Venlafaxin Bluefish 150 mg Hartkapseln, retardiert - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Venlafaxin Bluefish 75 mg Hartkapseln, retardiert

Venlafaxin Bluefish 150 mg Hartkapseln, retardiert

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Venlafaxin Bluefish 75 mg

Jede Kapsel enthält: Venlafaxinhydrochlo­rid, entsprechend 75 mg Venlafaxin.

Venlafaxin Bluefish 150 mg

Jede Kapsel enthält: Venlafaxinhydrochlo­rid, entsprechend 150 mg Venlafaxin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Venlafaxin Bluefish 150 mg

Allurarot AC (E 129) 0,198 mg, Brilliantblau (E133) 0,009 mg und Gelborange S (E 110) 0,396 mg.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Hartkapsel, retardiert

Venlafaxin Bluefish 75 mg

Pfirsichfarben-opake/pfirsichfar­ben-opake Hartgelatinekapseln der Größe ,1‘ mit einem dicken und einem dünnen zirkulären radialen Streifen in roter Tinte um den Körper und einem dicken und einem dünnen zirkulären radialen Streifen in roter Tinte um die Kappe. Die Kapsel ist mit 6 weißen bis gedeckt weißen, runden, bikonvexen Minifilmtabletten zu jeweils 12,5 mg gefüllt.

Venlafaxin Bluefish 150 mg

Dunkelorangefar­bene/dunkeloran­gefarben-opake Hartgelatinekapseln der Größe ,0‘ mit einem dicken und einem dünnen zirkulären radialen Streifen in weißer Tinte um den Körper und einem dicken und einem dünnen zirkulären radialen Streifen in weißer Tinte um die Kappe. Die Kapsel ist mit 12 weißen bis gedeckt weißen, runden, bikonvexen Minifilmtabletten zu jeweils 12,5 mg gefüllt.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von Episoden einer Major Depression. Rückfallprophylaxe von Episoden einer Major Depression. Behandlung der sozialen Angststörung. Behandlung der generalisierten Angststörung Behandlung der Panikstörung, mit und ohne Agoraphobie

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die empfohlene Anfangsdosis von retardiertem Venlafaxin ist 75 mg, einmal täglich verabreicht.

Patienten, die nicht auf die Anfangsdosis von 75 mg/Tag ansprechen, können von einer Erhöhung der Dosierung bis zu einer Maximaldosis von 375 mg/Tag profitieren. Dosiserhöhungen können in Abständen von 2 Wochen oder mehr erfolgen. Wenn aufgrund des Schweregrads der Symptomatik klinisch gerechtfertigt, können Dosiserhöhungen in kürzeren Abständen vorgenommen werden, allerdings darf ein Intervall von 4 Tagen nicht unterschritten werden.

Wegen des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen sollten Dosiserhöhungen nur nach einer klinischen Beurteilung erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Als Erhaltungsdosis ist die niedrigste wirksame Dosis zu wählen.

Die Patienten müssen über einen ausreichend langen Zeitraum behandelt werden, üblicherweise über mehrere Monate oder länger. Die Behandlung ist regelmäßig auf einer individuellen Basis von Fall zu Fall neu zu bewerten. Eine längerfristige Behandlung kann auch als Rückfallprophylaxe von Episoden einer Major Depression (MDE) angemessen sein. In den meisten Fällen entspricht die empfohlene Dosis für die Rückfallprophylaxe einer MDE derjenigen Dosis, die während der aktuellen Episode verabreicht wird.

Die Behandlung mit Antidepressiva muss nach Eintreten der Remission über mindestens 6 Monate fortgesetzt werden.

Generalisierte Angststörung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt für retardiertes Venlafaxin 75 mg einmal täglich. Patienten, die nicht auf die Initialdosis von 75 mg/Tag ansprechen, können aus Dosiserhöhungen bis zu einer maximalen Dosis von 225 mg/Tag Nutzen ziehen. Dosiserhöhungen können in Abständen von 2 Wochen oder länger erfolgen.

Aufgrund des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen sollten Dosiserhöhungen nur nach einer klinischen Beurteilung erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Die niedrigste wirksame Dosis sollte beibehalten werden.

Die Patienten sollten über einen ausreichend langen Zeitraum behandelt werden, gewöhnlich über mehrere Monate oder länger. Die Behandlung sollte in regelmäßigen Zeitabständen fallweise neu überprüft werden.

Die empfohlene Dosis von retardiertem Venlafaxin ist 75 mg, einmal täglich verabreicht. Es gibt keine Hinweise darauf, dass höhere Dosen zusätzliche Vorteile bieten.

Allerdings können bei einzelnen Patienten, die nicht auf die Anfangsdosis von 75 mg/Tag ansprechen, Dosiserhöhungen bis zu einer Maximaldosis von 225 mg/Tag in Betracht gezogen werden.

Dosiserhöhungen können in Abständen von 2 Wochen oder mehr vorgenommen werden.

Wegen des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen sollten Dosiserhöhungen nur nach einer klinischen Beurteilung erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Als Erhaltungsdosis ist die niedrigste wirksame Dosis zu wählen.

Die Patienten müssen über einen ausreichend langen Zeitraum behandelt werden, üblicherweise über mehrere Monate oder länger. Die Behandlung ist regelmäßig auf einer individuellen Basis von Fall zu Fall neu zu bewerten.

Panikstörung

Es wird empfohlen, eine Dosis von täglich 37,5 mg retardiertem Venlafaxin für sieben Tage anzuwenden. Danach sollte die Dosis auf täglich 75 mg erhöht werden. Patienten, die nicht auf die Dosis von 75 mg/Tag ansprechen, können aus Dosiserhöhungen bis zu einer maximalen Dosis von 225 mg/Tag profitieren. Dosiserhöhungen können in Abständen von 2 Wochen oder länger erfolgen.

Aufgrund des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen sollten Dosiserhöhungen nur nach einer klinischen Beurteilung erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Die niedrigste wirksame Dosis sollte beibehalten werden.

Die Patienten sollten über einen ausreichend langen Zeitraum behandelt werden, gewöhnlich über mehrere Monate oder länger. Die Behandlung sollte in regelmäßigen Zeitabständen fallweise neu überprüft werden.

