Voriconazol Accordpharma 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS

Voriconazol Accordpharma 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Durchstechflasche enthält 200 mg Voriconazol.

1 ml enthält nach Rekonstitution 10 mg Voriconazol. Nach der Rekonstitution ist eine weitere Verdünnung vor Verabreichung erforderlich.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Weißes oder fast weißes Lyophilisat.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Voriconazol ist ein Breitspektrum-Triazol-Antimykotikum für folgende Anwendungsgebiete bei Erwachsenen und Kindern ab 2 Jahren:

Behandlung der invasiven Aspergillose.

Behandlung der Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten.

Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren invasiven Candida -Infektionen (einschließlich durch C. krusei ).

Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Voriconazol Accordpharma darf in erster Linie bei Patienten mit progressiven, möglicherweise lebensbedrohlichen Infektionen angewendet werden.

Prophylaxe von invasiven Pilzinfektionen bei Empfängern einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltran­splantation (HSZT)

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythau­shalts, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie kontrolliert, und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene maximale Infusionsgeschwin­digkeit von Voriconazol Accordpharma beträgt 3 mg/kg Körpergewicht pro Stunde für die Dauer von 1 bis 3 Stunden.

Es sind möglicherweise andere Stärken/pharma­zeutische Formen von Voriconazol verfügbar.

Behandlung

Erwachsene

Die Behandlung muss intravenös oder oral mit der unten angegebenen Anfangsdosis von Voriconazol Accordpharma begonnen werden, damit am ersten Behandlungstag Plasmaspiegel nahe des Steady State erreicht werden. Aufgrund der hohen oralen Bioverfügbarkeit (96 %; siehe Abschnitt 5.2) ist ein Wechsel zwischen intravenöser und oraler Darreichungsform angebracht, sofern dies klinisch indiziert ist.

Die folgende Tabelle enthält detaillierte Angaben zu den Dosierungsempfeh­lungen:

	Intravenös	Oral
		Patienten ab 40 kg KG*	Patienten unter 40 kg KG*
Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 Stunden)	6 mg/kg alle 12 Stunden	400 mg/kg alle 12 Stunden	200 mg/kg alle 12 Stunden
Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden)	4 mg/kg zweimal täglich	200 mg zweimal täglich	100 mg zweimal täglich

*Dies gilt auch für Patienten im Alter von 15 Jahren und darüber.

Dauer der Behandlung

Abhängig vom klinischen und mykologischen Ansprechen des Patienten muss die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein. Die langfristige Exposition gegenüber Voriconazol, die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Klinische Daten zum Nachweis der Sicherheit von intravenös verabreichtem Hydroxypropyl­betadex im Rahmen einer Langzeitbehandlung liegen nur in begrenztem Umfange vor (siehe Abschnitt 5.2).

Dosisanpassung (Erwachsene)

Wenn der Patient eine intravenöse Behandlung mit 4 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich nicht verträgt, muss die Dosis auf 3 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich verringert werden.

Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Erhaltungsdosis bei oraler Anwendung auf 300 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg kann die orale Dosis auf 150 mg zweimal täglich erhöht werden.

Wenn der Patient die Behandlung mit einer höheren Dosis nicht verträgt, muss die orale Erhaltungsdosis in 50 mg Schritten auf 200 mg zweimal täglich (bzw. 100 mg zweimal täglich bei Patienten unter 40 kg Körpergewicht) verringert werden.

Anwendung zur Prophylaxe: Siehe unten.

Kinder und Jugendliche

Kinder (2 bis < 12 Jahre) und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht (12 bis 14 Jahre und < 50 kg )

Voriconazol ist wie bei Kindern zu dosieren, da diese jungen Jugendlichen Voriconazol eher wie Kinder als wie Erwachsene metabolisieren dürften.

Die empfohlene Dosierung beträgt:

	Intravenös	Oral
Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 Stunden)	9 mg/kg alle 12 Stunden	Nicht empfohlen
Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden)	8 mg/kg zweimal täglich	9 mg/kg zweimal täglich (eine Maximaldosis von 350 mg zweimal täglich)

Hinweis: Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten Jugendlichen im Alter von 12 bis < 17 Jahren.

Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenöser Gabe zu beginnen. Eine orale Anschlusstherapie ist nur dann zu erwägen, wenn eine deutliche klinische Verbesserung eingetreten ist. Es ist zu berücksichtigen, dass eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg eine etwa 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergibt als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Alle anderen Jugendlichen (12 bis 14 Jahre und > 50 kg; 15 bis 17 Jahre unabhängig vom Körpergewicht)

Voriconazol ist wie bei Erwachsenen zu dosieren.

Dosisanpassung (Kinder [2 bis < 12 Jahre] und junge Jugendliche mit niedrigem Körpergewicht [12 bis 14 Jahre und < 50 kg])

Bei ungenügendem Ansprechen des Patienten auf die Therapie kann die Dosis in Schritten von

1 mg/kg erhöht werden. Verträgt der Patient die Therapie nicht, kann die intravenöse Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden.

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit Leber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.8 und 5.2).

Prophylaxe bei Erwachsenen und Kindern

Die Prophylaxe ist am Tag der Transplantation einzuleiten und kann für bis zu 100 Tage verabreicht werden. Die Prophylaxe ist in Abhängigkeit vom Risiko der Entwicklung einer invasiven Pilzinfektion (invasive fungal infection, IFI), definiert durch Neutropenie oder Immunsuppression, so kurz wie möglich zu halten. Nur bei fortgesetzter Immunsuppression oder Graft-versus-Host-Disease (GvHD) darf sie für bis zu 180 Tage nach der Transplantation durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Das empfohlene Dosierungsschema für die Prophylaxe entspricht demjenigen für die Behandlung der jeweiligen Altersgruppen. Hierzu bitte die oben stehenden Behandlungstabellen beachten.

Dauer der Prophylaxe:

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Anwendung von Voriconazol über mehr als 180 Tage ist nicht ausreichend im Rahmen klinischer Studien untersucht worden.

Die Anwendung von Voriconazol zu Zwecken der Prophylaxe über mehr als 180 Tage (6 Monate) erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Klinische Daten zum Nachweis der Unbedenklichkeit von intravenös verabreichtem Hydroxypropyl­betadex im Rahmen einer Langzeitbehandlung liegen nur in begrenztem Umfange vor (siehe Abschnitt 5.2).

Die folgenden Hinweise gelten sowohl für die Behandlung als auch für die Prophylaxe:

Dosisanpassung

Bei Anwendung zu Zwecken der Prophylaxe werden Dosisanpassungen bei Wirkungsverlust oder behandlungsbe­dingten Nebenwirkungen nicht empfohlen. Bei behandlungsbe­dingten Nebenwirkungen muss das Absetzen von Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Dosisanpassung bei Gabe von Begleitmedikation

Rifabutin oder Phenytoin können gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg Körpergewicht intravenös zweimal täglich erhöht wird (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Efavirenz kann gleichzeitig mit Voriconazol angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz um 50 %, d. h. auf 300 mg einmal täglich, verringert wird. Wenn die Therapie mit Voriconazol beendet wird, muss wieder die ursprüngliche Dosis von Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nieren funktion

Bei Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenfunktion­sstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) kommt es zu einer Kumulation des intravenösen Vehikels Hydroxypropyl­betadex. Diese Patienten müssen vorzugsweise mit oralem Voriconazol behandelt werden, es sei denn, dass bei diesen Patienten die intravenöse Gabe von Voriconazol durch die Nutzen-Risiko-Bewertung begründet wird. Die Serumkreatininwerte müssen bei diesen Patienten engmaschig überwacht werden, und im Falle eines Anstiegs muss der Wechsel zur oralen Voriconazol-Therapie in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Anwendung bei Patienten, die sich keiner Hämodialyse unterziehen, wird nicht empfohlen.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. In einer 4-stündigen Hämodialyse wird Voriconazol nicht ausreichend eliminiert, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen.

Das intravenöse Vehikel Hydroxypropyl­betadex wird mit einer Clearance von 37,5 ± 24 ml/min. hämodialysiert.

Eingeschränkte Leberfunktion

Es wird empfohlen, bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) die angegebene Anfangsdosis von Voriconazol zu verwenden, die Erhaltungsdosis jedoch zu halbieren (siehe Abschnitt 5.2).

Voriconazol wurde bei Patienten mit schwerer chronischer Leberzirrhose (Child-Pugh C) nicht untersucht.

Es liegen keine hinreichenden Daten über die Sicherheit von Voriconazol Accordpharma bei Patienten mit erhöhten Leberfunktion­swerten (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische Phosphatase [ALP] oder Gesamtbilirubin > 5-Fache des oberen Normwerts) vor.

Voriconazol wurde mit einer Erhöhung von Leberwerten und klinischen Zeichen von Leberschäden, wie beispielsweise Gelbsucht, in Verbindung gebracht und darf bei Patienten mit schweren Leberschäden nur verwendet werden, wenn der Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt. Patienten mit schweren Leberschäden müssen hinsichtlich arzneimittelbe­dingter Toxizität sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Die Unbedenklichkeit und die Wirksamkeit von Voriconazol Accordpharma bei Kindern unter 2 Jahren wurden nicht untersucht. Die derzeit vorliegenden Daten werden in den

Abschnitten 4.8 und 5.1 beschrieben, es können jedoch keine Dosierungsempfeh­lungen gemacht werden.

Klinische Daten zum Nachweis der Unbedenklichkeit von intravenös verabreichtem

Hydroxypropyl­betadex an Kinder und Jugendliche liegen nur in begrenztem Umfange vor.

Art der Anwendung

Voriconazol Accordpharma muss zuerst aufgelöst und dann verdünnt werden (siehe Abschnitt 6.6), bevor es als intravenöse Infusion angewendet wird. Nicht als Bolus injizieren.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Gleichzeitige Anwendung der CYP3A4-Substrate Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin, da erhöhte Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel zu QTc-Verlängerung und selten zu Torsade de pointes führen können (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Rifampicin, Carbamazepin und Phenobarbital, da diese Arzneimittel die Plasmakonzentration von Voriconazol wahrscheinlich signifikant verringern können (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung von Voriconazol in Standarddosen zusammen mit Efavirenz in einer Dosierung von einmal täglich 400 mg oder höher ist kontraindiziert, da Efavirenz in diesen Dosen bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert. Außerdem erhöht Voriconazol die Efavirenz-Plasmakonzentration signifikant (siehe Abschnitt 4.5; niedrigere Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit hoch dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 400 mg oder mehr), da Ritonavir in dieser Dosis bei gesunden Menschen die Plasmakonzentration von Voriconazol signifikant verringert (siehe Abschnitt 4.5; niedrigere Dosen siehe Abschnitt 4.4).

Gleichzeitige Anwendung mit Ergot-Alkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), die CYP3A4-Substrate sind, da es durch erhöhte Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel zu Ergotismus kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Sirolimus, da Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Sirolimus signifikant erhöht (siehe Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut (siehe Abschnitt 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Überempfindlichke­it

Voriconazol Accordpharma darf bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen andere Azole nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

Dauer der Behandlung

Bei der intravenösen Darreichungsform darf die Behandlungsdauer 6 Monate nicht überschreiten (siehe Abschnitt 5.3).

