Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Verapabene retard 240 mg - Filmtabletten
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Verapabene retard 240 mg – Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
1 Filmtablette enthält 240 mg Verapamilhydrochlorid.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung: 1 Filmtablette enthält 305 mg Lactose-Monohydrat Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
Weiße, bikonvexe Oblongfilmtabletten
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Essentielle Hypertonie
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Dosierung soll individuell und nach dem Schweregrad der Erkrankung erfolgen.
Eine Tagesdosis von 480 mg sollte als Dauertherapie nicht überschritten werden; eine kurzfristige Dosiserhöhung ist möglich.
Erwachsene
Die empfohlene Dosierung liegt bei 240 – 480 mg Verapamilhydrochlorid pro Tag.
Die übliche Dosis beträgt 1 mal täglich 1 Filmtablette Verapabene retard 240 mg morgens. Falls nach ca. 1 Woche eine Dosissteigerung erforderlich erscheint, kann die Dosis auf 2 Filmtabletten Verapabene retard 240 mg, je 1 Filmtablette morgens und abends, im Abstand von ca. 12 Stunden erhöht werden.
Für Erwachsene mit niedrigerem Verapamilbedarf (z.B. bei schweren Leberfunktionsstörungen, bei älteren Patienten und bei Patienten mit niedrigem Gewicht) stehen nicht retardierte Darreichungsformen (Verapabene 40 mg-Filmtabletten, Verapabene 80 mg-Filmtabletten und Verapabene 120 mg-Filmtabletten) zur Verfügung.
Besondere Patientengruppen:
Kinder und Jugendliche
Verapamil retard 240 mg ist nicht für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren bestimmt.
Bei Kindern und Jugendlichen bis 14 Jahren wird Verapamilhydrochlorid nur zu Behandlung von Herzrhythmusstörungen eingesetzt. Hierfür stehen niedrigdosierte nicht retardierte Darreichungsformen (Verapabene 40 mg- und 80 mg- Filmtabletten) zur Verfügung.
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird wegen eines verlangsamten Arzneimittelabbaus die Wirkung von Verapamilhydrochlorid verstärkt und verlängert. Es wird daher empfohlen, mit niedrigeren Dosen zu beginnen, und die Dosierung abhängig vom Grad der eingeschränkten Leberfunktion und dem Schweregrad der Krankheit, die behandelt wird, einzustellen. (siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.2).
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Effekte von Verapamil werden bei eingeschränkter Nierenfunktion nicht signifikant geändert, daher ist eine Dosisanpassung nicht notwendig.
Ein sorgfältiges Patientenmonitoring wird dennoch empfohlen (siehe auch Abschnitt 4.4).
Dosierung bei älteren Patienten (>65 Jahre)
Es gibt keine besonderen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten , außer beim Vorliegen einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion (siehe dort). Dennoch wird geraten, vorsichtig zu dosieren und Dosisanpassungen basierend auf dem individuellen Ansprechen auf Verapamil vorzunehmen (siehe auch Abschnitt 4.4).
Zum Einnehmen.
Die Filmtabletten sind ungelutscht und unzerkaut am besten zu oder kurz nach den Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit (nicht mit Grapefruitsaft oder Alkohol!) einzunehmen.
Die Dauer der Anwendung ist nicht begrenzt. Nach einer längeren Therapie sollten Verapabene retard 240 mg-Filmtabletten grundsätzlich nicht plötzlich, sondern ausschleichend abgesetzt werden.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
– Herz/Kreislauf-Schock,
– Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute),
– Hypotonie (< 90 mmHg systolisch),
– manifeste (dekompensierte) Herzinsuffizienz,
– frischer Myokardinfarkt mit komplizierender Bradykardie, Hypotonie oder Linksherzinsuffizienz,
– schwere Erregungsbildungs- und -leitungsstörungen (Sick-Sinus-Syndrom, SA-Block, AV-Block Grad II oder III), außer bei Patienten mit Herzschrittmacher,
– Vorhofflimmern/Vorhofflattern und gleichzeitiges Vorliegen eines Präexzitationssyndroms, z.B.: Wolff-Parkinson-White- oder Lown-Ganong-Levine-Syndrom (erhöhtes Risiko, eine Kammertachykardie auszulösen),
– 1. und 2. Schwangerschaftsdrittel (siehe Abschnitt 4.6),
– Die gleichzeitige intravenöse Applikation von Beta-Rezeptorenblockern darf bei Patienten während der Behandlung mit Verapamilhydrochlorid nicht erfolgen (Ausnahme Intensivmedizin) (siehe Abschnitt 4.5).
