Zafrilla 2 mg Tabletten - Zusammengefasste Informationen

Zafrilla 2 mg Tabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält 2 mg Dienogest.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung

Jede Tablette enthält 62,80 mg Lactose-Monohydrat.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tablette

Weiße bis cremefarbene, runde, flache Tabletten mit abgerundeten Kanten, mit der Prägung „G 93“ auf der einen und „RG“ auf der anderen Seite. Der Durchmesser der Tabletten beträgt 7 mm.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsge­biete

Behandlung der Endometriose.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Zafrilla ist: Eine Tablette täglich, ohne Unterbrechung, am Besten zur gleichen Tageszeit und falls erforderlich mit etwas Flüssigkeit, einnehmen. Die Tablette kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Tabletten müssen kontinuierlich eingenommen werden, unabhängig von vaginalen Blutungen. Nach Beendigung einer Packung wird ohne Unterbrechung sofort mit der nächsten Packung begonnen.

Die Behandlung kann an einem beliebigen Tag des Menstruationszyklus beginnen.

Jede hormonelle Kontrazeption muss vor Beginn der Behandlung mit Zafrilla abgesetzt werden. Wenn eine Kontrazeption nötig ist, muss eine nicht-hormonelle Kontrazeption­smethode gewählt werden (z. B. Barrieremethode).

Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme

Die Wirksamkeit von Zafrilla kann bei vergessener Tabletteneinnahme, Erbrechen und/oder Durchfall (bei Auftreten in den ersten 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme der Tablette) reduziert sein. Falls eine oder mehrere Tabletten vergessen wurden, muss die Patientin die Einnahme einer einzigen Tablette nachholen sobald Sie sich erinnert und dann ab dem nächsten Tag mit der Tabletteneinnahme zu ihrer gewohnten Zeit fortfahren. Eine Tablette, die wegen Erbrechen oder Durchfall nicht resorbiert wurde, muss durch eine andere Tablette ersetzt werden.

Zusätzliche Informationen für spezielle Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Zafrilla darf bei Mädchen vor der Menarche nicht angewendet werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dienogest 2 mg Tabletten wurde in einer unkontrollierten klinischen Studie über 12 Monate an 111 jugendlichen Frauen (12 – < 18 Jahre) mit klinisch vermuteter oder bestätigter Endometriose untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Ältere Patienten

Es gibt keine relevante Indikation für die Anwendung von Zafrilla bei geriatrischen Patientinnen.

Leberfunktion­sstörungen

Zafrilla ist kontraindiziert bei Patientinnen mit bestehenden oder vorausgegangenen schwerwiegenden Lebererkrankungen (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktion­sstörungen

Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisanpassung von Zafrilla bei Patientinnen mit Nierenfunktion­sstörungen nahelegen würden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

4.3 Gegenanzeigen

Bei Vorliegen einer der folgenden Erkrankungen, die zum Teil aus Informationen über andere Gestagen-Monopräparate abgeleitet wurden, darf Zafrilla nicht angewendet werden. Wenn eine dieser Erkrankungen während der Einnahme von Zafrilla auftritt, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden:

– Bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen

– Vorausgegangene oder bestehende arterielle und kardiovaskuläre Erkrankungen (z. B.

Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Insult, ischämische Herzerkrankungen)

– Diabetes mellitus mit Gefäßbeteiligung

– Bestehende oder vorausgegangene schwere Lebererkrankung, solange sich die Leberfunktionswerte nicht normalisiert haben

– Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (benigne oder maligne)

– Bekannte oder vermutete sexualhormonab­hängige maligne Tumoren

– Diagnostisch nicht abgeklärte vaginale Blutungen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Warnhinweise

Da Zafrilla zu den Gestagen-Monopräparaten gehört, kann angenommen werden, dass die besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung von Gestagen-Monopräparaten auch auf die Anwendung von Zafrilla zutreffen, obwohl nicht alle Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen auf entsprechenden Beobachtungen aus den klinischen Studien mit Dienogest 2 mg Tabletten basieren.