Herz-Kreislauf-System

Voriconazol wurde mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit Risikofaktoren, wie beispielsweise nach kardiotoxischer Chemotherapie, mit Kardiomyopathie, Hypokaliämie und Begleitmedikation, die ebenfalls dazu beigetragen haben könnte, kam es unter Voriconazol in seltenen Fällen zu Torsade de pointes. Bei Patienten mit einer Prädisposition für Herzrhythmusstörun­gen muss Voriconazol mit Vorsicht eingesetzt werden, z. B. bei:

Kongenitaler oder erworbener QTc-Verlängerung

Kardiomyopathie, speziell bei bestehender Herzinsuffizienz

Sinusbradykardie

Bestehenden symptomatischen Arrhythmien

Komedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert. Vor und während einer Behandlung mit Voriconazol müssen Störungen des Elektrolythau­shaltes, wie z. B.

Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie kontrolliert, und ggf. ausgeglichen werden (siehe Abschnitt 4.2). In einer Studie an gesunden Probanden wurden die Auswirkungen einer Einmalgabe von bis zum 4-Fachen der üblichen Voriconazol-Tagesdosis auf das QTc-Intervall untersucht. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msec überschritten (siehe Abschnitt 5.1).

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei Anwendung der intravenösen Form von Voriconazol wurden infusionsbedingte Reaktionen – vor allem Flush und Übelkeit – beobachtet. Je nach Schwere der Symptome muss ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Hepatotoxizität

In klinischen Studien mit Voriconazol kam es zu Fällen schwerer Leberfunktion­sstörungen (einschließlich Hepatitis, Cholestase und fulminanten Leberversagens, auch mit tödlichem Ausgang). Fälle von Leberfunktion­sstörungen wurden vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen (vorwiegend bei malignen hämatologischen Erkrankungen) beobachtet. Vorübergehende Leberfunktion­sstörungen, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, traten bei Patienten ohne sonstige erkennbare Risikofaktoren auf. Mit Absetzen der Therapie waren die Leberfunktion­sstörungen in der Regel reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Leberfunktion­sparameter

Patienten, die mit Voriconazol Accordpharma behandelt werden, müssen sorgfältig auf Lebertoxizität überwacht werden. Dazu müssen Laboruntersuchungen der Leberfunktionswerte (insbesondere AST und ALT) zu Beginn der Voriconazol Accordpharma-Therapie und mindestens einmal wöchentlich im 1. Behandlungsmonat gehören. Die Behandlungsdauer soll so kurz wie möglich sein. Wenn nach erfolgter Nutzen-Risiko-Bewertung jedoch die Therapie fortgesetzt wird (siehe Abschnitt 4.2), kann die Häufigkeit der Kontrollen auf einmal monatlich reduziert werden, wenn sich keine Änderungen der Leberfunktionswerte ergeben.

Wenn die Leberfunktionswerte deutlich ansteigen, muss die Therapie mit Voriconazol Accordpharma abgebrochen werden, es sei denn, die medizinische Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt eine Weiterführung.

Die Kontrolle der Leberfunktion­sparameter ist sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchzuführen.

Nebenwirkungen am Auge

Es wurde über anhaltende Nebenwirkungen am Auge, einschließlich verschwommenen Sehens, Optikusneuritis und Papillenödem, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Renale Nebenwirkungen

Bei schwerkranken Patienten wurde unter Voriconazol Accordpharma-Therapie akutes Nierenversagen beobachtet. Patienten, die mit Voriconazol behandelt werden, erhalten häufig gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel und leiden an Begleiterkran­kungen, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen können (siehe Abschnitt 4.8).

Kontrolle der Nierenfunktion­sparameter

Die Patienten müssen im Hinblick auf das Auftreten von Nierenfunktion­sstörungen überwacht werden. Laboruntersuchun­gen, vor allem Serumkreatinin, sind mit einzuschließen.

Überwachung der Pankreasfunktion

Patienten, speziell Kinder, mit Risikofaktoren für eine akute Pankreatitis (z. B. aufgrund vorangegangener Chemotherapie oder hämatopoetischer Stammzelltran­splantation) müssen während einer Behandlung mit Voriconazol Accordpharma engmaschig überwacht werden. Hierbei kann eine Kontrolle der Serumamylase oder -lipase in Erwägung gezogen werden.

Dermatologische Nebenwirkungen

Unter Anwendung von Voriconazol wurden schwere arzneimittelin­duzierte Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Falls ein Patient einen Hautausschlag entwickelt, muss er engmaschig überwacht und Voriconazol Accordpharma muss abgesetzt werden, wenn die Hautschädigung fortschreitet.

Unter Voriconazol Accordpharma kam es darüber hinaus zu Phototoxizität, einschließlich Reaktionen wie Epheliden, Lentigo und Strahlenkeratose, und Pseudoporphyrie. Es wird empfohlen, dass alle Patienten, einschließlich Kinder, während einer Behandlung mit Voriconazol Accordpharma Sonnenlichtex­position vermeiden und Schutzmaßnahmen wie entsprechende Bekleidung und ein Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) anwenden.

Langzeitbehan­dlung

Eine langfristige Exposition (Behandlung oder Prophylaxe), die 180 Tage (6 Monate) überschreitet, erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung, und der Arzt hat daher die Notwendigkeit einer Begrenzung der Voriconazol Accordpharma-Exposition zu erwägen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Die nachfolgend genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit einer Langzeitbehandlung mit Voriconazol Accordpharma beobachtet:

Plattenepithel­karzinome an der Haut (SCC)

wurden bei Patienten beobachtet, von denen einige über frühere phototoxische Reaktionen berichtet haben. Bei Auftreten von phototoxischen Reaktionen muss eine multidisziplinäre Konsultation erwogen und der Patient an einen Dermatologen überwiesen werden. Ein Absetzen von Voriconazol Accordpharma sowie die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe ,muss in Erwägung gezogen werden. Wird die Voriconazol Accordpharma-Therapie trotz vorliegender phototoxisch bedingter Läsionen fortgesetzt, muss systematisch und regelmäßig eine dermatologische Beurteilung durchgeführt werden, um prämaligne Läsionen frühzeitig erkennen und Maßnahmen ergreifen zu können. Falls prämaligne Hautläsionen oder Plattenepithel­karzinome festgestellt werden, muss Voriconazol Accordpharma abgesetzt werden.

Nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegeln

Über eine nicht infektiöse Periostitis mit erhöhten Fluorid- und Alkalische-Phosphatase-Spiegeln wurde bei transplantierten Patienten berichtet. Wenn der Patient Schmerzen im Bewegungsapparat entwickelt und radiologische Befunde eine Periostitis vermuten lassen, muss ein Absetzen von Voriconazol Accordpharma nach multidisziplinärer Konsultation erwogen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und die Unbedenklichkeit bei Kindern unter 2 Jahren wurden bisher nicht untersucht (siehe auch Abschnitte 4.8 und 5.1). Voriconazol kann bei Kindern ab 2 Jahren angewendet werden. Bei Kindern und Jugendlichen wurden häufiger erhöhte Leberenzyme beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Kontrolle der Leberfunktion­sparameter muss sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen durchgeführt werden. Die orale Bioverfügbarkeit kann bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

Die Häufigkeit von phototoxischen Reaktionen ist bei Kindern und Jugendlichen höher. Da eine Entwicklung bis hin zu einem Plattenepithel­karzinom (SCC) berichtet wurde, sind bei dieser Patientenpopulation strengste Lichtschutzmaßnah­men angezeigt. Bei Kindern mit Photoaging-Verletzungen, wie Lentigines oder Ephelides, werden das Meiden von Sonnenlicht sowie eine dermatologische Nachsorge selbst nach Abbruch der Behandlung empfohlen.

Prophylaxe

Im Fall von behandlungsbe­dingten Nebenwirkungen (Hepatotoxizität, schwere Hautreaktionen, einschließlich Phototoxizität und SCC, schwere oder langanhaltende Sehstörungen und Periostitis), müssen der Abbruch der Behandlung mit Voriconazol und die Anwendung alternativer antifungaler Wirkstoffe erwogen werden.

Phenytoin (CYP2C9-Substrat und potenter CYP450-Induktor)

Wenn Phenytoin zusammen mit Voriconazol gegeben wird, wird eine sorgfältige Überwachung der Phenytoin-Spiegel empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Efavirenz (CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Dosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 Stunden erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg alle 24 Stunden verringert werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.5).

Rifabutin (potenter CYP450-Induktor)

Bei Verabreichung von Rifabutin zusammen mit Voriconazol wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko (siehe Abschnitt 4.5).

Ritonavir (potenter CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat)

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) muss vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-Risiko-Abwägung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Everolimus (CYP3A4-Substrat; P-gp-Substrat)

Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da erwartet wird, dass Voriconazol die Konzentration von Everolimus signifikant erhöht. Derzeit liegen nur unzureichende Daten für eine Dosierungsempfeh­lung in dieser Situation vor (siehe Abschnitt 4.5).

Methadon (CYP3A4-Substrat)

Da die Methadon-Spiegel bei gleichzeitiger Gabe von Voriconazol anstiegen, wird während einer Komedikation mit Voriconazol eine häufige Kontrolle hinsichtlich Nebenwirkungen und Toxizität von Methadon, einschließlich einer QTc-Verlängerung, empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendig werden (siehe Abschnitt 4.5).

Kurzwirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol mit Alfentanil, Fentanyl und anderen mit Alfentanil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurzwirksamen Opiaten (z. B. Sufentanil) muss eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5). Da sich die Halbwertszeit von Alfentanil bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol um das 4-Fache verlängert, und in einer unabhängigen veröffentlichten Studie die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol zusammen mit Fentanyl zu einer Erhöhung der durchschnittlichen AUC0 v von Fentanyl führte, kann eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen (einschließlich einer längeren Überwachung der Atmung) erforderlich sein.

Langwirksame Opiate (CYP3A4-Substrate)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol muss eine Dosisreduktion von Oxycodon und anderen durch CYP3A4 metabolisierten langwirksamen Opiaten (z. B. Hydrocodon) erwogen werden. Eine häufige Kontrolle bezüglich Opiat-assoziierter Nebenwirkungen kann dann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.5).

Fluconazol (CYP2C9-, CYP2C19– und CYP3A4-Hemmer)

Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe von oralem Voriconazol und oralem Fluconazol zu einem signifikanten Anstieg der Cmax und AUCT von Voriconazol. Die zur Aufhebung dieses Effekts relevante Dosisreduktion und/oder der Verabreichungsfre­quenz von Voriconazol und Fluconazol wurden nicht untersucht. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet wird, wird eine Kontrolle hinsichtlich Voriconazol-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist im Wesentlichen „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Voriconazol wird durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert und hemmt gleichzeitig deren Aktivität. Hemmer bzw. Induktoren dieser Isoenzyme können die Plasmakonzentra­tionen von Voriconazol jeweils erhöhen bzw. erniedrigen und Voriconazol kann möglicherweise die Plasmakonzentra­tionen von Substanzen erhöhen, die durch diese CYP450-Isoenzyme metabolisiert werden.

Sofern nicht anders angegeben, wurden Interaktionsstudien mit gesunden männlichen Erwachsenen bei oraler Mehrfachgabe von 200 mg Voriconazol zweimal täglich bis zum Erreichen des Steady State durchgeführt. Diese Ergebnisse gelten auch für andere Populationen und Arten der Anwendung.

