesen werden, für ausreichenden Konzeptionsschutz zu sorgen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Da Ziprasidon Somnolenz verursachen kann und dies die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann, müssen Patienten, die ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen, auf diesen Umstand entsprechend hingewiesen werden.

4.8 Nebenwirkungen

Orales Ziprasidon wurde in klinischen Studien (siehe Abschnitt 5.1) an etwa 6.500 erwachsenen Personen verabreicht. Die häufigsten Arzneimittel-Nebenwirkungen in klinischen Studien bei Schizophrenie waren Schlaflosigkeit, Somnolenz, Kopfschmerzen und Agitiertheit. In klinischen Studien bei bipolarer Manie waren die häufigsten Arzneimittel-Nebenwirkungen Sedierung, Kopfschmerzen und Somnolenz.

Die folgende Tabelle enthält Arzneimittel-Nebenwirkungen aus kontrollierten Studien mit Schizophrenie und biploarer Manie.

Alle Arzneimittel-Nebenwirkungen werden nach Organsystem und Häufigkeit angeführt: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die unten angeführten Nebenwirkungen können auch mit der Grunderkrankung und/oder einer gleichzeitigen Behandlung mit anderen Arzneimitteln in Zusammenhang stehen.

In klinischen Kurz- und Langzeitstudien mit Ziprasidon bei Schizophrenie und bipolarer Manie kam es gelegentlich – bei weniger als 1% der mit Ziprasidon behandelten Patienten – zu tonisch-klonischen Krampfanfällen und Hypotonie.

Ziprasidon verursacht eine leichte bis mäßige Verlängerung des QT-Intervalls (siehe Abschnitt 5.1). In klinischen Studien bei Schizophrenie wurde ein Anstieg um 30 bis 60 Millisekunden bei 12,3 % (976 von 7941) der EKG-Aufzeichnungen von mit Ziprasidon behandelten Patienten und bei 7,5 % (73 von 975) der Aufzeichnungen von Placebo-behandelten Patienten gesehen. Eine Verlängerung von mehr als 60 Millisekunden wurde bei 1,6 % (128/7941) der mit Ziprasidon und bei 1,2 % (12/975) der Placebo-behandelten Patienten beobachtet. Eine Verlängerung des QTc-Intervalls auf über 500 Millisekunden trat bei 3 von insgesamt 3266 (0,1 %) mit Ziprasidon behandelten Patienten auf und bei 1 von insgesamt 538 Patienten (0,2 %) unter Placebo. Ähnliche Ergebnisse wurden in klinischen Studien bei bipolarer Manie beobachtet.

In klinischen Langzeitstudien zur Erhaltungstherapie bei Schizophrenie wurden gelegentlich erhöhte Prolaktinspiegel bei Patienten beobachtet, die mit Ziprasidon behandelt wurden; in den meisten Fällen kam es jedoch ohne Therapieabbruch zu einer Normalisierung. Klinische Auswirkungen (wie z. B. Gynäkomastie oder Vergrößerung der Brust) waren selten.

Kinder und Jugendliche mit bipolarer Manie sowie Jugendliche mit Schizophrenie

In einer placebokontro­llierten Studie zu bipolaren Störungen (Altersgruppe: 10 bis 17 Jahre) waren die häufigsten Nebenwirkungen (berichtete Häufigkeit > 10 %) Sedierung, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit und Schwindel. In einer placebokontro­llierten Studie zu Schizophrenie (Altersgruppe: 13–17 Jahre) waren die häufigsten Nebenwirkungen (mit einer Häufigkeit über 10 %) Schläfrigkeit und extrapyramidale Störungen. Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei diesen Patienten entsprachen generell jenen bei Erwachsenen mit bipolarer Störung oder Schizophrenie, die mit Ziprasidon behandelt werden.

Ziprasidon wurde in der klinischen Studie bei Kindern mit bipolarer Störung ähnlich wie bei der erwachsenen Population mit einer leichten bis mäßigen, dosisabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht. Tonisch-klonische Krampfanfälle und Hypotonie wurden in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien an Kindern mit bipolarer Störung nicht berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Inst. Pharmakovigilanz

Traisengasse 5

AT-1200 WIEN

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Die Erfahrungen mit Überdosierungen von Ziprasidon sind begrenzt. Die höchste bestätigte, auf einmal eingenommene Menge von Ziprasidon ist 12.800 mg. In diesem Fall traten extrapyramidale Symptome und ein QTc-Intervall von 446 msec (ohne kardiale Auswirkungen) auf. Generell sind die am häufigsten berichteten Symptome nach einer Überdosierung extrapyramidale Symptome, Somnolenz, Tremor und Angst.