Bei Vorliegen oder Verschlechterung einer der nachfolgend aufgeführten Erkrankungen/Ri­sikofaktoren muss eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt werden, bevor die Einnahme von Zafrilla begonnen oder fortgeführt wird.

Schwerwiegende uterine Blutungen

Uterine Blutungen, beispielsweise bei Frauen mit Adenomyosis uteri oder Uterusleiomyom, können durch die Einnahme von Zafrilla verstärkt werden. Starke und lang andauernde Blutungen können zu (in manchen Fällen schwerwiegenden) Anämien führen. Im Falle einer Anämie muss ein Absetzen von Zafrilla in Betracht gezogen werden.

Veränderungen des Blutungsmusters

Bei den meisten Patientinnen treten unter der Behandlung mit Zafrilla Veränderungen ihres menstruellen Blutungsmusters auf (siehe Abschnitt 4.8).

Kreislauferkran­kungen

Epidemiologische Studien geben wenig Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Gestagen-Monopräparaten und einem erhöhten Risiko für Myokardinfarkte oder zerebrale Thromboembolien. Vielmehr steht das Risiko von kardiovaskulären und zerebralen Ereignissen in Verbindung mit zunehmendem Alter, Bluthochdruck und Rauchen. Bei Frauen mit Bluthochdruck kann das Risiko eines Schlaganfalls bei der Einnahme von Gestagen-Monopräparaten leicht erhöht sein.

Einige Studien weisen, obwohl statistisch nicht signifikant, auf ein möglicherweise leicht erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) im Zusammenhang mit der Anwendung von Gestagen-Monopräparaten hin. Allgemein anerkannte Risikofaktoren für venöse Thromboembolien (VTE) sind eine positive persönliche oder Familienanamnese (VTE bei einem Geschwister oder Elternteil in relativ jungen Jahren), Alter, Übergewicht, längerfristige Immobilisierung, größere operative Eingriffe oder ausgedehnte Traumen. Im Falle einer längerfristigen Immobilisierung ist es ratsam, Zafrilla abzusetzen (im Falle eines geplanten chirurgischen Eingriffs mindestens 4 Wochen vorher) und mit der Einnahme nicht vor 2 Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder zu beginnen.

Das erhöhte Risiko für Thromboembolien im Wochenbett muss berücksichtigt werden.

Die Einnahme muss sofort abgebrochen werden, wenn Symptome eines arteriellen oder venösen thrombotischen Ereignisses auftreten oder der Verdacht darauf besteht.

Tumoren

Eine Metaanalyse von 54 epidemiolo­gischen Studien hat ein leicht erhöhtes relatives Brustkrebsrisiko (RR = 1,24) bei Frauen ergeben, die gegenwärtig orale Kontrazeptiva (OK), hauptsächlich Estrogen-Gestagen-Präparate, anwenden. Dieses zusätzliche Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der kombinierten OK (KOK) allmählich wieder zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebsdiagnosen bei Anwenderinnen von KOK oder solchen, die früher KOK eingenommen haben, gering im Vergleich zum Gesamtrisiko, an Brustkrebs zu erkranken. Das Risiko, dass Brustkrebs bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten diagnostiziert wird, bewegt sich möglicherweise in der gleichen Größenordnung wie das in Zusammenhang mit KOK. Die Hinweise im Falle von Gestagen-Monopräparaten basieren jedoch auf wesentlich kleineren Anwenderpopula­tionen und haben deshalb weniger Aussagekraft als die für KOK. Ein Kausalzusammenhang wurde mit diesen Studien nicht bewiesen. Das beobachtete erhöhte Risikomuster könnte an einer frühzeitigen Diagnose des Brustkrebses bei OK-Anwenderinnen, den biologischen Wirkungen von OK oder einer Kombination beider Faktoren liegen. Brustkrebs, der bei Anwenderinnen von OK diagnostiziert wird, scheint klinisch weniger weit fortgeschritten zu sein als Krebs bei Frauen, die nie OK verwendet haben.

In seltenen Fällen sind bei Anwenderinnen von hormonalen Wirkstoffen wie dem, der in Zafrilla enthalten ist, gutartige und noch seltener bösartige Lebertumoren beobachtet worden. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Wenn starke Oberbauchbeschwer­den, eine Lebervergrößerung oder Anzeichen einer intraabdominellen Blutung bei Frauen, die Dienogest 2 mg Tabletten einnehmen, auftreten, muss ein Lebertumor in die differentialdi­agnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Osteoporose

Veränderungen der Knochenmineral­dichte (BMD)

Die Anwendung von Dienogest 2 mg Tabletten bei Jugendlichen (12 – < 18 Jahre) über einen Behandlungszeitraum von 12 Monaten war mit einer Abnahme der Knochenmineral­dichte (bone mineral density – BMD) in der Lendenwirbelsäule (L2 – L4) assoziiert. Die mittlere relative Veränderung vom Ausgangswert zum Ende der Behandlung (end of treatment – EOT) betrug –1,2 % mit einer Spanne von –6 % bis 5 % (95 %-KI –1,70 % und –0,78 %, n = 103).

Wiederholte Messungen 6 Monate nach EOT in einer Untergruppe mit verminderten BMD-Werten zeigten eine Tendenz zur Wiederherstellung (mittlere relative Veränderung vom Ausgangswert: –2,3 % bei EOT und –0,6 % 6 Monate nach EOT, mit einer Spanne von –9 % und 6 % (95 %-KI: –1,20 % und 0,06 % (n = 60)).

Der Verlust an BMD ist während der Jugend und des frühen Erwachsenenalters besonders kritisch, da dies ein kritischer Zeitraum für den Zuwachs an Knochendichte ist. Es ist nicht bekannt, ob eine Abnahme der BMD in dieser Gruppe zu einer Verminderung der maximalen Knochenmasse und zu einer Erhöhung des Frakturrisikos im späteren Leben führt (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Bei Patientinnen mit erhöhtem Osteoporose-Risiko muss dem Behandlungsbeginn mit Zafrilla eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse vorausgehen, da während der Behandlung mit Dienogest 2 mg Tabletten die endogenen Estrogenspiegel moderat erniedrigt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Eine ausreichende Zufuhr von Kalzium und Vitamin D, entweder aus der Nahrung oder aus Nahrungsergänzun­gsmitteln, ist für die Knochengesundheit bei Frauen aller Altersgruppen wichtig.

Sonstige Erkrankungen

Patientinnen, die unter Depressionen leiden/litten, müssen sorgfältig überwacht werden, und die Einnahme muss unterbrochen werden, wenn die Depression in erheblichem Ausmaß wiederkehrt.

Dienogest scheint im Allgemeinen keinen Einfluss auf den Blutdruck bei normotensiven Frauen zu haben. Wenn sich jedoch während der Anwendung von Zafrilla ein bleibender, klinisch signifikanter Bluthochdruck entwickelt, ist es ratsam, Zafrilla abzusetzen und die Hypertonie zu behandeln.

Ein Rezidiv eines erstmals in einer Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von Sexualsteroiden aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder Pruritus macht das Absetzen von Zafrilla erforderlich.

Dienogest kann einen leichten Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und Glucosetoleranz haben. Diabetikerinnen, insbesondere solche mit einem Schwangerschaf­tsdiabetes in der Anamnese, müssen während der Anwendung von Zafrilla sorgfältig überwacht werden.

Chloasmen können gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit der Veranlagung für Chloasmen müssen daher während der Einnahme von Zafrilla vermeiden der Sonne oder ultraviolettem Licht ausgesetzt zu sein.

Schwangerschaften, die bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten auftreten, die diese Präparate zur Kontrazeption anwenden, sind häufiger ektopische Schwangerschaften als bei Anwenderinnen von kombinierten oralen Kontrazeptiva. Bei Frauen mit Extrauteringra­vidität in der Anamnese bzw. eingeschränkter Tubenfunktion darf Zafrilla daher nur nach sorgfältiger NutzenRisiko-Abwägung angewendet werden.

Persistierende Ovarialfollikel (häufig auch als funktionelle Ovarialzysten bezeichnet) können während der Anwendung von Zafrilla auftreten. Der größte Teil dieser Follikel ist symptomlos, obwohl einige auch mit Schmerzen im Unterbauch einhergehen können.

Lactose

Jede Tablette Zafrilla enthält 62,80 mg Lactose-Monohydrat. Patientinnen mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Zafrilla nicht einnehmen.

4.5 Wechselwir­kungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Hinweis: Zur Identifizierung möglicher Wechselwirkungen muss die Fachinformation der Begleitmedikamente herangezogen werden.

Gestagene, einschließlich Dienogest, werden hauptsächlich durch das Cytochrom-P450–3A4-System (CYP3A4) in der Darmschleimhaut und der Leber metabolisiert. Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 können deshalb den Metabolismus der Gestagene beeinflussen.

Eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen durch Enzyminduktion kann die therapeutische Wirkung von Zafrilla reduzieren und zu Nebenwirkungen, wie z. B. ein verändertes uterines Blutungsmuster, führen.

Eine erniedrigte Clearance von Sexualhormonen aufgrund einer Enzyminhibition kann die Exposition gegenüber Dienogest erhöhen und damit zu Nebenwirkungen führen.

Substanzen, die die Clearance von Sexualhormonen erhöhen (verminderte Wirksamkeit durch Enzyminduktion), z. B.:

Phenytoin, Barbiturate, Primidon, Carbamazepin, Rifampicin und möglicherweise auch Oxcarbazepin, Topiramat, Felbamat, Griseofulvin und Produkte, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten.

Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Behandlungstagen beobachtet werden. Die maximale Enzyminduktion wird in der Regel innerhalb weniger Wochen gesehen. Nach Beendigung der Behandlung kann die Enzyminduktion bis zu 4 Wochen anhalten.

Die Wirkung des CYP3A4-Induktors Rifampicin wurde bei gesunden postmenopausalen Frauen untersucht. Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin mit Estradiolvale­rat/Dienogest-Tabletten führte zu signifikantem Absinken der Steady-State-Konzentrationen und der systemischen Exposition von Dienogest und Estradiol. Die systemischen Expositionen von Dienogest und Estradiol im SteadyState gemessen als AUC(0 – 24h) waren um 83 % bzw. 44 % abgefallen.

Substanzen mit variablen Wirkungen auf die Clearance von Sexualhormonen

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Sexualhormonen können viele Kombinationen von HIV-Proteasehemmern und nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern, einschließlich Kombinationen mit HCV-Inhibitoren, die Plasmakonzentra­tionen von Gestagenen erhöhen oder senken. Der Nettoeffekt dieser Veränderungen kann in einigen Fällen klinisch relevant sein.

Substanzen, die die Clearance von Sexualhormonen senken (Enzym-Inhibitoren) Dienogest ist ein Substrat von Cytochrom P450 (CYP) 3A4.

Die klinische Relevanz möglicher Wechselwirkungen mit Enzym-Inhibitoren bleibt unbekannt.

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren kann die Plasmakonzentra­tionen von Dienogest erhöhen.

Die gleichzeitige Verabreichung des starken CYP3A4 Enzym-Inhibitors Ketoconazol führte zu einer 2,9-fachen Erhöhung der AUC(0 – 24h) von Dienogest im Steady-State. Die gleichzeitige Verabreichung des moderaten Inhibitors Erythromycin führte zu einer 1,6-fachen Erhöhung der AUC(0 – 24h) von Dienogest im Steady-State.

Basierend auf in-vitro -Hemmstudien ist eine klinisch relevante Wechselwirkung von Dienogest mit dem Cytochrom-P450-Enzym-vermittelten Metabolismus anderer Arzneimittel unwahrscheinlich.

Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln

Eine standardisierte, fettreiche Mahlzeit beeinflusste die Bioverfügbarkeit von Zafrilla nicht.

Laboruntersuchun­gen

Die Anwendung von Gestagenen kann die Ergebnisse bestimmter Laboruntersuchungen beeinflussen, einschließlich biochemischer Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-)Proteinen (z. B. des corticosteroid­bindenden Globulins und der Lipid-/Lipoprotein-Fraktionen), die Parameter des Kohlenhydratstof­fwechsels und die Gerinnungs- und Fibrinolysepa­rameter. Im Allgemeinen bleiben diese Veränderungen innerhalb des LaborNormbereichs.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt begrenzte Daten zur Anwendung von Dienogest bei Schwangeren.

Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionsto­xizität hin (siehe Abschnitt 5.3).

Zafrilla darf Schwangeren nicht verabreicht werden, da die Behandlung einer Endometriose während einer Schwangerschaft nicht erforderlich ist.

Stillzeit

Die Behandlung mit Zafrilla während der Stillzeit ist nicht empfohlen.

Es ist nicht bekannt, ob Dienogest beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Daten von Tieren zeigten, dass Dienogest in die Milch von Ratten übergeht.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Zafrilla verzichtet wird. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bei den meisten Patientinnen wird während der Behandlung mit Zafrilla gemäß vorliegender Daten die Ovulation gehemmt. Dennoch ist Zafrilla kein Verhütungsmittel.

Wenn eine Kontrazeption benötigt wird, muss eine nicht-hormonale Methode verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gemäß verfügbarer Daten normalisiert sich der Menstruationszyklus innerhalb von zwei Monaten nach Absetzen von Dienogest 2 mg Tabletten.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Zafrilla hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

4.8 Nebenwirkungen

Die nachfolgende Tabelle listet Nebenwirkungen nach MedDRA Systemorganklassen. Der geeignetste MedDRA-Begriff wurde verwendet, um eine bestimmte Nebenwirkung, ihre Synonyme und in Zusammenhang stehende Beschwerden zu beschreiben.

Nebenwirkungen treten häufiger während der ersten Monate der Behandlung mit Dienogest 2 mg Tabletten auf und nehmen mit fortgesetzter Behandlung ab. Es kann zu Veränderungen des Blutungsmusters, wie Schmierblutungen, unregelmäßigen Blutungen oder Amenorrhö kommen. Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Anwenderinnen von Dienogest 2 mg Tabletten berichtet. Die häufigsten unter der Behandlung mit Dienogest 2 mg Tabletten berichteten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen (9,0 %), Brustbeschwerden (5,4 %), depressive Stimmung (5,1 %) und Akne (5,1 %).

Außerdem tritt bei der Mehrzahl der mit Dienogest 2 mg Tabletten behandelten Patientinnen eine Veränderung des menstruellen Blutungsmusters auf. Menstruelle Blutungsmuster wurden anhand von Patientinnenta­gebüchern systematisch untersucht und mit Hilfe der von der WHO empfohlenen 90 Tage-Referenzperioden-Methode analysiert. In den ersten 90 Tagen der Behandlung mit Dienogest 2 mg Tabletten wurden die folgenden Blutungsmuster beobachtet (n = 290, 100 %): Amenorrhö (1,7 %), seltene Blutungen (27,2 %), häufige Blutungen (13,4 %), unregelmäßige Blutungen (35,2 %), verlängerte Blutungen (38,3 %), normale Blutungen, d. h. keine der genannten Kategorien (19,7 %). In der vierten Referenzperiode wurden die folgenden Blutungsmuster beobachtet (n = 149, 100 %): Amenorrhö (28,2 %), seltene Blutungen (24,2 %), häufige Blutungen (2,7 %), unregelmäßige Blutungen (21,5 %), verlängerte Blutungen (4,0 %), normale Blutungen, d. h. keine der genannten Kategorien (22,8 %). Veränderungen des menstruellen Blutungsmusters wurden nur gelegentlich von den behandelten Patientinnen als unerwünschtes Ereignis angegeben (siehe Nebenwirkungsta­belle).

