Velostad 75 mg Hartkapseln, retardiert - Zusammengefasste Informationen

1. Bezeichnung des Arzneimittels

Velostad 75 mg Hartkapseln, retardiert

Velostad 150 mg Hartkapseln, retardiert

Velostad 225 mg Hartkapseln, retardiert

2. Qualitative und quantitative Zusammensetzung

Velostad 75 mg Hartkapseln, retardiert

Jede Hartkapsel, retardiert enthält 84,9 mg Venlafaxinhydrochlo­rid, entsprechend 75 mg Venlafaxin.

Velostad 150 mg Hartkapseln, retardiert

Jede Hartkapsel, retardiert enthält 169,8 mg Venlafaxinhydrochlo­rid, entsprechend 150 mg Venlafaxin.

Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung:

Enthält 0,2 mg Allurarot (E129) und 0,4 mg Gelborange S (E110).

Velostad 225 mg Hartkapseln, retardiert

Jede Hartkapsel, retardiert enthält 254,7 mg Venlafaxinhydrochlo­rid, entsprechend 225 mg Venlafaxin.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Enthält 0,02 mg Azorubin (E122).

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. Darreichungsform

Hartkapsel, retardiert.

Velostad 75 mg Hartkapseln, retardiert

Pfirsichfarben opake Hartgelatinekapsel der Kapselgröße 1 (ca. 18,90 mm bis 19,70 mm) mit dickem und dünnem radialem kreisförmigem Band auf dem Unterteil sowie dickem und dünnem radialem kreisförmigem Band auf dem Oberteil, jeweils in roter Tinte. Die Kapsel ist gefüllt mit 6 weißen bis cremefarbenen, runden, bikonvexen Mini-Filmtabletten zu jeweils 12,5 mg.

Velostad 150 mg Hartkapseln, retardiert

Dunkelorange / dunkelorange opake Hartgelatinekapsel der Kapselgröße 0 (ca. 21,00 mm bis 21,80 mm) mit dickem und dünnem radialem kreisförmigem Band auf dem Unterteil sowie dickem und dünnem radialem kreisförmigem Band auf dem Oberteil, jeweils in weißer Tinte. Die Kapsel ist gefüllt mit 12 weißen bis cremefarbenen, runden, bikonvexen Mini-Filmtabletten zu jeweils 12,5 mg.

Velostad 225 mg Hartkapseln, retardiert

Pinkfarben opake Hartgelatinekapsel der Kapselgröße 00 (ca. 23,1 mm bis 23,9 mm) mit dickem und dünnem radialem kreisförmigem Band auf dem Unterteil sowie dickem und dünnem radialem kreisförmigem Band auf dem Oberteil, jeweils in blauer Tinte. Die Kapsel ist gefüllt mit 18 weißen bis cremefarbenen, runden, bikonvexen Mini-Filmtabletten zu jeweils 12,5 mg.

4. Klinische Angaben

Behandlung von Episoden einer Major Depression Zur Prävention des Wiederauftretens neuer depressiver Episoden (Rezidivprophylaxe) Behandlung der generalisierten Angststörung. Behandlung der sozialen Angststörung Behandlung der Panikstörung, mit oder ohne Agoraphobie

4.2 Dosierung und Art der Anwendung Dosierung

Episoden einer Major Depression

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt für retardiertes Venlafaxin 75 mg 1-mal täglich. Patienten, die nicht auf die Initialdosis von 75 mg/Tag ansprechen, können aus Dosiserhöhungen bis zu einer maximalen Dosis von 375 mg/Tag Nutzen ziehen. Dosiserhöhungen können in Abständen von 2 Wochen oder länger erfolgen. Falls aufgrund der Symptomschwere klinisch angezeigt, können Dosiserhöhungen in häufigeren, aber nicht geringeren Abständen als 4 Tagen erfolgen.

Aufgrund des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen dürfen Dosiserhöhungen nur nach einer klinischen Beurteilung erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Die niedrigste wirksame Dosis ist beizubehalten.

Die Patienten sind über einen ausreichend langen Zeitraum, gewöhnlich über mehrere Monate oder länger, zu behandeln. Die Behandlung muss in regelmäßigen Zeitabständen fallweise neu überprüft werden. Eine Langzeitbehandlung kann auch bei der Rezidivprophylaxe von Episoden einer Major Depression angebracht sein. In den meisten Fällen ist die empfohlene Dosis zur Prävention des Wiederauftretens neuer Episoden einer Major Depression die Dosis, welche während der aktuellen Episode verwendet wurde.

Nach der Remission ist die antidepressive medikamentöse Behandlung über mindestens sechs Monate fortzusetzen.

Generalisierte Angststörung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt für retardiertes Venlafaxin 75 mg einmal täglich. Patienten, die nicht auf die Initialdosis von 75 mg/Tag ansprechen, können aus Dosiserhöhungen bis zu einer maximalen Dosis von 225 mg/Tag Nutzen ziehen. Dosiserhöhungen können in Abständen von 2 Wochen oder länger erfolgen.

Aufgrund des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen dürfen Dosiserhöhungen nur nach einer klinischen Beurteilung erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Die niedrigste wirksame Dosis ist beizubehalten.

Die Patienten sind über einen ausreichend langen Zeitraum, gewöhnlich über mehrere Monate oder länger, zu behandeln. Die Behandlung muss in regelmäßigen Zeitabständen fallweise neu überprüft werden.

Soziale Angststörung

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt für retardiertes Venlafaxin 75 mg 1-mal täglich. Es gibt keine Belege dafür, dass höhere Dosen von zusätzlichem Nutzen sind.

Jedoch können bei Patienten, die nicht auf die Initialdosis von 75 mg/Tag ansprechen, Dosiserhöhungen bis zu einer maximalen Dosis von 225 mg/Tag erwogen werden. Dosiserhöhungen können in Abständen von 2 Wochen oder länger erfolgen.

Aufgrund des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen dürfen Dosiserhöhungen nur nach einer klinischen Beurteilung erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Die niedrigste wirksame Dosis ist beizubehalten.

Die Patienten müssen über einen ausreichend langen Zeitraum, gewöhnlich über mehrere Monate oder länger, behandelt werden. Die Behandlung muss in regelmäßigen Zeitabständen fallweise neu überprüft werden.

Panikstörung

Es wird empfohlen, eine Dosis von täglich 37,5 mg retardiertem Venlafaxin für sieben Tage anzuwenden. Danach ist die Dosis auf täglich 75 mg zu erhöhen. Patienten, die nicht auf die Dosis von 75 mg/Tag ansprechen, können aus Dosiserhöhungen bis zu einer maximalen Dosis von 225 mg/Tag Nutzen ziehen. Dosiserhöhungen können in Abständen von 2 Wochen oder länger erfolgen.

Aufgrund des Risikos für dosisabhängige Nebenwirkungen dürfen Dosiserhöhungen nur nach einer klinischen Beurteilung erfolgen (siehe Abschnitt 4.4). Die niedrigste wirksame Dosis ist beizubehalten.

Die Patienten müssen über einen ausreichend langen Zeitraum, gewöhnlich über mehrere Monate oder länger, behandelt werden. Die Behandlung muss in regelmäßigen Zeitabständen fallweise neu überprüft werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wird keine spezifische Dosisanpassung von Venlafaxin allein aufgrund des Alters für erforderlich gehalten. Jedoch muss die Behandlung Älterer mit Vorsicht erfolgen (z.B. wegen einer beeinträchtigten Nierenfunktion, der Möglichkeit von Änderungen der Neurotransmitter-Sensitivität oder -Affinität, welche während des Alterns auftreten). Es ist stets die niedrigste wirksame Dosis zu verwenden und die Patienten müssen sorgfältig beobachtet werden, wenn eine Dosiserhöhung erforderlich ist.

Kinder und Jugendliche

Venlafaxin wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Kontrollierte klinische Studien mit Kindern und Jugendlichen mit einer Major Depression konnten eine Wirksamkeit nicht demonstrieren und stützen den Gebrauch von Venlafaxin bei diesen Patienten nicht (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Venlafaxin für andere Indikationen bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren sind nicht belegt.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktion­seinschränkung ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion um 50% in Betracht zu ziehen. Jedoch kann aufgrund der interindividuellen Variabilität der Clearance eine individuelle Dosisanpassung erwünscht sein.

Es liegen limitierte Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktion­seinschränkung vor. Vorsicht ist ratsam und eine Dosisreduktion um mehr als 50% muss in Betracht gezogen werden. Bei der Therapie von Patienten mit schwerer Leberfunktion­seinschränkung muss der mögliche Nutzen gegen das Risiko abgewogen werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Obwohl keine Änderung der Dosierung bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) zwischen 30 – 70 ml/min erforderlich ist, wird zur Vorsicht geraten. Bei hämodialysepflichti­gen Patienten sowie Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (GFR <30 ml/min) ist die Dosis um 50% zu reduzieren. Aufgrund der interindividuellen Variabilität der Clearance dieser Patienten kann eine individuelle Dosisanpassung erwünscht sein.

Absetzsymptome bei Beendigung einer Behandlung mit Venlafaxin

Ein plötzliches Absetzen muss vermieden werden. Bei Beendigung einer Behandlung mit Venlafaxin ist die Dosis über einen Zeitraum von mindestens ein bis zwei Wochen schrittweise zu reduzieren, um das Risiko von Absetzerscheinungen zu verringern (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn nach Dosisverringerung oder Absetzen des Arzneimittels stark beeinträchtigende

Absetzerscheinungen auftreten, muss erwogen werden, die zuletzt eingenommene Dosis erneut einzunehmen, um diese dann nach Anweisung des Arztes in nunmehr kleineren Schritten zu reduzieren.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Es wird empfohlen, die retardierten Venlafaxin-Kapseln mit einer Mahlzeit täglich etwa zur gleichen Zeit einzunehmen. Die Hartkapseln, retardiert müssen als Ganzes mit Flüssigkeit geschluckt und dürfen nicht geteilt, zerdrückt, zerkaut oder aufgelöst werden.

Patienten, die mit schnell freisetzenden Venlafaxin-Tabletten behandelt werden, können auf retardierte Venlafaxin-Kapseln mit der am besten entsprechenden Tagesdosis umgestellt werden. Beispielsweise können schnell freisetzende Venlafaxin-Tabletten 37,5 mg 2-mal täglich auf retardierte Venlafaxin-Kapseln 75 mg 1-mal täglich umgestellt werden. Individuelle Dosisanpassungen können erforderlich sein.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Allurarot oder Gelborange S (nur für Velostad 150 mg ), Azorubin (nur für Velostad 225 mg ) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Eine gleichzeitige Behandlung mit irreversiblen Monoaminoxidase-Inhibitoren (MAOI) ist aufgrund des Risikos eines Serotonin-Syndroms mit Symptomen wie Agitiertheit, Tremor und Hyperthermie kontraindiziert. Die Behandlung mit Venlafaxin darf mindestens 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit einem irreversiblen MAOI nicht eingeleitet werden.

Die Anwendung von Venlafaxin muss mindestens 7 Tage vor Beginn einer Therapie mit einem irreversiblen MAOI beendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Suizid/Suizid­gedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, müssen die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Andere psychiatrische Erkrankungen, für die Venlafaxin verschrieben wird, können ebenso mit einem erhöhten Risiko für Suizid-bezogene Ereignisse einhergehen. Außerdem können diese Erkrankungen zusammen mit einer depressiven Erkrankung (Episoden einer Major Depression) auftreten. Daher sind bei Behandlung anderer psychiatrischer Erkrankungen die gleichen Vorsichtsmaßnahmen einzuhalten wie bei der Behandlung von depressiven Erkrankungen.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie müssen daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine MetaAnalyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimittelthe­rapie muss mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem der Patienten mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensände­rungen hinzuweisen. Sie müssen unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Venlafaxin darf nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden. Suizidale Verhaltensweisen (Suizidversuch und Suizidgedanken) sowie Feindseligkeit (vorwiegend Aggressivität, oppositionelles Verhalten und Wut) wurden in klinischen Studien häufiger bei mit Antidepressiva behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet als bei Kindern und Jugendlichen, die mit Placebo behandelt wurden. Sollte aufgrund klinischer Notwendigkeit dennoch die Entscheidung für eine Behandlung getroffen werden, ist der Patient im Hinblick auf das Auftreten suizidaler Symptome sorgfältig zu überwachen. Darüber hinaus fehlen Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen in Bezug auf Wachstum, Reifung sowie kognitive Entwicklung und Verhaltensentwic­klung.

Serotonin-Syndrom

Wie bei anderen serotonergen Wirkstoffen kann es unter der Behandlung mit Venlafaxin zur Entwicklung eines potenziell lebensbedrohlichen Serotonin Syndroms oder zu malignen Neuroleptika Syndrom ähnlichen (NMS) Reaktionen kommen, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen serotonergen Substanzen, (einschließlich SSRI, SNRI, Triptanen, Lithium, Sibutramin, Johanniskraut [Hypericum perforatum ], Fentanyl und seine Analoga, Tramadol, Dextromethorphan, Tapentadol, Pethidin, Methadon und Pentazocin), von Wirkstoffen, die den Stoffwechsel von Serotonin beeinträchtigen, wie MAO-Inhibitoren (z.B. Methylenblau), von Serotonin-Präkursoren (wie z.B. Tryptophan-Nahrungsergänzun­gsmittel) oder von Antipsychotika oder anderen Dopaminantagonisten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Die Symptome eines Serotonin-Syndroms können Änderungen des mentalen Status (z.B. Agitiertheit, Halluzination, Koma), autonome Instabilität (z.B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Abweichungen (z.B. Hyperreflexie, Inkoordination) und/oder gastrointestinale Symptome (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) einschließen. Das Serotonin-Syndrom in seiner schwersten Form kann dem MNS ähneln, das Hyperthermie, Muskelsteife, autonome Instabilität mit möglicherweise raschen Schwankungen von Vitalzeichen und Änderungen des seelischen Zustands umfasst.

Falls die gleichzeitige Behandlung mit Venlafaxin und anderen Wirkstoffen, die das serotonerge und/oder dopaminerge Neurotransmit­tersystem beeinflussen können, klinisch gerechtfertigt ist, ist eine sorgfältige Überwachung des Patienten angeraten, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.

Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin mit Serotonin-Präkursoren (wie z.B. Tryptophan-Nahrungsergänzun­gsmitteln) wird nicht empfohlen.

Engwinkelglaukom

Unter Venlafaxin kann eine Mydriasis auftreten. Es wird empfohlen, Patienten mit erhöhtem Augeninnendruck oder Patienten mit einem Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom (Winkelblockglau­kom) sorgfältig zu überwachen.

