Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Vanquoral 100 mg Weichkapseln
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Vanquoral 10 mg Weichkapseln
Vanquoral 25 mg Weichkapseln
Vanquoral 50 mg Weichkapseln
Vanquoral 100 mg Weichkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
10 mg
Jede Weichkapsel enthält 10 mg Ciclosporin.
25 mg
Jede Weichkapsel enthält 25 mg Ciclosporin.
50 mg
Jede Weichkapsel enthält 50 mg Ciclosporin.
100 mg
Jede Weichkapsel enthält 100 mg Ciclosporin.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung: 10 mg
Jede Weichkapsel enthält 15,95 mg Ethanol, 2,93 mg Sorbitol-Lösung 70 % und 43,40 mg Macrogolglycerolhydroxystearat.
25 mg
Jede Weichkapsel enthält 39,86 mg Ethanol, 4,92 mg Sorbitol-Lösung 70 % und 108,50 mg Macrogolglycerolhydroxystearat.
50 mg
Jede Weichkapsel enthält 79,75 mg Ethanol, 11,03 mg Sorbitol-Lösung 70 % und 217,0 mg Macrogolglycerolhydroxystearat.
100 mg
Jede Weichkapsel enthält 159,50 mg Ethanol, 19,06 mg Sorbitol-Lösung 70 % und 434,0 mg Macrogolglycerolhydroxystearat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Weichkapsel.
10 mg
Opake, weiße bis gebrochen weiße Weichgelatinekapseln (Oval 2, ungefähr 9,0 × 5,5 mm), die eine farblose bis leicht gelbliche ölige Flüssigkeit enthalten.
25 mg
Opake, gelbe Weichgelatinekapseln (Oval 5, ungefähr 12,2 × 7,6 mm), die eine farblose bis leicht gelbliche ölige Flüssigkeit enthalten und mit dem IVAX Sanduhr Logo „25 mg“ bedruckt sind.
50 mg
Opake, ockergelbe Weichgelatinekapseln (Oblong 11, ungefähr 20,7 × 7,8 mm), die eine farblose bis leicht gelbliche ölige Flüssigkeit enthalten und mit dem IVAX Sanduhr Logo „50 mg“ bedruckt sind.
100 mg
Opake, braune Weichgelatinekapseln (Oblong 20, ungefähr 24,7 × 9,9 mm), die eine farblose bis leicht gelbliche ölige Flüssigkeit enthalten und mit dem IVAX Sanduhr Logo „100 mg“ bedruckt sind.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Organtransplantation
Prophylaxe der Transplantatabstoßung nach Transplantation. Behandlung der zellulären Transplantatabstoßung bei Patienten, die zuvor andere Immunsuppressiva erhalten haben.Knochenmarktransplantation
Prophylaxe der Transplantatabstoßung nach allogener Knochenmarktransplantation und Stammzellentransplantation. Prophylaxe oder Behandlung der Graft-versus-Host-Krankheit (GvHK).Endogene Uveitis
Behandlung von das Sehvermögen bedrohender intermediärer oder posteriorer Uveitis nichtinfektiöser Ätiologie bei Patienten, bei denen eine konventionelle Therapie erfolglos war oder inakzeptable Nebenwirkungen verursacht hatte. Behandlung der Behcet Uveitis mit wiederholten entzündlichen Attacken auf die Retina bei Patienten ohne neurologische Manifestationen.Nephrotisches Syndrom
Therapie eines steroidabhängigen und steroidresistenten nephrotischen Syndroms aufgrund primärer glomerulärer Erkrankungen wie Nephropathie mit Minimalveränderungen, fokaler segmentaler Glomerulosklerose oder membranöser Glomerulonephritis. Vanquoral Weichkapseln können auch zur Induzierung und Aufrechterhaltung von Remissionen verwendet werden. Sie können auch zur Erhaltung einer steroidinduzierten Remission verwendet werden, um das Absetzen der Kortikosteroide zu ermöglichen.Rheumatoide Arthritis
Behandlung einer schweren Form der rheumatoiden Arthritis.Psoriasis
Behandlung schwerer Formen der Psoriasis, wenn herkömmliche Therapien ungeeignet oder unwirksam sind.Atopische Dermatitis
Vanquoral Weichkapseln sind indiziert bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis, wenn eine systemische Therapie erforderlich ist.4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die zur oralen Verabreichung angegebenen Dosisbereiche sollen nur als Richtlinien dienen.