Bei Patienten mit einer Begleitmedikation, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängert, muss Voriconazol mit Vorsicht angewendet werden. Wenn darüber hinaus die Möglichkeit besteht, dass Voriconazol die Plasmaspiegel von Substanzen, die über das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden (bestimmte Antihistaminika, Chinidin, Cisaprid, Pimozid), erhöht, ist eine gleichzeitige Gabe kontraindiziert (siehe nachfolgend und Abschnitt 4.3).

Wechselwirkun­gstabelle

In der Tabelle werden die Interaktionen zwischen Voriconazol und anderen Arzneimitteln aufgeführt. Die Richtung des Pfeils bei den pharmakokinetischen Parametern bezieht sich auf das 90%ige Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts und bedeutet im (^), unter Q) oder über (f) dem Bereich von 80 bis 125 %. Der Stern () weist auf eine wechselseitige Interaktion hin. AUCT, AUCt und AUC0 v stehen für die Fläche unter der Kurve für ein Dosierungsinter­vall, vom Zeitpunkt 0 bis zur Nachweisgrenze bzw. vom Zeitpunkt 0 bis unendlich.

Die Wechselwirkungen in der Tabelle sind wie folgt gegliedert: Arzneimittel, die kontraindiziert sind; Arzneimittel, die eine Dosisanpassung und eine engmaschige Überwachung klinischer und/oder biologischer Parameter erfordern, sowie diejenigen, die keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen zeigen, jedoch in diesem therapeutischen Rahmen von klinischem Interesse sein könnten.

Arzneimittel [Interaktionsmecha­nismus]	Interaktion Geometrisches Mittel der Veränderung (%)	Empfehlungen zur Komedikation
Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Chinidin und Terfenadin [CYP3A4-Substrate]	Obwohl nicht untersucht, kann eine erhöhte Plasmakonzentration dieser Arzneimittel zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsade de pointes führen.	Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Carbamazepin und lang wirksame Barbiturate (z. B. Phenobarbital, Mephobarbital)	Obwohl nicht untersucht, führen Carbamazepin und lang wirksame Barbiturate	Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

(potente CYP450-Induktoren)	wahrscheinlich zu einer signifikanten Verringerung der Plasmakonzentration von Voriconazol.
Efavirenz (ein nicht-nukleosider Reverse-Transkriptase-Hemmer) (CYP450-Induktor; CYP3A4-Hemmer und -Substrat) Efavirenz 400 mg einmal täglich, zusammen mit Voriconazol 200 mg zweimal täglich Efavirenz 300 mg einmal täglich zusammen mit Voriconazol 400 mg zweimal täglich*	Efavirenz Cmax $ 38 % Efavirenz AUCT $ 44 % Voriconazol Cmax ^ 61 % Voriconazol AUCT ^ 77 % Im Vergleich zu Efavirenz 600 mg einmal täglich, Efavirenz Cmax ^ Efavirenz AUCT $ 17 % Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich, Voriconazol Cmax T 23 % Voriconazol AUCt ^ 7 %	Die Verwendung von Standarddosen von Voriconazol zusammen mit Efavirenz-Dosen von 400 mg einmal täglich oder höher ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Voriconazol kann zusammen mit Efavirenz eingesetzt werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg zweimal täglich erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich reduziert wird. Bei Beendigung der Voriconazol-Behandlung, muss wieder die ursprüngliche Dosis von Efavirenz gegeben werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Ergotalkaloide (z. B. Ergotamin und Dihydroergotamin) [CYP3A4-Substrate]	Obwohl nicht untersucht, kann Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Ergotalkaloiden erhöhen und zu Ergotismus führen.	Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Rifabutin (potenter CYP450-Induktor) 300 mg einmal täglich 300 mg einmal täglich (zusammen mit Voriconazol 350 mg zweimal täglich) 300 mg einmal täglich (zusammen mit Voriconazol 400 mg zweimal täglich)	Voriconazol Cmax ^ 69 % Voriconazol AUCt ^ 78 % Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich, Voriconazol Cmax ^ 4 % Voriconazol AUCt ^ 32 % Rifabutin Cmax T 195 % Rifabutin AUCt T 331 % Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich, Voriconazol Cmax T 104 %	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin muss vermieden werden, es sei denn, der therapeutische Nutzen überwiegt das mögliche Risiko. Die Erhaltungsdosis von Voriconazol kann auf 5 mg/kg i.v. zweimal täglich oder von 200 auf 350 mg oral zweimal täglich (von 100 auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhöht werden (siehe

	Voriconazol AUCt T 87 %	Abschnitt 4.2). Bei Verabreichung von Rifabutin zusammen mit Voriconazol wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds und der Nebenwirkungen von Rifabutin (z. B. Uveitis) empfohlen.
Rifampicin (600 mg einmal täglich) (potenter CYP450-Induktor)	Voriconazol Cmax^ 93 % Voriconazol AUCt ^ 96 %	Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Ritonavir (Protease-Inhibitor) (potenter CYP450-Induktor; CYP3A4- Hemmer und -Substrat) hoch dosiert (400 mg zweimal täglich) Niedrig dosiert (100 mg zweimal täglich)	Ritonavir Cmax und AUCt ^ Voriconazol Cmax ^ 66 % Voriconazol AUCt ^ 82 % Ritonavir Cmax ^ 25 % Ritonavir AUCt ^ 13 % Voriconazol Cmax ^ 24 % Voriconazol AUCt ^ 39 %	Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und hoch dosiertem Ritonavir (400 mg zweimal täglich oder mehr) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol und niedrig dosiertem Ritonavir (zweimal täglich 100 mg) muss vermieden werden, es sei denn, die Nutzen-RisikoAbwägung für den Patienten rechtfertigt die Anwendung von Voriconazol).
Johanniskraut [CYP450-Induktor; P-gp-Induktor] 300 mg dreimal täglich (zusammen mit 400 mg Voriconazol als Einmaldosis)	In einer unabhängigen veröffentlichten Studie: Voriconazol AUCo-«> ^ 59 %	Kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Everolimus [CYP3A4-Substrat, P-gp-Substrat]	Obwohl nicht untersucht, führt Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Plasmakonzentration von Everolimus.	Die gleichzeitige Gabe von Voriconazol mit Everolimus wird nicht empfohlen, da Voriconazol wahrscheinlich zu einer signifikanten Erhöhung der Konzentration von Everolimus führt (siehe Abschnitt 4.4).
Fluconazol (200 mg einmal täglich) [CYP2C9-, CYP2C19– und CYP3A4-Hemmer]	Voriconazol Cmax T 57 % Voriconazol AUCt T 79 % Fluconazol Cmax nicht bestimmt Fluconazol AUCt nicht bestimmt	Die zur Aufhebung dieses Effekts relevante Dosisreduktion und/oder der Verabreichungsfre­quenz von Voriconazol und Fluconazol wurden nicht untersucht. Wenn Voriconazol sequenziell nach Fluconazol angewendet wird, wird eine Kontrolle hinsichtlich

		Voriconazol-assoziierter Nebenwirkungen empfohlen.
Phenytoin [CYP2C9-Substrat und potenter CYP450-Induktor] 300 mg einmal täglich 300 mg einmal täglich (zusammen mit Voriconazol 400 mg zweimal täglich)	Voriconazol Cmax ^ 49 % Voriconazol AUCt ^ 69 % Phenytoin Cmax T 67 % Phenytoin AUCt T 81 % Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich, Voriconazol Cmax T 34 % Voriconazol AUCt T 39 %	Eine gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss vermieden werden, es sei denn, die Vorteile überwiegen das Risiko. Es wird eine sorgfältige Kontrolle des Plasmaspiegels von Phenytoin empfohlen. Phenytoin kann zusammen mit Voriconazol gegeben werden, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg/kg i.v. zweimal täglich oder von 200 mg auf 400 mg oral zweimal täglich (von 100 mg auf 200 mg oral zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2).
Antikoagulantien Warfarin (30 mg als Einzeldosis zusammen mit 300 mg Voriconazol zweimal täglich) [CYP2C9-Substrat] Andere orale Cumarinpräparate (z. B. Phenprocoumon, Acenocoumarol) [CYP2C9– und CYP3A4-Substrate]	Die Prothrombinzeit war maximal um das 2-Fache verlängert. Obwohl nicht weiter untersucht, kann Voriconazol die Plasmakonzentration von Cumarinen erhöhen, was die Prothrombinzeit verlängern kann.	Es wird eine engmaschige Überwachung der Prothrombinzeit oder andere geeignete Blutgerinnungstests empfohlen, und die Dosis der Antikoagulantien muss entsprechend angepasst werden.
Benzodiazepine (z. B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam) [CYP3A4-Substrate]	Obwohl nicht weiter klinisch untersucht, kann Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Benzodiazepinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen und zu einem verlängerten sedativen Effekt führen.	Es muss eine Dosisreduktion der Benzodiazepine erwogen werden.
Immunsuppressiva [CYP3A4-Substrate] Sirolimus (2 mg als Einzeldosis)	In einer unabhängigen veröffentlichten Studie: Sirolimus Cmax T 6,6-fach Sirolimus AUCo-v T 11-fach	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Sirolimus ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ciclosporin (bei stabilen Patienten mit Nierentransplan­tation unter Dauertherapie mit Ciclosporin)	Ciclosporin Cmax T 13 % Ciclosporin AUCt T 70 %	Bei Beginn einer Voriconazol-Behandlung bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, wird empfohlen, die CiclosporinDosis zu halbieren und die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Erhöhte Ciclosporin-Spiegel werden mit Nephrotoxizität in Verbindung gebracht. Beim Absetzen von Voriconazol müssen die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosis bei Bedarf erhöht werden.
Tacrolimus (0,1 mg/kg als Einzeldosis)	Tacrolimus Cmax T 117 % Tacrolimus AUCt T 221 %	Bei Beginn einer Voriconazol-Behandlung bei Patienten, die bereits Tacrolimus erhalten, wird empfohlen, die Tacrolimus-Dosis auf ein Drittel der Ausgangsdosis zu reduzieren und die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig zu überwachen. Erhöhte Tacrolimus-Spiegel werden mit Nephrotoxizität in Verbindung gebracht. Beim Absetzen von Voriconazol müssen die Tacrolimus-Spiegel sorgfältig überwacht und die Dosis bei Bedarf erhöht werden.
Langwirksame Opiate [CYP3A4-Substrate] Oxycodon (10 mg als Einmaldosis)	In einer unabhängigen veröffentlichten Studie: Oxycodon Cmax T 1,7-fach Oxycodon AUCo-v T 3,6fach	Bei Oxycodon und anderen langwirksamen Opiaten, die durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Hydrocodon), muss eine Dosisreduktion erwogen werden. Eine häufige Kontrolle bezüglich Opiatassoziierter Nebenwirkungen kann dann erforderlich sein.
Methadon (32 bis 100 mg einmal täglich) [CYP3A4-Substrate]	R-Methadon (aktiv) Cmax T 31 % R-Methadon (aktiv) AUCt T 47 % S-Methadon Cmax T 65 % S-Methadon AUCt T 103 %	Es wird eine häufige Kontrolle bezüglich Nebenwirkungen und Toxizität von Methadon (einschließlich QTc-Verlängerung) empfohlen. Eine Dosisreduktion von Methadon kann notwendig

		werden.
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) [CYP2C9-Substrate] Ibuprofen (400 mg als Einzeldosis) Diclofenac (50 mg als Einzeldosis)	S-Ibuprofen Cmax T 20 % S-Ibuprofen AUCo-v T 100 % Diclofenac Cmax T 114 % Diclofenac AUC0-v T 78 %	Es wird eine häufige Kontrolle bezüglich Nebenwirkungen und Toxizität der NSAR empfohlen. Eine Dosisreduktion der NSAR kann erforderlich sein.
Omeprazol (40 mg einmal täglich)* [CYP2C19-Hemmer; CYP2C19-und CYP3A4-Substrat]	Omeprazol Cmax T 116 % Omeprazol AUCt T 280 % Voriconazol Cmax T 15 % Voriconazol AUCt T 41 % Andere Protonenpumpen­hemmer, die CYP2C19-Substrate sind, könnten ebenfalls durch Voriconazol gehemmt werden, was zu erhöhten Plasmakonzentra­tionen dieser Arzneimittel führen kann.	Es wird keine Dosisanpassung von Voriconazol empfohlen. Wenn eine Voriconazol-Behandlung bei Patienten begonnen wird, die bereits 40 mg Omeprazol oder mehr erhalten, wird empfohlen, die OmeprazolDosis zu halbieren.
Orale Kontrazeptiva* [CYP3A4-Substrate; CYP2C19-Hemmer] Norethisteron/Et­hinylestradiol (1 mg/0,035 mg einmal täglich)	Ethinylestradiol Cmax T 36 % Ethinylestradiol AUCt T 61 % Norethisteron Cmax T 15 % Norethisteron AUCt T 53 % Voriconazol Cmax T 14 % Voriconazol AUCt T 46 %	Es wird empfohlen, zusätzlich zur Kontrolle möglicher Nebenwirkungen von Voriconazol auf Nebenwirkungen der oralen Kontrazeptiva zu achten.
Kurzwirksame Opiate [CYP3A4-Substrate] Alfentanil (20 ^g/kg als Einmaldosis, zusammen mit Naloxon) Fentanyl (5 ^g/kg als Einmaldosis)	In einer unabhängigen veröffentlichten Studie: Alfentanil AUC0-v T 6-fach In einer unabhängigen veröffentlichten Studie: Fentanyl AUC0-v T 1,34-fach	Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol mit Alfentanil, Fentanyl und anderen mit Alfentanil strukturverwandten und über CYP3A4 metabolisierten, kurzwirksamen Opiaten (z. B. Sufentanil) muss eine Dosisreduktion erwogen werden. Es wird eine langfristige und häufige Kontrolle hinsichtlich Atemdepression und anderer Opiatassoziierter Nebenwirkungen empfohlen.
Statine (z. B. Lovastatin) [CYP3A4-Substrate]	Obwohl nicht weiter klinisch untersucht, kann Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Statinen, die durch CYP3A4	Es muss eine Dosisreduktion der Statine erwogen werden.

	metabolisiert werden, erhöhen und zu einer Rhabdomyolyse führen.
Sulfonylharns­toffpräparate (z. B. Tolbutamid, Glipizid, Glyburid) [CYP2C9-Substrate]	Obwohl nicht untersucht, kann Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Sulfonylharnstoffen erhöhen und zu einer Hypoglykämie führen.	Es wird eine sorgfältige Kontrolle der Glucosewerte im Blut empfohlen. Eine Dosisreduktion der Sulfonylharnstoffe muss erwogen werden.
Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) [CYP3A4-Substrate]	Obwohl nicht weiter untersucht, kann Voriconazol wahrscheinlich die Plasmakonzentration von Vinca-Alkaloiden erhöhen und zu Neurotoxizität führen.	Eine Dosisreduktion der Vinca-Alkaloide muss erwogen werden.
Andere HIV-Protease-Hemmer (z. B. Saquinavir, Amprenavir und Nelfinavir) [CYP3A4-Substrate und -Hemmer]	Nicht klinisch untersucht. In-vitro -Studien zeigen, dass Voriconazol den Metabolismus von HIV-Protease-Hemmern hemmen kann und HIV-Protease-Hemmer genauso den Metabolismus von Voriconazol hemmen können.	Es kann eine sorgfältige Kontrolle im Hinblick auf Arzneimittelto­xizität und/oder Wirkungsverlust sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.
Andere nicht nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) (z. B. Delavirdin, Nevirapin) [CYP3A4-Substrate, -Hemmer oder CYP450-Induktoren]	Nicht klinisch untersucht. In-vitro -Studien zeigen, dass Voriconazol den Metabolismus von NNRTIs hemmen kann und NNRTIs genauso den Metabolismus von Voriconazol hemmen können. Die Erkenntnisse über den Einfluss von Efavirenz auf Voriconazol lassen vermuten, dass der Metabolismus von Voriconazol durch einen NNRTI induziert werden kann.	Es kann eine sorgfältige Kontrolle im Hinblick auf Arzneimittelto­xizität und/oder Wirkungsverlust sowie eine Dosisanpassung notwendig werden.
Cimetidin (400 mg zweimal täglich) [unspezifischer CYP450-Hemmer und erhöht den pH-Wert im Magen]	Voriconazol Cmax Ť 18 % Voriconazol AUCt Ť 23 %	Keine Dosisanpassung
Digoxin (0,25 mg einmal täglich) [P-gp-Substrat]	Digoxin Cmax ^ Digoxin AUCt ^	Keine Dosisanpassung
Indinavir (800 mg dreimal täglich) [CYP3A4-Hemmer und -Substrat]	Indinavir Cmax ^ Indinavir AUCt ^ Voriconazol Cmax ^ Voriconazol AUCt ^	Keine Dosisanpassung
Makrolid-Antibiotika Erythromycin (1 g zweimal täglich) [CYP3A4-Hemmer]	Voriconazol Cmax und AUCt ^ Voriconazol Cmax und	Keine Dosisanpassung

Azithromycin (500 mg einmal täglich)	AUCt ^ Die Wirkung von Voriconazol auf Erythromycin oder Azithromycin ist nicht bekannt.
Mycophenolsäure (1 g als Einmaldosis) [UDP-Glucuronyltran­sferase-Substrat]	Mycophenolsäure Cmax ^ Mycophenolsäure AUCt ^	Keine Dosisanpassung
Prednisolon (60 mg als Einzeldosis) [CYP3A4-Substrate]	Prednisolon Cmax T 11% Prednisolon AUCo-v T 34%	Keine Dosisanpassung
Ranitidin (150 mg zweimal täglich) [erhöht den pH-Wert im Magen]	Voriconazol Cmax und AUCt ^	Keine Dosisanpassung

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es sind keine hinreichenden Daten über die Anwendung von Voriconazol Accordpharma bei Schwangeren verfügbar.

Tierexperimentelle Studien weisen auf eine Reproduktionsto­xizität hin (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Voriconazol Accordpharma darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fötus.

Frauen im gebärfähigen Alter

Während der Behandlung mit Voriconazol Accordpharma müssen Frauen im gebärfähigen Alter immer wirksame Verhütungsmethoden anwenden.

Stillzeit

Der Übergang von Voriconazol in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Bei Beginn einer Behandlung mit Voriconazol Accordpharma muss abgestillt werden.

Fertilität

In einer tierexperimentellen Studie wurde bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Voriconazol Accordpharma hat leichte Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kann zu vorübergehenden und reversiblen Veränderungen der Sehfähigkeit (einschließlich verschwommenen Sehens, geänderter/ver­stärkter visueller Wahrnehmung und/oder Photophobie) führen.

Patienten müssen bei Auftreten dieser Symptome potenziell gefährliche Tätigkeiten wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen meiden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand zusammengefasster Daten einer Sicherheitsda­tenbank mit über 2.000 untersuchten Personen (davon 1.603 erwachsene Patienten in Therapiestudien) und zusätzlich 270 Erwachsenen in Prophylaxestudien bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktären Pilzinfektionen, nichtneutrope­nischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Sehverschlechte­rung, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, abnormale Leberfunktion­stests, Atemnot und Bauchschmerzen.

Der Schweregrad der Nebenwirkungen war im Allgemeinen leicht bis mäßig. Bei Analyse der Sicherheitsdaten nach Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Da es sich bei der Mehrzahl der Studien um offene Studien handelte, werden in der folgenden Tabelle alle in Verbindung mit der Behandlung beobachteten Ereignisse und ihre Häufigkeitska­tegorien bei 1.873 Erwachsenen aus zusammengefassten Therapie- (1.603) und Prophylaxestudien (270) nach Organsystemen aufgelistet.

Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 und < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 und < 1/100), selten (> 1/10.000 und < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Berichtete Nebenwirkungen bei Personen, die Voriconazol erhielten:

Systemorgankla sse	Sehr häufig (> 1/10)	Häufig (> 1/100, < 1/10)	Gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100)	Selten (> 1/10.000, < 1/1.000)	Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen		Sinusitis	Pseudomembranö se Kolitis
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)					Plattenepithelkarz inom*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems		Agranulozytose1, Panzytopenie, Thrombozytopeni e2, Leukopenie, Anämie	Knochenmarksve rsagen, Lymphadenopath ie, Eosinophilie	Disseminierte intravasale Gerinnung
Erkrankungen des Immunsystems			Überempfindlich keit	Anaphylaktische Reaktion
Endokrine Erkrankungen			Nebenniereninsuf fizienz, Hypothyreose	Hyperthyreose
Stoffwechsel-und Ernährungsstörun	Peripheres Ödem	Hypoglykämie, Hypokaliämie, Hyponatriämie

gen
Psychiatrische Erkrankungen		Depression, Halluzination, Angst, Schlaflosigkeit, Agitiertheit, Verwirrtheitszus­t and
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Konvulsion, Synkope, Tremor, erhöhter Muskeltonus, Parästhesie, Somnolenz, Schwindelgefühl	Hirnödem, Enzephalopathie, extrapyramidale Störung, periphere Neuropathie, Ataxie, Hypästhesie, Geschmacksstöru ng	Hepatische Enzephalopathie, Guillain-BarreSyndrom, Nystagmus
Augenerkrankung en	Sehverschlechter ung	Netzhautblutung	Erkrankung des Nervus opticus, Papillenödem, Blickkrampf, Doppeltsehen, Skleritis, Blepharitis	Optikusatrophie, Kornealopazität
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths			Hypakusis, Vertigo, Tinnitus
Herzerkrankunge n		Supraventrikuläre Arrhythmie, Tachykardie, Bradykardie	Kammerflimmern , ventrikuläre Extrasystolen, ventrikuläre Tachykardie, Elektrokardiogra mm QT verlängert, supraventrikuläre Tachykardie	Torsade de pointes, atrioventrikulärer Block komplett, Schenkelblock, Knotenrhythmus
Gefäßerkrankung en		Hypotonie, Phlebitis	Thrombophlebitis , Lymphangitis
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums	Atemnot	Akutes respiratorisches DistressSyndrom, Lungenödem
Erkrankungen des Gastrointestinaltr akts	Diarrhö, Erbrechen, Abdominalschme rz, Übelkeit	Cheilitis, Dyspepsie, Obstipation, Gingivitis	Peritonitis, Pankreatitis, geschwollene Zunge, Duodenitis, Gastroenteritis, Glossitis
Leber- und Gallenerkrankung en	Leberfunktionstes t anomal	Gelbsucht, Gelbsucht cholestatisch, Hepatitis	Leberversagen, Hepatomegalie, Cholezystitis, Cholelithiasis
Erkrankungen der	Hautausschlag	Dermatitis	Stevens-Johnson-	toxische	Kutaner Lupus

Haut und des Unterhautzellgew ebes		exfoliativa, Alopezie, Ausschlag makulo-papulös, Pruritus, Erythem	Syndrom, Phototoxizität, Purpura, Urtikaria, Dermatitis allergisch, Ausschlag papulös, Ausschlag makulös, Ekzem	epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexant hem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESSSyndrom) Angioödem, Strahlenkeratose* , Pseudoporphyrie, Erythema multiforme, Psoriasis, Medikamentenau sschlag	erythematodes*, Epheliden*, Lentigo*
Skelettmuskulatu r-, Bindegewebs-und Knochenerkran­ku ngen		Rückenschmerze n	Arthritis		Periostitis*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege		Nierenversagen akut, Hämaturie	Nierentubulusnek rose, Proteinurie, Nephritis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsor t	Fieber	Brustkorbschmer z, Gesichtsödem , Asthenie, Schüttelfrost	Reaktion an der Infusionsstelle, grippeähnliche Erkrankung
Untersuchungen		Kreatinin im Blut erhöht	Blutharnstoff erhöht, Cholesterin im Blut erhöht
*Nebenwirkung, die nach der		Markteinführung identifiziert wurde

Diese Sehverschlechte­rungen waren vorübergehend und bildeten sich in der Mehrzahl innerhalb von 60 Minuten spontan und vollständig zurück. Es gab Hinweise auf eine Abnahme der Häufigkeit bei wiederholter Anwendung von Voriconazol. Die Sehverschlechte­rungen waren im Allgemeinen leicht, führten selten zu einem Therapieabbruch und waren nicht mit Langzeitfolgen verbunden. Die Sehverschlechte­rungen stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentra­tionen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang.

Der Wirkungsmechanismus ist unbekannt, der Wirkort ist aber höchstwahrsche­inlich die Netzhaut. In einer Studie mit gesunden Probanden, bei der der Einfluss von Voriconazol auf die Funktion der Retina untersucht wurde, führte Voriconazol zu einer Abnahme der Amplitudenhöhe im Elektroretinogramm (ERG). Das ERG misst elektrische Ströme in der Retina. Die ERG-Veränderungen verstärkten sich während der 29-tägigen Behandlung nicht, und bildeten sich nach Absetzen von Voriconazol vollständig zurück.

Nach der Markteinführung wurden Fälle von anhaltenden Nebenwirkungen am Auge berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Hautreaktionen

Bei mit Voriconazol behandelten Patienten kam es in klinischen Studien sehr häufig zu Hautreaktionen, wobei diese Patienten jedoch an schweren Grunderkrankungen litten und gleichzeitig zahlreiche Arzneimittel erhielten. Die Mehrzahl der Hautausschläge war leicht bis mäßig. Die Patienten entwickelten unter der Behandlung mit Voriconazol Accordpharma schwere arzneimittelin­duzierte Hautreaktionen einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS, gelegentlich), toxische epidermale Nekrolyse (TEN, selten), Arzneimittele­xanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom, selten) sowie Erythema multiforme (selten) (siehe Abschnitt 4.4).

Falls ein Patient einen Hautausschlag entwickelt, muss er engmaschig überwacht und Voriconazol Accordpharma muss abgesetzt werden, wenn die Hautschädigung fortschreitet. Besonders bei Langzeitbehandlung wurde von Lichtempfindlichke­it wie Epheliden, Lentigo und Strahlenkeratose berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die über lange Zeiträume mit Voriconazol Accordpharma behandelt wurden, gab es Berichte über Plattenepithel­karzinome der Haut; der Mechanismus ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).

Leberfunktion­stests

Eine Erhöhung der Transaminasewerte > 3 x ULN (nicht notwendigerweise ein unerwünschtes Ereignis) wurde im Rahmen des klinischen Entwicklungspro­gramms bei 18,0 % (319/1.768) der erwachsenen und bei 25,8 % (73/283) der pädiatrischen Patienten beobachtet, die zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken mit Voriconazol behandelt wurden. Die abnormalen Leberfunktionstests stehen möglicherweise mit erhöhten Plasmakonzentra­tionen bzw. höheren Dosen in Zusammenhang. Die meisten Leberwertanomalien bildeten sich während der Therapie ohne Dosisanpassung bzw. nach einer Dosisanpassung oder Absetzen der Therapie zurück.

Bei Patienten mit anderen schweren Grunderkrankungen wurde Voriconazol mit schwerer Lebertoxizität in Zusammenhang gebracht. Dazu gehören Fälle von Gelbsucht, Hepatitis und Leberversagen mit Todesfolge (siehe Abschnitt 4.4).

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei der Infusion von intravenösem Voriconazol kam es bei gesunden Probanden zu anaphylaktoiden Reaktionen wie Flush, Fieber, Schwitzen, Tachykardie, Engegefühl im Brustkorb, Atemnot, Schwächegefühl, Übelkeit, Juckreiz und Hautausschlag. Die Symptome traten unmittelbar nach Beginn der Infusion auf (siehe Abschnitt 4.4).

Prophylaxe

In einer offenen, multizentrischen Vergleichsstudie, in der Voriconazol und Itraconazol als Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI verglichen wurden, wurde der dauerhafte Abbruch der Anwendung von Voriconazol aufgrund von Nebenwirkungen bei 39,3 % der Patienten im Vergleich zu 39,6 % der Patienten im Itraconazol-Arm berichtet. Behandlungsbedingte hepatische Nebenwirkungen führten zum dauerhaften Abbruch der Anwendung der Studienmedikation bei 50 Patienten (21,4 %), die mit Voriconazol behandelt wurden, sowie bei 18 Patienten (7,1 %), die mit Itraconazol behandelt wurden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Voriconazol wurde in klinischen Studien bei 288 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren (169) und 12 bis < 18 Jahren (119) untersucht. 183 dieser pädiatrischen Patienten wurden prophylaktisch und 105 wurden therapeutisch mit Voriconazol behandelt. Die Sicherheit von Voriconazol wurde zudem bei 158 weiteren pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren in Compassionate-Use-Programmen untersucht. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Kindern und Jugendlichen ähnlich dem bei Erwachsenen. Jedoch wurde in klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen ein Trend zu einer höheren Auftretenshäu­figkeit von erhöhten Leberenzymwerten als unerwünschtes Ereignis berichtet (Transaminasen erhöht: 14,2 % bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 5,3 % bei Erwachsenen). Die Erfahrungen nach der Markteinführung lassen vermuten, dass Hautreaktionen (besonders Erytheme) bei Kindern häufiger auftreten können als bei Erwachsenen. Bei den 22 Patienten unter 2 Jahren, die Voriconazol in einem Compassionate-Use-Programm erhielten, wurden die folgenden Nebenwirkungen berichtet, für die ein Zusammenhang mit Voriconazol nicht ausgeschlossen werden konnte: vermehrte Lichtempfindlichke­it der Haut (1), Arrhythmie (1), Pankreatitis (1), Bilirubinspiegel im Blut erhöht (1), Leberenzyme erhöht (1), Hautausschlag (1) und Papillenödem (1). Nach der Markteinführung wurden Fälle von Pankreatitis bei pädiatrischen Patienten berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 Wien Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

In klinischen Studien kam es in 3 Fällen zu einer unbeabsichtigten Überdosierung. Alle Patienten waren Kinder, die intravenöses Voriconazol in einer Dosis erhielten, die bis zum 5-Fachen der empfohlenen Dosis betrug. Als einzige Nebenwirkung wurde eine 10-minütige Photophobie beobachtet.

Ein Antidot gegen Voriconazol ist nicht bekannt.

Voriconazol wird mit einer Clearance von 121 ml/min hämodialysiert. Das intravenöse Vehikel Hydroxypropyl­betadex wird mit einer Clearance von 37,5 ± 24 ml/min hämodialysiert. Bei einer Überdosis könnte eine Hämodialyse bei der Elimination von Voriconazol und Hydroxypropyl­betadex aus dem Körper unterstützend wirken.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivat; ATC-Code: J02AC03

Wirkmechanismus:

Voriconazol ist ein Triazol-Antimykotikum. Sein primärer Wirkmechanismus beruht auf einer Hemmung der Cytochrom-P450-abhängigen 14 a-Sterol-Demethylierung der Pilze, einem essenziellen Schritt in der Ergosterol-Biosynthese. Die Anhäufung von 14 a-Methyl-Sterol korreliert mit einem nachfolgenden Verlust an Ergosterol in der Zellmembran von Pilzen und ist möglicherweise für die antimykotische Wirkung von Voriconazol verantwortlich. Es hat sich gezeigt, dass Voriconazol eine erhöhte Selektivität für Cytochrom-P450-Enzyme von Pilzen als für verschiedene Cytochrom-P450-Enzymsysteme von Säugetieren aufweist.

Pharmakokinetis­che/pharmakody­namische Zusammenhänge

In 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2.425 ng/ml (Interquartil­sbereich von 1.193 bis 4.380 ng/ml) bzw. von 3.742 ng/ml (Interquartil­sbereich von 2.027 bis 6.302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet. In Prophylaxestudien wurde dieser Zusammenhang nicht untersucht.

Die Pharmakokinetik-/Pharmakodynamik-Analysen der Daten aus klinischen Studien ergaben eine positive Korrelation zwischen den Voriconazol-Plasmaspiegeln und Abweichungen der Leberwerte bzw. Sehstörungen. Dosisanpassungen wurden in Prophylaxestudien nicht untersucht.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Voriconazol weist in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida -Spezies (einschließlich Fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans ) sowie eine fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus -Spezies auf. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen neu auftretende Pilzpathogene, einschließlich solcher wie Scedosporium oder Fusarium , die gegenüber zur Verfügung stehenden Antimykotika nur bedingt empfindlich sind.

Die klinische Wirksamkeit (definiert als partielle oder vollständige Remission) wurde nachgewiesen bei Infektionen durch Aspergillus spp., einschließlich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., einschließlich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis , und bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii, Scedosporium spp. einschließlich S. apiospermum, S. prolificans und Fusarium spp.

Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatiditis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschließlich Infektionen durch T. beigelii.

In-vitro -Wirksamkeit wurde bei folgenden klinischen Isolaten nachgewiesen: Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. und Histoplasma capsulatum , wobei das Wachstum der meisten Stämme bei Voriconazol-Konzentrationen im Bereich von 0,05 bis 2 ^g/ml gehemmt wird.

In-vitro -Wirksamkeit wurde gegen die folgenden Pathogene nachgewiesen, deren klinische Relevanz jedoch unklar ist: Curvularia spp. und Sporothrix spp.

Grenzwerte (Breakpoints)

Untersuchungsma­terial für Pilzkulturen bzw. andere relevante Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zur Isolierung und Bestimmung der ursächlichen Erreger muss vor der Behandlung entnommen werden. Die Behandlung kann vor Kenntnis der Ergebnisse der Kulturen und anderen Laboruntersuchungen begonnen werden. Sobald diese Ergebnisse jedoch vorliegen, muss die antiinfektive Therapie entsprechend angepasst werden.

Die Erreger, die am häufigsten Infektionen beim Menschen auslösen, sind u. a. C. albicans , C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata und C. krusei. Alle diese Erreger haben für Voriconazol in der Regel minimale Hemm-Konzentrationen (MHK) unter 1 mg/l.

Die in-vitro -Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida -Spezies ist jedoch nicht einheitlich.

Speziell für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher müssen alle Anstrengungen unternommen werden, um eine genaue Artbestimmung des Candida -Erregers durchzuführen. Bei Vorliegen eines Antimykotika-Empfindlichke­itstests können die MHK-Werte auf Basis der Breakpoint-Kriterien des European Comittee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) interpretiert werden.

EUCAST Breakpoints

Candida-Arten	MHK-Breakpoint (mg/l)
	< S (empfindlich)	> R (resistent)
Candida albicans1	0,125	0,125
Candida tropicalis1	0,125	0,125
Candida parapsilosis1	0,125	0,125
Candida glabrata 2	keine ausreic	henden Daten
Candida krusei 3	keine ausreichenden Daten
andere Candida spp.4	keine ausreichenden Daten
1 Stämme mit MHK-Werten über dem Emp noch nicht beobachtet. Bei derartigen Isolat antimikrobiellen Empfindlichkeit wiederhol ein Referenzlabor geschickt werden. 2 In klinischen Studien war die Ansprechrat Infektionen um 21 % niedriger als bei C. al zeigten einen leichten Anstieg der Resistenz 3 In klinischen Studien war die Ansprechrat vergleichbar mit der bei C. albicans, C. par eine EUCAST-Analyse durchgeführt werde Festlegung eines klinischen Breakpoints für 4 Nach EUCAST wurden keine Spezies-una	findlichkeits-Breakpoint sind selten oder wurden bisher en müssen die Identifizierung und die Tests der t und das Isolat bei einer Bestätigung der Ergebnisse an e auf Voriconazol bei Patienten mit C.-glabrata – bicans, C. parapsilosis und C. tropicalis. In vitro -Daten von C. glabrata gegenüber Voriconazol. e auf Voriconazol bei Infektionen mit C. krusei apsilosis und C. tropicalis. Da jedoch nur bei 9 Proben n konnte, liegen derzeit keine ausreichenden Daten zur C. krusei vor. bhängigen Breakpoints für Voriconazol festgelegt.

Klinische Erfahrung

Behandlungserfolge werden in diesem Abschnitt als vollständige oder partielle Remission definiert.

Aspergillus-Infektionen – Wirksamkeit bei Aspergillose-Patienten mit schlechter Prognose

Voriconazol weist in vitro eine fungizide Wirkung gegen Aspergillus spp. auf. Die Wirksamkeit und der Nutzen von Voriconazol in Bezug auf das Überleben wurden im Vergleich mit konventionellem Amphotericin B bei der Primärtherapie einer akuten invasiven Aspergillus-Infektion in einer offenen, randomisierten Multizenterstudie über 12 Wochen bei 277 immunbeein­trächtigten Patienten belegt. Dabei wurde Voriconazol in den ersten 24 Stunden mit einer Initialdosis von 6 mg/kg alle 12 Stunden intravenös verabreicht, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 4 mg/kg alle 12 Stunden über mindestens 7 Tage. Danach konnte die Therapie auf die orale Formulierung mit 200 mg alle

12 Stunden umgestellt werden. Der Medianwert für die Dauer der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug 10 Tage (Bereich: 2 bis 85 Tage). Nach der intravenösen Voriconazol-Therapie betrug der Medianwert für die Dauer der oralen Voriconazol-Therapie 76 Tage (Bereich: 2 bis 232 Tage).

Bei 53 % der mit Voriconazol behandelten Patienten kam es zu einem zufriedenstellenden Ansprechen (vollständiger oder partieller Rückgang aller zuordenbaren Symptome, Anzeichen, radiographischen oder bronchoskopischen Befunde zu Studienbeginn) im Vergleich zu 31 % bei der Vergleichssubstanz. Die 84-Tage-Überlebensrate war bei Voriconazol signifikant höher als bei der Vergleichssubstanz, und ein klinisch wie auch statistisch signifikanter Vorteil zugunsten Voriconazol ergab sich sowohl für die Überlebenszeit als auch für die Dauer bis zum Therapieabbruch aufgrund von Toxizität.

Diese Studie bestätigte die positiven Ergebnisse einer früheren prospektiv angelegten Untersuchung bei Patienten mit Risikofaktoren und schlechter Prognose, die Graft-versus-Host-Disease und speziell zerebrale Infektionen einschlossen (die Letalität beträgt hierbei normalerweise fast 100 %).

Die in diesen Studien behandelten Infektionen umfassten zerebrale, Sinus-, pulmonale und disseminierte Aspergillosen bei Patienten mit Knochenmark-und Organtransplan­tationen, malignen hämatologischen Erkrankungen, Krebs und Aids.

Candidämie bei nicht-neutropenischen Patienten.

In einer offenen, komparativen Studie wurde die Wirksamkeit von Voriconazol im Vergleich zu einem Behandlungsschema aus Amphotericin B gefolgt von Fluconazol als Initialtherapie bei Candidämie bestätigt. In diese Studie wurden 370 nicht-neutropenische Patienten (Alter > 12 Jahre) mit nachgewiesener Candidämie aufgenommen, von denen insgesamt 248 mit Voriconazol behandelt wurden. Darüber hinaus wurde bei 9 Patienten der Voriconazol-Gruppe und bei 5 Patienten der Amphotericin/Flu­conazol-Gruppe mykologisch eine invasive Mykose nachgewiesen. Patienten mit Nierenversagen wurden nicht in die Studie aufgenommen. Die mediane Behandlungsdauer in beiden Behandlungsarmen betrug 15 Tage. Bei der primären Analyse wurde eine erfolgreiche Behandlung von dem bezüglich der Studienmedikation blinden Bewertungsgremium (Data Review Committee, DRC) folgendermaßen definiert: Abklingen oder Verbesserung aller klinischen Infektionszeichen und -symptome mit Eradikation von Candida aus Blut und infiziertem tiefen Gewebe 12 Wochen nach Behandlungsende. Patienten, die 12 Wochen nach Behandlungsende nicht untersucht werden konnten, wurden als Therapieversager eingestuft. In dieser Auswertung erwies sich in beiden Behandlungsarmen bei 41 % der Patienten die Behandlung als erfolgreich.

Bei einer Sekundäranalyse, bei der die Ergebnisse des Bewertungsgremiums zum letztmöglichen Untersuchungsze­itpunkt (Behandlungsende bzw. 2, 6 oder 12 Wochen danach) herangezogen wurden, betrugen die Erfolgsraten in der Voriconazol-Gruppe 65 % und in der Amphotericin/Flu­conazol-Gruppe 71 %.

Die durch den Prüfarzt erfolgte Einstufung als Therapieerfolg zu jedem der möglichen Untersuchungsze­itpunkte kann der folgenden Tabelle entnommen werden:

Zeitpunkt	Voriconazol (n = 248)	Amphotericin B ^ Fluconazol (n = 122)
Behandlungsende	178(72 %)	88 (72 %)
2 Wochen nach Behandlungsende	125 (50 %)	62 (51 %)
6 Wochen nach Behandlungsende	104(42 %)	55 (45 %)
12 Wochen nach Behandlungsende	104(42 %)	51 (42 %)

Schwere refraktäre Candida-Infektionen

Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida -Infektionen (einschließlich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida -Infektionen), die auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein Behandlungserfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida -Spezies, die nicht zur Albicans-Gruppe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei 6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichke­itsdaten bestätigt.

Scedosporium- und Fusarium-Infektionen

Voriconazol erwies sich gegen folgende seltene pathogene Pilze als wirksam:

Scedosporium spp.: Ein erfolgreiches Ansprechen auf die Therapie mit Voriconazol wurde bei 16 (6 vollständige und 10 partielle Remissionen) von 28 Patienten mit S. apiospermum und bei 2 (beides partielle Remissionen) von 7 Patienten mit S. prolificans nachgewiesen. Darüber hinaus sprach auch einer von 3 Patienten mit Infektionen, die von mehr als einem Organismus einschließlich Scedosporium spp. verursacht wurden, auf die Therapie mit Voriconazol an.

Fusarium spp.: 7 (3 vollständige und 4 partielle Remissionen) von 17 Patienten wurden erfolgreich mit Voriconazol behandelt. Von diesen 7 Patienten hatten 3 Augeninfektionen, einer eine Sinus- und 3 eine disseminierte Infektion. 4 weitere Patienten litten an einer Fusariose und hatten zusätzlich eine Infektion mit mehreren Erregern; 2 der Patienten konnten erfolgreich behandelt werden.

Die Mehrzahl der Patienten, die eine Behandlung mit Voriconazol wegen der oben erwähnten seltenen Infektionen erhielten, hatten eine vorausgegangene antimykotische Behandlung entweder nicht vertragen oder ihre Mykosen erwiesen sich als therapierefraktär.

Primärprophylaxe invasiver Pilzinfektionen (IFI) – Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigter oder wahrscheinlicher I­FI

In einer offenen, komparativen, multizentrischen Studie wurde Voriconazol als Primärprophylaxe bei erwachsenen und jugendlichen allogenen HSZT-Empfängern ohne vorab bestätigte oder wahrscheinliche IFI mit Itraconazol verglichen. Erfolg wurde definiert als die Fähigkeit, die Prophylaxe mit der Studienmedikation 100 Tage nach der HSZT (ohne Unterbrechungen für mehr als 14 Tage) fortzusetzen, und das Überleben ohne bestätigte oder wahrscheinliche IFI für die Dauer von 180 Tagen nach HSZT. Die MITT (modified intent-to-treat)-Gruppe umfasste 465 allogene HSZT-Empfänger, wobei 45 % der Patienten AML hatten. Von allen Patienten hatten sich 58 % einer myeloablativen Konditionierung unterzogen. Die Prophylaxe mit der Studienmedikation wurde sofort nach der HSZT eingeleitet: 224 Patienten erhielten Voriconazol und 241 Patienten erhielten Itraconazol. Die mittlere Dauer der Prophylaxe mit der Studienmedikation betrug 96 Tage bei Anwendung von Voriconazol und 68 Tage bei Anwendung von Itraconazol in der MITT-Gruppe.

Erfolgsraten und weitere sekundäre Endpunkte sind in der nachstehenden Tabelle aufgeführt:

Endpunkte	Voriconazol n = 224	Itraconazol n = 241	Unterschiede zwischen den Prozentanteilen und das 95 %-Konfidenzinter­vall (KI)	p-Wert
Erfolg an Tag 180*	109 (48,7 %)	80 (33,2 %)	16,4 % (7,7 %, 25,1 %)	0,0002
Erfolg an Tag 100*	121 (54,0 %)	96 (39,8 %)	15,4 % (6,6 %, 24,2 %)	0,0006
Mindestens 100 Tage Prophylaxe mit der Studienmedikation durchgeführt	120 (53,6 %)	94 (39,0 %)	14,6 % (5,6 %, 23,5 %)	0,0015
Überlebt bis zum Tag 180	184 (82,1 %)	197 (81,7 %)	0,4 % (-6,6 %, 7,4 %)	0,9107
Bestätigte oder wahrscheinliche IFI bis zum Tag 180 entwickelt	3 (1,3 %)	5 (2,1 %)	–0,7 % (-3,1 %, 1.6 %)	0,5390
Bestätigte oder wahrscheinliche	2 (0,9 %)	4 (1,7 %)	–0,8 % (-2,8 %, 1,3 %)	0,4589

IFI bis zum Tag 100 entwickelt
Bestätigte oder wahrscheinliche IFI während der Anwendung der Studienmedikation entwickelt	0	3 (1,2 %)	–1,2 % (-2,6 %, 0,2 %)	0,0813

* Primärer Studienendpunkt

** Unterschiede zwischen den Prozentanteilen, 95 %-KI und p-Werte ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung

Die Rate an Durchbruchs-IFI bis zum Tag 180 und der primäre Endpunkt der Studie, nämlich der Erfolg am Tag 180, für Patienten mit AML und solche mit myeloablativer Konditionierung ist in der untenstehenden Tabelle dargestellt:

AML

Endpunkte	Voriconazol (n = 98)	Itraconazol (n = 109)	Unterschiede zwischen den Prozentanteilen und das 95 %-Konfidenzinter­vall (KI)
Durchbruchs-IFI – Tag 180	1 (1,0 %)	2 (1,8 %)	–0,8 % (-4,0 %, 2,4%)
Erfolg an Tag 180*	55 (56,1 %)	45 (41,3 %)	14,7 % (1,7 %, 27,7 %)

* Primärer Studienendpunkt

Unter Verwendung einer 5 %-Marge, Nichtunterlegenheit ist nachgewiesen

*** Unterschiede zwischen den Prozentanteilen und 95 %-KI ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung

Myeloablative Konditionierung

Endpunkte	Voriconazol (n = 125)	Itraconazol (n = 143)	Unterschiede zwischen den Prozentanteilen und das 95 %-Konfidenzintervall (KI)
Durchbruchs-IFI – Tag 180	2 (1,6 %)	3 (2,1 %)	–0,5 % (-3,7 %, 2,7 %)**
Erfolg an Tag 180*	70 (56,0 %)	53 (37,1 %)	20,1 % (8,5 %, 31,7 %)

* Primärer Studienendpunkt

* * Unter Verwendung einer 5 %-Marge, Nichtunterlegenheit ist nachgewiesen

* ** Unterschiede zwischen den Prozentanteilen und 95 %-KI ermittelt nach Anpassung für die Randomisierung

Sekundärprophylaxe von IFI – Wirksamkeit bei HSZT-Empfängern mit vorab bestätigter oder wahrscheinlicher I­FI

Voriconazol wurde als Sekundärprophylaxe in einer offenen, nicht komparativen, multizentrischen Studie bei erwachsenen allogenen HSZT-Empfängern mit vorab bestätigten oder wahrscheinlichen IFI untersucht. Der primäre Endpunkt war die Rate des Auftretens bestätigter oder wahrscheinlicher IFI während des ersten Jahres nach der HSZT. Die MITT-Gruppe umfasste 40 Patienten mit vorangegangener IFI, einschließlich 31 Patienten mit Aspergillose, 5 Patienten mit Candidiasis und 4 Patienten mit anderen IFI. Die mediane Dauer der Prophylaxe mit der Studienmedikation betrug in der MITT-Gruppe 95,5 Tage.

Bestätigte oder wahrscheinliche IFI traten bei 7,5 % (3/40) der Patienten im Verlauf des ersten Jahres nach HSZT auf, einschließlich einer systemischen Candidiasis, einer Scedosporiose (beide Rückfälle früherer IFI) und einer Zygomykose. Die Überlebensrate am Tag 180 lag bei 80,0 % (32/40) und nach einem Jahr bei 70,0 % (28/40).

Dauer der Behandlung

In klinischen Studien erhielten 705 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon erhielten 164 Patienten Voriconazol für mehr als 6 Monate.

Kinder und Jugendliche

53 pädiatrische Patienten im Alter von 2 bis < 18 Jahren wurden in 2 prospektiven, offenen, nicht vergleichenden, multizentrischen klinischen Studien mit Voriconazol behandelt. In der ersten Studie wurden 31 Patienten mit einer möglichen, bestätigten oder wahrscheinlichen invasiven Aspergillose (IA) untersucht. Davon hatten 14 Patienten eine bestätigte oder wahrscheinliche IA und wurden in die MITT-Wirksamkeitsa­nalysen aufgenommen. Die zweite Studie untersuchte 22 Patienten mit invasiver Candida -Infektion, einschließlich Candidämie (ICC) und ösophagealer Candidose (EC), die entweder einer Ersttherapie oder einer Salvage-Therapie bedurften. 17 dieser Patienten wurden in die MITTWirksamke­itsanalysen aufgenommen. Bei Patienten mit IA betrug die allgemeine Ansprechrate nach 6 Wochen insgesamt 64,3 % (9/14); die allgemeine Ansprechrate betrug bei Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren 40 % (2/5) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 77,8 % (7/9). Bei Patienten mit ICC betrug die allgemeine Ansprechrate am Ende der Behandlung 85,7 % (6/7) und bei Patienten mit EC betrug die allgemeine Ansprechrate am Ende der Behandlung 70 % (7/10). Die allgemeine Ansprechrate (ICC und EC kombiniert) betrug bei Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren insgesamt 88,9 % (8/9) und bei Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 62,5 % (5/8).

Klinische Studien zur Untersuchung des QTc-Intervalls

In einer placebokontro­llierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie der Auswirkungen auf das QTc-Intervall von gesunden Probanden wurden 3 orale Einzeldosen Voriconazol und Ketoconazol überprüft. Dabei betrug der placeboadjustierte, mittlere Maximalanstieg des QTc gegenüber dem Ausgangswert 5,1, 4,8 bzw. 8,2 msec nach 800, 1.200 bzw. 1.600 mg Voriconazol und 7,0 msec bei 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde bei einem Probanden ein Anstieg des QTc > 60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls von 500 msec überschritten.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Allgemeine pharmakokinetische Eigenschaften

Die Pharmakokinetik von Voriconazol wurde bei gesunden Probanden, speziellen Populationen und Patienten bestimmt. Bei zweimal täglicher Gabe von 200 mg oder 300 mg Voriconazol über 14 Tage bei Patienten mit Aspergillose-Risiko (überwiegend Patienten mit malignen lymphatischen oder hämatopoetischen Neoplasien) entsprachen die pharmakokinetischen Parameter, wie schnelle und vollständige Resorption, Kumulation und nicht lineare Pharmakokinetik, jenen bei gesunden Probanden.

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seiner Sättigungskinetik des Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosen wurde eine überproportionale Exposition beobachtet. Es wird geschätzt, dass die Erhöhung der oralen Gabe von Voriconazol von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich durchschnittlich zu einer 2,5-fachen Zunahme der AUCt führt. Mit einer oralen

Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhält man eine Voriconazol-Exposition, die mit 3 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Mit einer oralen Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg) erhält man eine Voriconazol-Exposition, die mit 4 mg/kg i.v. vergleichbar ist. Bei intravenöser oder oraler Gabe der empfohlenen Anfangsdosen werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 Stunden erreicht. Ohne die Anfangsdosis wurden beim Großteil der Patienten mit den zweimal täglichen Erhaltungsdosen am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.

Die Langzeitsicherheit von Hydroxypropyl­betadex ist beim Menschen auf 21 Tage begrenzt (250 mg/kg/Tag).

Resorption

Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1 bis 2 Stunden maximale Plasmakonzentra­tionen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe beträgt etwa 96 %. Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUCt um 34 % bzw. 24 %. Die Resorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH-Werts nicht beeinflusst.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady State beträgt ca. 4,6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebeverteilung schließen lässt. Die Plasmaprotein­bindung beträgt ca. 58 %. Liquorproben von 8 Patienten des Compassionate-Use-Programms erbrachten bei allen Patienten messbare Konzentrationen von Voriconazol.

Biotransformation

In-vitro -Studien haben gezeigt, dass Voriconazol durch die hepatischen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wird.

Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist groß.

In-vivo -Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist beispielsweise anzunehmen, dass 15 bis 20 % der asiatischen Bevölkerung verzögert verstoffwechseln. Bei der weißen und der schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3 bis 5 %. Aus Studien mit gesunden Weißen und Japanern geht hervor, dass bei verzögerter Metabolisierung durchschnittlich 4-fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUCt) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote mit schneller Metabolisierung weisen durchschnittlich 2-fach höhere Voriconazol-Spiegel als Homozygote mit schneller Metabolisierung auf. Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von radioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72 % der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit eine minimale antimyzetische Wirkung aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei.

Elimination

Voriconazol wird über die Leber eliminiert, wobei weniger als 2 % der Dosis unverändert mit dem Harn ausgeschieden werden.

Nach intravenöser Mehrfachgabe von radioaktiv markiertem Voriconazol finden sich ca. 80 % der Radioaktivität im Harn, und nach mehrfacher oraler Gabe 83 % im Harn wieder. Der Großteil (> 94 %) der gesamten Radioaktivität wird nach oraler oder intravenöser Gabe innerhalb der ersten 96 Stunden ausgeschieden.

Die terminale Halbwertszeit ist dosisabhängig und beträgt bei 200 mg (oral) etwa 6 Stunden. Aufgrund der nichtlinearen Pharmakokinetik kann die terminale Halbwertszeit nicht zur Schätzung der Kumulation bzw. Elimination von Voriconazol herangezogen werden.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Geschlecht

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und AUCt bei gesunden jungen Frauen um 83 % bzw. 113 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). In derselben Studie wurden für Cmax und AUCt keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern beobachtet (> 65 Jahre). Im klinischen Entwicklungspro­gramm wurde keine Dosisanpassung aufgrund der Geschlechtszu­gehörigkeit vorgenommen. Das Verträglichke­itsprofil und die Plasmaspiegel bei männlichen und weiblichen Patienten waren ähnlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts ist daher nicht erforderlich.

Ältere Patienten

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren die Cmax und AUCt bei gesunden älteren Männern (> 65 Jahre) um 61 % bzw. 86 % höher als bei gesunden jungen Männern (18 bis 45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen (> 65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18 bis 45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von Cmax und AUCt beobachtet.

In klinischen Studien wurde keine altersspezifische Dosisanpassung vorgenommen. Es wurde ein Zusammenhang zwischen Plasmaspiegeln und Alter beobachtet. Das Verträglichke­itsprofil von Voriconazol war bei jungen und älteren Patienten ähnlich. Deshalb ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene Dosis bei Kindern und jugendlichen Patienten ergibt sich aus einer pharmakokinetischen Populationsanalyse der Daten von 112 immungeschwächten pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren und 26 immungeschwächten Jugendlichen im Alter von 12 bis < 17 Jahren. In 3 pädiatrischen Pharmakokinetik­studien wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg und 200 mg zweimal täglich untersucht. In einer Pharmakokinetik­studie mit Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag, gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg zweimal täglich und 300 mg oral zweimal täglich als Tabletten untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.