Allein auf der Grundlage des Alters des Patienten werden keine speziellen Dosisanpassungen von Venlafaxin als notwendig erachtet. Allerdings ist bei der Behandlung älterer Patienten Vorsicht geboten (z. B. wegen der Möglichkeit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion und der Möglichkeit von Änderungen in der Neurotransmitter-Empfindlichkeit und -Affinität, die mit dem Älterwerden auftreten). Es ist immer die niedrigste wirksame Dosis zu verwenden und die Patienten müssen engmaschig überwacht werden, wenn eine Dosiserhöhung erforderlich ist.

Venlafaxin Bluefish wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Kontrollierte klinische Studien bei Kindern und Jugendlichen mit Major Depression konnten keine Wirksamkeit nachweisen und unterstützen die Anwendung von Venlafaxin bei diesen Patienten nicht (siehe Abschnitt 4.4 und 4.8).

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Venlafaxin Bluefish bei anderen Anwendungsgebieten wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren bislang noch nicht nachgewiesen.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion sollte im Allgemeinen eine Dosisreduktion um 50 % in Betracht gezogen werden. Allerdings kann aufgrund der interindividuellen Variabilität der Clearance kann eine individuelle Festlegung der Dosis wünschenswert sein.

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion sind die Daten begrenzt. Bei der Behandlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten und eine Dosisreduktion um mehr als 50 % sollte in Betracht gezogen werden. Der potentielle Nutzen ist gegen das potentielle Risiko einer Behandlung von Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion abzuwägen.

Obwohl bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von 30–70 ml/Minute keine Dosisänderung erforderlich ist, ist Vorsicht geboten. Bei Patienten, bei denen eine Hämodialyse erforderlich ist und bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (GFR < 30 ml/min) sollte die Dosis um 50 % reduziert werden. Aufgrund der interindividuellen Variabilität der Clearance bei diesen Patienten kann eine individuelle Festlegung der Dosis wünschenswert sein.

Ein abruptes Absetzen der Behandlung sollte vermieden werden. Bei Beendigung der Behandlung mit Venlafaxin sollte die Dosis über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko für Entzugssymptome zu verringern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn nach einer Dosisreduktion oder nach Beendigung der Behandlung unerträgliche Symptome auftreten, kann eine Wiederaufnahme der zuvor verabreichten Dosis in Betracht gezogen werden. Anschließend kann der Arzt mit dem Verringern der Dosis fortfahren, jedoch bei einer langsameren Rate.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Es wird empfohlen, dass die retardierten Venlafaxin Bluefish Kapseln zu einer Mahlzeit, jeden Tag annähernd um die gleiche Zeit eingenommen werden. Die Kapseln müssen im Ganzen mit Flüssigkeit eingenommen werden und dürfen nicht geteilt, zerstoßen, gekaut oder aufgelöst werden.

Mit nicht-retardierten Venlafaxin-Tabletten behandelte Patienten können auf retardierte Venlafaxin-Kapseln der nächstgelegenen äquivalenten Tagesdosis umgestellt werden. Zum Beispiel können zweimal täglich verabreichte 37,5 mg nicht-retardiertes Venlafaxin-Tabletten auf einmal täglich verabreichte 75 mg retardierte Kapseln geändert werden. Individuelle Dosisanpassungen können erforderlich sein.

Die retardierten Venlafaxin Bluefish Kapseln enthalten Sphäroide, die den Wirkstoff langsam in den Verdauungstrakt freisetzen. Der nicht-lösliche Anteil dieser Sphäroide wird ausgeschieden und kann im Stuhl nachgewiesen werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Eine gleichzeitige Behandlung mit irreversiblen Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) ist aufgrund eines Risikos eines Serotonin-Syndroms mit Symptomen wie Agitation, Tremor und Hyperthermie kontraindiziert.

Die Behandlung mit Venlafaxin darf mindestens 14 Tage nach Beendigung einer Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer nicht begonnen werden.

Die Behandlung mit Venlafaxin muss mindestens 7 Tage vor Beginn einer Behandlung mit einem irreversiblen MAO-Hemmer beendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Venlafaxin Bluefish verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für suizidale Ereignisse einhergehen. Zusätzlich können diese Ereignisse zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen sollen daher die gleichen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden, wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalen Ereignissen in der Anamnese oder solchen, die vor Beginn der Therapie stark suizidgefährdet waren, ist das Risiko von Selbstmordgedanken oder -versuchen erhöht. Diese Patienten sollen daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine MetaAnalyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Antidepressiva bei erwachsenen Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen zeigte bei Patienten, die jünger als 25 Jahre sind, ein erhöhtes Suizidrisiko verglichen mit Placebo.

Eine sorgfältige Überwachung der Patienten, vor allem bei jenen Patienten, die ein erhöhtes Risiko aufweisen, sollte im speziellen bei Therapiebeginn und bei Dosisänderungen durchgeführt werden. Patienten (und deren Betreuer) sollen auf die Notwendigkeit aufmerksam gemacht werden, jede klinische Verschlechterung, suizidales Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnliche Verhaltensände­rungen sorgsam zu überwachen und bei Auftreten derartiger Symptome unverzüglich medizinischen Rat zu suchen.

Venlafaxin Bluefish sollte nicht bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizid-bezogene Verhaltensweisen (Suizidversuche und Suizidgedanken) und Feindseligkeit (vorwiegend Aggressionen, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen häufiger beobachtet als bei solchen, die mit Placebo behandelt wurden. Wenn auf der Grundlage der klinischen Notwendigkeit dennoch eine Entscheidung für eine Behandlung getroffen wird, muss der Patient sorgfältig hinsichtlich des Auftretens von Suizidsymptomen überwacht werden. Darüber hinaus fehlen LangzeitDaten zur Unbedenklichkeit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung, und die kognitive und das Verhalten betreffende Entwicklung.

Wie bei anderen serotonergen Substanzen kann sich unter einer Behandlung mit Venlafaxin ein potenziell lebensbedrohliches Serotonin-Syndrom oder eine malignes-neuroleptisches-Syndrom (MNS)-artige Reaktion entwickeln. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung anderer serotonerger Substanzen (einschließlich SSRIs, SNRIs und Triptane), von Substanzen, die den Serotoninabbau inhibieren, wie MAO-Hemmer (z. B. Methylenblau) mit Antipsychotika und anderen Dopaminantagonisten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5) und mit Opioiden.