Das mögliche Auftreten von Sedierung, Krampfanfällen oder dystonen Reaktionen des Kopfes und Halses nach Überdosierung kann bei induziertem Erbrechen ein Aspirationsrisiko darstellen. Eine Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion muss unverzüglich beginnen und kontinuierliche EKG-Aufzeichnungen einschließen, um mögliche Arrhythmien zu erkennen. Es gibt kein spezifisches Antidot für Ziprasidon.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antipsychotika, Indol-Derivate, ATC-Code N05AE04

Wirkmechanismus

Ziprasidon hat eine hohe Affinität zu Dopamin-Typ 2 (D2)-Rezeptoren und eine noch wesentlich höhere Affinität zu Serotonin-Typ 2A (5HT2A)-Rezeptoren. In einer Untersuchung mittels PositronenEmissions-Tomographie (PET) war die Rezeptorblockade 12 Stunden nach einer Einzeldosis von 40 mg für die Serotonin-Typ 2A-Rezeptoren größer als 80 % und für die D2 -Rezeptoren größer als 50 %. Die Affinitäten von Ziprasidon zu Serotonin 5HT2C, 5HT1D und 5HT1A -Rezeptoren sind gleich oder größer als seine Affinität für D2-Rezeptoren. Ziprasidon zeigt eine mäßig ausgeprägte Affinität zu neuronalen Serotonin- und Noradrenalintran­sportsystemen und eine mäßiggradige Affinität für Histamin-H (1)- und Alpha (1)-Rezeptoren. Ziprasidon zeigt eine vernachlässigbare Affinität zu muskarinen M (1)-Rezeptoren.

Ziprasidon hat sich als Antagonist sowohl an Serotonin Typ 2A- (5HT2A) als auch an Dopamin Typ 2-(D2) Rezeptoren erwiesen. Es wird angenommen, dass die therapeutische Wirksamkeit zum Teil durch diese Kombination antagonistischer Wirkungen vermittelt wird. Ziprasidon wirkt auch als potenter

Antagonist an 5HT2C und 5HT1D-Rezeptoren, als potenter Agonist an 5HT1A-Rezeptoren und hemmt die neuronale Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Schizophrenie

In einer Studie über 52 Wochen zeigte sich Ziprasidon wirksam bei der Aufrechterhaltung einer klinischen Besserung während der Erhaltungstherapie bei Patienten, die am Beginn der Therapie angesprochen hatten; es gab keine eindeutigen Hinweise auf eine dosisabhängige Reaktion in den Ziprasidon-Gruppen. In dieser Studie, die Patienten mit sowohl positiven als auch negativen Symptomen einschloss, konnte die Wirksamkeit von Ziprasidon bei beiden Gruppen gezeigt werden.

Die Häufigkeit, mit der eine Gewichtszunahme in Kurzzeitstudien (4 bis 6 Wochen) bei Schizophrenie als Nebenwirkung gemeldet wurde, war gering und bei den mit Ziprasidon und Placebo behandelten Patienten identisch (beide 0,4 %). In einer Placebo-kontrollierten Studie über ein Jahr wurde bei den mit Ziprasidon behandelten Patienten ein Gewichtsverlust von 1 bis 3 kg (median), und bei den mit Placebo behandelten Patienten von 3 kg (median) beobachtet.

In einer doppelblinden Vergleichsstudie bei Schizophrenie wurden die metabolischen Parameter einschließlich Gewicht, Nüchterninsulin, Gesamtcholesterin und Triglyzeride sowie ein Insulinresisten­zindex (IR) bestimmt. Bei den mit Ziprasidon behandelten Patienten kam es bei keinem dieser metabolischen Parameter zu signifikanten Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert.