Die Tagesdosen von Ciclosporin sollten in zwei geteilten Dosen, gleichmäßig über den Tag verteilt gegeben werden. Es wird empfohlen, Ciclosporin in einem konstanten Schema bezüglich Tageszeit und Verhältnis zu den Mahlzeiten zu verabreichen.
Vanquoral sollte nur von oder in enger Zusammenarbeit mit einem Arzt, der Erfahrung mit der Therapie mit Immunsuppressiva und/oder Organtransplantationen hat, verschrieben werden.
Organtransplantation
Die Behandlung mit Ciclosporin soll in den 12 Stunden vor der Operation mit einer Dosis in Höhe von 10–15 mg/kg, verteilt auf 2 Einnahmen, eingeleitet werden. Diese Dosis wird als Tagesdosis über 1 bis 2 Wochen nach dem Eingriff fortgesetzt und dann schrittweise entsprechend der Blutspiegel anhand eines lokalen Protokolls für Immunsuppressiva gesenkt, bis eine empfohlene Erhaltungsdosis von etwa 2 bis 6 mg/kg, verteilt auf 2 Einnahmen erreicht ist. Wird Ciclosporin zusammen mit anderen Immunsuppressiva (z.B. mit Corticosteroiden oder als Teil einer Dreifach- oder Vierfach-Produkt-Therapie) gegeben, können niedrigere Dosen (z.B. bei Einleitung der Therapie 3 bis 6 mg/kg verteilt auf 2 Einnahmen) verwendet werden.Knochenmarktransplantation
Die Anfangsdosis sollte am Tag vor der Transplantation gegeben werden. In den meisten Fällen empfiehlt sich zu diesem Zweck vorzugsweise Ciclosporin Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Die empfohlene intravenöse Dosis beträgt 3 bis 5 mg/kg/Tag. Die Infusion wird während des Zeitraums direkt nach der Transplantation bis zu 2 Wochen mit diesem Dosierungsgrad fortgesetzt, bevor eine Änderung zur oralen Erhaltungstherapie mit Ciclosporin bei Tagesdosen von etwa 12,5 mg/kg, verabreicht in 2 geteilten Dosen, durchgeführt wird. Die Erhaltungstherapie sollte über mindestens 3 Monate (und vorzugsweise 6 Monate) fortgesetzt werden, bevor die Dosis schrittweise auf Null ein Jahr nach der Transplantation reduziert wird. Wird Ciclosporin zur Einleitung der Therapie eingesetzt, beträgt die empfohlene Tagesdosis 12,5 bis 15 mg/kg, verteilt auf 2 Einnahmen, mit Beginn am Tag vor der Transplantation. Bei Vorliegen von gastrointestinalen Störungen können höhere Dosen von Ciclosporin oder die Anwendung einer intravenösen Ciclosporintherapie notwendig sein, die die Resorption vermindern können. Bei manchen Patienten kommt es nach Absetzen von Ciclosporin zur GvHD, üblicherweise reagieren sie jedoch günstig auf das erneute Einleiten der Therapie. In solchen Fällen soll eine orale Initialdosis von 10 bis 12,5 mg/kg gegeben werden, gefolgt von täglichen oralen Verabreichungen der Erhaltungsdosis, die sich zuvor als zielführend erwiesen hatte. Zur Anwendung einer leichten, chronischen GvHD sollen niedrige Dosen von Ciclosporin angewendet werden.Bei der Anwendung von Ciclosporin bei jeglicher der nicht-transplantationsbezogenen Anwendungen sind die folgenden allgemeinen Regeln zu befolgen:
Vor der Einleitung der Behandlung sollte ein repräsentativer Ausgangswert der Nierenfunktion durch mindestens zwei Messungen ermittelt werden. Die durch die MDRD Formel geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) kann zur Schätzung der Nierenfunktion bei Erwachsenen verwendet werden und eine geeignete Formel sollte zur Schätzung der eGFR bei pädiatrischen Patienten verwendet werden. Da Ciclosporin die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, ist es notwendig, die Nierenfunktion häufig zu bestimmen. Wenn bei mehr als einer Messung die eGFR um mehr als 25 % unter den Ausgangswert sinkt, ist die Dosis von Ciclosporin um 25 bis 50 % zu reduzieren. Wenn die Abnahme der eGFR vom Ausgangswert 35 % übersteigt, sollte eine weitere Dosisreduktion von Ciclosporin in Betracht gezogen werden. Diese Empfehlungen treffen sogar zu, wenn die Werte des Patienten noch innerhalb des normalen Bereichs der Laborwerte liegen. Wenn eine Dosisreduktion die eGFR innerhalb eines Monats nicht erfolgreich verbessert, sollte die Behandlung mit Ciclosporin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Regelmäßige Überwachungen des Blutdrucks sind erforderlich. Die Bestimmung der Bilirubinwerte und der Parameter, die die Leberfunktion anzeigen, ist vor Beginn der Therapie erforderlich und eine engmaschige Überwachung während der Behandlung wird empfohlen. Zu Bestimmungen der Serumwerte von Lipiden, Kalium, Magnesium und Harnsäure wird vor der Behandlung und periodisch während der Behandlung geraten. Eine gelegentliche Überwachung der Blutwerte von Ciclosporin kann bei nichttransplantationsbezogenen Anwendungen relevant sein, z.B. wenn Ciclosporin gleichzeitig mit Substanzen verabreicht wird, die die Pharmakokinetik von Ciclosporin beeinflussen können, oder im Fall einer ungewöhnlichen klinischen Antwort (z.B. Fehlen der Wirksamkeit oder erhöhte Arzneimittelunverträglichkeit wie Nierenfunktionsstörung). Der normale Verabreichungsweg ist durch Einnahme über den Mund. Bei Anwendung des Konzentrates zur Herstellung einer Infusionslösung ist sorgfältig darauf zu achten, dass eine adäquate, der oralen Dosis entsprechende, intravenöse Dosis verabreicht wird. Die Konsultation eines Arztes mit Erfahrung in der Anwendung von Ciclosporin wird empfohlen. Außer bei Patienten mit das Sehvermögen bedrohender endogener Uveitis und bei Kindern mit nephrotischem Syndrom darf die Tagesgesamtdosis niemals 5 mg/kg übersteigen. Zur Erhaltungstherapie sollten die geringste wirksame Dosis und die gut verträgliche Dosis individuell bestimmt werden. Bei Patienten, bei denen innerhalb einer gegebenen Zeit (spezifische Informationen siehe weiter unten) keine adäquate Antwort erreicht wird oder die effektive Dosis nicht mit den etablierten Sicherheitsrichtlinien kompatibel ist, sollte die Behandlung mit Ciclosporin abgesetzt werden.Endogene Uveitis
Zur Induktion einer Remission werden anfänglich 5 mg/kg/Tag oral verabreicht in 2 geteilten Dosen empfohlen, bis die Remission der aktiven Uveitis und eine Verbesserung der Sehgenauigkeit erreicht sind. In hartnäckigen Fällen kann die Dosis für einen begrenzten Zeitraum bis zu 7 mg/kg/Tag erhöht werden. Um eine anfängliche Remission zu erreichen oder um entzündlichen okularen Attacken entgegenzuwirken kann eine Behandlung mit systemischen Corticosteroiden bei Tagesdosen von 0,2 bis 0,6 mg/kg Prednison oder einem Äquivalent zusätzlich angewendet werden, wenn Ciclosporin alleine die Situation nicht ausreichend kontrolliert. Nach 3 Monaten kann die Dosis des Corticosteroids auf die niedrigste wirksame Dosis verringert werden. Zur Erhaltungstherapie sollte die Dosis langsam auf die niedrigste wirksame Dosis reduziert werden. Während der Remissionsphase sollte diese Dosis 5 mg/kg/Tag nicht übersteigen. Infektiöse Ursachen einer Uveitis sind auszuschließen, bevor ein Immunsuppressivum angewendet werden kann.Nephrotisches Syndrom
Zur Einleitung einer Remission wird die empfohlene Tagesdosis auf 2 Einnahmen verteilt. Wenn die Nierenfunktion (außer bei Proteinurie) normal ist, beträgt die empfohlene Tagesdosis wie folgt:o Erwachsene: 5 mg/kg
o Kinder: 6 mg/kg
Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion sollte die Anfangsdosis 2,5 mg/kg/Tag nicht überschreiten. Die Kombination von Ciclosporin mit geringen Dosen eines oral verabreichten Corticosteroids wird empfohlen, wenn die Wirkung von Ciclosporin alleine nicht zufriedenstellend ist, insbesondere bei steroidresistenten Patienten. Die Zeit bis zur Verbesserung variiert von 3 bis 6 Monaten, abhängig von der Art der Glomerulopathie. Wenn nach dieser Zeit keine Verbesserung beobachtet wurde, sollte die Therapie mit Ciclosporin abgesetzt werden. Es ist notwendig, die Dosierungen individuell entsprechend der Wirksamkeit (Proteinurie) und Sicherheit anzupassen, sie soll jedoch 5 mg/kg/Tag bei Erwachsenen und 6 mg/kg/Tag bei Kindern nicht überschreiten. Für die Erhaltungstherapie soll die Dosis langsam auf die niedrigste therapeutisch wirksame Dosis gesenkt werden.Rheumatoide Arthritis
In den ersten 6 Wochen der Behandlung beträgt die empfohlene Dosis 3 mg/kg/Tag oral verabreicht, verteilt auf 2 Einnahmen. Wenn die Wirkung nicht ausreichend ist, kann – soweit die Verträglichkeit erlaubt – die Tagesdosis dann schrittweise erhöht werden, sollte jedoch 5 mg/kg nicht übersteigen. Um eine vollständige Wirksamkeit zu erzielen, kann die Therapie mit Ciclosporin bis zu 12 Wochen erforderlich sein. Für die Erhaltungstherapie muss die Dosierung individuell auf die niedrigste wirksame Dosis entsprechend der Verträglichkeit titriert werden. Ciclosporin kann in Kombination mit niedrig dosierten Corticosteroiden und/oder nichtsteroidalen Analgetika/Antirheumatika (NSAR) gegeben werden (siehe Abschnitt 4.4). Ciclosporin kann bei Patienten, die eine unzureichende Antwort auf Methotrexat alleine zeigen, auch mit niedrig dosierten wöchentlichen Gaben von Methotrexat kombiniert werden, und zwar anfänglich durch Anwendung von 2,5 mg/kg Ciclosporin in 2 geteilten Tagesdosen, mit der Option, die Dosis nach Verträglichkeit zu erhöhen.Psoriasis
Die Behandlung mit Ciclosporin soll durch Ärzte mit Erfahrung in Diagnose und Behandlung von Psoriasis eingeleitet werden. Aufgrund der Variabilität dieser Erkrankung muss die Behandlung individualisiert werden. Zur Einleitung einer Remission beträgt die empfohlene orale Anfangsdosis 2,5 mg/kg/Tag verteilt auf 2 Einnahmen. Kommt es nach 1 Monat nicht zu einer Besserung, kann die Tagesdosis schrittweise auf maximal 5 mg/kg gesteigert werden. Die Behandlung sollte abgesetzt werden bei Patienten bei denen innerhalb von 6 Wochen Behandlung mit 5 mg/kg/Tag kein ausreichendes Ansprechen der Psoriasis-Läsionen erreicht werden kann oder bei denen die klinisch wirksame Dosis nicht den etablierten Sicherheitsrichtlinien entspricht (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, bei denen eine rasche Besserung des Zustandes notwendig ist, sind Anfangsdosen von 5 mg/kg/Tag gerechtfertigt. So bald eine zufriedenstellende Wirkung erzielt ist, kann die Behandlung mit Ciclosporin abgesetzt und ein nachfolgendes Rezidiv mit Wiederaufnahme der Behandlung mit Ciclosporin bei der zuvor verwendeten, klinisch wirksamen Dosis kontrolliert werden. Bei einigen Patienten kann eine kontinuierliche Erhaltungstherapie notwendig sein. Für die Erhaltungstherapie müssen die Dosen individuell auf die niedrigste wirksame Dosis gesenkt werden und sollten 5 mg/kg/Tag nicht überschreiten.Atopische Dermatitis
Die Behandlung mit Ciclosporin soll durch Ärzte mit Erfahrung in Diagnose und Behandlung von atopischer Dermatitis eingeleitet werden. Aufgrund der Variabilität dieser Erkrankung muss die Behandlung individualisiert werden. Der empfohlene Dosisbereich beträgt 2,5 bis 5 mg/kg/Tag verteilt auf 2 Oraldosen. Kommt es unter einer Anfangsdosis von 2,5 mg/kg/Tag innerhalb von 2 Wochen nicht zu einem zufriedenstellenden Ergebnis, kann die Tagesdosis rasch auf maximal 5 mg/kg erhöht werden. In sehr schweren Fällen ist eine rasche und adäquate Kontrolle der Erkrankung durch eine Anfangsdosis von 5 mg/kg/Tag wahrscheinlicher. Wird eine zufriedenstellende Wirkung erzielt, sollte die Dosis schrittweise gesenkt und wenn möglich die Behandlung mit Ciclosporin abgesetzt werden. Ein nachfolgendes Rezidiv kann mit einer weiteren Behandlung mit Ciclosporin kontrolliert werden. Obwohl ein 8-Wochen dauernder Verlauf der Therapie unzureichend sein kann, um ein Abheilung zu erzielen, wurde gezeigt, dass eine Therapie von bis zu 1 Jahr wirksam ist und gut vertragen wird, vorausgesetzt, die Richtlinien zur Überwachung werden befolgt.Umstellung von oral verabreichtem Ciclosporin zu oral verabreichter Ciclosporin-Mikroemulsion
Die verfügbaren Daten zeigen an, dass nach einer 1:1 Umstellung von Ciclosporin zu CiclosporinMikroemulsion die Talkonzentrationen im gesamten Blut vergleichbar sind. Bei vielen Patienten können jedoch höhere Spitzenkonzentrationen (Cmax) und erhöhte Expositionen zum Wirkstoff (AUC) auftreten. Bei einem kleinen Prozentanteil der Patienten sind diese Veränderungen stärker ausgeprägt und können von klinischer Relevanz sein. Zusätzlich ist die Resorption von Ciclosporin bei der Ciclosporin-Mikroemulsion weniger variabel und die Korrelation zwischen Talkonzentrationen von Ciclosporin und Exposition (bezogen auf die AUC) ist stärker bei Ciclosporin.
Da die Umstellung von Ciclosporin auf die Ciclosporin-Mikroemulsion in einer erhöhten Exposition zu Ciclosporin resultieren kann, müssen die folgenden Regeln eingehalten werden:
Bei Patienten mit Transplantaten sollte die Behandlung mit der Ciclosporin-Mikroemulsion mit der gleichen Tagesdosis begonnen werden, die zuvor für Ciclosporin verwendet wurde. die Talkonzentrationen Ciclosporin im gesamten Blut sollten anfänglich innerhalb von 4 bis 7 Tagen nach der Umstellung auf die Ciclosporin-Mikroemulsion überwacht werden. Zusätzlich müssen die klinischen Sicherheitsparameter wie Nierenfunktion und Blutdruck während der ersten 2 Monate nach der Umstellung überwacht werden. Wenn die Talkonzentrationen von Ciclosporin jenseits des therapeutischen Bereichs sind und/oder eine Verschlechterung der klinischen Sicherheitsparameter auftritt, muss die Dosis entsprechend angepasst werden.
Bei Patienten, die aufgrund nicht-transplantatbezogener Indikationen behandelt werden, sollte mit der Ciclosporin-Mikroemulsion bei der gleichen Tagesdosis begonnen werden, die bei Ciclosporin verwendet wurde. Zwei, 4 und 8 Wochen nach der Umstellung sind Nierenfunktion und Blutdruck zu überwachen. Wenn der Blutdruck signifikant die Werte vor der Umstellung übersteigt oder wenn die eGFR bei mehr als einer Messung um mehr als 25 % unter den vor der Therapie mit Ciclosporin gemessenen Wert sinkt, muss die Dosis verringert werden (siehe auch „Weitere Vorsichtsmaßnahmen bei nicht-transplantationsbezogenen Indikationen“ in Abschnitt 4.4). Im Fall einer unerwarteten Toxizität oder Unwirksamkeit von Ciclosporin sollten auch die Talkonzentrationen im Blut überwacht werden.
Umstellung zwischen oral verabreichten Ciclosporin-Formulierungen
Die Umstellung von der oral verabreichten Ciclosporin-Formulierung auf eine andere sollte unter ärztlicher Überwachung, einschließlich Überwachung der Blutwerte von Ciclosporin für Transplantationspatienten durchgeführt werden.
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit Einschränkung der NierenfunktionAlle Indikationen
Ciclosporin wird minimal über die Nieren ausgeschieden und seine Pharmakokinetik wird nicht extensiv durch eine Einschränkung der Nierenfunktion beeinflusst (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund seines nephrotoxischen Potenzials (siehe Abschnitt 4.8) wird jedoch eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Nicht transplantationsbezogene Indikationen
Mit der Ausnahme von Patienten, die gegen das nephrotische Syndrom behandelt werden, sollten Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion Ciclosporin nicht erhalten (siehe „Weitere Vorsichtsmaßnahmen bei nicht-transplantationsbezogenen Indikationen“ in Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom und mit beeinträchtigter Nierenfunktion darf die Anfangdosis 2,5 mg/kg/Tag nicht übersteigen.
Patienten mit Einschränkung der LeberfunktionCiclosporin wird extensiv über die Leber verstoffwechselt. Eine annähernde 2– bis 3-fache Zunahme der Exposition zu Ciclosporin kann bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion beobachtet werden. Eine Dosisreduktion kann bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion notwendig sein, um die Blutwerte innerhalb des empfohlenen Zielbereichs zuhalten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2), und es wird empfohlen, dass die Blutwerte von Ciclosporin überwacht werden, bis stabile Werte erreicht sind.
Kinder und JugendlicheKlinische Studien haben Kinder im Alter von 1 Jahr einbezogen. In mehreren Studien benötigten und vertrugen pädiatrische Patienten höhere Dosen von Ciclosporin pro kg Körpergewicht als diejenigen, die bei Erwachsenen angewendet werden.
Die Anwendung von Ciclosporin bei Kindern aufgrund von anderen nicht-transplantationsbezogenen Indikationen als dem nephrotischen Syndrom können nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Ältere Patienten (im Alter von 65 Jahren und darüber)Die Erfahrungen mit Ciclosporin bei älteren Patienten sind begrenzt.
In klinischen Studien über orales Ciclosporin zur rheumatoiden Arthritis entwickelten Patienten im Alter von 65 Jahren und älter nach 3 bis 4 Monaten der Therapie wahrscheinlicher eine systolische Hypertonie unter der Therapie und zeigten wahrscheinlicher Anstiege des Serum-Creatinins > 50 % über den Ausgangswerten.
Eine Dosisselektion für einen älteren Patienten muss mit Vorsicht erfolgen, üblicherweise durch Beginn der Behandlung am unteren Ende des Dosisbereichs, so dass die größere Häufigkeit verminderter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und gleichzeitig vorhandener Erkrankungen oder Medikationen und der erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Infektionen berücksichtigt wird.
Zum Einnehmen
Die Weichkapseln sollten unzerkaut geschluckt werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Kombination mit Produkten, die Hypericum perforatum (Johanniskraut) enthalten (siehe Abschnitt 4.5). Dies kann zu einem Wirkverlust führen (siehe Abschnitt 4.5).