Symptome eines Serotonin-Syndroms können Bewusstseinsverände­rungen (z. B. Agitation, Halluzinationen, Koma), vegetative Instabilität (z. B. Tachykardie, Blutdruckinsta­bilität, Hyperthermie), neuromuskuläre Störungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsstörun­gen) und/oder gastrointestinale Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) einschließen. Das Serotonin-Syndrom in seiner schwersten Form kann dem MNS ähneln, das Hyperthermie, Muskelsteife, autonome Instabilität mit möglicherweise raschen Schwankungen von Vitalzeichen und Änderungen des seelischen Zustands umfasst.

Falls eine gleichzeitige Behandlung von Venlafaxin und anderen Wirkstoffen, die das serotonerge und/oder dopaminerge Neurotransmit­tersystem beeinflussen können, klinisch gerechtfertigt ist, wird zu einer sorgfältigen Beobachtung des Patienten geraten, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen. Bei Verdacht auf Serotonin-Syndrom sollte je nach Schwere der Symptome eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Therapie erwogen werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin und Serotonin-Präkursoren (z.B. TryptophanErgänzun­gsmittel) wird nicht empfohlen.

Im Zusammenhang mit Venlafaxin kann eine Mydriasis auftreten. Es wird empfohlen, dass Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck und solche mit Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom (Winkelblockglau­kom) engmaschig überwacht werden.

Dosisabhängige Blutdruckanstiege wurden häufig unter Behandlung mit Venlafaxin berichtet. Nach der Markteinführung wurde in einigen Fällen stark erhöhter Blutdruck, der eine sofortige Behandlung erforderte, berichtet. Alle Patienten müssen sorgfältig auf Bluthochdruck überwacht werden und eine bestehende Hypertonie muss vor Behandlungsbeginn eingestellt werden. Nach Behandlungsbeginn und nach Dosiserhöhungen muss der Blutdruck regelmäßig überwacht werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die aufgrund ihrer Grunderkrankungen durch Blutdruckanstiege gefährdet sein könnten, wie z.B. Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion.

Insbesondere unter höheren Dosen kann es zu Anstiegen der Herzfrequenz kommen. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die aufgrund ihrer Grunderkrankungen durch einen Anstieg der Herzfrequenz gefährdet sein könnten.

Venlafaxin wurde nicht bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt oder instabiler Herzerkrankung untersucht. Daher muss das Arzneimittel bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Nach der Markteinführung wurden bei Anwendung von Venlafaxin, insbesondere bei Überdosierungen, tödlich verlaufende Herzrhythmusstörun­gen berichtet. Vor der Verordnung von Venlafaxin an Patienten mit hohem Risiko für schwere Herzrhythmusstörun­gen muss eine Nutzen/Risiko-Abwägung erfolgen.

Unter einer Behandlung mit Venlafaxin kann es zu Krampfanfällen kommen. Wie mit allen Antidepressiva muss die Behandlung mit Venlafaxin bei Patienten mit einer Krankengeschichte von Krampfanfällen mit Vorsicht begonnen werden, und die betroffenen Patienten müssen engmaschig überwacht werden. Die Behandlung muss bei jedem Patienten, der Krampfanfälle entwickelt, beendet werden.

Unter Venlafaxin können Fälle von Hyponatriämie und/oder des Syndroms der inadäquaten Sekretion von antidiuretischem Hormon (SIADH) auftreten. Dies wurde am häufigsten bei Patienten mit Volumenmangel oder bei dehydrierten Patienten beschrieben. Ältere Patienten, Patienten, die Diuretika anwenden, und Patienten, die aus einem anderen Grund einen Volumenmangel aufweisen, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für derartige Ereignisse.

Arzneimittel, die die Serotonin-Aufnahme hemmen, können zu einer Reduktion der Thrombozytenfun­ktion führen. Blutungen, die mit der Einnahme von SSRI und SNRI in Zusammenhang stehen, umfassen Ekchymosen, Hämatome, Epistaxis und Petechien sowie gastrointestinale und lebensbedrohliche Blutungen. Das Risiko für Blutungen kann bei mit Venlafaxin behandelten Patienten erhöht sein. SSRI/SRNI können das Risiko einer postpartalen Hämorrhagie erhöhen (siehe Abschnitte 4.6 und 4.8). Wie bei anderen Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern muss Venlafaxin bei Patienten mit Blutungsneigung, einschließlich Patienten, die Antikoagulantien und Thrombozyten-Hemmer erhalten, mit Vorsicht angewendet werden.

Bei über mindestens 3 Monate in Placebo-kontrollierten klinischen Studien behandelten Patienten wurden bei 5,3 % von mit Venlafaxin behandelten Patienten und bei 0,0 % von mit Placebo behandelten Patienten klinisch relevante Anstiege der Cholesterin-Serumspiegel verzeichnet. Während einer Langzeit-Therapie sind Messungen der Cholesterin-Serumspiegel in Betracht zu ziehen.

Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit der Venlafaxin-Therapie in Kombination mit Substanzen zur Gewichtsreduktion, wie z. B. Phentermin, wurden nicht nachgewiesen. Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin und Substanzen zur Gewichtsreduktion wird nicht empfohlen. Venlafaxin ist weder alleine noch in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Gewichtsreduktion indiziert.

Bei einem kleinen Anteil an Patienten mit Stimmungsstörungen, die Antidepressiva, einschließlich Venlafaxin erhalten haben, kann Manie/Hypomanie auftreten. Wie andere Antidepressiva muss Venlafaxin bei Patienten mit einer Eigen- oder Familienanamnese einer bipolaren Störung mit Vorsicht angewendet werden.

Bei einer geringen Anzahl von Patienten, die Antidepressiva, einschließlich Venlafaxin, erhalten haben, können Aggressionen auftreten. Dies wurde bei Einleitung der Behandlung, bei Dosisänderungen und bei Beendigung der Behandlung berichtet.

Wie andere Antidepressiva muss Venlafaxin bei Patienten mit einer Krankengeschichte von Aggressionen mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Beendigung der Behandlung sind Entzugssymptome häufig. Dies gilt insbesondere dann, wenn der Behandlungsabbruch abrupt ist (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien wurden bei etwa 31 % der mit Venlafaxin und 17 % der mit Placebo behandelten Patienten bei Beendigung der Behandlung (während und nach der Dosisreduktion) Nebenwirkungen gesehen.