Blutdruck

Über einen dosisabhängigen Blutdruckanstieg bei Venlafaxin wurde häufig berichtet. Es wurde nach Markteinführung über einige Fälle von stark erhöhtem Blutdruck berichtet, der eine sofortige Behandlung erforderte. Alle Patienten sind sorgfältig auf Bluthochdruck zu überprüfen und ein schon bestehender Bluthochdruck muss vor Behandlungsbeginn eingestellt werden. Der Blutdruck ist nach Behandlungsbeginn und nach Dosiserhöhungen regelmäßig zu kontrollieren. Vorsicht ist geboten bei Patienten, deren Gesundheitszustand durch eine Erhöhung des Blutdrucks beeinträchtigt werden könnte, z.B. bei solchen mit beeinträchtigter kardialer Funktion.

Herzfrequenz

Erhöhungen der Herzfrequenz können insbesondere bei höherer Dosierung auftreten. Vorsicht ist geboten bei Patienten, deren Gesundheitszustand durch eine Erhöhung der Herzfrequenz beeinträchtigt werden könnte.

Herzerkrankung und Risiko einer Arrhythmie

Venlafaxin wurde nicht bei Patienten mit kürzlich zurückliegendem Myokardinfarkt oder nicht stabilisierter Herzerkrankung evaluiert. Daher ist es bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden.

Seit Markteinführung wurde bei Anwendung von Venlafaxin über Fälle von QTc-Verlängerung, Torsade de Pointes (TdP), ventrikuläre Tachykardie und tödlich verlaufende Herzrhythmusstörun­gen berichtet – insbesondere bei Überdosierung oder bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für QTc-Verlängerung/TdP. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss abgewogen werden, bevor Venlafaxin Patienten mit einem hohen Risiko für schwere Herzrhythmusstörun­gen oder QTc-Verlängerung verordnet wird.

Krampfanfälle

Unter der Behandlung mit Venlafaxin können Krampfanfälle auftreten. Wie bei allen Antidepressiva muss die Behandlung mit Venlafaxin bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte mit Vorsicht begonnen und die betroffenen Patienten sorgfältig überwacht werden. Die Behandlung muss bei jedem Patienten beendet werden, bei dem sich Krampfanfälle entwickeln.

Hyponatriämie

Es können Fälle von Hyponatriämie und/oder das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) unter Behandlung mit Venlafaxin auftreten. Dies wurde meist bei Patienten mit Volumenmangel oder dehydrierten Patienten berichtet. Bei älteren Patienten, bei Diuretika einnehmenden Patienten sowie Patienten mit anderweitigem Volumenmangel kann das Risiko hierfür erhöht sein.

Abnorme Blutungen

Arzneimittel, welche die Serotonin-Aufnahme inhibieren, können zu einer reduzierten Plättchen-Funktion führen. Blutungen, die mit der SSRI- und SNRI-Anwendung assoziiert sind, reichten von Ekchymosen, Hämatomen, Epistaxis und Petechien bis hin zu gastrointestinalen und lebensbedrohlichen Blutungen. SSRI/SRNI können das Risiko einer postpartalen Hämorrhagie erhöhen (siehe Abschnitte 4.6 und 4.8). Das Risiko von Blutungen kann bei Patienten, die Venlafaxin einnehmen, erhöht sein. Wie bei anderen Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren ist Venlafaxin bei Patienten mit einer Prädisposition für Blutungen, einschließlich auf Antikoagulanzien und Thrombozyten-Aggregationshemmer eingestellter Patienten, vorsichtig anzuwenden.

Serum-Cholesterin

Klinisch relevante Cholesterinspi­egelerhöhungen wurden bei 5,3% der mit Venlafaxin behandelten Patienten und 0,0% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet, die mindestens 3 Monate lang in placebokontro­llierten Studien behandelt wurden. Eine Bestimmung des Cholesterinspiegels ist bei einer Langzeitbehandlung zu erwägen.

Gleichzeitige Gabe von Wirkstoffen zur Gewichtsreduktion Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Venlafaxin in Kombination mit Wirkstoffen zur Gewichtsreduktion, einschließlich Phentermin, sind nicht erwiesen. Eine Kombination von Venlafaxin mit Wirkstoffen zur Gewichtsabnahme wird nicht empfohlen. Venlafaxin ist weder als Mono- noch als Kombinationsthe­rapie für die Gewichtsreduktion zugelassen.

Manie/Hypomanie

Eine Manie/Hypomanie kann bei einem kleinen Teil der Patienten mit einer affektiven Störung auftreten, die Antidepressiva einschließlich Venlafaxin erhalten haben. Wie bei anderen Antidepressiva auch, ist Venlafaxin bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung in ihrer bzw. der familiären Vorgeschichte mit Vorsicht anzuwenden.

Aggression

Aggression kann bei einer geringen Anzahl von Patienten auftreten, die Antidepressiva einschließlich Venlafaxin erhalten haben. Hierüber wurde zu Behandlungsbeginn, bei Änderungen der Dosis und bei Beendigung der Behandlung berichtet. Bei Patienten mit Aggression in der Vorgeschichte muss Venlafaxin, wie andere Antidepressiva auch, mit Vorsicht verwendet werden.

Absetzreaktionen bei Beendigung der Behandlung

Absetzreaktionen treten bei einer Beendigung der Behandlung häufig auf, besonders wenn die Behandlung plötzlich abgebrochen wird (siehe Abschnitt 4.8). In klinischen Studien traten Nebenwirkungen bei Beendigung der Behandlung (während und nach der Dosisreduktion) bei etwa 31% der Patienten auf, die mit Venlafaxin behandelt wurden und bei 17% der Patienten, die Placebo einnahmen.

Das Risiko von Absetzreaktionen kann von mehreren Faktoren abhängen, einschließlich Dauer der Behandlung, Dosis und Geschwindigkeit der Dosisreduktion. Schwindelgefühl, Empfindungsstörun­gen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern und Kopfschmerzen sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein. Sie treten normalerweise innerhalb der ersten Tage nach Absetzen der Behandlung auf, aber in sehr seltenen Fällen wurde von solchen Symptomen bei Patienten nach unbeabsichtigtem Auslassen einer Dosis berichtet. Im Allgemeinen bilden sich diese Symptome von selbst zurück und klingen innerhalb von 2 Wochen ab. Bei einigen Personen können sie länger anhalten (2 – 3 Monate oder länger). Es wird daher empfohlen, bei einer Beendigung der Behandlung mit Venlafaxin die Dosis über einen Zeitraum von mehreren Wochen oder Monaten schrittweise zu reduzieren, entsprechend den Bedürfnissen des Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Akathisie/psycho­motorische Unruhe

Die Anwendung von Venlafaxin wurde mit der Entwicklung von Akathisien in Verbindung gebracht, die charakterisiert sind durch eine subjektiv unangenehme oder als quälend erlebte Ruhelosigkeit und Notwendigkeit sich zu bewegen, oft zusammen mit einer Unfähigkeit still zu sitzen oder still zu stehen. Dies tritt am ehesten während der ersten Behandlungswochen auf. Für Patienten, bei denen solche Symptome auftreten, kann eine Dosiserhöhung schädlich sein.

Mundtrockenheit

Über Mundtrockenheit wird bei 10% der mit Venlafaxin behandelten Patienten berichtet. Dies kann das Risiko für Karies erhöhen und die Patienten sind auf die Wichtigkeit einer Dentalhygiene hinzuweisen.