Die Häufigkeiten von Nebenwirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen (MedDRA SOCs) unter der Behandlung mit Dienogest 2 mg Tabletten sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. In den einzelnen Gruppen der jeweiligen Häufigkeiten der Nebenwirkungen werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten werden definiert als „häufig“ (> 1/100, < 1/10) und „gelegentlich“ (> 1/1.000, < 1/100). Die Häufigkeiten basieren auf gepoolten Daten aus vier klinischen Studien mit insgesamt 332 Patientinnen (100 %).

Tabelle 1. Nebenwirkun­gstabelle, klinische Phase III-Studien, n = 332

Verringerung der Knochendichte

In einer nicht-kontrollierten klinischen Studie mit 111 jugendlichen Frauen (12 – < 18 Jahre), die mit Dienogest 2 mg Tabletten behandelt wurden, wurden an 103 BMD Messungen durchgeführt. Ca. 72 % dieser Probanden erfuhren eine Abnahme an BMD der Lendenwirbelsäule (L2 – L4) nach

12 Anwendungsmo­naten (siehe Abschnitt 4.4).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

AT-1200 WIEN, Fax: + 43 (0) 50 555 36207,

Website: anzuzeigen.

4.9 Überdosierung

Studien die zur akuten Toxizität von Dienogest durchgeführt wurden, deuteten nicht auf ein akutes Nebenwirkungsrisiko im Fall einer versehentlichen Einnahme eines Vielfachen der therapeutischen Tagesdosis hin. Es gibt kein spezifisches Antidot. Die tägliche Einnahme von 20 – 30 mg Dienogest (eine 10– bis 15-mal höhere Dosis als in Zafrilla) über 24 Wochen wurde sehr gut vertragen.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakody­namische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems, Gestagene; ATC-Code: G03DB08

Dienogest ist ein Nortestosteron-Derivat ohne androgene aber mit eher anti-androgener Aktivität, die etwa einem Drittel der Aktivität von Cyproteronacetat entspricht. Dienogest bindet an den Progesteron-Rezeptor im menschlichen Uterus mit nur 10 % der relativen Affinität des Progesterons. Trotz seiner geringen Affinität zum Progesteron-Rezeptor hat Dienogest in vivo einen starken gestagenen Effekt. Dienogest hat in vivo keine signifikanten androgenen, mineralocorticoiden oder glucocorticoiden Eigenschaften.

Dienogest wirkt bei Endometriose durch Verringerung der endogenen Produktion von Estradiol und unterdrückt so die trophischen Effekte von Estradiol sowohl am eutopischen als auch am ektopischen

Endometrium. Bei kontinuierlicher Gabe führt Dienogest zu einem hypoestrogenen, hypergestagenen endokrinen Zustand, der eine initiale Dezidualisierung endometrialen Gewebes, gefolgt von einer Atrophie endometriotischer Läsionen, hervorruft.

Klinische Wirksamkeit

Die Überlegenheit von Dienogest 2 mg Tabletten gegenüber Placebo wurde in einer 3-Monats-Studie an 198 Patientinnen mit Endometriose gezeigt. Die durch Endometriose hervorgerufenen Beckenschmerzen wurden auf einer visuellen Analogskala (0–100 mm) gemessen. Nach einer 3-monatigen Behandlung mit Dienogest 2 mg Tabletten wurden eine statistisch signifikante Differenz im Vergleich zu Placebo (Delta = 12,3 mm, 95 %-KI: 6,4 – 18,1, p < 0,0001) und eine klinisch bedeutsame Reduzierung des Schmerzes gegenüber Therapiebeginn (mittlere Reduzierung = 27,4 mm ± 22,9) festgestellt.

Nach einer 3-monatigen Behandlung wurde bei 37,3 % der mit Dienogest 2 mg Tabletten behandelten Patientinnen eine Reduzierung des durch Endometriose hervorgerufenen Beckenschmerzes um 50 % oder mehr ohne relevante Erhöhung der begleitenden Schmerzmedikation erreicht (Placebo: 19,8 %). Eine Reduzierung des durch Endometriose hervorgerufenen Beckenschmerzes um 75 % oder mehr ohne relevante Erhöhung der begleitenden Schmerzmedikation wurde bei 18,6 % der mit Dienogest 2 mg Tabletten behandelten Patientinnen erzielt (Placebo: 7,3 %).