Das Risiko für Entzugssymptome kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich Dauer und Dosis der Behandlung und der Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Die am häufigsten berichteten Reaktionen sind Schwindel, Wahrnehmungsstörun­gen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Insomnie und intensiven Träumens), Agitation oder Angst, Nausea und/oder Erbrechen, Tremor und Kopfschmerzen. Diese Symptome sind im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt; sie können jedoch bei manchen Patienten von schwerwiegender Intensität sein. Sie treten üblicherweise innerhalb weniger Tage nach Beendigung der Behandlung auf, es gibt jedoch sehr seltene Berichte solcher Symptome bei Patienten, die versehentlich eine Dosis vergessen hatten. Die Symptome sind im Allgemeinen selbstlimitierend und klingen üblicherweise innerhalb von 2 Wochen ab, obwohl sie bei einigen Patienten auch längerfristig bestehen bleiben können (2–3 Monate oder länger). Aus diesem Grund wird geraten, die Behandlung mit Venlafaxin entsprechend den Erfordernissen des Patienten durch schrittweise Dosisreduktion über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten zu beenden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung von Venlafaxin war mit dem Auftreten von Akathisien verbunden, die durch eine subjektiv unangenehme oder belastende Ruhelosigkeit und Bewegungsdrang gekennzeichnet waren und häufig mit der Unfähigkeit still zu sitzen oder zu stehen einhergingen. Dies tritt am wahrscheinlichsten innerhalb der ersten Behandlungswochen auf. Bei Patienten, die diese Symptome entwickeln, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Mundtrockenheit

Mundtrockenheit wird von 10 % der mit Venlafaxin behandelten Patienten berichtet. Diese kann das Karies-Risiko steigern. Die Patienten sind über die Bedeutung der Zahnhygiene aufzuklären.

Diabetes

Bei Patienten mit Diabetes kann durch die Behandlung mit SSRI oder Venlafaxin die Blutzuckerein­stellung beeinflusst sein. Die Dosierung von Insulin und/oder oralen Antidiabetika muss möglicherweise angepasst werden.

Sexuelle Funktionsstörung

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmer (SNRI) können Symptome einer sexuellen Funktionsstörung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden lang anhaltende sexuelle Funktionsstörungen berichtet, bei denen die Symptome trotz der Absetzung von SSRI/SNRI bestehen blieben.

Beeinträchtigung von Urintests

Bei Patienten, die Venlafaxin eingenommen haben, wurden bei Urin-Immuntests falsch-positive Testergebnisse auf Phencyclidin (PCP) und Amphetamine berichtet. Grund dafür ist die fehlende Spezifität der Immuntests. Solche falsch-positiven Testergebnisse können über mehrere Tage nach Absetzen der Venlafaxin-Therapie erwartet werden. Bestätigende Untersuchungen, wie z.B. Gaschromatograp­hie/Massenspek­trometrie, werden Venlafaxin gegenüber PCP und Amphetaminen differenzieren.

Venlafaxin Bluefish 150 mg

Die Farbstoffe Allurarot, Brilliantblau und Gelborange S können allergische Reaktionen hervorrufen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Irreversible nicht-selektive MAO-Hemmer

Venlafaxin darf nicht in Kombination mit irreversiblen nicht-selektiven MAO-Hemmern angewendet werden. Die Behandlung mit Venlafaxin darf frühestens 14 Tage nach Beendigung einer Behandlung mit einem irreversiblen nicht-selektiven MAO-Hemmer eingeleitet werden. Venlafaxin muss mindestens 7 Tage vor Beginn einer Behandlung mit einem irreversiblen nicht-selektiven MAO-Hemmer abgesetzt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Reversible selektive MAO-A-Hemmer (Moclobemid)

Wegen des Risikos für ein Serotonin-Syndrom wird die Kombination von Venlafaxin mit einem reversiblen und selektiven MAO-Hemmer wie Moclobemid nicht empfohlen. Nach einer Behandlung mit einem reversiblen MAO-Hemmer kann eine Wartezeit, die kürzer als 14 Tage ist, vor der Einleitung einer Behandlung mit Venlafaxin eingehalten werden. Es wird empfohlen, Venlafaxin mindestens 7 Tage vor Beginn einer Behandlung mit einem reversiblen MAO-Hemmer abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Reversible nicht-selektive MAO-Hemmer (Linezolid)

Das Antibiotikum Linezolid ist ein schwacher, reversibler und nicht-selektiver MAO-Hemmer und sollte nicht an mit Venlafaxin behandelte Patienten verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten, die kurz zuvor eine Behandlung mit einem MAO-Hemmer beendet hatten und bei denen eine Behandlung mit Venlafaxin begonnen wurde, oder die kurz vor Beginn einer Behandlung mit einem MAO-Hemmer Venlafaxin abgesetzt hatten, wurden schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. Diese Reaktionen beinhalteten Tremor, Myoklonus, Schwitzen, Nausea, Erbrechen, Flushing, Schwindel und Hyperthermie mit Merkmalen, die einem malignen neuroleptischen Syndrom ähneln, Krampfanfällen und Todesfällen.

Serotonin-Syndrom

Wie bei anderen serotonergen Substanzen kann unter Behandlung mit Venlafaxin ein Serotonin-Syndrom, ein möglicherweise lebensbedrohlicher Zustand, auftreten. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Substanzen, die das serotonerge Neurotransmitter-System beeinflussen können (einschließlich Triptane, SSRI, SNRI, Lithium, Sibutramin, Tramadol, Buprenorphin oder Johanniskraut [Hypericum perforatum ]), von Arzneimitteln, die den Serotonin-Metabolismus beeinträchtigen, (z. B. MAO-Hemmer wie Methylenblau), oder von Serotonin-Vorstufen (wie Tryptophan-Ergänzungsmittel).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit Venlafaxin und einem SSRI, einem SNRI oder einem Serotoninrezeptor-Agonisten (Triptan) klinisch gerechtfertigt ist, muss der Patient insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Dosiserhöhungen sorgfältig überwacht werden. Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin mit Serotonin-Vorstufen (wie Tryptophan-Ergänzungsmitteln) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Das Risiko einer Anwendung von Venlafaxin in Kombination mit anderen auf das ZNS wirkenden Substanzen wurde nicht systematisch untersucht. Folglich wird Vorsicht geraten, wenn von Venlafaxin in Kombination mit anderen auf das ZNS wirkenden Substanzen eingenommen wird.