– Kombination mit Ivabradin (siehe Abschnitt 4.5)
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Vorsicht ist geboten bei leichten Erregungsleitungsstörungen (AV-Block Grad I).
Bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie können kardiale Nebenwirkungen vermehrt auftreten.
Erhöhte Vorsicht ist bei leichter, chronischer Herzinsuffizienz (NYHA I und II) geboten. Vor der Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist eine Stabilisierung/Rekompensation erforderlich.
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und insbesondere bei schwerer Leberinsuffizienz, sollte aufgrund der dadurch verminderten Metabolisierung des Arzneimittels besonders auf die Dosierung geachtet werden.
Obwohl in Vergleichsstudien kein Effekt auf die Pharmakokinetik von Verapamil bei chronischem Nierernversagen nachgewiesen werden konnte, wird aufgrund einzelner Berichte empfohlen, die Behandlung mit Verapamil bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht und unter genauer Beobachtung durchzuführen. Verapamil ist nicht dialysierbar.
Bei älteren Patienten sollte die Möglichkeit einer Leber- oder Niereninsuffizienz einerseits sowie einer geänderten Pharmakokinetik andererseits bedacht werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Behandlung sollte am unteren Ende des Dosisbereichs begonnen und die Patienten sorgfältig auf mögliche Zeichen einer Überdosierung beobachtet werden.
Vor allem bei Langzeittherapie empfiehlt sich die gelegentliche Kontrolle der Leberfunktionsparameter (v.a. bei prädisponierten Patienten), des Blutzuckerspiegels (bei Diabetikern) und gegebenenfalls des Digoxin- oder Chinidinspiegels.
Es gibt Hinweise, dass Verapamilhydrochlorid die neuromuskuläre Transmission beeinträchtigen kann, sodass bei Patienten mit Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom oder fortgeschrittener Duchenne-Muskeldystrophie zur Vorsicht geraten wird.
Verapamilhydrochlorid darf bei Patienten mit Angina pectoris nach Myokardinfarkt erst 8 Tage nach dem akuten Infarktereignis eingesetzt werden.
Bei Patienten mit Herzschrittmacher oder Defibrillator kann eine Erhöhung der Pacing- und Sensingschwelle unter Verapamilhydrochlorid-Therapie nicht ausgeschlossen werden.
Unter Verapamilbehandlung traten akute Fälle von Porphyrien auf. Die Behandlung wird bei Patienten mit Porphyrien als unsicher betrachtet.
Verapabene retard 240 mg-Filmtabletten sind nicht für die Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren bestimmt (siehe Abschnitt 4.2).
Bei gleichzeitiger Gabe von HMG CoA Reduktase Inhibitoren (=Statinen), welche über Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden (z. B. Lovastatin, Simvastatin oder Atorvastatin), kann Verapamilhydrochlorid die Blutspiegel des Statins erhöhen und dadurch das Risiko muskulärer Toxizität (Myopathie/Rhabdomyolyse) erhöhen. Die Statin-Dosis sollte entsprechend angepasst werden (siehe auch Abschnitt 4.5).
Die Wirkungen von Verapamil und Betablockern oder anderen Arzneimitteln mit kardiodepressiven Eigenschaften können sowohl bezüglich Erregungsleitung als auch Kontraktion additiv sein; daher ist Vorsicht geboten, wenn diese gleichzeitig oder knapp hintereinander angewendet werden. Dies gilt insbesondere dann, wenn eines der beiden Arzneimittel intravenös verabreicht wird (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.5).
Sonstige Bestandteile
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
In vitro metabolische Studien deuten darauf hin, dass Verapamilhydrochlorid von Cytochrom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18 metabolisiert wird. Es wurde gezeigt, dass Verpamil CYP3A4-Enzyme und das P-Glykoprotein hemmt. Klinisch signifikante Wechselwirkungen wurden einerseits mit CYP3A4-Hemmern berichtet, die zu einer Erhöhung des VerapamilPlasmaspiegels führen und andererseits mit CYP3A4– Induktoren, die zur Senkung des VerapamilPlasmaspiegels führen. Deshalb sollten Patienten bezüglich Arzneimittel-Wechselwirkungen sorgfältig überwacht werden.
Folgende Arzneimittel zeigen potentielle Wechselwirkungen mit Verapamil:
Acetylsalicylsäure
Verstärkte Blutungsneigung
Alkohol (Ethanol)
Verzögerung des Ethanolabbaus und Erhöhung der Ethanol-Plasmaspiegel, somit Verstärkung der Alkoholwirkung durch Verapamil
Alpha-Blocker (Terazosin, Prazosin)
Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel, verstärkter hypotoner Effekt
Antiarrhythmika (z.B.: Flecainid, Disopyramid, Chinidin)
Die Kombination von Verapamil mit Antiarrhythmika kann zu einer gegenseitigen Verstärkung der kardiovaskulären Wirkungen führen (z.B.: AV-Block, Bradykardie, Hypotonie, Herzinsuffizienz)
Verapamil kann die Ausscheidung von Flecainid etwas reduzieren, Flecainid hat allerdings keinen Einfluss auf die Ausscheidung von Verapamil. Bei gemeinsamer Einnahme von Verapamil mit Disopyramid oder Flecainid steigt das Risiko von Kardiodepression und Asystolie.
Verapamil kann die Plasmakonzentration von Chinidin erhöhen. Dadurch kann bei Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie ein Lungenödem auftreten.
Antiasthmatika (Theophyllin)
Verapamil kann die Plasmaspiegel von Theophyllin erhöhen.
Antibiotika (Rifampicin, Erythromycin, Clarythromycin, Telithromycin)
Rifampicin kann die Plasmakonzentration von Verapamil reduzieren, was zu einer verminderten Blutdrucksenkung führen kann.
Erythromycin, Clarythromycin und Telithromycin können die Plasmakonzentration von Verapamil erhöhen.
Antidepressiva (Imipramin)
Verapamil kann die Plasmakonzentration von Imipramin erhöhen.
Antidiabetika (Sulfonylharnstoffe)
Verapamil kann die Plasmakonzentration von Glibenclamid erhöhen.
Die gleichzeitige Anwendung von Verapamil und Metformin kann die Wirksamkeit von Metformin beeinträchtigen.
Antihypertensiva, Diuretika, Vasodilatatoren
Verstärkung des antihypertensiven Effekts.
Antikoagulantien
Bei gemeinsamer Verabreichung von Verapamil oral und Dabigatran Etexilat (150 mg), einem a P-gp-Substrat, steigen Cmax und AUC von Dabigatran an, jedoch unterscheidet sich das Ausmaß dieser Änderung abhängig von der Zeitspanne zwischen der Verabreichung und der Formulierung von Verapamil. Die gleichzeitige Verabreichung von 240 mg Verapamil mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und Dabigatran Etexilat führte zu einer erhöhten Dabigatran Exposition (Erhöung von Cmax um etwa 90% und AUC um etwa 70%).
Bei gemeinsamer Verabreichung von Verapamil und Dabigatran Etexilat wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen, insbesonders bei Auftreten von Blutungen, vor allem bei Patienten mit milder bis mäßiger Nierenfunktionseinschränkung.
Antikonvulsiva
Verapamil kann die Plasmakonzentration von Carbamazepin erhöhen. Das kann zu Nebenwirkungen wie Diplopie, Kopfschmerzen, Ataxie oder Benommenheit führen.
Verapamil kann auch die Plasmakonzentration von Phenytoin erhöhen.
Gleichzeitige Einnahme von Phenytoin kann die Wirksamkeit von Verapamil besonders bei Herzrhythmusstörungen abschwächen.