Ergebnisse einer großen Sicherheitsstudie nach der Markteinführung

Nach der Zulassung wurde eine randomisierte Studie mit einem Nachbeobachtun­gszeitraum von einem Jahr an 18.239 Patienten mit Schizophrenie durchgeführt, um festzustellen ob der Einfluss von Ziprasidon auf das QTc-Intervall mit einem erhöhten Risiko für nicht-suizidale Mortalität einhergeht. Diese Studie, die unter realen Bedingungen der klinischen Praxis durchgeführt wurde, zeigte keine Differenz zwischen Ziprasidon und Olanzapin hinsichtlich der nicht-suizidalen Gesamtmortalitätsra­te (primärer Endpunkt). Die Studie ergab auch keine Differenz hinsichtlich sekundärer Endpunkte wie Gesamtmortalität (alle Ursachen), suizidbedingter und durch plötzlichen Tod bedingter Mortalität; es wurde jedoch eine nicht-signifikante, numerisch höhere Inzidenz von kardiovaskulärer Mortalität in der Ziprasidon-Gruppe beobachtet. Ebenso ergab sich in der Ziprasidon-Gruppe eine statistisch signifikante höhere Inzidenz von Hospitalisierungen insgesamt (alle Ursachen), die vorwiegend auf Unterschiede in der Anzahl psychiatrischer Hospitalisierungen zurückzuführen war.

Bipolare Manie

Die Wirksamkeit von Ziprasidon bei Erwachsenen mit Manie wurde in zwei Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien über 3 Wochen, in denen Ziprasidon mit Placebo verglichen wurde, und in einer Doppelblindstudie über 12 Wochen mit Ziprasidon versus Haloperidol und Placebo nachgewiesen. In diese Studien wurden ca. 850 Patienten eingeschlossen, die den DSM-IV-Kriterien einer Bipolar I-Störung mit einer akuten manischen oder gemischten Episode, mit oder ohne psychotische Symptome entsprachen. Psychotische Symptome waren zu Beginn der Studien bei 49,7%, 34,7% bzw. 34,9% der Patienten vorhanden. Die Wirksamkeit wurde anhand der Mania Rating Scale (MRS) bewertet. Die Clinical Global Impression Severity (CGI-S)-Skala wurde in diesen Studien entweder als co-primäre oder als sekundäre Wirksamkeitsva­riable herangezogen. Die Behandlung mit Ziprasidon (40–80 mg 2mal täglich, mittlere Tagesdosis 120 mg) ergab im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikant stärkere Verbesserung des MRS-Score und CGI-S-Score beim letzten Untersuchungstermin (3 Wochen). In der 12-wöchigen Studie bewirkte die Behandlung mit Haloperidol (mittlere Tagesdosis 16 mg) eine signifikant höhere Verringerung der MRS-Scores im Vergleich zu Ziprasidon (mittlere Tagesdosis 121 mg). Die Wirksamkeit von Ziprasidon war vergleichbar mit jener von Haloperidol hinsichtlich des Anteils an Patienten, die von Woche 3 bis Woche 12 ein kontinuierliches Ansprechen auf die Behandlung zeigten.

Kinder- und Jugendliche

Die Wirksamkeit von Ziprasidon in der Behandlung der Bipolar-I-Störung bei pädiatrischen Patienten (10–17 Jahre) wurde in einer vierwöchigen, Placebo-kontrollierten Studie bei ambulant oder stationär behandelten Patienten (n=237) beurteilt, die den DSM-IV-Kriterien für manische oder gemischte Episoden einer Bipolar-I-Störung mit oder ohne psychotische Merkmale entsprachen und vor Behandlungsbeginn eine Y-MRS-Score > 17 hatten. In dieser doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurde flexibel dosiertes, orales Ziprasidon [80–160 mg täglich (40–80 mg zweimal täglich) in zwei geteilten Dosen bei Patienten > 45 kg; 40–80 mg täglich (20–40 mg zweimal täglich) bei Patienten <45 kg] mit Placebo verglichen. Ziprasidon wurde am 1. Tag als Einzeldosis von 20 mg verabreicht, und anschließend über 1–2 Wochen titriert, wobei die Zieldosis, verabreicht in zwei geteilten Gaben, insgesamt 120–160 mg täglich bei Patienten > 45 kg bzw. 60–80 mg täglich bei Patienten <45 kg betrug. Eine ungleiche Dosierung mit um 20 mg oder 40 mg niedrigeren Morgen- als Abenddosen war erlaubt. Ziprasidon zeigte eine Überlegenheit gegenüber Placebo in Bezug auf die Änderung der Y-MRS-Gesamtscores vom Behandlungsbeginn bis zur 4. Woche. In dieser klinischen Studie betrug die durchschnittliche Tagesdosis 119 mg bei Patienten > 45 kg bzw. 69 mg bei Patienten < 45 kg.