Ethanol

Es wurde gezeigt, dass Venlafaxin die durch Ethanol hervorgerufene Beeinträchtigung der geistigen und motorischen Fähigkeiten nicht verstärkt. Allerdings sind die Patienten wie bei allen auf das ZNS wirkenden Substanzen darauf hinzuweisen, Alkoholkonsum zu vermeiden.

Ketoconazol (CYP3A4-Hemmer)

Eine pharmakokinetische Studie mit Ketoconazol bei schnellen und langsamen Metabolisierern von CYP2D6 resultierte nach Verabreichung von Ketoconazol in einem Anstieg der AUC von Venlafaxin (70 % und 21 % bei langsamen bzw. schnellen Metabolisierern von CYP2D6) und O-Desmethylvenlafaxin (33 % und 23 % bei langsamen bzw. schnellen Metabolisierern von CYP2D6). Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Hemmern (z. B. Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Ketoconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin) und Venlafaxin kann die Konzentrationen von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin erhöhen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn die Therapie eines Patienten gleichzeitig einen CYP3A4-Hemmer und Venlafaxin beinhaltet.

Lithium

Bei gleichzeitiger Anwendung von Venlafaxin und Lithium kann ein Serotonin-Syndrom auftreten (siehe Serotonin-Syndrom).

Diazepam

Venlafaxin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Diazepam und seinen aktiven Metaboliten, Desmethyldiazepam. Diazepam scheint keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin zu haben. Es ist nicht bekannt, ob eine pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Wechselwirkung mit anderen Benzodiazepinen besteht.

Imipramin

Venlafaxin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Imipramin und 2-OH-imipramin. Wenn Venlafaxin 75 mg bis 150 mg pro Tag verabreicht wurde, gab es einen dosisabhängigen Anstieg der AUC von 2-OH-Desipramin um das 2,5– bis 4,5-fache. Imipramin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Venlafaxin und O-Desmethylvenla­faxin. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist unbekannt. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Venlafaxin und Imipramin ist Vorsicht geboten.

Haloperidol

Eine pharmakokinetische Studie mit Haloperidol zeigte eine Abnahme der oralen Gesamt-Clearance um 42 %, eine Vergrößerung der AUC um 70 %, eine Erhöhung der Cmax um 88 %, aber zu keiner Änderung der Halbwertzeit von Haloperidol. Dies ist bei Patienten, die gleichzeitig mit Haloperidol und Venlafaxin behandelt werden, zu berücksichtigen. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist unbekannt.

Risperidon

Venlafaxin erhöhte die AUC von Risperidon um 50 %, hatte aber keinen signifikanten Einfluss auf das pharmakokinetische Profil der Gesamtheit der aktiven Substanzen (Risperidon plus 9-hydroxyrisperidon). Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist unbekannt.

Metoprolol

Eine gleichzeitige Verabreichung von Venlafaxin und Metoprolol an gesunde Freiwillige in einer pharmakokinetischen Studie zu Wechselwirkungen der beiden Substanzen bewirkte eine Zunahme der Plasmakonzentra­tionen von Metoprolol um annähernd 30–40 %, ohne die Plasmakonzentra­tionen seines aktiven Metaboliten, a-hydroxymetoprolol, zu beeinflussen. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses bei Patienten mit Hypertonie ist unbekannt. Metoprolol hatte keinen Einfluss auf das pharmakokinetische Profil von Venlafaxin oder seines aktiven Metaboliten, O-Desmethylvenla­faxin. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Venlafaxin und Metoprolol ist Vorsicht geboten.

Indinavir

Eine pharmakokinetische Studie zu Indinavir zeigte eine Abnahme der AUC von Indinavir um 28 % und eine Abnahme der Cmax von Indinavir um 36 %. Indinavir hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Venlafaxin und O-Desmethylvenla­faxin. Die klinische Bedeutung dieser Wechselwirkung ist unbekannt.

Arzneimittel metabolisiert durch Cytochrome P450 Isoenzyme

In vivo Studien zu Isoenzymen belegen, dass Venlafaxin ein relativ schwacher Inhibitor des CYP2D6 ist. Venlafaxin hemmte in vivo weder CYP3A4 (Alprazolam und Carbamazepin), noch CYP1A2 (Koffein), CYP2C9 (Tolbutamid) oder CYP2C19 (Diazepam).

Orale Kontrazeptiva

Nach der Markteinführung wurden bei Patientinnen, die orale Kontrazeptiva während der Behandlung mit Venlafaxin einnahmen, unbeabsichtigte Schwangerschaften berichtet. Es gibt keine eindeutigen Beweise, dass diese Schwangerschaften ein Ergebnis einer Arzneimittelin­teraktion mit Venlafaxin waren. Es wurde keine Interaktionsstudie mit hormonellen Kontrazeptiva durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Venlafaxin bei Schwangeren vor.

Experimentelle Studien bei Tieren haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Venlafaxin darf nur dann an Schwangere verabreicht werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Wie bei anderen Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI/SNRI) können bei Neugeborenen Entzugssymptome auftreten, wenn Venlafaxin bis kurz vor der Geburt angewendet wird. Bei einigen Neugeborenen, die spät im dritten Schwangerschaf­tsdrittel zu Venlafaxin exponiert wurden, kam es zu Komplikationen, die eine Sondenernährung, eine Unterstützung der Atmung oder einen längerfristigen stationären Aufenthalt erforderlich machten. Derartige Komplikationen können unmittelbar nach der Entbindung auftreten.

Epidemiologische Daten lassen darauf schließen, dass die Gabe von SSRIs (Selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer) in der Schwangerschaft, besonders in der späten Schwangerschaft, das Risiko einer persistierenden pulmonalen Hypertonie beim Neugeborenen (PPHN) erhöhen könnte. Obwohl in keinen Studien der Zusammenhang von PPHN in einer Therapie mit Mirtazapin untersucht wurde, kann bei Berücksichtigung des verwandten Wirkmechanismus (Anstieg der Serotonin-Konzentration) das potentielle Risiko bei Anwendung von Venlafaxin nicht ausgeschlossen werden.

Folgende Symptome können bei Neugeborenen beobachtet werden, falls die Mutter SSRI/SNRI in der späten Schwangerschaft angewendet hat: Irritabilität, Zittern, Muskelhypotonie, anhaltendes Schreien,

Schwierigkeiten beim Saugen und Schlafen. Diese Symptome können entweder für serotonerge Effekte oder für Expositions-Symptome sprechen. In der Mehrzahl der Fälle werden diese Komplikationen unmittelbar oder innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt beobachtet.