Die Fortführung der Placebo-kontrollierten Studie als offene Studie ließ auf eine kontinuierliche Verbesserung des durch Endometriose hervorgerufenen Beckenschmerzes bei einer Behandlungsdauer von bis zu 15 Monaten schließen.

Die Placebo-kontrollierten Ergebnisse wurden durch Ergebnisse aus einer 6-monatigen aktiv kontrollierten Studie mit einem GnRH-Agonisten an 252 Patientinnen mit Endometriose unterstützt.

Drei Studien an insgesamt 252 Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 2 mg Dienogest erhielten, zeigten nach einer 6-monatigen Behandlung einen ausgeprägten Rückgang der endometriotischen Läsionen.

In einer kleinen Studie (n = 8 pro Dosisgruppe) führte eine tägliche Dosis von 1 mg Dienogest zu einem anovulatorischen Zustand nach einem Monat Behandlung. Dienogest 2 mg Tabletten wurden nicht in größeren Studien auf kontrazeptive Wirksamkeit getestet.

Sicherheit

Endogene Estrogenspiegel werden während der Behandlung mit Dienogest 2 mg Tabletten moderat unterdrückt.

Langzeitdaten zu Knochendichte (bone mineral density, BMD) und Frakturrisiko unter Anwendung von Dienogest 2 mg Tabletten liegen derzeit nicht vor. An 21 erwachsenen Patienten wurde die Knochendichte vor und nach einer 6-monatigen Behandlung mit Dienogest 2 mg Tabletten untersucht. Es gab keine Verringerung der mittleren Knochendichte. Bei 29 mit Leuprorelinacetat (LA) behandelten Patientinnen wurde nach derselben Behandlungsdauer eine mittlere Verringerung um 4,04 % ± 4,84 gemessen (Delta zwischen den Gruppen = 4,29 %; 95 %-KI: 1,93 – 6,66; p < 0,0003).

Während einer bis zu 15-monatigen Behandlung mit Dienogest 2 mg Tabletten (n = 168) wurden keine signifikanten Veränderungen der Mittelwerte von Standardlabor­parametern (einschließlich Hämatologie, Blutchemie, Leberenzyme, Lipide und HbA1C) beobachtet.

Sicherheit bei Jugendlichen

Die Sicherheit von Dienogest 2 mg Tabletten hinsichtlich der BMD wurden in einer nichtkontrollierten klinischen Studie über 12 Monate an 111 jugendlichen Frauen (12 – < 18 Jahren) mit klinisch vermuteter oder bestätigter Endometriose untersucht. Die mittlere relative Veränderung der BMD der Lendenwirbelsäule (L2 – L4) vom Ausgangswert bei 103 Patienten, bei denen die BMD gemessen wurde, betrug –1,2 %. In einer Untergruppe an Patienten mit verringerter BMD wurde eine follow-up Messung 6 Monate nach Beendigung der Behandlung durchgeführt, die eine Erhöhung der BMD um –0,6 % zeigte.

Langzeitsicher­heit

Eine aktive Langzeit-Überwachungsstudie wurde nach der Zulassung durchgeführt, um die Inzidenz des erstmaligen Auftretens oder der Verschlechterung klinisch relevanter Depressionen und des Auftretens von Anämie zu untersuchen. Insgesamt 27.840 Frauen mit einer neu verschriebenen Hormontherapie gegen Endometriose wurden in die Studie aufgenommen und bis zu 7 Jahre nachbeobachtet.