Bipolare Manie

Die Sicherheit von Ziprasidon wurde an 237 pädiatrischen Patienten (10–17 Jahre), die an klinischen Studien mit Mehrfachdosen zur Behandlung von bipolaren Störungen teilnahmen, beurteilt; insgesamt 31 pädiatrische Patienten mit Bipolar-I-Störung wurden über mindestens 180 Tage mit oralem Ziprasidon behandelt.

In einer vierwöchigen Studie an pädiatrischen Patienten (10–17 Jahre) mit bipolarer Manie zeigten sich zwischen Patienten, die mit Ziprasidon, und solchen, die mit Placebo behandelt wurden, keine Unterschiede in der durchschnittlichen Veränderung von Körpergewicht, Nüchtern-Blutzucker, Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin oder Triglyzeridspiegeln im Vergleich zum Behandlungsbeginn.

Es gibt keine klinischen, doppelblinden Langzeitstudien zur Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ziprasidon bei Kindern und Jugendlichen.

Es gibt keine klinischen Langzeitstudien zur Untersuchung der Wirksamkeit von Ziprasidon in der Prävention von rezidivierenden manisch/depressiven Symptomen.

Schizophrenie

Das pädiatrische Studienprogramm umfasste eine sechswöchige, placebokontro­llierte Kurzzeitstudie (A1281134), gefolgt von einer 26-wöchigen, offenen Verlängerungsstudie (A1281135) zur Erhebung von Daten über die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von oral verabreichtem Ziprasidon (40–80 mg zweimal täglich mit einer Mahlzeit) während der Langzeitbehandlung von jugendlichen Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren (einschließlich) mit Schizophrenie. Die Ziprasidon-Studie an Kindern und Jugendlichen mit Schizophrenie wurde von Pfizer wegen fehlender Wirksamkeit beendet (siehe Abschnitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Nach oraler Mehrfachgabe von Ziprasidon zusammen mit Nahrung werden maximale Serumkonzentra­tionen typischerweise 6 bis 8 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 20 mg-Dosis beträgt bei Einnahme zusammen mit Nahrung 60 %. Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass die Bioverfügbarkeit von Ziprasidon bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um bis zu 100% steigt. Es wird deshalb empfohlen, Ziprasidon mit Nahrung einzunehmen.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 1,1 l/kg. Ziprasidon wird im Serum zu über 99 % an Proteine gebunden.

Metabolismus und Elimination

Die mittlere terminale Halbwertszeit nach oraler Gabe von Ziprasidon beträgt 6,6 Stunden. Ein Steady State stellt sich innerhalb von 1 bis 3 Tagen ein. Die mittlere Ziprasidon-Clearance nach intravenöser Gabe beträgt 5 ml/min/kg. Etwa 20% der Dosis werden über den Urin, etwa 66% über die Fäzes ausgeschieden. Ziprasidon zeigt eine lineare Kinetik über den gesamten therapeutischen Dosisbereich von 2-mal täglich 40 bis 80 mg bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme.

Ziprasidon unterliegt nach oraler Verabreichung einem extensiven Metabolismus, lediglich eine kleine Menge wird unverändert über den Urin (< 1 %) oder die Fäzes (< 4 %) ausgeschieden. Die drei Hauptstoffwechsel­wege führen zur Bildung von vier primären zirkulierenden Metaboliten: Benzisothiazol­piperazin- (BITP-) Sulfoxid, BITP-Sulphon, Ziprasidon-Sulfoxid und S-Methyl-dihydroziprasidon. Der Anteil von unverändertem Ziprasidon an der Gesamtsubstanz im Serum beträgt ungefähr 44 %.