Bei einem Vergleich der Pharmakokinetik­daten von Kindern und Erwachsenen ergab sich, dass die erwartete Gesamtexposition (AUCt) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg bei Erwachsenen vergleichbar ist. Dementsprechend war die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg zweimal täglich mit einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg zweimal täglich bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern nach oralen Erhaltungsdosen von 9 mg/kg zweimal täglich (maximal 350 mg) war mit einer oralen Erwachsenendosis von 200 mg zweimal täglich vergleichbar. Eine intravenöse Dosis von 8 mg/kg wird eine etwa 2-fach höhere Voriconazol-Exposition ergeben als eine orale Dosis von 9 mg/kg.

Die im Vergleich zu Erwachsenen höhere intravenöse Erhaltungsdosis bei pädiatrischen Patienten ist auf die höhere Eliminationska­pazität der pädiatrischen Patienten durch ein größeres Verhältnis von Leber-zu Körpermasse zurückzuführen. Bei Kindern mit Malabsorption und für ihr Alter sehr niedrigem Körpergewicht kann die orale Bioverfügbarkeit jedoch eingeschränkt sein. In diesem Fall wird die intravenöse Gabe von Voriconazol empfohlen.

Bei der Mehrzahl der jugendlichen Patienten war die Voriconazol-Exposition mit der von Erwachsenen unter der gleichen Dosierung vergleichbar. Bei jungen Jugendlichen mit einem geringen Körpergewicht wurde jedoch im Vergleich zu Erwachsenen eine niedrigere Voriconazol-Exposition beobachtet. Wahrscheinlich metabolisieren diese Personen Voriconazol eher wie Kinder und nicht wie Jugendliche/Er­wachsene. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Populationsanalyse müssen Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren, die weniger als 50 kg wiegen, die Kinderdosis erhalten (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nieren funktion

Eine Studie mit oraler Einmalgabe (200 mg), die Patienten mit normaler Nierenfunktion bis hin zu leichter (Kreatinin-Clearance 41 bis 60 ml/min) bis schwerer (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min) Niereninsuffizienz einschloss, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Voriconazol durch eine Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst wird. Die Plasmaprotein­bindung von Voriconazol war bei Patienten mit verschieden stark ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich. Siehe Dosierungs- und Kontrollempfeh­lungen in Abschnitt 4.2 und 4.4.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion weist das pharmakokinetische Profil von

Hydroxypropyl­betadex, einem Bestandteil von Voriconazol Accordpharma, eine kurze Halbwertzeit von 1 bis 2 Stunden auf. Bei mehreren aufeinanderfol­genden täglichen Dosen findet keine

Akkumulation statt. Bei gesunden Probanden und bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz wird der Großteil (> 85 %) einer 8-Gramm-Dosis Hydroxypropyl­betadex mit dem Urin ausgeschieden. Bei Patienten mit leichter, mäßiger und schwerer Nierenfunktion­sstörung überstiegen die Halbwertzeiten die normalen Werte um etwa das 2-, 4-, bzw. 6-Fache. Bei diesen Patienten können aufeinanderfolgende Infusionen zu einer Akkumulation von Hydroxypropyl­betadex bis zum Steady State führen. Hydroxypropyl­betadex wird mit einer Clearance von 37,5 ± 24 ml/min hämodialysiert.

Eingeschränkte Leberfunktion

Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUCt bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) um 233 % höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.

In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCt bei Patienten mit mäßiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol zweimal täglich ähnlich der bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg zweimal täglich. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Toxizitätsunter­suchungen mit wiederholter Voriconazol-Anwendung ergaben, dass die Leber das Zielorgan darstellt. Wie auch bei anderen antimykotischen Wirkstoffen kam es zur Hepatotoxizität bei Plasmakonzentra­tionen, wie sie auch unter therapeutischen Dosen beim Menschen auftreten. Bei Ratten, Mäusen und Hunden erzeugte Voriconazol auch minimale Funktionsstörungen der Nebennieren.

Standardunter­suchungen zur Sicherheitsphar­makologie, Genotoxizität und Karzinogenität ergaben keine speziellen Risiken für den Menschen.

In Reproduktionsstu­dien hat sich Voriconazol in Konzentrationen, die auch beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, bei Ratten als teratogen und bei Kaninchen als embryotoxisch erwiesen. In der Pränatal-und Postnatal-Studie an Ratten verlängerte Voriconazol bei niedrigeren Konzentrationen, als sie beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, die Dauer der Trächtigkeit und des Geburtsvorgangs und führte zu Dystokie mit Tod der Muttertiere und verringerter perinataler Überlebensrate der Jungtiere. Die Auswirkungen auf den Geburtsvorgang werden vermutlich durch artspezifische Mechanismen gesteuert, schließen eine Verringerung der Östradiolspiegel ein und entsprechen denen, die bei anderen Azol-Antimykotika ebenfalls beobachtet werden. Bei Konzentrationen, die vergleichbar mit denen waren, die beim Menschen unter therapeutischen Dosen erreicht werden, zeigte die Verabreichung von Voriconazol bei männlichen und weiblichen Ratten keine Beeinträchtigung der Fertilität.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Hydroxypropyl­betadex

Argininhydrochlorid

Natriumhydroxid (zur pH-Anpassung),

Salzsäure, konzentriert (zur pH-Anpassung)

6.2 Inkompatibilitäten

Voriconazol Accordpharma darf nicht über denselben Katheter oder dieselbe Kanüle gleichzeitig mit anderen Infusionslösungen infundiert werden. Nach Beendigung der Voriconazol AccordpharmaIn­fusion kann der Zugang für andere Infusionslösungen genutzt werden.

Wenn Voriconazol Accordpharma mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wird, darf es aufgrund der niedrigen Osmolalität nicht zusammen mit 0,45%iger (4,5 mg/ml) Natriumchlori­dlösung zur intravenösen Infusion und Compound-Natriumlactat zur intravenösen Infusion verwendet werden.

Blutprodukte und Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen: Elektrolytstörun­gen, wie z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder Hypokalzämie, müssen vor der Behandlung mit Voriconazol behoben worden sein (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Selbst wenn die Infusionen über getrennte Zugänge erfolgen, darf Voriconazol Accordpharma nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder Kurzzeit-Infusionen konzentrierter Elektrolytlösungen gegeben werden.

Komplette parenterale Ernährung: Infusionen zur kompletten parenteralen Ernährung müssen bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol Accordpharma nicht unterbrochen werden, sie müssen jedoch über einen getrennten Zugang erfolgen. Bei Infusion über einen Multi-Lumen-Katheter muss die komplette parenterale Ernährung über einen anderen Zugang erfolgen, als den für Voriconazol Accordpharma verwendeten. Voriconazol Accordpharma darf nicht mit 4,2%iger (42 mg/ml) Natriumhydrogen­carbonatlösung verdünnt werden. Zur Kompatibilität mit anderen Konzentrationen liegen keine Informationen vor.

Dieses Arzneimittel darf ausschließlich mit den in Abschnitt 6.6 erwähnten Infusionslösungen gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Ungeöffnet: 24 Monate

Nach der Rekonstitution

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität von Lösungen, die mit 19,0 ml Wasser für Injektionszwecke oder mit 19,0 ml 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung rekonstituiert wurden, wurde über 24 Stunden bei Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C) und im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) nachgewiesen.

Nach der weiteren Verdünnung

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität von Lösungen, die mit den in Abschnitt 6.6 angegebenen Flüssigkeiten auf 0,5 mg/ml und auf 5,0 mg/ml verdünnt wurden, wurde über 24 Stunden bei Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C) und über 48 Stunden im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht muss die rekonstituierte Lösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und dürfen normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution/Ver­dünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zu den Aufbewahrungsbe­dingungen nach der Rekonstitution, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Eine 30 ml Durchstechflasche (Typ I, Klarglas) mit Stopfen (Chlorobutyl-Gummi) und Aluminiumkappe mit Polypropylen-Verschluss.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Das Pulver wird entweder mit 19 ml Wasser für Injektionszwecke oder mit 19 ml einer 0,9%igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung aufgelöst, um eine klare 10 mg/ml Voriconazol-Lösung mit einem entnehmbaren Gesamtvolumen von 20 ml zu erhalten. Die Voriconazol Accordpharma-Durchstechflasche ist zu verwerfen, wenn das Lösungsmittel nicht durch das Vakuum in die Durchstechflasche eingesogen wird. Es wird die Verwendung einer nicht automatischen 20-ml-Standard-Spritze empfohlen, um sicherzustellen, dass die exakte Menge (19,0 ml) an Wasser für Injektionszwecke oder an einer 0,9%igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung zugegeben wird. Dieses Arzneimittel ist ausschließlich zum Einmalgebrauch bestimmt, verbliebene Reste der Lösung müssen verworfen werden. Es darf nur klare Lösung ohne Partikeltrübung verabreicht werden.

Zur Anwendung wird das erforderliche Volumen des hergestellten Konzentrats einer geeigneten Infusionslösung (siehe in der untenstehenden Tabelle) hinzugefügt, sodass sich eine Voriconazol-Lösung mit 0,5 bis 5 mg/ml ergibt.

Benötigtes Volumen von Voriconazol Accordpharma-Konzentrat (10 mg/ml)

Körpergewicht (kg)	Benötigtes Volumen von Voriconazol Accordpharma-Konzentrat (10 mg/ml) für:
	3 mg/kg (Anzahl Durchstechflas­chen)	4 mg/kg (Anzahl Durchstechflas­chen)	6 mg/kg (Anzahl Durchstechflas­chen)	8 mg/kg (Anzahl Durchstechflas­chen)	9 mg/kg (Anzahl Durchstechflas­chen)
10	–	4,0 ml (1)		8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	–	6,0 ml (1)		12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	–	8,0 ml (1)		16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	–	10,0 ml (1)		20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	–	–
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	–	–
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	–	–
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	–	–
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	–	–
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	–	–
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	–	–

Die rekonstituierte Lösung kann verdünnt werden mit:

9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung

5%iger (50 mg/ml) Glucose-Ringer-Lactatlösung zur intravenösen Infusion

5%iger (50 mg/ml) Glucoselösung in 0,45%iger (4,5 mg/ml) Natriumchlori­dlösung zur intravenösen Infusion

5%iger (50 mg/ml) Glucoselösung zur intravenösen Infusion

5%iger (50 mg/ml) Glucoselösung in 20 mEq Kaliumchloridlösung zur intravenösen Infusion

5%iger (50 mg/ml) Glucoselösung in 0,9%iger (9 mg/ml) Natriumchlori­dlösung zur intravenösen

Infusion

Zur Kompatibilität von Voriconazol mit anderen als den oben oder in Abschnitt 6.2 genannten Infusionslösungen liegen keine Informationen vor.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526KV Utrecht

Niederlande

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z. Nr.: 136884

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 07. September 2016

10. STAND DER INFORMATION

12/2019

Mehr Informationen über das Medikament Voriconazol Accordpharma 200 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 136884
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Accord Healthcare B.V., Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Niederlande