Diabetes

Bei Patienten mit Diabetes kann durch die Behandlung mit SSRI oder Venlafaxin die Blutzuckerein­stellung beeinflusst sein. Die Dosierung von Insulin und/oder oralen Antidiabetika muss möglicherweise angepasst werden.

Beeinträchtigung von Urintests

Bei Patienten, die Venlafaxin eingenommen haben, wurden bei UrinImmuntests falsch-positive Testergebnisse auf Phencyclidin (PCP) und Amphetamine berichtet. Grund dafür ist die fehlende Spezifität der Immuntests. Solche falsch-positiven Testergebnisse können über mehrere Tage nach Absetzen der Venlafaxin-Therapie erwartet werden. Bestätigende Untersuchungen wie z.B. Gaschromatograp­hie/Massenspek­trometrie differenzieren Venlafaxin gegenüber PCP und Amphetaminen.

Sexuelle Funktionsstörung

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme­hemmer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme­hemmer (SNRI) können Symptome einer sexuellen Funktionsstörung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden lang anhaltende sexuelle Funktionsstörungen berichtet, bei denen die Symptome trotz der Absetzung von SSRI / SNRI bestehen blieben.

Velostad 150 mg Hartkapseln, retardiert enthält die Farbstoffe Gelborange S (E110) und Allurarot (E129), die allergische Reaktionen hervorrufen können. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Velostad 225 mg Hartkapseln, retardiert enthält den Farbstoff Azorubin (E122), der allergische Reaktionen hervorrufen kann.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Monoaminoxidase-Hemmer (MAOI)

Irreversible nicht-selektive MAOI

Venlafaxin darf nicht in Kombination mit irreversiblen nicht-selektiven MAOI angewendet werden. Eine Behandlung mit Venlafaxin darf erst mindestens 14

Tage nach Beendigung einer Behandlung mit einem irreversiblen nichtselektiven MAOI eingeleitet werden. Die Anwendung von Venlafaxin muss mindestens 7 Tage vor Beginn einer Therapie mit einem irreversiblen nichtselektiven MAOI beendet sein (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Reversibler selektiver MAO-A-Inhibitor (Moclobemid)

Aufgrund des Risikos eines Serotonin-Syndroms wird die Kombination von Venlafaxin mit einem reversiblen und selektiven MAOI, z.B. Moclobemid, nicht empfohlen. Nach einer Behandlung mit einem reversiblen MAO-Inhibitor kann vor Beginn einer Behandlung mit Venlafaxin eine Absetzperiode eingesetzt werden, die kürzer als 14 Tage ist. Es wird empfohlen, Venlafaxin mindestens 7 Tage vor Beginn einer Behandlung mit einem reversiblen MAOI abzusetzen (siehe Abschnitt 4.4).

Reversible nicht-selektive MAOI (Linezolid)

Das Antibiotikum Linezolid ist ein schwacher reversibler und nicht-selektiver MAOI und darf Patienten, die mit Venlafaxin behandelt werden, nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwere Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, bei denen ein MAOI kurz vor Beginn der Behandlung mit Venlafaxin bzw. Venlafaxin kurz vor Beginn der Behandlung mit einem MAOI abgesetzt wurde. Diese Nebenwirkungen umfassten Tremor, Myoklonus, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Hitzewallungen, Schwindelgefühl und Fieber mit Merkmalen, die dem malignen neuroleptischen Syndrom ähnelten, Krampfanfälle sowie Todesfälle.

Serotonin-Syndrom

Wie bei anderen serotonergen Wirkstoffen kann unter Behandlung mit Venlafaxin ein Serotonin-Syndrom, ein möglicherweise lebensbedrohlicher Zustand, auftreten; insbesondere bei gleichzeitiger Einnahme anderer Substanzen, die das serotonerge Neurotransmit­tersystem beeinflussen können (einschließlich Triptane, SSRI, SNRI, Lithium, Sibutramin, Johanniskraut [Hypericum perforatum ], Fentanyl und seine Analoga, Tramadol Dextromethorphan, Tapentadol, Pethidin, Methadon und Pentazocin), von Arzneimitteln, die den Serotonin-Stoffwechsel beeinträchtigen (z.B. MAOI wie Methylenblau), von Serotonin-Präkursoren (z.B. als TryptophanErgänzun­gsmittel) oder von Antipsychotika oder anderen Dopaminantagonisten (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4.).

Wenn aus klinischen Gründen eine gleichzeitige Behandlung mit Venlafaxin und einem SSRI, einem SNRI oder einem Serotoninrezeptor-Agonisten (Triptan) nötig ist, wird zu einer sorgfältigen Beobachtung des Patienten besonders zu Beginn der Behandlung und bei Dosiserhöhungen geraten. Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin und Serotonin-Präkursoren (z.B. TryptophanErgänzun­gsmittel) wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

ZNS-aktive Substanzen

Das Risiko der Anwendung von Venlafaxin in Kombination mit anderen ZNS-aktiven Substanzen wurde nicht systematisch evaluiert. Daher ist Vorsicht ratsam, wenn Venlafaxin in Kombination mit anderen ZNS-aktiven Substanzen eingenommen wird.

Ethanol

Es wurde gezeigt, dass Venlafaxin die durch Ethanol verursachte Beeinträchtigung geistiger und motorischer Fähigkeiten nicht verstärkt. Jedoch müssen wie bei allen ZNS-aktiven Substanzen die Patienten darauf hingewiesen werden, den Alkoholkonsum zu vermeiden.

Substanzen, die das QT-Intervall verlängern

Das Risiko einer QTc-Verlängerung und/oder ventrikulären Arrhythmie (z.B. TdP) ist bei der gleichzeitigen Anwendung mit anderen Substanzen, die das QTc-Intervall verlängern, erhöht. Die gleichzeitige Einnahme mit solchen Substanzen muss daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).

Dies beinhaltet folgende Arzneimittelklas­sen:

Klasse-Ia- und -III-Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Amiodaron, Sotalol, Dofetilid), manche Antipsychotika (z.B. Thioridazin), manche Makrolide (z.B. Erythromycin), manche Antihistaminika, manche Chinolon-Antibiotika (z.B. Moxifloxacin).

Diese Auflistung ist nicht vollständig. Auch die gleichzeitige Einnahme von einzelnen anderen Substanzen, die das QT-Intervall signifikant erhöhen, ist zu vermeiden.

Wirkung von Venlafaxin auf andere Arzneimittel, die von Cytochrom P450 Isoenzymen metabolisiert wer­den

In vivo Studien deuten darauf hin, dass Venlafaxin ein relativ schwacher Inhibitor von CYP2D6 ist. Venlafaxn hat in vivo CYP3A4 (Alprazolam und Carbamazepin), CYP1A2 (Caffein) und CYP2C9 (Tolbutamid) oder CYP2C19 (Diazepam) nicht inhibiert.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Venlafaxin

Ketoconazol (CYP3A4-Inhibitor)

In einer pharmakokinetischen Studie führte die Gabe von Ketoconazol bei CYP2D6-extensiven Metabolisierern (EM) bzw. -schwachen Metabolisierern (poor metabolizer = PM) zu einer erhöhten AUC von Venlafaxin (70% bzw. 21% bei Probanden mit CYP2D6 PM bzw. EM) und von O-Desmethylvenlafaxin (33% bzw. 23% bei Probanden mit CYP2D6 PM bzw. EM). Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Ketoconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin) und Venlafaxin kann die Spiegel von Venlafaxin und

O-Desmethylvenlafaxin erhöhen. Daher ist Vorsicht ratsam, wenn die Therapie eines Patienten gleichzeitig Venlafaxin und einen CYP3A4-Inhibitor umfasst.

Wirkung von Venlafaxin auf andere Arzneimittel

Lithium

Ein Serotonin-Syndrom kann bei gleichzeitiger Anwendung von Venlafaxin und Lithium auftreten (siehe Serotonin-Syndrom).

Diazepam

Venlafaxin hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Diazepam und seinem aktiven Metaboliten Desmethyldiazepam. Diazepam scheint die pharmakokinetischen Parameter von Venlafaxin oder O-Desmethylvenlafaxin nicht zu beeinflussen. Es ist unbekannt, ob eine pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Interaktion mit anderen Benzodiazepinen besteht.

Imipramin

Venlafaxin beeinflusste die Pharmakokinetik von Imipramin und 2-Hydroxyimipramin nicht. Die AUC von 2-Hydroxydesipramin war dosisabhängig um das 2,5– bis 4,5-Fache erhöht, wenn 75 mg bis 150 mg Venlafaxin täglich gegeben wurden. Imipramin beeinflusste die Pharmakokinetik von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin nicht. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt. Bei gleichzeitiger Gabe von Venlafaxin und Imipramin ist Vorsicht geboten.

Haloperidol

Eine pharmakokinetische Studie mit Haloperidol zeigte eine Abnahme der oralen Gesamtclearance um 42%, eine Zunahme der AUC um 70%, einen Anstieg von Cmax um 88%, jedoch keine Änderung der Halbwertszeit für Haloperidol. Dies ist bei gleichzeitig mit Haloperidol und Venlafaxin behandelten Patienten zu beachten. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Risperidon

Venlafaxin erhöhte die AUC von Risperidon um 50%, veränderte jedoch das pharmakokinetische Gesamtprofil des gesamten aktiven Anteils (Risperidon und 9-Hydroxyrisperidon) nicht signifikant. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Metoprolol

Die gleichzeitige Anwendung von Venlafaxin und Metoprolol bei gesunden Probanden in einer pharmakokinetischen Interaktionsstudie mit beiden Arzneimitteln führte zu einer Erhöhung der Metoprolol-Plasmakonzentration um ca. 30 – 40% bei unveränderter Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten a-Hydroxy-Metoprolol. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für Patienten mit Bluthochdruck ist nicht bekannt. Metoprolol veränderte das pharmakokinetische Profil von Venlafaxin und seinem aktiven Metaboliten O-Desmethylvenlafaxin nicht. Bei gleichzeitiger Gabe von Venlafaxin und Metoprolol ist Vorsicht geboten.

Indinavir

Eine pharmakokinetische Studie mit Indinavir zeigte eine Abnahme der AUC um 28% und eine Abnahme von Cmax um 36% für Indinavir. Indinavir beeinflusste die Pharmakokinetik von Venlafaxin und O-Desmethylvenlafaxin nicht. Die klinische Bedeutung dieser Interaktion ist nicht bekannt.

Orale Kontrazeptiva

Nach Markteinführung wurde über ungeplante Schwangerschaften bei Patientinnen berichtet, die orale Kontrazeptiva während der Behandlung mit Venlafaxin einnnahmen. Es gibt keinen eindeutigen Hinweis, dass diese Schwangerschaften auf einer Wechselwirkung mit Venlafaxin beruhen. Es wurde keine Wechselwirkun­gsstudie mit hormonellen Kontrazeptiva durchgeführt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Venlafaxin bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionsto­xizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Venlafaxin darf bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen die möglichen Risiken überwiegt.

Wie bei anderen Serotonin-Aufnahme-Inhibitoren (SSRI/SNRI) können bei Neugeborenen Absetzerscheinungen auftreten, wenn Venlafaxin bis zur oder kurz vor der Geburt angewendet wird. Manche Neugeborene, die Venlafaxin spät im dritten Trimenon exponiert waren, entwickelten Komplikationen, die eine Sondenernährung, eine Unterstützung der Atmung oder einen verlängerten Klinikaufenthalt erforderten. Solche Komplikationen können unmittelbar nach der Geburt auftreten.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Studien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit SNRI und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potenzielle Risiko für Venlafaxin nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus (Inhibition der Wiederaufnahme von Serotonin) berücksichtigt.

Folgende Symptome können bei Neugeborenen beobachtet werden, falls die

Mutter SSRI/SNRI in der späten Schwangerschaft angewendet hat: Reizbarkeit, Zittern, Muskelhypotonie, anhaltendes Schreien, Schwierigkeiten beim Saugen und Schlafen. Diese Symptome können entweder für serotonerge Effekte oder für Expositions-Symptome sprechen. In der Mehrzahl der Fälle werden diese Komplikationen unmittelbar oder innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt beobachtet.

Beobachtungsdaten weisen auf ein erhöhtes Risiko (weniger als das 2-fache) für eine postpartale Hämorrhagie infolge einer Exposition gegenüber SSRI/SNRI innerhalb des Monats vor der Geburt hin (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Stillzeit

Venlafaxin und sein aktiver Metabolit O-Desmethyl-Venlafaxin gehen in die Muttermilch über. Es liegen Post-Marketing-Berichte vor von gestillten Kleinkindern, die Schreien, Reizbarkeit und unnormales Schlafverhalten zeigten. Symptome, wie sie beim Absetzen von Venlafaxin auftreten, wurden ebenfalls nach Abstillen berichtet. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher ist die Entscheidung, ob gestillt/abgestillt oder ob die Therapie mit Venlafaxin fortgesetzt/ab­gesetzt werden soll, unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie mit Venlafaxin für die Mutter zu treffen.

Fertilität

Eine reduzierte Fruchtbarkeit wurde in einer Studie beobachtet, in der männlichen und weiblichen Ratten O-Desmethyl-Venlafaxin verabreicht wurde. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.3).

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Jedes psychoaktive Arzneimittel kann das Urteilsvermögen, das Denkvermögen und die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. Daher muss ein Patient, der Venlafaxin erhält, vor einer Einschränkung seiner Fähigkeit, ein Fahrzeug zu führen oder gefährliche Maschinen zu bedienen, gewarnt werden.

4.8 Nebenwirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die als sehr häufig (>1/10) in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Mundtrockenheit und Schwitzen (einschließlich Nachtschweiß).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen, geordnet nach Organklassen und der Häufigkeit ihres Auftretens mit abnehmender medizinischer Bedeutung innerhalb der jeweiligen Häufigkeitsgruppe, aufgeführt.

Die Häufigkeit ihres Auftretens ist definiert als: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1.000 bis <1/100), selten (>1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Organsyst em	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlic h	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Erkrankung en des Blutes und des Lymphsyst ems				Agranuloz ytose*, aplastisch e Anämie*, Panzytope nie*, Neutropen ie*	Thromboz ytopenie*
Erkrankung en des Immunsyst ems				Anaphylak tische Reaktone n*
Endokrine Erkrankung en				Syndrom der inadäquat en ADH-Sekretion (SIADH)	Prolactins piegel erhöht
Stoffwechs el- und Ernährungs störungen		Verminder ter Appetit		Hyponatri ämie*
Psychiatris che Erkrankung en	Schlaflosig keit	Verwirrthei t*, Deperson alisation*, ungewöhn liche Trauminha lte, Nervosität, Libidoabn ahme, Agitiertheit  Anorgasmi e	Manie, Hypomanie, Halluzinatio nen, Derealisatio n, Orgasmusst örungen, Bruxismus, Apathie	Delirium*		Suizidale Gedanken, suizidales Verhaltena, Aggressionb
Erkrankung en des Nervensyst ems	Kopfschm erzenc*, Schwindel gefühl, Sedierung	Akathisie*, Zittern, Parästhesi en, Dysgeusie	Synkope, Myoklonus, beeinträchti gte Balance*, beeinträchti	Malignes neurolepti sches Syndrom (MNS), Serotonin-	Tardive Dyskinesi e

			gte Koordinatio n*, Dyskinesien	Syndrom, Krampfanf älle, Dystonien
Augenerkra nkungen		Sehstörun gen, Akkommo dationsstö rungen einschließl ich verschwo mmenem Sehen, Mydriasis		Engwinkel glaukom
Erkrankung en des Ohrs und des Labyrinths		Tinnitus				Schwindel
Herzerkran kungen		Tachykard ie, Palpitation en*		Torsade de pointes*, ventrikulär e Tachykard ie*, Kammerfli mmern, QT-Verlänger ung im EKG*
Gefäßerkra nkungen		Blutdrucka nstieg, Hitzewallu ngen	Orthostatisc he Hypotonie, Hypotonie*
Erkrankung en der Atemwege, des Brustraums und Mediastinu ms		Dyspnoe*, Gähnen		Interstitiell e Pneumoni e*, pulmonale Eosinophil ie*
Erkrankung en des Gastrointes tinaltrakts	Übelkeit, Mundtrock enheit, Verstopfun g	Diarrhö*, Erbrechen	Gastrointest inale Blutung*	Pankreatiti s*

Leber- und Gallenerkra nkungen			Leberwertv eränderung en*	Hepatitis
Erkrankung en der Haut und des Unterhautz ellgewebes	Hyperhidr ose (einschließ lich Nachtschw eiß)	Ausschlag , Juckreiz	Urtikaria*, Alopezie*, kleinflächig e Hautblutung (Ekchymos e), Angioödem* , Lichtübere mpfindlichk eitsreaktion	Stevens-Johnson-Syndrom*, Erythema multiforme , toxische epidermal e Nekrolyse Erythema multiforme
Skelettmus kulatur-, Bindegewe bs- und Knochener krankungen		Muskelhyp ertonie		Rhabdom yolyse
Erkrankung en der Nieren und Harnwege		Verzögert es Wasserlas sen, Harnverha lt, Pollakisuri e	Harninkonti nenz*
Erkrankung en der Geschlecht sorgane und der Brustdrüse		Menorrha gie*, Metrorrha gie*, erektile Dysfunktio n, Ejakulatio nsstörung en				postpartale Hämorrhag ied
Allgemeine Erkrankung en und Beschwerd en am Verabreich ungsort		Fatigue, Asthenie, Schüttelfro st			Schleimha utblutunge n*
Untersuchu ngen		Gewichtsa bnahme, Gewichtsz unahme,			Verlängert e Blutungsd auer*

erhöhte Cholesteri nwerte

* Nebenwirkungen, die nach der Vermarktung auftraten

a Fälle von suizidalen Gedanken oder suizidalem Verhalten während der Therapie mit Venlafaxin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

b Siehe Abschnitt 4.4

c In gepoolten klinischen Studien war die Häufigkeit von Kopfschmerz unter Venlafaxin und unter Placebo ähnlich.

d Dieses Ereignis wurde für die therapeutische Klasse der SSRI/SNRI berichtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6)..

Absetzen der Behandlung

Das Absetzen von Venlafaxin führt, insbesondere wenn es abrupt geschieht, häufig zu Absetzreaktionen. Schwindelgefühl, Empfindungsstörun­gen (einschließlich Parästhesien), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensiver Träume), Erregtheit oder Angst, Übelkeit und/oder Erbrechen, Zittern, Schwindel, Kopfschmerzen und Grippe-Syndrom sind die am häufigsten berichteten Reaktionen. Im Allgemeinen sind diese Symptome leicht bis mäßig schwer und gehen von selbst zurück, bei einigen Patienten können sie jedoch schwerwiegend sein und länger andauern. Es wird daher geraten, wenn eine Behandlung mit Venlafaxin nicht mehr erforderlich ist, die Dosis schrittweise zu reduzieren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

Insgesamt ähnelte das Nebenwirkungsprofil von Venlafaxin (in placebokontro­llierten klinischen Studien) bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren) dem bei Erwachsenen. Wie bei Erwachsenen wurden verminderter Appetit, Gewichtsabnahme, Blutdruckanstieg und erhöhte Cholesterinwerte beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).

In pädiatrischen klinischen Studien wurde die Nebenwirkung Suizidgedanken beobachtet. Es wurde vermehrt über Feindseligkeit und, speziell bei Major Depression, über Selbstverletzung berichtet.

Insbesondere wurden die folgenden Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten beobachtet: Bauchschmerzen, Agitiertheit, Dyspepsie, kleinflächige Hautblutungen, Nasenbluten und Myalgie.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9 Überdosierung

Seit Markteinführung wurde über Überdosierung von Venlafaxin vor allem in Verbindung mit Alkohol und/oder anderen Arzneimitteln berichtet. Die am häufigsten bei Überdosierung berichteten Ereignisse umfassen Tachykardie, Änderungen des Bewusstseinsgrades (von Schläfrigkeit bis Koma), Mydriasis, Krampfanfälle und Erbrechen. Weitere berichtete Ereignisse schließen elektrokardio­graphische Veränderungen (z.B. Verlängerung der QT- und QRS-Strecke, Schenkelblock), Kammertachykardie, Bradykardie, Blutdruckabfall, Schwindel und Todesfälle ein.

In publizierten retrospektiven Studien wird berichtet, dass eine Überdosierung von Venlafaxin mit einem im Vergleich zu SSRI höheren und im Vergleich zu trizyklischen Antidepressiva niedrigeren Risiko für einen tödlichen Ausgang assoziiert sein kann. Epidemiologische Studien zeigten, dass mit Venlafaxin behandelte Patienten eine höhere Belastung mit Suizid-Risikofaktoren aufwiesen als mit SSRI behandelte Patienten. Inwieweit der Befund des erhöhten Risikos für einen tödlichen Ausgang der Toxizität von Venlafaxin bei Überdosierung bzw. irgendeinem Merkmal der mit Venlafaxin behandelten Patienten beigemessen werden kann, ist unklar. Verschreibungen von Venlafaxin müssen in der kleinsten, mit einer guten Patientenführung zu vereinbarenden Packungsgröße des Arzneimittels erfolgen, um das Risiko einer Überdosierung zu reduzieren.

Empfohlene Therapie

Empfohlen werden die allgemein üblichen unterstützenden und symptomatischen Maßnahmen; Herzrhythmus und Vitalparameter sind zu überwachen. Wenn die Gefahr einer Aspiration besteht, wird das Herbeiführen von Erbrechen nicht empfohlen. Eine Magenspülung kann angezeigt sein, wenn sie frühzeitig erfolgt, oder bei Patienten mit Intoxikationser­scheinungen. Auch durch Anwendung von Aktivkohle kann die Resorption des Wirkstoffs begrenzt werden. Forcierte Diurese, Dialyse, Hämoperfusion und Blutaustauschtran­sfusion sind wahrscheinlich ohne Nutzen. Spezifische Gegenmittel für Venlafaxin sind nicht bekannt.

5. Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Antidepressiva

ATC-Code: NO6AX16

Wirkmechanismus

Für den antidepressiven Wirkmechanismus von Venlafaxin beim Menschen wird angenommen, dass er mit einer Erhöhung der Neurotransmit­teraktivität im Zentralnervensystem assoziiert ist. Präklinische Studien zeigten, dass Venlafaxin und sein aktiver Metabolit O-Desmethyl-Venlafaxin (ODV) Inhibitoren der neuronalen Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme sind. Venlafaxin inhibiert außerdem die Dopamin-Wiederaufnahme schwach.

Venlafaxin und sein aktiver Metabolit reduzieren die ß-adrenerge Ansprechbarkeit bei Einzelgabe (Einzeldosis) und bei chronischer Gabe. Venlafaxin und ODV sind sich in Bezug auf ihre Gesamtwirkung auf die Neurotransmitter-Wiederaufnahme und die Rezeptorbindung sehr ähnlich.

Venlafaxin zeigt im Nagerhirn praktisch keine Affinität zu muskarinischen, cholinergen, H1-histaminergen oder a1-adrenergen Rezeptoren in vitro. Eine pharmakologische Aktivität an diesen Rezeptoren kann mit verschiedenen mit anderen Antidepressiva beobachteten Nebenwirkungen, z.B. anticholinergen, sedierenden und kardiovaskulären Nebenwirkungen, in Verbindung gebracht werden.

Venlafaxin weist keine inhibitorische Aktivität für Monoaminoxidase (MAOI) auf.

In-vitro -Studien zeigten, dass Venlafaxin praktisch keine Affinität zu Opiat- oder Benzodiazepin-sensitiven Rezeptoren aufweist.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Episoden einer Major Depression

Die Wirksamkeit von schnell freisetzendem Venlafaxin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression wurde in fünf randomisierten, doppelblinden placebokontro­llierten Kurzzeitstudien von vier bis sechs Wochen Dauer mit Dosen bis zu 375 mg/Tag nachgewiesen. Die Wirksamkeit von retardiertem Venlafaxin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression wurde in zwei placebokontro­llierten Kurzzeitstudien von acht bzw. zwölf Wochen Dauer und einem Dosisbereich von 75 bis 225 mg/Tag nachgewiesen.

In einer länger dauernden Studie erhielten erwachsene ambulante Patienten, welche in einer achtwöchigen offenen Studie auf retardiertes Venlafaxin (75, 150 oder 225 mg) angesprochen hatten, randomisiert die gleiche Dosis an retardiertem Venlafaxin oder Placebo und wurden über bis zu 26 Wochen hinweg auf ein Rezidiv beobachtet.

In einer zweiten Langzeitstudie wurde die Wirksamkeit von Venlafaxin zur Prävention rezidivierender depressiver Episoden über einen Zeitraum von 12 Monaten in einer placebokontro­llierten doppelblinden klinischen Studie mit erwachsenen ambulanten Patienten mit rezidivierenden Episoden einer Major Depression, die in der vorigen depressiven Episode auf eine Behandlung mit Venlafaxin (100 bis 200 mg/Tag, in zwei Teildosen am Tag) angesprochen hatten, nachgewiesen.

Generalisierte Angststörung

Die Wirksamkeit von retardiertem Venlafaxin zur Behandlung der generalisierten Angststörung wurde in zwei achtwöchigen placebocontro­llierten Studien mit fixer Dosierung (75 bis 225 mg/Tag), einer sechsmonatigen placebokontro­llierten Studie mit fixer Dosierung (75 bis 225 mg/Tag) und einer sechsmonatigen, placebokontro­llierten Studie mit flexibler Dosierung (37,5, 75 und 150 mg/Tag) an erwachsenen ambulanten Patienten nachgewiesen.

Während Belege für eine Überlegenheit über Placebo auch für die Dosis von 37,5 mg/Tag vorlagen; war diese Dosis nicht so konsistent wirksam wie die höheren Dosierungen.

Soziale Angststörung

Die Wirksamkeit von retardiertem Venlafaxin zur Behandlung der sozialen Angststörung wurde in vier doppelblinden, zwölfwöchigen, multizentrischen, placebokontro­llierten Studien im Parallelgruppen-Vergleich mit flexibler Dosierung und einer doppelblinden, sechsmonatigen, placebokontro­llierten Studie im Parallelgruppen-Vergleich mit fixer/flexibler Dosierung mit erwachsenen ambulanten Patienten nachgewiesen. Die Patienten erhielten Dosen im Bereich von 75 bis 225 mg/Tag. Es gab keine Belege für eine höhere Wirksamkeit in der Gruppe mit 150 bis 225 mg/Tag, verglichen mit der Gruppe mit 75 mg/Tag in der sechsmonatigen Studie.

Panikstörung

Die Wirksamkeit von retardiertem Venlafaxin zur Behandlung der Panikstörung wurde in zwei doppelblinden, zwölfwöchigen, multizentrischen, placebokontro­llierten Studien mit erwachsenen ambulanten Patienten mit Panikstörung mit oder ohne Agoraphobie nachgewiesen. Die Initialdosis in Studien bei Panikstörung betrug 37,5 mg/Tag über 7 Tage. Die Patienten erhielten dann fixe Dosierungen von 75 oder 150 mg/Tag in der einen Studie und 75 oder 225 mg/Tag in der anderen Studie.

Außerdem wurde die Wirksamkeit nachgewiesen in einer doppelblinden, placebokontro­llierten Langzeitstudie im Parallelgruppen-Vergleich zur Langzeitsicherheit, Wirksamkeit und Rezidivprophylaxe mit erwachsenen ambulanten Patienten, welche auf eine offene Behandlung angesprochen hatten. Die Patienten erhielten weiterhin die gleiche Dosis retardierten Venlafaxins, die sie am Ende der offenen Phase eingenommen hatten (75, 150 oder 225 mg).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Venlafaxin unterliegt einer erheblichen Metabolisierung, primär zum aktiven Metaboliten O-Desmethyl-Venlafaxin (ODV). Die durchschnittlichen Plasmahalbwer­tszeiten mit Standardabweichung betragen 5 ± 2 Stunden bei Venlafaxin bzw. 11 ± 2 Stunden bei ODV. Die Steady-State -Konzentrationen von Venlafaxin und ODV werden innerhalb von 3 Tagen nach oraler Mehrfachgabe erreicht. Venlafaxin und ODV zeigen eine lineare Kinetik im Dosisbereich von 75 mg bis 450 mg/Tag.

Resorption

Mindestens 92% des Venlafaxins werden nach Gabe oraler Einzelgaben von schnell freisetzendem Venlafaxin resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt aufgrund des präsystemischen Metabolismus bei 40% bis 45%. Nach Gabe von schnell freisetzendem Venlafaxin treten die Plasmaspitzen­konzentrationen von Venlafaxin und ODV innerhalb von 2 bzw. 3 Stunden auf. Nach Gabe von Venlafaxin-Retardkapseln werden die Plasmaspitzen­konzentrationen von Venlafaxin und ODV innerhalb von 5,5 bzw. 9 Stunden erreicht. Werden gleiche Venlafaxin-Dosen entweder als schnell freisetzende Tablette oder als Retardkapsel angewendet, sorgt retardiertes Venlafaxin für eine geringere Geschwindigkeit, aber das gleiche Ausmaß der Resorption wie die schnell freisetzende Tablette. Nahrung beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Venlafaxin oder ODV nicht.