Barbiturate (Phenobarbital)
Orale Einnahme von Phenobarbital erhöht die Verapamil-Clearance und reduziert dadurch die Verapamil-Plasmakonzentration.
Benzodiazepine und andere Anxiolytika (Midazolam, Buspiron)
Verapamil kann die Plasmakonzentrationen von Midazolam und Buspiron erhöhen.
Beta-Rezeptorenblocker (Metoprolol, Propranolol)
Verapamil kann die Plasmakonzentrationen von Metoprolol und Propranolol erhöhen, was zu additiven kardiovaskulären Effekten führen kann (z.B.: AV-Block, Bradykardie, Hypotonie, Herzinsuffizienz).
Intravenöse Betablocker dürfen an Patienten unter Therapie mit Verapamil NICHT verabreicht werden (Ausnahme Intensivmedizin) (siehe Abschnitt 4.3).
Calciumsalze und Vitamin D
Gleichzeitige Einnahme von Calciumsalzen oder Vitamin D und Verapamil kann die Wirksamkeit von Verapamil besonders bei Herzrhythmusstörungen abschwächen.
Colchizin
Colchizin ist ein Substrat für CYP3A und den „Abflusstransporter“ P-Glykoprotein. Verapamil hemmt bekanntermaßen CYP3A und P-Glykoprotein. Wenn Verapamil und Colchizin gemeinsam eingenommen werden, kann die Hemmung von P-Glykoprotein und/oder CYP3A zu einer erhöhten Wirkung von Colchizin führen. Gleichzeitige Einnahme wird daher nicht empfohlen.
Grapefruitsaft
Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentration von Verapamil erhöhen, deshalb sollten während der Anwendung von Verapamil keine Grapefruit-haltigen Speisen und Getränke konsumiert werden.
Herzglykoside (Digoxin, Digitoxin)
Verapamil kann die Plasmakonzentration von Digitoxin und Digoxin erhöhen.
Es wurde beobachtet, dass Verapamil den Digoxinspiegel erhöht, deshalb sollte vorsorglich auf Symptome einer Digitalis-Intoxikation geachtet werden. Der Digitalisspiegel sollte bestimmt werden und gegebenenfalls sollte eine Reduzierung der Glykosiddosis vorgenommen werden.
Histamin-H2-Rezeptorantagonisten (Cimetidin)
Gleichzeitige Gabe von Verapamil und Cimetidin führt durch eine Abnahme der Verapamil-Clearance zu einem Anstieg der Plasmaspiegel von Verapamil.
HIV antivirale Wirkstoffe
Wegen des Potentials einiger Anti-HIV Wirkstoffe, wie z. B. Ritonavir, den Verapamil-Metabolismus zu hemmen, können die Verapamil-Plasmaspiegel steigen. Diese Wirkstoffe sollten mit Vorsicht angewendet werden, und die Verpamil-Dosierung entsprechend reduziert werden.
HMG Co-A Reduktase Inhibitoren (Statine)
Bei gleichzeitiger Gabe von Statinen, welche über das Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden (z.
B. Lovastatin, Atorvastatin, Simvastatin ), kann Verapamil die Blutspiegel des Statins erhöhen und dadurch das Risiko muskulärer Toxizität (Myopathie/Rhabdomyolyse).
Die Behandlung mit diesen HMG-CoA Reduktase Hemmern sollte bei Patienten, die bereits Verapamil einnehmen, mit der niedrigst möglichen Dosis begonnen und dann gesteigert werden. Bei Patienten, die bereits einen HMG-CoA Reduktase Hemmer einnehmen, sollte zu Beginn einer Verapamil-Behandlung die Statindosis reduziert, und eine anschließende Dosiserhöhung entsprechend der Serum-Cholesterin-Konzentration durchgeführt werden.
Atorvastatin wiederum führt zu erhöhtem Verapamilspiegel im Blut. Bei gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin und Verapamil ist daher Vorsicht geboten.
Fluvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin werden nicht durch CYP3A4 metabolisiert und interagieren wahrscheinlich nicht mit Verapamil.
Immunsuppressiva (Cyclosporin, Everolimus, Sirolimus und, Tacrolimus)
Verapamil kann die Plasmaspiegel von Cyclosporin, Everolimus, Sirolimus und, Tacrolimus erhöhen.
Inhalationsanästhetika
Bei gleichzeitiger Gabe von Inhalationsanästhetika mit Calciumantagonisten wie Verapamil sollten beide Arzneimittel vorsichtig auftitriert werden, um additive kardiovaskuläre Effekte (AV-Block, Bradykardie, Hypotonie, Herzinsuffizienz) zu vermeiden.
Ivabradin
Die gleichzeitige Gabe von Ivabradin ist aufgrund der zusätzlichen herzfrequenzsenkenden Wirkung von Verapamil kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Johanniskraut (Hypericum perforatum)
Johanniskraut kann bei gleichzeitiger Gabe die Verapamil-Plasmakonzentration reduzieren.
Lithium
Die gemeinsame Einnahme von Verapamil und Lithium kann zu einer Reduktion der LithiumSerumspiegel führen. Dennoch kann eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Lithium auftreten und dadurch zu verstärkter Neurotoxizität führen.
Muskelrelaxanzien
Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil mit intravenösem Dantrolen kann es zu Hypotonie, Herzinsuffizienz und Hyperkaliämie kommen.
Röntgenkontrastmittel
Gleichzeitige Gabe von Verapamil und Röntgenkontrastmittel (zur Koronarangiographie) kann zu verstärkten kardiodepressorischen Effekten (AV-Block, Bradykardie, Hypotonie, Herzinsuffizienz) führen.
Serotonin (5HT1)-Rezeptor-Agonisten (Almotriptan)
Verapamil kann eine Erhöhung der Almotriptan -Plasmaspiegel bewirken.
Urikosurika (Sulfinpyrazon)
Sulfinpyrazon kann durch eine Steigerung der Verapamil-Clearance die Plasmakonzentration von Verapamil reduzieren, wodurch es zu einer Reduktion des blutdrucksenkenden Effektes kommen kann.
Zytostatika (Doxorubicin)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicin und Verapamil oral wurden die Bioverfügbarkeit und der maximale Plasmaspiegel von Doxorubicin bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom erhöht. Bei Patienten in fortgeschrittenen Tumorstadien wurden bei gleichzeitiger intravenöser Applikation von Verapamil keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Doxorubicin beobachtet.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Verapamil ist placentagängig und geht in die Muttermilch über.
Schwangerschaft
Die Plasmakonzentration im Nabelvenenblut beträgt 20–92 % der Plasmakonzentration des mütterlichen Blutes. Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Verapamilhydrochlorid während der Schwangerschaft vor. Daten über eine begrenzte Anzahl von oral behandelten Schwangeren lassen jedoch nicht auf teratogene Wirkungen von Verapamilhydrochlorid schließen. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher ist Verapamilhydrochlorid im 1. und 2. Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert. Eine Einnahme im 3. Trimenon der Schwangerschaft darf nur bei zwingender Indikation unter Berücksichtigung des Risikos für Mutter und Kind erfolgen.
Verapamilhydrochlorid kann eine uterine Muskelrelaxation verursachen; dies sollte beim Geburtstermin berücksichtigt werden.
Stillzeit
Verapamil geht in die Muttermilch über. Bei oraler Verabreichung von Verapamil an einer begrenzten Anzahl stillender Mütter wurde gezeigt, dass die relative Dosis Verapamil, die der Säugling erhält, sehr gering ist (0,1 – 1% der oral verabreichten Menge der Mutter) und dass die Verabreichung von Verapamil während der Stillzeit potentiell möglich ist.
Dennoch wurde über seltene Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang mit Verapamil berichtet.
Deshalb sollte Verapamil nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt angewendet werden.
Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass Verapamilhydrochlorid in Einzelfällen Hyperprolaktinämie und Galaktorrhoe verursachen kann.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen bei der Einnahme von blutdrucksenkenden Arzneimitteln kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt werden.
Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung oder Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol (siehe auch Abschnitt 4.5).
4.8 Nebenwirkungen
Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt:
Sehr häufig (>1/10)
Häufig (>1/100, <1/10)
Gelegentlich (>1/1.000, <1/100)
Selten (>1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Angioödem (Quincke- Ödem)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Verminderung der Glucosetoleranz
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Tremor
Gelegentlich: Benommenheit, Kopfschmerzen, Nervosität, Parästhesien, Neuropathie, Wärmegefühl
Sehr selten: extrapyramidales Syndrom, Krämpfe, Tetraparese (Einzelfall bei Kombination
mit Colchizin)
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus
Herzerkrankungen
Häufig: Entwicklung oder Verstärkung einer Herzinsuffizienz, Sinusbradykardie
Gelegentlich: AV-Block Grad I-III
Sehr selten: Tachykardie, Palpitationen, Bradyarrhythmie, Sinusarrest mit Asystolie,Vorhofflimmern
Gefäßerkrankungen
Häufig: Hypotonie
Gelegentlich: periphere Ödeme, Flush
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Bronchospasmus
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit, Völlegefühl, Obstipation
Gelegentlich: abdominale Beschwerden, Erbrechen
Sehr selten: Gingivahyperplasie (nach Absetzen des Medikamentes reversibel), Ileus
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: allergische Reaktionen (Erythem, Exanthem, Pruritus, Urtikaria)
Selten: Purpura
Sehr selten: Alopezie, Photodermatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom,
Erythromelalgie
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: Muskelschwäche, Myalgien, Arthralgien
Sehr selten: Verschlimmerung einer Myasthenia gravis, eines Lambert-Eaton-Syndroms und einer fortgeschrittenen Duchenne-Muskeldystrophie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Erektile Dysfunktion/Impotenz
Selten: Gynäkomastie (nach Absetzen reversibel)
Sehr selten: Galaktorrhoe bei Frauen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Müdigkeit
Untersuchungen
Selten: reversible Erhöhung der Serumtransaminasen und/oder der alkalischen Phosphatase
Sehr selten: Erhöhung der Prolaktinspiegel
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 Website:
4.9 Überdosierung
Symptome einer Überdosierung
Die Intoxikationssymptome nach Überdosierung von Verapamilhydrochlorid verlaufen in Abhängigkeit von der zugeführten Menge, dem Zeitpunkt der Entgiftungsmaßnahmen und der kontraktilen Funktionsfähigkeit des Myokards (Altersabhängigkeit).
Folgende Symptome werden bei einer schweren Überdosierung mit Verapamil beobachtet: akutes Atemnotsyndrom, starker Blutdruckabfall, Bewusstseinstrübung bis zum Koma, Herzinsuffizienz, bradykarde oder tachykarde Herzrhythmusstörungen (z. B. AV-Block Grad I oder II [häufig als Wenckebach Phänomen mit oder ohne Kammerersatzrhythmus], AV-Block III mit kompletter AV-Dissoziation, Kammerersatzrhythmus, Bradykardie bis zu höhergradigem AV-Block und Sinusarrest, Herz-Kreislauf-Schock und Asystolie), Hyperglykämie, Hypokaliämie, metabolische Azidose, Hypoxie, kardiogener Schock mit Lungenödem, Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Stupor und Konvulsionen. Todesfälle wurden gelegentlich berichtet.
Therapiemaßnahmen bei Überdosierung:
Therapeutisch stehen die Elimination und die Wiederherstellung stabiler Herz-Kreislauf-Verhältnisse im Vordergrund.
Die Therapiemaßnahmen richten sich nach Zeitpunkt und Art der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Überdosierungsymptome.
Eine Magenspülung ist nach oraler Intoxikation mit Verapamilhydrochlorid anzuraten, auch noch später als 12 Stunden nach der Einnahme, falls keine Magen-Darm-Motilität (Darmgeräusche) nachweisbar ist.
Bei Verdacht auf Überdosierung mit Retardpräparaten sind umfangreiche Eliminationsmaßnahmen indiziert, wie induziertes Erbrechen, Absaugen von Magen- und Darminhalt unter endoskopischer Kontrolle, Darmspülung, Abführen, hohe Einläufe.
Eine Hämodialyse ist wegen fehlender Dialysierbarkeit von Verapamilhydrochlorid nicht sinnvoll, eine Hämofiltration und evtl. eine Plasmapherese (hohe Plasmaeiweißbindung der CalciumAntagonisten) wird jedoch empfohlen.
Übliche intensivmedizinische Wiederbelebungsmaßnahmen, wie extrathorakale Herzmassage, Beatmung, Defibrillation bzw. Schrittmachertherapie.
Spezifische Maßnahmen:
Beseitigung von kardiodepressorischen Effekten, von Hypotonie und Bradykardie.
Bradykarde Herzrhythmusstörungen werden symptomatisch mit Atropin und/oder BetaSympathomimetika (Isoprenalin, Orciprenalin) behandelt, bei bedrohlichen bradykarden Herzrhythmusstörungen ist eine temporäre Schrittmachertherapie erforderlich.
Als spezifisches Antidot gilt Calcium, z. B. 10–20 ml einer 10%igen Calciumgluconatlösung intravenös (2,25 bis 4,5 mmol), erforderlichenfalls wiederholt oder als Dauertropfinfusion (z. B. 5 mmol/h).
Die Hypotonie als Folge von kardiogenem Schock und arterieller Vasodilatation wird mit Dopamin (bis 25 ^g/kg KG/min), Dobutamin (bis 15 ^g/kg KG/min), Adrenalin bzw. Noradrenalin behandelt. Die Dosierung dieser Medikamente orientiert sich allein an der erzielten Wirkung. Der SerumCalciumspiegel sollte hochnormal bis leicht erhöht gehalten werden. In der Frühphase wird aufgrund der arteriellen Vasodilatation zusätzlich Flüssigkeit substituiert (Ringer- oder Natriumchloridlösung).
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Selektive Calciumkanalblocker mit vorwiegender Herzwirkung; Phenylalkylamin-Derivate ATC-Code: C08DA01
Verapamil vermindert als Calciumantagonist (Calciumkanalblocker) die Kontraktilität und die Wandspannung des Herzmuskels sowie den Tonus der glatten Gefäßmuskulatur.
Außerdem wird die Erregungsbildung im Sinusknoten und Erregungsleitung im AV-Knoten gehemmt.
Verapamil hemmt das langsame Einströmen von Calcium in das normale Herzgewebe und in den AV-und den Sinusknoten. Elektrophysiologische Untersuchungen ergaben, dass oral oder intravenös verabreichtes Verapamil die Reizleitung durch den AV-Knoten um bis zu einem Drittel verlangsamt, die Reizleitung innerhalb der Vorhöfe und der Ventrikel jedoch nicht beeinträchtigt. Auch auf den normalen Sinus-Rhythmus hat Verapamil geringe Auswirkungen. Bei Patienten mit Funktionsstörungen des Sinusknotens jedoch kann es zu einem Sinus-Stillstand oder zu einem sinuaurikulären Block führen.
Nach oraler oder intravenöser Applikation senkt Verapamil bei Hypertonikern den mittleren arteriellen Blutdruck in Ruhe und nach körperlicher Belastung. Bei normotonen Patienten dagegen hat oral verabreichtes Verapamil gewöhnlich keine blutdrucksenkende Wirkung.
Diese ausgeprägte antihypertensive Wirkung wird hauptsächlich durch periphere Vasodilatation und Senkung des systemischen Gefäßwiderstandes erreicht. Die meisten Studien haben gezeigt, dass der Abfall des systemischen Gefäßwiderstandes nicht mit einer Veränderung des Herzzeitvolumens einhergeht.
Da diese Senkung der Nachlast ohne reflektorische Frequenz- oder Kontraktilitätserhöhung einhergeht, kann Verapamil auch bei hypertropher Kardiomyopathie eingesetzt werden.
Verapamilgaben senken bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit durch Dilatation den Widerstand der großen und der kleinen Koronargefäße.
In einer Spätinterventionsstudie an Patienten mit Myokardinfarkt (DAVIT II) kam es bei Langzeitgabe über bis zu 18 Monate zu einer signifikanten Reduktion der Reinfarktrate. Eine Subgruppenanalyse ergab eine Wirkung im Wesentlichen nur bei Patienten, die unmittelbar vor Therapiebeginn nicht wegen akuter Herzinsuffizienz behandelt wurden.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Verapamil wird schnell und fast ausschließlich im Dünndarm resorbiert. Die Resorptionsquote liegt über 90%. Die Bioverfügbarkeit liegt nach einmaliger Verabreichung bei ca. 22%, bedingt durch einen ausgeprägten First-pass-Metabolismus.
Bei Mehrfachapplikation erhöht sich die Bioverfügbarkeit auf ca. das Doppelte des Wertes nach Einmalapplikation.
Verteilung
Verapamil wird zu ca. 90% an Plasmaeiweiß gebunden.
Bei oraler Gabe von Formulierungen mit sofortiger Wirksofffreisetzung werden nach 1 – 2 Stunden maximale Plasmaspiegel erreicht.
Biotransformation
Die Substanz wird fast vollständig in der Leber metabolisiert, hauptsächlich über die Cytochrom P450 Isoenzyme CYP3A4, CYP3A5 und CYP2C8. In einer Studie an Hunden wurde beobachtet, dass nur der Metabolit Norverapamil eine geringe Wirksamkeit (rund 20% vom Ausgangsstoff) besitzt.
Elimination
Für die Elimination der unveränderten Substanz aus dem Plasma nach einmaliger Applikation sind mittlere Halbwertszeiten zwischen 3 und 7 Stunden bestimmt worden.
Verapamilhydrochlorid wird zu etwa 70% mit dem Urin ausgeschieden, überwiegend in Form von Metaboliten. Rund 50 % einer Dosis werden renal innerhalb von 24 Stunden ausgeschieden, 70% innerhalb von 5 Tagen. Mit den Faeces werden etwa 16% der verabreichten Dosis eliminiert. Weniger als 4% einer Dosis werden unverändert ausgeschieden.
Verapamil passiert die Plazentaschranke und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Spezielle Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde eine deutlich höhere Bioverfügbarkeit von Verapamil sowie eine verzögerte Elimination beobachtet. Die Halbwertszeit von Verapamil wird bei Patienten mit Leberfunktionsstörung aufgrund niedrigerer oraler Clearance und eines höheren Verteilungsvolumens verlängert.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Nierenfunktionsstörung hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Verapamil, wie vergleichende Studien bei Patienten im Endstadium der Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit gesunden Nieren zeigen.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (über 65 Jahre) wurde eine im Vergleich zu jungen Patienten (< 43 Jahre) verminderte Verapamil-Clearance und eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit gefunden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen erbrachten keine Hinweise auf mutagene Wirkungen von Verapamilhydrochlorid.
Eine Langzeitstudie an der Ratte ergab keine Hinweise auf ein tumorerzeugendes Potential von Verapamilhydrochlorid.
Embryotoxizitätsstudien an Kaninchen und Ratte haben bis zu Tagesdosen von 15 mg/kg bzw. 60 mg/kg keine Hinweise auf ein teratogenes Potential ergeben. Bei der Ratte traten jedoch im maternal-toxischen Bereich Embryoletalität und Wachstumsretardierungen auf.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat
Eudragit L 30 D 55
Natriumdodecylsulfat
Polysorbat 80
Hypromellose
Talkum
Magnesiumstearat
Titandioxid (E 171)
Triethylcitrat
Eudragit L 100–55
Filmüberzug:
Talkum
Titandioxid (E 171)
Hypromellose
Macrogol 6000
Eudragit L 12,5
Triethylcitrat
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
6.3 Dauer der Haltbarkeit
4 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Primärpackmittel: PVC/Aluminiumblisterpackung
Sekundärpackmittel: Faltkartonschachtel
30 Stück
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
TEVA B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Niederlande
Tel.Nr.: +43/1/97007–0
Fax-Nr.: +43/1/97007–66
e-mail:
8. ZULASSUNGSNUMMER
1–20394
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 15. Februar 1994
Datum der letzten Verlängerung der Zulassung: 08. September 2011
10. STAND DER INFORMATION
Jänner 2021
Mehr Informationen über das Medikament Verapabene retard 240 mg - Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-20394
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Niederlande