Beobachtungsdaten weisen auf ein erhöhtes Risiko (weniger als das 2-fache) für eine postpartale Hämorrhagie infolge einer Exposition gegenüber SSRI/SNRI innerhalb des Monats vor der Geburt hin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Venlafaxin und sein aktiver Metabolit, O-Desmethylvenla­faxin, werden in die Muttermilch ausgeschieden. Es liegen Post-Marketing-Berichte vor von gestillten Kleinkindern, die Schreien, Unruhe und unnormales Schlafverhalten zeigten. Symptome, wie sie beim Absetzen von Venlafaxin auftreten, wurden ebenfalls nach Abstillen berichtet. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher muss eine Entscheidung, das Stillen fortzusetzen/zu beenden oder die Behandlung mit Venlafaxin Bluefish fortzusetzen/zu beenden unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie mit Venlafaxin Bluefish für die Mutter getroffen werden.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Jedes psychoaktive Arzneimittel kann Urteilsfähigkeit, Denken und motorische Fähigkeiten beeinträchtigen. Daher sollte jeder Patient, der Venlafaxin erhält, darauf hingewiesen werden, dass seine Verkehrstüchtigkeit und seine Fähigkeit zum Bedienen gefährlicher Maschinen beeinträchtigt sein können.

4.8 Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien am häufigsten (> 1/10) berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Mundtrockenheit, Kopfschmerzen und Schwitzen (einschließlich Nachtschweiß).

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklasse und Häufigkeit angegeben.

Die Häufigkeiten sind folgendermaßen definiert:

**** Dieses Ereignis wurde für die therapeutische Klasse der SSRI/SNRI berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

Die Beendigung einer Venlafaxin-Therapie (insbesondere wenn sie abrupt erfolgt) führt häufig zu Entzugssymptomen. Die am häufigsten beobachteten Reaktionen sind Schwindel, sensorische Störungen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Insomnie und ungewöhnlicher Träume), Agitation oder Angst, Nausea und/oder Erbrechen, Tremor, Drehschwindel, Kopfschmerzen und Grippe-Syndrom. Diese Symptome sind im Allgemeinen leicht bis mäßig ausgeprägt und selbstlimitierend, können jedoch bei einigen Patienten schwerwiegend sein und/oder länger bestehen bleiben. Daher wird geraten, dass wenn die Behandlung mit Venlafaxin nicht länger erforderlich ist, ein schrittweises Absetzten durch Dosisreduktion durchzuführen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Im Allgemeinen war das Nebenwirkungsprofil von Venlafaxin (in Placebo-kontrollierten klinischen Studien) bei Kindern und Jugendlichen (Alter 6 bis 17 Jahre) ähnlich dem bei Erwachsenen beobachteten. Wie bei Erwachsenen wurden Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, erhöhter Blutdruck und erhöhte Cholesterin-Serumspiegel beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

In pädiatrischen klinischen Studien wurden als Nebenwirkung Suizidgedanken beobachtet. Darüber hinaus gab es vermehrte Berichte über Feindseligkeit und, insbesondere bei Patienten mit Major Depression, Selbstverletzung.

Bei pädiatrischen Patienten wurden insbesondere die folgenden Nebenwirkungen beobachtet: Bauchschmerzen, Agitation, Dyspepsie, Ekchymose, Epistaxis und Myalgie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9. Überdosierung

Nach der Markteinführung wurden Überdosen von Venlafaxin vorwiegend in Kombination mit Alkohol und/oder anderen Arzneimitteln berichtet. Die am häufigsten genannten Ereignisse bei Überdosierung waren Tachykardie, Veränderungen des Bewusstseinsgrades (von Somnolenz bis Koma), Mydriasis, Krampfanfälle und Erbrechen. Weitere berichtete Ereignisse inkludierten Veränderungen im Elektrokardiogramm (z. B. Verlängerung des QT-Intervalls, Schenkelblock, QRS-Verlängerung), ventrikuläre Tachykardie, Bradykardie, Hypotonie, Schwindel und Todesfälle.

Veröffentlichte retrospektive Studien zeigen, dass eine Überdosierung von Venlafaxin mit einem erhöhten Risiko für einen tödlichen Ausgang verbunden sein kann als es mit SSRI-Antidepressiva beobachtet wird, aber mit einem niedrigeren als das für trizyklische Antidepressiva. Epidemiologische

Studien haben gezeigt, dass mit Venlafaxin behandelte Patienten mehr Suizid-Risikofaktoren aufweisen als mit SSRI behandelte Patienten. Das Ausmaß mit dem das Ergebnis eines erhöhten Risikos für einen tödlichen Ausgang auf die Toxizität von Venlafaxin im Rahmen einer Überdosierung im Gegensatz zu bestimmten Merkmalen von mit Venlafaxin behandelten Patienten zurückzuführen ist, ist nicht bekannt. Verordnungen von Venlafaxin sind auf die kleinste Menge des Arzneimittels auszustellen, die eine gute Versorgung des Patienten gewährleistet, um das Risiko einer Überdosierung zu verringern.

Es werden allgemeine unterstützende und symptomatische Maßnahmen empfohlen; Herzrhythmus und Vitalparameter müssen überwacht werden. Bei Aspirationsrisiko wird ein Auslösen von Erbrechen nicht empfohlen. Eine Magenspülung kann angezeigt sein, wenn sie bald nach der Einnahme des Arzneimittels durchgeführt wird oder bei symptomatischen Patienten. Außerdem kann durch Verabreichung von Aktivkohle die Resorption des Wirkstoffs begrenzen. Eine forcierte Diurese, Dialyse, Hämoperfusion und Austauschtran­sfusion werden wahrscheinlich nicht von Nutzen sein. Es ist kein spezifisches Antidot für Venlafaxin bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Antidepressiva ATC-Code: N06AX16

Man geht davon aus, dass der Mechanismus der antidepressiven Wirkung von Venlafaxin beim Menschen mit seiner Potenzierung der Neurotransmitter-Aktivität im Zentralnervensystem zusammenhängt. Präklinische Studien zeigten, dass Venlafaxin und sein Hauptmetabolit, O-Desmethylvenlafaxin (ODV), Hemmer der Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme sind. Darüber hinaus hemmt Venlafaxin schwach die Dopamin-Aufnahme. Venlafaxin und sein aktiver Metabolit reduzieren sowohl nach akuter (Einzeldosis) als auch nach chronischer Verabreichung das ß -adrenerge Ansprechen. Venlafaxin und ODV sind sich im Hinblick auf ihre Gesamtwirkung auf die Neurotransmitter-Wiederaufnahme und auf ihre Rezeptor-Bindung sehr ähnlich.