Verteilung

Venlafaxin und ODV werden in therapeutischen Konzentrationen minimal an menschliche Plasmaproteine gebunden (zu 27% bzw. 30%). Das Verteilungsvolumen von Venlafaxin beträgt im Steady State 4,4 ± 1,6 l/kg nach intravenöser Gabe.

Biotransformation

Venlafaxin wird in der Leber extensiv metabolisiert. In-vitro – und In-vivo -Studien deuten darauf hin, dass Venlafaxin zu seinem aktiven Hauptmetaboliten ODV durch CYP2D6 verstoffwechselt wird. In-vitro – und In-vivo -Studien deuten darauf hin, dass Venlafaxin durch CYP3A4 zu einem weniger aktiven Nebenmetaboliten, N-Desmethyl-Venlafaxin, verstoffwechselt wird. In-vitro – und In-vivo -Studien zeigen, dass Venlafaxin selbst ein schwacher Inhibitor des CYP2D6 ist. Venlafaxin inhibierte CYP1A2, CYP2C9 und CYP3A4 nicht.

Elimination

Venlafaxin und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Etwa 87% einer Venlafaxin-Dosis werden innerhalb von 48 Stunden im Urin entweder als unverändertes Venlafaxin (5%), als unkonjugiertes ODV (29%), als konjugiertes ODV (26%) oder als weitere inaktive Nebenmetaboliten (27%) ausgeschieden. Die durchschnittliche Plasma-Clearance (± Standardabweichung) von Venlafaxin bzw. ODV im Steady State ist 1,3 ± 0,6 l/h/kg bzw. 0,4 ± 0,2 l/h/kg.

Besondere Patientengruppen

Alter und Geschlecht

Alter und Geschlecht haben keine signifikanten Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Venlafaxin und ODV.

Extensive/schwache CYP2D6-Metabolisierer

Die Venlafaxin-Plasmakonzentra­tionen sind bei schwachen CYP2D6-Metabolisierern höher als bei extensiven Metabolisierern. Da die Gesamtexposition (AUC) von Venlafaxin und ODV bei schwachen und extensiven Metabolisierern ähnlich ist, besteht keine Notwendigkeit für unterschiedliche Venlafaxin-Dosierungsschemata bei diesen beiden Gruppen.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Probanden mit Child-Pugh A (leichte Leberfunktion­sstörung) und Child-Pugh B (mäßige Leberfunktion­sstörung) waren die Halbwertszeiten von Venlafaxin und ODV im Vergleich zu normalen Patienten verlängert. Die orale Clearance sowohl von Venlafaxin als auch von ODV war vermindert. Es wurde eine große interindividuelle Variabilität beobachtet. Es liegen limitierte Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktion­sstörung vor (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Dialyse-Patienten war die Eliminationshal­bwertszeit von Venlafaxin im Vergleich zu normalen Probanden um etwa 180% verlängert und die Clearance um etwa 57% vermindert, während die ODV-Eliminationshal­bwertszeit um etwa 142% verlängert und die Clearance um etwa 56% vermindert war. Eine Dosisanpassung ist erforderlich bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion und bei dialysepflichtigen Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

In Studien mit Venlafaxin an Ratten und Mäusen wurden keine kanzerogenen Wirkungen beobachtet. Venlafaxin erwies sich in verschiedenen In-vitro- und In-vivo -Tests als nicht mutagen.

Tierexperimentelle Studien zur Reproduktionsto­xizität zeigten bei Ratten ein vermindertes Körpergewicht der Jungtiere, einen Anstieg der Fehlgeburten und einen Anstieg der Todesfälle bei Jungtieren während der ersten 5 Tage des Säugens. Die Ursache für diese Todesfälle ist nicht bekannt. Diese Effekte traten bei 30 mg/kg/Tag auf, dem 4-Fachen einer täglichen Venlafaxin-Dosis von 375 mg beim Menschen (auf Basis mg/kg). Die No-effect -Dosis für diese Ergebnisse betrug das 1,3-Fache der menschlichen Dosis. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Eine reduzierte Fruchtbarkeit wurde in einer Studie beobachtet, in der männliche und weibliche Ratten ODV exponiert wurden. Diese Exposition entsprach etwa dem Ein- bis Zweifachen einer Venlafaxin-Dosis von 375 mg/Tag beim Menschen. Die Bedeutung dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt.

6. Pharmazeutische Angaben

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Mikrokristalline Cellulose (E460)

Povidon

Talkum (E553b)

Hochdisperses Siliciumdioxid (E551)

Magnesiumstearat (E572)

Filmüberzug:

Ethylcellulose

Copovidon

Velostad 75 mg

Kapseloberteil:

Eisenoxid schwarz (E172)

Eisenoxid rot (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Kapselunterteil:

Eisenoxid schwarz (E172)

Eisenoxid rot (E172)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Rote Kapseldrucktinte (bestehend aus Schellack, Propylenglycol,

Ammoniaklösung, Eisenoxid (E172))

Velostad 150 mg

Kapseloberteil:

Brillantblau FCF (E133)

Allurarot (E129)

Gelborange S (E110)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Kapselunterteil:

Brillantblau FCF (E133)

Allurarot (E129)

Gelborange S (E110)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Weiße Kapseldrucktinte (bestehend aus Schellack, Propylenglycol, Natriumhydroxid, Povidon, Titandioxid (E171))

Velostad 225 mg

Kapseloberteil:

Azorubin (E122)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Kapselunterteil:

Azorubin (E122)

Titandioxid (E171)

Gelatine

Blaue Kapseldrucktinte (bestehend aus Schellack, Propylenglycol,

Ammoniaklösung, Indigokarmin (E132))

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend

6.3 Dauer der Haltbarkeit

3 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Velostad 75 mg/150 mg Hartkapseln, retardiert

10, 14, 20, 28, 30, 50 und 100 Hartkapseln, retardiert in Blisterpackungen aus PVC/ACLAR-Film und Deckfolie aus Aluminium oder Aluminiumfolie mit weißen opaken PVC/PVdC Film.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Velostad 225 mg Hartkapseln, retardiert

10, 14, 20, 30, 50 und 100 Hartkapseln, retardiert in Blisterpackungen aus Aluminiumfolie und unbedruckter OPAAluminium/PVC- oder Aluminiumfolie mit weißen opaken PVC/ACLAR-Film oder Aluminiumfolie mit weißen opaken PVC/PVdC Film.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. Inhaber der Zulassung

STADA Arzneimittel GmbH, 1190 Wien

8. Zulassungsnummern

Z.Nr. – Velostad 75 mg Hartkapseln, retardiert: 137830

Z.Nr. – Velostad 150 mg Hartkapseln, retardiert: 137831

Z.Nr. – Velostad 225 mg Hartkapseln, retardiert: 137832

9. Datum der Erteilung der Zulassung

Datum der Erteilung der Zulassung: 23.08.2017

10. Stand der Information

11/2020

Mehr Informationen über das Medikament Velostad 75 mg Hartkapseln, retardiert

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 137830
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
STADA Arzneimittel GmbH, Muthgasse 36/2, 1190 Wien, Österreich