Ziprasidon wird vorwiegend auf zwei Wegen metabolisiert: Durch Reduktion und Methylierung zur Generierung von S-Methyldihydro­ziprasidon, was für ungefähr zwei Drittel der Metabolisierung verantwortlich ist, oder durch oxidative Metabolisierung, was das verbleibende Drittel ausmacht. In-vitro -Studien mit subzellulären Fraktionen menschlicher Leber weisen darauf hin, dass S-Methyldihydro­ziprasidon in zwei Schritten generiert wird. Aus diesen Studien geht hervor, dass der erste Schritt vorwiegend durch die chemische Reduktion durch Glutathion sowie die enzymatische Reduktion durch Aldehydoxidase vermittelt wird. Der zweite Schritt besteht in der durch Thiolmethyltran­sferase vermittelten Methylierung. In-vitro -Studien weisen darauf hin, dass CYP-3A4 das wichtigste Cytochrom-P450-Enzym ist, welches die oxidative Metabolisierung von Ziprasidon katalysiert, wobei eine geringfügige Beteiligung von CYP1A2 möglich ist.

Spezielle Patientengruppen

Pharmakokinetische Screening-Untersuchungen bei Patienten zeigten keine signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Rauchern und Nichtrauchern.

Es wurden keine klinisch bedeutsamen alters- oder geschlechtsbe­zogenen Unterschiede in der Pharmakokinetik beobachtet. Die Pharmakokinetik von Ziprasidon bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren entsprach jener bei Erwachsenen nach Korrektur der Unterschiede im Körpergewicht.

Entsprechend dem geringen Anteil der renalen an der allgemeinen Clearance gab es keine progressiven Erhöhungen der Ziprasidon-Exposition bei Patienten mit verschiedenen Stadien der Niereninsuffizienz. Die Exposition bei Patienten mit leichter (Kreatinin Clearance 30 – 60 ml/min), mäßiger (Kreatinin Clearance 10 – 29 ml/min) und schwerer Funktionseinschränkung (Dialysepatienten) betrug 146 %, 87 % und 75 % der bei Gesunden (Kreatinin Clearance > 70 ml/min) nach oraler Gabe von 20 mg 2-mal täglich über sieben Tage festgestellten. Es ist nicht bekannt, ob die Serumkonzentra­tionen der Metaboliten bei diesen Patienten erhöht sind.

Bei leichter bis mäßiggradiger Einschränkung der Leberfunktion (Child Pugh A oder B), verursacht durch eine Zirrhose, waren die Plasmakonzentra­tionen nach oraler Verabreichung 30 % höher und die terminale Halbwertszeit etwa 2 Stunden länger als bei gesunden Patienten. Über die Auswirkung einer Leberfunktion­seinschränkung auf die Pharmakokinetik der Metaboliten liegen keine Erkenntnisse vor.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

NIchtklinische Daten zur Sicherheitsphar­makologie zeigen keine besonderen Risiken für den Menschen auf der Basis üblicher Untersuchungen zum pharmakologischen Sicherheitsprofil, zur Genotoxizität und zur Karzinogenität. In Reproduktionsstu­dien bei Ratten und Kaninchen zeigte 15

Ziprasidon keine Evidenz für Teratogenität. Unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität und reduziertes Geburtsgewicht wurden unter Dosierungen beobachtet, die bei den Muttertieren toxische Effekte, wie beispielsweise eine verminderte Gewichtszunahme, verursachten. Bei Plasmakonzentra­tionen im Muttertier, extrapoliert vergleichbar mit Maximalkonzen­trationen bei therapeutischen Humandosierungen, kam es zu einer erhöhten perinatalen Sterblichkeit und verzögerter funktioneller Entwicklung.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Kapselinhalt:

Lactose-Monohydrat

Vorverkleisterte Stärke (Mais)

Povidon K-25

Magnesiumstearat

Kapselhülle:

Titandioxid (E-171)

Gelatine

Indigocarmin (E132)

Gelbes Eisenoxid (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (PVC/PVDC-Al): 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 und 100 Hartkapseln in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Krka, d.d., Novo mesto

Smarjeska cesta 6

8501 Novo mesto Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

20 mg: 1–31405

40 mg: 1–31411

60 mg: 1–31412

80 mg: 1–31413

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 20.07.2012

Datum der Verlängerung der Zulassung: 08.09.2013

10. STAND DER INFORMATION

10/2020

Mehr Informationen über das Medikament Ziprasidon Krka 80 mg Hartkapseln

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31413
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Krka, d. d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien