Vesomni 6 mg/0,4 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Vesomni 6 mg/0,4 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Tablette enthält eine Schicht mit 6 mg Solifenacinsuc­cinat, entsprechend 4,5 mg freiem Solifenacin, und eine Schicht mit 0,4 mg Tamsulosinhydrochlo­rid, entsprechend 0,37 mg freiem Tamsulosin.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Tabletten mit veränderter Wirkstofffrei­setzung.

Jede Tablette ist rund, mit einem Durchmesser von ca. 9 mm, mit rotem Filmüberzug und der Prägung „6/0,4“.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Zur Behandlung bei durch benigne Prostatahyperplasie (BPH) hervorgerufenen moderaten bis schweren Speichersymptomen (Dranginkontinenz, erhöhte Miktionsfrequenz) und Harnentleerun­gsstörungen bei Männern, die nicht ausreichend auf Monotherapie-Behandlungen ansprechen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Erwachsene Männer, einschließlich ältere Patienten:

Eine Vesomni Tablette (6 mg/0,4 mg) einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten. Die maximale Tagesdosis beträgt eine Vesomni Tablette (6 mg/0,4 mg).

Die Tablette sollte im Ganzen geschluckt und nicht zerkaut oder zerbissen werden. Tablette nicht zerstoßen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Die Auswirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Vesomni wurde nicht untersucht. Allerdings sind die Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe gut bekannt (siehe Abschnitt 5.2).

Vesomni kann bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 30 mL/Min) angewendet werden.

Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30mL/Min) sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden und nicht mehr als die maximale Tagesdosis von einer Vesomni Tablette (6 mg/0,4 mg) erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Auswirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Vesomni wurde nicht untersucht. Allerdings sind die Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der einzelnen Wirkstoffe gut bekannt (siehe Abschnitt 5.2).

Vesomni kann bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score von < 7) angewendet werden.

Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Score von 7 bis 9) sollen mit besonderer Vorsicht behandelt werden und nicht mehr als die maximale Tagesdosis von einer Vesomni Tablette (6 mg/0,4 mg) erhalten.

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Score > 9) ist die Anwendung von Vesomni kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Mäßige und starke Inhibitoren des Cytochrom P450 3A4

Die maximale Tagesdosis sollte mit einer Vesomni Tablette (6 mg/0,4 mg) begrenzt werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig andere mäßige bis starke CYP3A4– Inhibitoren wie z.B. Verapamil, Ketoconazol, Ritonavir, Nelfinavir oder Itraconazol erhalten, sollte Vesomni mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Pädiatrische Patienten

Vesomni ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen angezeigt.

4.3 Gegenanzeigen

– Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,

– Hämodialyse-Patienten (siehe Abschnitt 5.2),

– Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion (siehe Abschnitt 5.2),

– Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, die gleichzeitig mit einem starken Cytochrom P450 (CYP) 3A4– Inhibitor (z. B. Ketoconazol) behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5),

– Patienten mit mittelgradiger Leberinsuffizienz, die gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (z. B. Ketoconazol) behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5),

– Patienten mit einer schweren gastrointestinalen Erkrankung (einschließlich eines toxischen Megakolons), einer Myasthenia gravis oder einem Engwinkelglaukom, sowie bei Patienten, die ein Risiko für diese Erkrankungen aufweisen,

– Patienten mit orthostatischer Hypotonie in ihrer Anamnese.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Vesomni ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit:

– einer stark eingeschränkten Nierenfunktion,

– einem Risiko der Harnverhaltung,

– einer obstruktiven gastrointestinalen Erkrankung,

– dem Risiko einer verminderten gastrointestinalen Motilität,

– einer Hiatushernie/gas­troösophagealem Reflux und/oder bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel anwenden, die eine Ösophagitis hervorrufen oder zu einer Exazerbation der Ösophagitis führen können (wie z. B. Bisphosphonate),

– einer autonomen Neuropathie.

Der Patient muss untersucht werden, um das Vorhandensein von anderen Umständen oder Erkrankungen auszuschließen, die ähnliche Symptome wie bei einer benignen Prostatahyperplasie verursachen. Vor der Behandlung mit Vesomni sind sonstige Ursachen der häufigen Blasenentleerung (Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung) zu bewerten. Bei Vorliegen einer Harnwegsinfektion ist eine geeignete antibakterielle Therapie einzuleiten.

QT-Verlängerungen und Torsade de Pointes wurden bei Patienten mit Risikofaktoren wie etwa bestehendem Long-QT-Syndrom und Hypokaliämie beobachtet, die mit Solifenacinsuccinat behandelt wurden.

Bei einigen Patienten, die Solifenacinsuccinat und Tamsulosin eingenommen haben, wurden Angioödeme mit Obstruktion der Atemwege berichtet. Wenn ein Angioödem auftritt muss Vesomni sofort abgesetzt und darf danach nicht mehr angewendet werden. Eine geeignete Behandlung und/oder Maßnahmen sollten eingeleitet werden.

Bei einigen mit Solifenacinsuccinat behandelten Patienten wurden anaphylaktische Reaktionen berichtet. Bei Patienten, die anaphylaktische Reaktionen entwickeln, sollte die Behandlung mit Vesomni abgebrochen und eine geeignete Therapie und/oder Maßnahmen eingeleitet werden.

Wie bei anderen Alpha-Adrenozeptor-Antagonisten kann es während der Behandlung mit Tamsulosin in Einzelfällen zu einem Blutdruckabfall kommen, der selten zu einer Synkope führen kann. Patienten, die mit der Einnahme von Vesomni beginnen, sollten darauf hingewiesen werden, sich beim ersten Anzeichen einer orthostatischen Hypotonie (Schwindel, Schwäche) hinzusetzen oder hinzulegen, bis die Symptome abgeklungen sind.

Bei einigen Patienten, die gleichzeitig oder bis kurz vorher mit Tamsulosinhydrochlo­rid behandelt wurden, trat während Katarakt- und Glaukom-Operationen das sogenannte „Intraoperative Floppy Iris Syndrome“ (IFIS, eine Variante des Syndroms der engen Pupille) auf. IFIS kann das Risiko von Komplikationen während und nach der Operation erhöhen.

Daher sollte mit der Behandlung von Vesomni bei Patienten, bei denen eine Katarakt- oder GlaukomOperation geplant ist, nicht begonnen werden. In einzelnen Berichten wurde es als nützlich angesehen, Vesomni 1–2 Wochen vor einer Katarakt- oder Glaukom-Operation abzusetzen, jedoch ist der Vorteil einer Therapieunter­brechung nicht abschließend geklärt.

Bei den Untersuchungen vor der Operation sollten Kataraktchirurgen und Augenärzte abklären, ob die für die Katarakt- oder Glaukom-Operation vorgesehenen Patienten mit Vesomni behandelt werden oder wurden. Damit soll gewährleistet werden, dass geeignete Maßnahmen ergriffen werden können, um das IFIS während der Operation beherrschen zu können.

Vesomni sollte nur mit Vorsicht in Verbindung mit mäßigen und starken CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5) angewendet werden. Bei Patienten, die langsame Metabolisierer vom CYP2D6 Phänotyp sind oder die starke CYP2D6-Inhibitoren wie z.B. Paroxetin erhalten, darf Vesomni nicht gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln mit anticholinerger Eigenschaften kann zu einer Verstärkung der therapeutischen Effekte und unerwünschten Wirkungen führen. Nach Beendigung der Behandlung mit Vesomni sollte vor Beginn einer anticholinergen Behandlung circa eine Woche Pause einhalten werden. Die therapeutische Wirkung von Solifenacin kann durch die gleichzeitige Einnahme von cholinergen Rezeptoragonisten vermindert werden.

Wechselwirkungen mit CYP3A4– und CYP2D6-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Solifenacin und Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) (200 mg/Tag) führte zu einer Zunahme der Cmax und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Solifenacin um das 1,4– und 2-Fache, während Ketoconazol in einer Dosierung von 400 mg/Tag zu einer Zunahme der Cmax und AUC von Solifenacin um das 1,5 und 2,8-Fache führte.

Die gleichzeitige Gabe von Tamsulosin mit Ketoconazol in einer Dosierung von 400 mg/Tag führte zu einer Zunahme der Cmax und AUC von Tamsulosin um das 2,2 und 2,8-Fache.

Da die gleichzeitige Verabreichung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Ketoconazol, Ritonavir, Nelfinavir und Itraconazol zu einer erhöhten Exposition sowohl von Solifenacin als auch von Tamsulosin führte, sollte Vesomni nur mit Vorsicht zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren verabreicht werden.

Bei Patienten, die außerdem langsame Metabolisierer vom CYP2D6 Phänotyp sind oder die bereits starke CYP2D6-Inhibitoren erhalten, darf Vesomni nicht gleichzeitig mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewendet werden.

Die gleichzeitige Gabe von Vesomni und Verapamil (einem moderaten CYP3A4-Inhibitor) führte zu einer ca. 2,2-fachen Zunahme der Cmax und AUC von Tamsulosin, und zu einer ca. 1,6-fachen Zunahme der Cmax und AUC von Solifenacin. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Vesomni gemeinsam mit moderaten CYP3A4-Inhibitoren verabreicht wird.

Die gleichzeitige Gabe von Tamsulosin mit dem schwachen CYP3A4-Inhibitor Cimetidin (400 mg alle 6 Stunden) führte zu einem Anstieg der AUC von Tamsulosin um das 1,44-Fache, während es keine signifikante Änderung im Cmax gab. Vesomni kann gemeinsam mit schwachen CYP3A4-Inhibitoren verabreicht werden.

Die gleichzeitige Gabe von Tamsulosin mit dem starken CYP2D6-Inhibitor Paroxetin (20 mg/Tag) führte zu einer Zunahme der Cmax und AUC von Tamsulosin um das jeweils 1,3– und 1,6-Fache. Vesomni kann gemeinsam mit CYP2D6-Inhibitoren verabreicht werden.

Die Wirkungen einer Enzyminduktion auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Solifenacin und Tamsulosin wurden nicht geprüft.

Da Solifenacin und Tamsulosin durch CYP3A4 metabolisiert werden, sind pharmakokinetische Wechselwirkungen mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) möglich, was die Serumkonzentration von Solifenacin und Tamsulosin verringern kann.

Andere Wechselwirkungen

Die folgenden Angaben geben die Informationen wider, die zu den einzelnen Wirkstoffen bekannt sind.

Solifenacin

– Solifenacin kann die Wirkung von Arzneimitteln vermindern, die stimulierend auf die Motilität des Gastrointesti­naltrakts wirken, wie z.B. Metoclopramid und Cisaprid.

- In vitro Studien belegen, dass Solifenacin in therapeutischen Konzentrationen die CYP-Enzyme 1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 nicht hemmt. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Solifenacin und Arzneimitteln unwahrscheinlich, die von diesen CYP-Enzymen verstoffwechselt werden.

– Die Einnahme von Solifenacin hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von R-Warfarin oder S-Warfarin oder auf deren Wirkung auf die Prothrombinzeit.

– Die Einnahme von Solifenacin hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Digoxin.

Tamsulosin

– Die gemeinsame Verabreichung mit anderen Alpha-1-Adrenorezeptor­blockern kann zu einer verstärkten hypotensiven Wirkung führen.

- In vitro verändern weder Diazepam noch Propranolol, Trichlormethiazid, Chlormadinon, Amitriptylin, Diclofenac, Glibenclamid, Simvastatin oder Warfarin den freien Anteil von Tamsulosin im Humanplasma. Auch verändert Tamsulosin den freien Anteil von Diazepam, Propranolol, Trichlormethiazid und Chlormadinon nicht. Diclofenac und Warfarin können jedoch die Eliminationsrate von Tamsulosin erhöhen.

– Eine gleichzeitige Verabreichung von Furosemid bewirkt einen Abfall des Tamsulosin-Plasmaspiegels. Da jedoch die Werte innerhalb des Normbereiches bleiben, ist eine gleichzeitige Gabe zulässig.

- In vitro Studien mit Tamsulosin haben gezeigt, dass Tamsulosin in therapeutischen Konzentrationen die CYP-Enzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 nicht hemmt. Daher sind Wechselwirkungen zwischen Tamsulosin und Arzneimitteln unwahrscheinlich, die von diesen CYP-Enzymen verstoffwechselt werden.

– Bei gleichzeitiger Gabe von Tamsulosin mit Atenolol, Enalapril oder Theophyllin wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Fertilität

Die Auswirkung von Vesomni auf die Fertilität wurde nicht untersucht. Tierstudien mit Solifenacin oder Tamsulosin zeigen keine schädlichen Wirkungen in Bezug auf Fertilität und frühe Embryonalentwic­klung (siehe Abschnitt 5.3).

Ejakulationsstörun­gen wurden bei klinischen Kurz- und Langzeitstudien mit Tamsulosin beobachtet. Fälle von Ejakulationsstörun­gen, retrograder Ejakulation und Anejakulation wurden nach der Zulassung-Phase berichtet.

Schwangerschaft und Stillzeit

Vesomni ist nicht zur Anwendung bei Frauen indiziert.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Vesomni auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollten die Patienten auf ein mögliches Auftreten von Schwindel, verschwommenes Sehen, Müdigkeit oder Benommenheit hingewiesen werden, was die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 4.8).

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Vesomni kann anticholinerge Nebenwirkungen hervorrufen, die im Allgemeinen von leichter bis mittelschwerer Ausprägung sind.

Zu den am häufigsten beschriebenen Nebenwirkungen, die während klinischer Studien zur Entwicklung von Vesomni beobachtet wurden, zählen Mundtrockenheit (9,5%), gefolgt von Verstopfung (3,2%) und Dyspepsie (einschließlich Bauchschmerzen; 2,4%). Weitere häufige Nebenwirkungen sind Schwindel (einschließlich Vertigo; 1,4%) verschwommenes Sehen (1,2%), Müdigkeit (1,2%) und Ejakulationsstörun­gen (einschließlich retrograder Ejakulation; 1,5%).

Akute Harnverhaltung (0,3%, gelegentlich) ist die schwerwiegendste Nebenwirkung, die während der Behandlung mit Vesomni im Rahmen klinischer Studien beobachtet wurde.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In der folgenden Tabelle zeigt die Spalte „Häufigkeit Vesomni“ die Nebenwirkungen, die im Rahmen von doppelblinden klinischen Entwicklungsstudien mit Vesomni beobachtet wurden (auf Grundlage behandlungsbe­dingter Nebenwirkungen, die von mindestens zwei Patienten berichtet wurden und deren Häufigkeit höher als jene des Placebos in doppelblinden Studien lag).

Die Spalten „Häufigkeit Solifenacin“ und „Häufigkeit Tamsulosin“ zeigen unerwünschte Nebenwirkungen (UNW), die bislang für die einzelnen Bestandteile berichtet wurden (siehe die jeweiligen Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels (SmPCs) von Solifenacin 5 und 10 mg, und Tamsulosin 0,4 mg), und die auch nach Gabe von Vesomni auftreten können (einige dieser Nebenwirkungen wurden während des klinischen Entwicklungspro­gramms von Vesomni nicht beobachtet).

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird wie folgt eingeteilt:

Sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1.000, <1/100); selten (>1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Systemorganklasse (SOC)/Bevorzugter Begriff (PT)	Beobachtete NebenwirkungsHäu­figkeit während der Entwicklung von Vesomni	Beobachtete NebenwirkungsHäu­figkeit für die einzelnen Bestandteile
		Solifenacin 5 mg und 10 mg#	Tamsulosin 0,4 mg#
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Harnwegsinfektion		Gelegentlich
Zystitis		Gelegentlich
Erkrankungen des Immunsystems
Anaphylaktische Reaktion		Nicht bekannt*
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen
Verminderter Appetit		Nicht bekannt*
Hyperkaliämie		Nicht bekannt*
Psychiatrische Erkrankungen
Halluzinationen		Sehr selten*
Verwirrtheitszus­tand		Sehr selten*
Delirium		Nicht bekannt*
Erkrankungen des Nervensystems
Schwindel	Häufig	Selten*	Häufig
Somnolenz		Gelegentlich
Dysgeusie		Gelegentlich
Kopfschmerzen		Selten*	Gelegentlich
Synkope			Selten
Augenerkrankungen
Verschwommenes Sehen	Häufig	Häufig	Nicht bekannt*
Intraoperatives Floppy Iris Syndrom (IFIS)			Nicht bekannt**
Augentrockenheit		Gelegentlich
Glaukom (Grüner Star)		Nicht bekannt*
Sehstörungen			Nicht bekannt*
Herzerkrankungen
Palpitationen		Nicht bekannt*	Gelegentlich
Torsade de Pointes		Nicht bekannt*
QT Verlängerung im EKG		Nicht bekannt*
Vorhofflimmern		Nicht bekannt	Nicht bekannt
Herzrhythmusstörun­gen			Nicht bekannt*
Tachykardie		Nicht bekannt*	Nicht bekannt*
Gefäßerkrankungen
Orthostatische Hypotonie			Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Rhinitis			Gelegentlich
Trockenheit der Nase		Gelegentlich
Dyspnoe			Nicht bekannt*
Dysphonie		Nicht bekannt*
Epistaxis			Nicht bekannt*
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Systemorganklasse (SOC)/Bevorzugter Begriff (PT)	Beobachtete NebenwirkungsHäu­figkeit während der Entwicklung von Vesomni	Beobachtete NebenwirkungsHäu­figkeit für die einzelnen Bestandteile
		Solifenacin 5 mg und 10 mg#	Tamsulosin 0,4 mg#
Mundtrockenheit	Häufig	Sehr häufig
Dyspepsie	Häufig	Häufig
Obstipation	Häufig	Häufig	Gelegentlich
Übelkeit		Häufig	Gelegentlich
Bauchschmerzen		Häufig
Gastroösophageale Refluxkrankheit		Gelegentlich
Durchfall			Gelegentlich
Trockene Kehle		Gelegentlich
Erbrechen		Selten*	Gelegentlich
Kolonobstruktion		Selten
Koprostase		Selten
Ileus		Nicht bekannt*
Abdominelle Beschwerden		Nicht bekannt*
Leber- und Gallenerkrankungen
Lebererkrankungen		Nicht bekannt*
Abnormaler Leberfunktionstest		Nicht bekannt*
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes
Pruritus	Gelegentlich	Selten*	Gelegentlich
Trockene Haut		Gelegentlich
Ausschlag		Selten*	Gelegentlich
Urtikaria		Sehr selten*	Gelegentlich
Angioödem		Sehr selten*	Selten
Stevens-Johnson Syndrom			Sehr selten
Erythema multiforme		Sehr selten*	Nicht bekannt*
Exfoliative Dermatitis		Nicht bekannt*	Nicht bekannt*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen
Muskelschwäche		Nicht bekannt*
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Harnverhaltung	Gelegentlich	Selten
Erschwerte Miktion		Gelegentlich
Nierenfunktion­sstörung		Nicht bekannt*
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und	der Brustdrüse
Ejakulationsstörun­gen einschließlich retrograder Ejakulation und Anejakulation	Häufig		Häufig
Priapismus			Sehr selten
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerd	en am Verabreichungsort
Müdigkeit	Häufig	Gelegentlich
Periphere Ödeme		Gelegentlich
Asthenie			Gelegentlich

# : Die in dieser Tabelle angeführten Nebenwirkungen von Solifenacin und Tamsulosin sind Nebenwirkungen, die in der Zusammenfassung der Merkmale beider Arzneimittel angeführt sind.

* : aus Post-Marketing-Berichten. Da diese spontan berichteten Ereignisse aus weltweiten Erfahrungen stammen, kann über ihre Häufigkeit, die Bedeutung von Solifenacin und Tamsulosin und deren Kausalität keine zuverlässige Aussage gemacht werden.

* *: aus Post-Marketing-Berichten, während Katarakt- und Glaukom-Operationen berichtet.

: siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Langzeitsicher­heitsdaten zu Vesomni

Das Nebenwirkungsprofil während der Behandlungsdauer von bis zu 1 Jahr war jenem ähnlich, das während 12-Wochen-Studien beobachtet wurde. Das Produkt ist gut verträglich und es wurden keine speziellen Nebenwirkungen mit einer Langzeitbehandlung in Zusammenhang gebracht.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Zu Harnverhaltung, siehe Abschnitt 4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Ältere Personen

Das therapeutische Anwendungsgebiet von Vesomni, nämlich durch benigne Prostatahyperplasie (BPH) hervorgerufene moderate bis schwere Speichersymptome (Dranginkontinenz, erhöhte Miktionsfrequenz) und Harnentleerun­gsstörungen, sind Erkrankungen, die ältere Männer betreffen. Die klinische Entwicklung von Vesomni wurde mit Patienten im Alter von 45 bis 91 Jahren durchgeführt, mit einem Durchschnittsalter von 65 Jahren. Die Nebenwirkungen bei älteren Personen waren jenen ähnlich, die bei jungen Menschen beobachtet wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung mit der Kombination aus Solifenacin und Tamsulosin kann möglicherweise zu schweren anticholinergen Wirkungen und akuter Hypotonie führen. Die höchste Dosis, die während einer klinischen Studie versehentlich eingenommen wurde, entsprach 126 mg Solifenacinsuccinat und 5,6 mg Tamsulosinhydrochlo­rid. Diese Dosis wurde gut vertragen, wobei leichte Mundtrockenheit als einzige Nebenwirkung mit einer Dauer von 16 Tagen berichtet wurde.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung von Solifenacin und Tamsulosin sollte der Patient mit Aktivkohle behandelt werden. Eine Magenspülung ist sinnvoll, wenn innerhalb 1 Stunde durchgeführt, Erbrechen darf jedoch nicht induziert werden.

Wie von anderen Anticholinergika bekannt, können die Symptome einer Überdosierung mit Solifenacin folgendermaßen behandelt werden:

– Bei schweren zentralen anticholinergen Nebenwirkungen, wie Halluzinationen oder ausgeprägten Erregungszuständen: Behandlung mit Physostigmin oder Carbachol

– Konvulsionen oder ausgeprägte Erregungszustände: Behandlung mit Benzodiazepinen

– Bei respiratorischer Insuffizienz: Behandlung durch künstliche Beatmung

– Bei Tachykardie: symptomatische Behandlung, wenn erforderlich. Betarezeptoren­blocker sollten mit Vorsicht angewendet werden, da die gleichzeitige Überdosierung mit Tamsulosin potentiell zu schwerer Hypotonie führen kann.

– Bei Harnverhaltung: Behandlung durch Katheterisierung

Wie bei anderen Muskarinrezep­torantagonisten ist im Fall einer Überdosierung bei Patienten mit einem bekannten Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls (d. h. bei Hypokaliämie, Bradykardie oder bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern) sowie bei Patienten mit einer vorbestehenden, relevanten Herzkrankheit (d. h. Myokardischämie, Herzrhythmusstörun­gen oder Herzinsuffizienz) besondere Vorsicht geboten.

Im Falle einer akuten Hypotonie, die nach einer Überdosierung mit dem wirksamen Bestandteil Tamsulosin auftreten kann, sollte die Behandlung symptomatisch erfolgen. Eine Hämodialyse ist wahrscheinlich nicht von Nutzen, da Tamsulosin zu einem sehr hohen Anteil an Plasmaproteine gebunden ist.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Alpha-Adrenozeptor-Antagonisten, ATC-Code: G04CA53

Wirkmechanismus

Vesomni ist eine fixe Kombinationsta­blette mit den beiden wirksamen Bestandteilen Solifenacin und Tamsulosin. Diese Wirkstoffe haben einen voneinander unabhängigen und gegenseitig ergänzenden Wirkmechanismus in der Behandlung von durch BPH hervorgerufenen Symptomen der unteren Harnwege (LUTS) mit Speichersymptomen.

Solifenacin ist ein kompetitiver, spezifischer Muskarinrezep­torantagonist und weist keine relevante Affinität zu verschiedenen anderen Rezeptoren, Enzymen und Ionenkanälen auf.

Die höchste Affinität zeigt Solifenacin zu Muskarin M3-Rezeptoren, gefolgt von Muskarin M1– und M2– Rezeptoren.

Tamsulosin ist ein Antagonist des Alpha-1-Adrenozeptors. Tamsulosin bindet selektiv und kompetitiv an postsynaptische Alpha-1-Rezeptoren, insbesondere an die Subtypen Alpha-1A und Alpha-1D, und ist ein potenter Antagonist im Gewebe der unteren Harnwege.

Pharmakodynamische Wirkungen

Vesomni Tabletten enthalten zwei wirksame Bestandteile, die eine voneinander unabhängige und gegenseitig ergänzende Wirkung bei der Behandlung von durch BPH hervorgerufenem LUTS mit Speichersymptomen aufweisen:

Solifenacin verbessert Speicherfunkti­onsstörungen, die mit nicht-neuronal freigesetztem Acetylcholin im Zusammenhang stehen, das die M3-Rezeptoren in der Blase aktiviert.

Nicht-neuronal freigesetztes Acethylcholin sensibilisiert die urotheliale Sinnesfunktion und äußert sich in Harndrang und häufiger Blasenentleerung.

Tamsulosin verbessert Miktionsstörungen (erhöht die maximale Harnflussrate), indem es die Obstruktion durch Relaxation der glatten Muskulatur von Prostata, Blasenhals und Urethra lindert. Außerdem verbessert es Speicherfunkti­onsstörungen.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit wurde in einer Pivotalstudie der Phase 3 gezeigt, mit Patienten mit durch BPH hervorgerufenes LUTS mit Miktions- (obstruktive) Symptomen und zumindest dem folgenden Schweregrad an Speicher- (irritative) Symptomen:

> 8 Miktionen/24 Stunden und > 2 Drang-Episoden/24 Stunden.

Vesomni zeigte im Vergleich mit dem Placebo statistisch signifikante Verbesserungen von Studienbeginn bis Studienende in den beiden primären Endpunkten, den gesamten International Prostate Symptom Score (IPSS) Werten und „Total Urgency and Frequency Score“, und in den sekundären Endpunkten, Harndrang, Miktionshäufigkeit, durchschnittliches ausgeschiedenes Volumen pro Miktion, Nykturie, IPSS Miktions-Subscore, IPSS Lebensqualität (QoL), OAB Fragenbogen (OAB-q) Bother Score und OABq Health Related Quality of Life (HRQoL) Score, einschließlich aller Subscores (Bewältigung, Besorgnis, Schlaf und soziale Interaktion).

Vesomni zeigte eine überragende Verbesserung im Vergleich mit Tamsulosin OCAS (Oral Controlled Absorption System) sowohl beim „Total Urgency and Frequency Score“ als auch bei Miktionshäufigkeit, durchschnittlichem ausgeschiedenen Volumen pro Miktion und IPSS Miktions-Subscore. Dies wurde durch signifikante Verbesserungen des IPSS QoL und OAB-Q HRQoL-Gesamtscores einschließlich aller Subscores begleitet. Außerdem erwies sich Vesomni beim Gesamt-IPSS (p <0.001) – wie erwartet – als nicht unterlegen gegenüber Tamsulosin OCAS.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Vesomni:

Die unten angeführten Daten zeigen die pharmakokinetischen Parameter nach Mehrfach-Dosierungen von Vesomni. Eine Bioäquivalenzstudie für die Mehrfach-Dosis hat gezeigt, dass durch die Verabreichung von Vesomni eine vergleichbare Aufnahme erzielt wird wie durch die gleichzeitigen Gabe von separaten Solifenacin- und Tamsulosin OCAS-Tabletten in derselben Dosierung.

Resorption

Nach Mehrfach-Gabe von Vesomni variierte der Tmax von Solifenacin in den verschiedenen Studien zwischen 4,27 und 4,76 Stunden, und der Tmax von Tamsulosin zwischen 3,47 und 5,65 Stunden.

Die entsprechenden Cmax-Werte von Solifenacin schwankten zwischen 26,5 ng/mL und 32,0 ng/mL, während der Cmax von Tamsulosin zwischen 6,56 ng/mL und 13,3 ng/mL variierte.

Die AUC-Werte von Solifenacin bewegten sich zwischen 528 ng.h/mL und 601 ng.h/mL, und jene von Tamsulosin zwischen 97,1 ng.h/mL und 222 ng.h/mL

Die absolute Bioverfügbarkeit von Solifenacin beträgt etwa 90%, während für Tamsulosin angenommen wird, dass 70–79% resorbiert werden.

Eine Einzeldosis-Studie mit Vesomni über Wechselwirkungen mit Nahrung wurde nüchtern, nach einem fett- und kalorienarmen Frühstück und nach einem fetthaltigem, kalorienreichem Frühstück durchgeführt. Nach einem fetthaltigen, kalorienreichen Frühstück wurde für die Tamsulosin-Komponente von Vesomni ein Anstieg des Cmax-Wertes um 54% im Vergleich zum nüchternen Zustand beobachtet, während der AUC-Wert um 33% angestiegen ist. Ein fett- und kalorienarmes Frühstück zeigte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Tamsulosin.

Die Pharmakokinetik der Solifenacin-Komponente wurde weder durch ein fett- und kalorienarmes, noch durch ein fetthaltiges, kalorienreiches Frühstück beeinflusst.

Die gleichzeitige Gabe von Solifenacin und Tamsulosin OCAS führte zu einer 1,19-fachen Steigerung des Cmax-Wertes, und zu einer 1,24-fachen Steigerung der AUC-Wertes von Tamsulosin im Vergleich zum AUC-Wert nach alleine verabreichten Tamsulosin OCAS-Tabletten. Es gab keine Hinweise auf eine Auswirkung von Tamsulosin auf die Pharmakokinetik von Solifenacin.

Elimination

Nach Vesomni-Einzelgabe lag die t1/2 von Solifenacin zwischen 49,5 und 53 Stunden, und jener von Tamsulosin zwischen 12,8 und 14 Stunden.

Mehrfach-Gaben von Verapamil 240 mg 1× tgl. führten bei gleichzeitiger Verabreichung von Vesomni zu einer Steigerung des Cmax-Wertes um 60% und zu einem Anstieg um 63% des AUC-Wertes von Solifenacin, während für Tamsulosin der Cmax-Wert um 115% und der AUC um 122% angestiegen ist. Die Änderungen von Cmax und AUC werden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Die Analyse von Daten hinsichtlich der Populationsphar­makokinetik aus klinischen Studien der Phase 3 hat einen Zusammenhang zwischen der intraindividuellen Variabilität in der Pharmakokinetik von Tamsulosin und Unterschieden in Alter, Höhe und Serumkonzentra­tionen von al-saurem Glykoprotein gezeigt. Eine Erhöhung des Alters und Alpha-1-sauren Glykoprotein wurde in Verbindung mit einem AUC-Anstieg gebracht, während eine Zunahme der Höhe mit einer Verminderung des AUC-Wertes in Zusammenhang gebracht wird.

Dieselben Faktoren führten zu ähnlichen Veränderungen der Pharmakokinetik von Solifenacin.

Außerdem wurde ein Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT) mit höheren AUC-Werten in Verbindung gebracht. Diese AUC-Änderungen werden als klinisch nicht relevant eingestuft.

Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen als Monotherapie dienen zur Vervollständigung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Vesomni.

Solifenacin

Resorption

Die Plasmaspitzen­konzentration von Solifenacin Tabletten wird 3 bis 8 Stunden nach MehrfachDosierung erreicht, wobei Tmax dosisunabhängig is­t.

Cmax und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) nehmen zwischen 5 mg und 40 mg dosis- proportional zu. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 90 %.

Verteilung

Das apparente Verteilungsvolumen von Solifenacin nach intravenöser Applikation beträgt ungefähr 600 l. Etwa 98 % Solifenacin wird an Plasmaproteine gebunden, vor allem an saures Alpha-1-Glykoprotein.

Biotransformation

Solifenacin hat aufgrund der langsamen Metabolisierung einen niedrigen First-Pass-Effekt. Solifenacin wird hauptsächlich über die Leber verstoffwechselt, in erster Linie vom Cytochrom CYP3A4. Es gibt jedoch auch andere Stoffwechselwege, die an der Metabolisierung von Solifenacin beteiligt sein können. Die systemische Clearance von Solifenacin liegt bei ungefähr 9,5 l/h. Nach peroraler Gabe wurden neben Solifenacin ein pharmakologisch wirksamer Metabolit (4R -Hydroxysolifenacin) und drei inaktive Metaboliten (N -Glucuronid, N -Oxid und 4R -Hydroxy-N -Oxid von Solifenacin) im Plasma festgestellt.

Elimination

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg [14C-markiertem] Solifenacin wurden in einem Zeitraum von 26 Tagen ungefähr 70 % der Radioaktivität im Urin und 23 % im Stuhl nachgewiesen. Im Urin wurden ungefähr 11 % der radioaktiven Substanz als unverändert ausgeschiedener Wirkstoff wiedergefunden, von den Metaboliten etwa 18 % des N -Oxids, 9 % des 4R -Hydroxy-N -Oxids und 8 % des 4R -Hydroxy-Metaboliten (aktiver Metabolit).

Tamsulosin

Resorption

Die Plasmaspitzen­konzentration von Tamsulosin OCAS wird 4 bis 6 Stunden nach MehrfachDosierung von 0,4 mg/Tag erreicht. Cmax und AUC nehmen zwischen 0,4 mg und 1,2 mg dosisproportional zu. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 57 %.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von Tamsulosin nach intravenöser Applikation beträgt ungefähr 16 l. Etwa 99% Tamsulosin wird an Plasmaproteine gebunden, vor allem an saures Alpha-1-Glykoprotein.

Biotransformation

Tamsulosin hat aufgrund der langsamen Metabolisierung einen niedrigen First-Pass-Effekt. Tamsulosin wird hauptsächlich über die Leber verstoffwechselt, in erster Linie von den Cytochromen CYP3A4 und CYP2D6. Die systemische Clearance von Tamsulosin liegt bei ungefähr 2,9 l/h. Der größte Tamsulosin-Anteil liegt im Plasma in Form des unveränderten Wirkstoffes vor.

Keiner der Metaboliten besitzt eine höhere Aktivität als die Ausgangsubstanz.

Elimination

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 0,2 mg [14C-markiertem] Tamsulosin wurden in einem Zeitraum von 1 Woche ungefähr 76 % der Radioaktivität im Urin und 21 % im Stuhl nachgewiesen.

Im Urin wurden ungefähr 9 % der radioaktiven Substanz als unverändert ausgeschiedener Wirkstoff wiedergefunden, davon etwa 16 % als Sulfat des O-deethylierten Tamsulosin und 8 % als O-Ethoxyphenoxy Ethansäure.

Sonstige Patientengruppen

Ältere Patienten

In klinischen pharmakologischen und biopharmazeutischen Studien betrug das Alter der Probanden zwischen 19 und 79 Jahren. Nach Verabreichung von Vesomni wurden die höchsten ExpositionsWerte bei älteren Probanden beobachtet, obwohl es eine fast vollständige Überschneidung mit Einzelwerten bei jüngeren Probanden gab. Dies wurde durch Daten aus populationsphar­makokinetischen Analysen der Phase 2 und 3 bestätigt. Vesomni kann bei älteren Patienten angewendet werden.

Nierenfunktion­sstörung

Vesomni

Vesomni kann bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die Anwendung mit Vorsicht erfolgen.

Die Pharmakokinetik von Vesomni wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Die folgenden Aussagen geben die vorhandenen Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen im Hinblick auf Nierenfunktion­sstörung wider.

Solifenacin

Hinsichtlich der Werte für AUC und Cmax von Solifenacin gibt es keinen signifikanten Unterschied zwischen Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Nierenfunktion und gesunden Probanden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Creatinin-Clearance < 30 ml/min) war die Exposition gegenüber Solifenacin signifikant größer als bei den Kontrollpersonen. Cmax war um ca. 30 %, AUC um über 100 % und t1/2 um über 60 % erhöht. Zwischen der Creatinin-Clearance und der Solifenacincle­arance (in Originalversion umgedreht) war ein statistisch signifikanter Zusammenhang zu beobachten.

Bei Hämodialysepa­tienten wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Solifenacin durchgeführt.

Tamsulosin

Die Pharmakokinetik von Tamsulosin wurde bei 6 Patienten mit leichter bis mittelschwerer (30 <CLcr < 70 ml/min/1,73 m2) oder schwerer (< 30 ml/min/1,73 m2) Niereninsuffizienz und 6 Personen mit normaler Nierenfunktion (CLcr >90 ml/min/1,73 m2) verglichen. Während eine Änderung der Gesamtplasmakon­zentration von Tamsulosin aufgrund der veränderten Bindung an AAG festgestellt wurde, blieben sowohl die Konzentration von ungebundenem (aktiven) Tamsulosinhydrochlo­rid als auch die intrinsische Clearance relativ konstant. Allerdings wurden Patienten im Finalstadium einer Nierenerkrankung (CLcr < 10 mL/min/1,73 m2) nicht untersucht.

Leberfunktion­sstörungen

Vesomni

Vesomni kann bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion angewendet werden, ist aber bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.

Die Pharmakokinetik von Vesomni wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Die folgenden Aussagen geben die verfügbaren Informationen zu den einzelnen Wirkstoffen im Hinblick auf Leberfunktion­sstörung wider.

Solifenacin:

Bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh 7 – 9) bleibt Cmax unverändert, während AUC um 60 % erhöht und t1/2 verdoppelt wird. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wurden keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Solifenacin durchgeführt.

Tamsulosin

Die Pharmakokinetik von Tamsulosin wurde bei 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh 7 – 9) und 8 Personen mit normaler Leberfunktion verglichen. Während eine Änderung der Gesamtplasmakon­zentration von Tamsulosin aufgrund der veränderten Bindungseigen­schaften an AAG festgestellt wurde, wurde keine signifikante Änderung der Konzentration des ungebundenen (aktiven) Tamsulosinhydrochlo­rids bei einer moderaten (32 %) Veränderung der intrinsischen Clearance des ungebundenen Tamsulosin festgestellt. Tamsulosin wurde nicht an Patienten mit einer schweren Leberfunktion­sstörung untersucht.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Es wurden keine präklinischen Studien zu Vesomni durchgeführt. Solifenacin und Tamsulosin wurden einzeln ausgiebig in Toxizitätsstudien an Tieren evaluiert und die Ergebnisse stimmen mit den bekannten pharmakologischen Wirkungen überein.

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Fertilität, embryofetalen Entwicklung, Genotoxizität und Karzinogenität zeigten kein spezielles Risiko für den Menschen und lassen keine Bedenken hinsichtlich einer Potenzierung oder eines Synergismus von unerwünschten Wirkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Solifenacin und Tamsulosin aufkommen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Mannitol (E421)

Maltose

Macrogol 7.000.000

Macrogol 8000

Magnesiumstearat (E470b)

Butylhydroxytoluol (E321)

Hochdisperses wasserfreies Siliciumdioxid (E551)

Hypromellose (E464)

Eisenoxid rot (E172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen aus Aluminium mit 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 oder 200 Tabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Astellas Pharma Ges.m.b.H.

Donau-City-Straße 7

A-1220 Wien

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Z. Nr.: 135278

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 02. Dezember 2013

Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 06. Mai 2018

10. STAND DER INFORMATION

03/2018

Mehr Informationen über das Medikament Vesomni 6 mg/0,4 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 135278
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Astellas Pharma GmbH, Donau-City-Straße 7, 1220 Wien, Österreich