Insgesamt 3.023 Frauen begannen mit einer Verordnung für 2 mg Dienogest, und 3.371 Patientinnen begannen mit anderen zugelassenen Endometriose-Medikamenten. Die insgesamt angepasste Hazard Ratio für neu auftretende Anämien bei dem Vergleich der Dienogest-Patientinnen mit den Patientinnen mit anderen zugelassenen Endometriose-Medikamenten betrug 1,1 (95 % CI: 0,4 – 2,6). Die angepasste Hazard Ratio für das Depressionsrisiko bei dem Vergleich von Dienogest mit anderen zugelassenen Endometriose-Medikamenten betrug 1,8 (95 % CI: 0,3 – 9,4). Ein leicht erhöhtes Depressionsrisiko bei Dienogest-Anwenderinnen im Vergleich zu Anwenderinnen anderer zugelassener Endometriose-Medikamente konnte nicht ausgeschlossen werden.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption

Dienogest wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig resorbiert. Maximale Serumkonzentra­tionen von 47 ng/ml werden etwa 1,5 Stunden nach einmaliger Einnahme einer Tablette erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt circa 91 %. Die Pharmakokinetik von Dienogest ist dosisproportional im Bereich von 1 bis 8 mg.

Verteilung

Dienogest wird an Serumalbumin gebunden. Es bindet nicht an das sexualhormonbin­dende Globulin (SHBG) bzw. corticoidbindende Globulin (CBG). 10 % der Gesamtserumkon­zentration von Dienogest liegen als freies Steroid vor, 90 % sind unspezifisch an Albumin gebunden.

Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vd/F) von Dienogest beträgt 40 l.

Biotransformation

Dienogest wird vollständig über die bekannten Wege des Steroid-Metabolismus metabolisiert, wobei vorwiegend endokrinologisch inaktive Metaboliten entstehen. Basierend auf in-vivo – und in- vitro -Studien ist CYP3A4 das Hauptenzym im Stoffwechsel von Dienogest. Die Metaboliten werden sehr schnell ausgeschieden, so dass im Plasma vorwiegend unverändertes Dienogest zu finden ist.

Die metabolische Clearance-Rate (Cl/F) aus dem Serum beträgt 64 ml/min.

Elimination

Dienogest-Serumspiegel sinken in zwei Phasen. Die terminale Halbwertszeit beträgt ca.

9 – 10 Stunden. Nach oraler Gabe von 0,1 mg/kg wird Dienogest nach Metabolisierung über Urin und Faeces etwa im Verhältnis 3:1 ausgeschieden. Die Halbwertszeit der renal ausgeschiedenen Metaboliten beträgt 14 Stunden. Ungefähr 86 % der oral verabreichten Dosis werden innerhalb von 6 Tagen ausgeschieden, die Hauptmenge davon vorwiegend über den Urin innerhalb der ersten 24 Stunden.

Steady-State-Bedingungen

Die Pharmakokinetik von Dienogest wird nicht durch SHBG-Spiegel beeinflusst. Nach täglicher Einnahme steigt der Dienogest-Serumspiegel bei Erreichen der Steady-State-Bedingungen nach 4 Behandlungstagen auf das etwa 1,24-Fache. Die Pharmakokinetik von Dienogest nach wiederholter Gabe von Dienogest 2 mg Tabletten kann aus der Pharmakokinetik nach einmaliger Gabe abgeleitet werden.

Pharmakokinetische Zusammenhänge in speziellen Patientengruppen

Dienogest 2 mg Tabletten wurden nicht speziell an Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Dienogest 2 mg Tabletten wurde nicht an Patientinnen mit Leberfunktion­sstörungen untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionsto­xizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es muss jedoch berücksichtigt werden, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördern können.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Lactose-Monohydrat

Vorverkleisterte Maisstärke

Mikrokristalline Cellulose

Povidon K 25

Crospovidon (Typ A)

Talkum

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

28, 84 und 168 Zafrilla 2 mg Tabletten sind in grünen, festen PVC/AL-Kalender-Blisterpackungen in einem Umkarton verpackt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Gedeon Richter Plc.

Gyömröi ut 19–21.

1103 Budapest

Ungarn

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z. Nr.: 138796

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung:

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Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 138796
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Gedeon Richter Plc, Gyömroi út 19-21, 1103 Budapest, Ungarn