Venlafaxin hat praktisch keine Affinität zu muskarinischen, cholinergen, H1-histaminergen oder a1-adrenergen Rezeptoren des Rattengehirns. Eine pharmakologische Aktivität an diesen Rezeptoren kann im Zusammenhang mit unterschiedlichen Nebenwirkungen anderer Antidepressiva, wie anticholinergen, sedativen und kardiovaskulären Nebenwirkungen, stehen.

Venlafaxin hat keine hemmende Aktivität auf die Monoaminooxida­se (MAO).

In vitro Studien zeigten, dass Venlafaxin praktisch keine Affinität zu Opiat- oder Benzodiazepinem­pfindlichen Rezeptoren hat.

Die Wirksamkeit von nicht-retardiertem Venlafaxin als Behandlung für Episoden einer Major Depression wurde in fünf randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Studien mit einer Dauer von 4 bis 6 Wochen für Dosen von bis zu 375 mg/Tag nachgewiesen. Die Wirksamkeit von retardiertem Venlafaxin als Behandlung von Episoden einer Major Depression wurde in zwei Placebo-kontrollierten Kurzzeit-Studien für eine Dauer von 8 und 12 Wochen, die einen Dosisbereich von 75 bis 225 mg/Tag beinhalteten, nachgewiesen.

In einer Langzeitstudie wurden ambulante erwachsene Patienten, die im Rahmen einer 8-wöchigen unverblindeten Studie auf retardiertes Venlafaxin (75, 150 oder 225 mg) angesprochen hatten, randomisiert einer fortgesetzten Behandlung der gleichen Dosis an retardiertem Venlafaxin oder Placebo zugeteilt und über bis zu 26 Wochen auf Rückfälle überwacht.

In einer zweiten Langzeitstudie wurde die Wirksamkeit von Venlafaxin als Rückfallprophylaxe von Episoden einer Major Depression über einen Zeitraum von 12 Monaten im Rahmen einer Placebokontro­llierten, doppelblinden klinischen Studie mit ambulanten erwachsenen Patienten mit rezidivierenden Episoden einer Major Depression, die in der vorherigen depressiven Episode auf eine Behandlung mit Venlafaxin (100 bis 200 mg/Tag, in zwei geteilten Dosen pro Tag) angesprochen hatten, nachgewiesen.

Die Wirksamkeit von retardiertem Venlafaxin zur Behandlung der Generalisierten Angststörung wurde in zwei achtwöchigen placebokontro­llierten Studien mit fixer Dosierung (75 bis 225 mg/Tag), einer sechsmonatigen placebokontro­llierten Studie mit fixer Dosierung (75 bis 225 mg/Tag) und einer sechsmonatigen, placebokontro­llierten Studie mit flexibler Dosierung (37,5, 75 und 150 mg/Tag) an erwachsenen ambulanten Patienten nachgewiesen.

Obwohl Belege für eine Überlegenheit über Placebo auch für die Dosis von 37,5 mg/Tag vorlagen; war diese Dosis nicht so konsistent wirksam wie die höheren Dosierungen.

Die Wirksamkeit von retardierten Venlafaxin-Kapseln als Behandlung der sozialen Angststörung wurde in vier 12-wöchigen, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studien mit parallelen Gruppen und flexibler Dosierung und in einer 6-monatigen doppelblinden, Placebokontro­llierten Studie mit parallelen Gruppen und fixer/flexibler Dosierung mit ambulanten erwachsenen Patienten nachgewiesen. Die Patienten erhielten Dosen in einem Bereich von 75 bis 225 mg/Tag. In der 6-monatigen Studie gab es keine Hinweise auf eine erhöhte Wirksamkeit in den Gruppen mit 150 bis 225 mg/Tag gegenüber der Gruppe mit 75 mg/Tag.

Die Wirksamkeit von retardiertem Venlafaxin zur Behandlung der Panikstörung wurde in zwei doppelblinden, zwölfwöchigen, multizentrischen, placebokontro­llierten Studien mit erwachsenen ambulanten Patienten mit Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie nachgewiesen. Die Initialdosis in Studien bei Panikstörung betrug 37,5 mg/Tag über 7 Tage. Die Patienten erhielten dann fixe Dosierungen von 75 oder 150 mg/Tag in der einen Studie und 75 oder 225 mg/Tag in der anderen Studie.

Außerdem wurde die Wirksamkeit nachgewiesen in einer doppelblinden, placebokontro­llierten, Langzeitstudie im Parallelgruppen-Vergleich zur Langzeitsicherheit, Wirksamkeit und Rezidivprophylaxe mit erwachsenen ambulanten Patienten, welche auf eine offene Behandlung angesprochen hatten. Die Patienten erhielten weiterhin die gleiche Dosis retardierten Venlafaxins, die sie am Ende der offenen Phase eingenommen hatten (75, 150 oder 225 mg).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Venlafaxin wird umfangreich metabolisiert, und zwar vorwiegend zum aktiven Metaboliten, O-Desmethylvenlafaxin (ODV). Mittelwert ± SD der Plasma-Halbwertszeiten von Venlafaxin und ODV betragen 5 ± 2 Stunden bzw. 11 ± 2 Stunden. Steady State-Konzentrationen von Venlafaxin und ODV werden nach wiederholter oraler Verabreichung nach 3 Tagen erreicht. Venlafaxin und ODV haben über die Dosisspanne von 75 mg bis 450 mg/Tag eine lineare Pharmakokinetik.

Nach oraler Verabreichung von Einzeldosen von nicht-retardiertem Venlafaxin werden mindestens 92 % des Venlafaxins resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt aufgrund des präsystemischen Metabolismus’ 40 % bis 45 %. Nach Verabreichung von nicht-retardiertem Venlafaxin treten die Spitzen-Plasmakonzentra­tionen von Venlafaxin und ODV nach 2 bzw. 3 Stunden auf. Nach Verabreichung von retardierten Venlafaxin-Kapseln werden die Spitzen-Plasmakonzentra­tionen von Venlafaxin und ODV innerhalb von 5,5 bzw. 9 Stunden erreicht. Wenn gleiche Tagesdosen von Venlafaxin in Form von nicht-retardierten Tabletten oder retardierten Kapseln verabreicht werden, ergibt die retardierte Kapseln eine langsamere Resorptionsrate, jedoch bei gleichem Ausmaß der Resorption gegenüber der nicht-retardierten Tablette. Nahrung hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Venlafaxin und ODV.

In therapeutischen Konzentrationen werden Venlafaxin und ODV beim Menschen minimal an Plasmaproteine gebunden (27 % bzw. 30 %). Das Verteilungsvolumen am Steady-state beträgt nach intravenöser Verabreichung 4,4 ± 1,6 l/kg.

Venlafaxin unterliegt einem umfangreichen hepatischen Metabolismus. In vitro und in vivo Studien weisen darauf hin, dass Venlafaxin durch CYP2D6 zu seinem aktiven Hauptmetaboliten, ODV, biotransformiert wird. In vitro und in vivo Studien weisen darauf hin, dass Venlafaxin durch CYP3A4 in einen kleineren, weniger aktiven Metaboliten, N-Desmethylvenla­faxin, umgewandelt wird. In vitro und in vivo Studien weisen darauf hin, dass Venlafaxin ein schwacher Hemmer von CYP2D6 ist. Venlafaxin hatte keine hemmende Wirkung auf CYP1A2, CYP2C9 oder CYP3A4.

Venlafaxin und seine Metaboliten werden vorwiegend über die Nieren ausgeschieden. Annähernd 87 % einer Venlafaxin-Dosis werden innerhalb von 48 Stunden entweder als unverändertes Venlafaxin (5 %), als unkonjugiertes ODV (29 %), als konjugiertes ODV (26 %) oder in Form von anderen kleineren inaktiven Metaboliten (27 %) im Urin wiedergefunden.

Die Mittelwerte ± SD der Plasma-Clearance von Venlafaxin und ODV am Steady-state betragen 1,3 ± 0,6 l/h/kg bzw. 0,4 ± 0,2 l/h/kg.

Alter und Geschlecht

Alter und Geschlecht des Patienten haben keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Venlafaxin und ODV.

Schnelle/langsame Metabolisierer von CYP2D6

Die Plasmakonzentra­tionen von Venlafaxin sind höher bei langsamen Metabolisierern als bei schnellen Metabolisierern von CYP2D6. Da die Gesamtexposition (AUC) von Venlafaxin und ODV bei langsamen und schnellen Metabolisierern ähnlich ist, besteht keine Notwendigkeit für unterschiedliche Dosierungsschemata von Venlafaxin für diese beiden Gruppen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion der Child-Pugh-Klassifikation A (leichte Beeinträchtigung der Leberfunktion) und der Child-Pugh-Klassifikation B (mäßig ausgeprägte Beeinträchtigung der Leberfunktion) waren die Halbwertzeiten von Venlafaxin und ODV gegenüber Patienten mit normaler Leberfunktion verlängert. Die orale Clearance war sowohl von Venlafaxin als auch von ODV verringert. Es wurde ein hoher Grad an interindividueller Variabilität verzeichnet. Es liegen nur begrenzt Daten zu Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion vor (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion waren bei Dialyse-Patienten die

Eliminationshal­bwertzeit von Venlafaxin um etwa 180 % verlängert und die Clearance um etwa 57 % verringert, während die Eliminationshal­bwertzeit von ODV war um etwa 142 % verlängert und die Clearance um etwa 56 % verringert waren. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion und bei Patienten, bei denen eine Hämodialyse erforderlich ist, ist eine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Studien zu Venlafaxin bei Ratten und Mäusen ergaben keine Hinweise auf eine Karzinogenese. Venlafaxin war in einem großen Spektrum von in vitro und in vivo Tests nicht mutagen.

Experimentelle Studien zur Reproduktionsto­xizität bei Tieren fanden bei Ratten eine Abnahme des Welpengewichts, eine Zunahme von Totgeburten und eine Zunahme des Welpensterben in den ersten 5 Tagen der Säugezeit beobachtet. Die Ursache dieser Todesfälle ist unbekannt. Diese Effekte traten unter 30 mg/kg/Tag auf, was dem 4-fachen der menschlichen Tagesdosis von 375 mg Venlafaxin (auf einer mg/kg-Basis) entspricht. Die Dosis, bis zu der keine Wirkung festzustellen war (No-EffectDosis) betrug das 1,3-fache der menschlichen Dosis. Das potentielle Risiko für Menschen ist nicht bekannt.

In einer Studie, in der sowohl männliche als auch weibliche Ratten zu ODV exponiert wurden, wurde eine verminderte Fertilität beobachtet. Die Exposition betrug annähernd das 1– bis 2fache einer menschlichen Dosis von 375 mg/Tag. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unbekannt.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

mikrokristalline Cellulose

Povidon

Talkum

hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Ethylcellulose

Copovidon

Kapsel:

Venlafaxin Bluefish 75 mg

Eisenoxid schwarz (E 172)

Eisenoxid rot (E 172) Titandioxid (E 171) Gelatine

Venlafaxin Bluefish 150 mg

Allurarot (E 129)

Gelborange S (E 110)

Brillantblau FCF (E 133)

Titandioxid (E 171)

Gelatine

Drucktinte:

Venlafaxin Bluefish 75 mg

Schellack

Eisenoxid rot

Venlafaxin Bluefish 150 mg

Schellack

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30 °C lagern.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen aus opakem, weißem PVC/Aclar-Film und Aluminiumfolie; 10, 14, 28, 30, 50 und 100 Kapseln.

Blisterpackungen aus opakem, weißem PVC/PVdC-Film und Aluminiumfolie; 10, 14, 28, 30, 50 und 100 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Bluefish Pharmaceuticals AB

Gävlegatan

113 30 Stockholm

Schweden

8. ZULASSUNGSNUMMER(N)

Venlafaxin Bluefish 75 mg Hartkapseln: 1–28856

Venlafaxin Bluefish 150 mg Hartkapseln: 1–28857

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 26.11.2009

Datum der Verlängerung der Zulassung: 30.08.2012

Mehr Informationen über das Medikament Venlafaxin Bluefish 150 mg Hartkapseln, retardiert

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-28857
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Bluefish Pharmaceuticals AB, Gävlegatan 22, 11330 Stockholm, Schweden