Kombination von Arzneimitteln, die Substrate für das Multidrug-Efflux-Transporter-P-Glycoprotein oder für das Organische Anionen-Transporter-Protein (OATP) sind und für die erhöhte Plasmakonzentrationen in Zusammenhang mit ernsten und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen stehen, wie z.B. Bosentan, Dabigatranetexilat und Aliskiren (siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Medizinische Überwachung
Ciclosporin sollte nur von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der immunsuppressiven Therapie haben und eine angemessene Anschlussversorgung mit regelmäßiger Gesamtuntersuchung, Blutdruckmessung und Kontrolle von Sicherheits-Laborparametern gewährleisten können. Transplantationspatienten, die dieses Arzneimittel erhalten, sollten in Einrichtungen versorgt werden, die über eine angemessene Laborausstattung und unterstützende medizinische Ressourcen verfügen. Der für die Erhaltungstherapie verantwortliche Arzt sollte die vollständigen Informationen über die Anschlussbehandlung des Patienten erhalten.
Lymphome und andere maligne Erkrankungen
Wie andere Immunsuppressiva erhöht Ciclosporin das Risiko der Entwicklung von Lymphomen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere der Haut. Das erhöhte Risiko steht offensichtlich eher in Bezug zu Grad und Dauer der Immunsuppression als zur Anwendung spezifischer Substanzen.
Ein Behandlungsschema, dass mehrere Immunsuppressiva (einschließlich Ciclosporin) enthält, sollte daher mit Vorsicht verwendet werden, da dieses zu lymphoproliferativen Störungen und Organtumoren führen kann, von denen einige mit tödlichem Ausgang berichtet wurden.
Aus Sicht auf das potentielle Risiko einer malignen Hauterkrankung sollten Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, insbesondere solche, die gegen Psoriasis oder atopische Dermatitis behandelt werden, gewarnt werden, eine übermäßige Exposition zu Sonnenlicht zu vermeiden. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Ultraviolett B Strahlenbehandlung oder PUVA Photochemotherapie erhalten.
Infektionen
Wie andere Immunsuppressiva prädisponiert Ciclosporin die Patienten für die Entwicklung einer Vielzahl von Bakterien-, Pilz- und Virusinfektionen, oft mit opportunistischen Pathogenen. Eine Aktivierung einer latenten Polyomavirusinfektion, die zu einer mit Polyomaviren in Zusammenhang stehenden Nephropathie (PVAN) führt, insbesondere zu einer BK-Virus-Nephropathie (BKVN), oder zu JC-Virus-assoziierter progressiver multifokaler Leuko-Enzephalopathie (PML), wurde bei Patienten, die Ciclosporin erhalten, beobachtet. Diese Erkrankungen stehen oft in Verbindung mit einer hohen gesamten immunsuppressiven Last und sollten in der Differenzialdiagnose bei immunsuppressiven Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder neurologischen Symptomen beachtet werden. Fälle von ernstem Verlauf und/oder tödlichem Ausgang wurden berichtet. Effektive präventive und therapeutische Strategien sollten erstellt werden, insbesondere bei Patienten, die mit langfristiger immunsuppressiver Mehrfachtherapie behandelt werden.
Renale Toxizität
Eine häufige und möglicherweise ernste Komplikation, ein Anstieg des Serum-Creatinins und ein Anstieg des Serum-Harnstoffs, können während der Therapie mit Ciclosporin auftreten. Diese funktionellen Veränderungen sind dosisabhängig und anfänglich reversibel, sprechen üblicherweise auf die Dosisreduktion an. Während einer Langzeitbehandlung können manche Patienten strukturelle Veränderungen der Nieren (z.B. interstitielle Fibrose) entwickeln, die bei Patienten mit Nierentransplantaten von Veränderungen aufgrund chronischer Abstoßungsreaktionen unterschieden werden müssen. Eine häufige Überwachung der Nierenfunktion anhand der lokalen Richtlinien für die jeweilige Indikation ist daher erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Hepatotoxizität
Ciclosporin kann auch dosisabhängige, reversible Anstiege des Serum-Bilirubins und der Leberenzymwerte verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es gab angeforderte und spontane Berichte von Hepatotoxizität und Leberschädigung, einschließlich Cholestase, Ikterus, Hepatitis und Leberinsuffizienz bei Patienten, die mit Ciclosporin behandelt wurden. Die meisten Berichte inkludierten Patienten mit signifikanten Co-Morbiditäten, Grunderkrankungen und anderen beeinflussenden Faktoren, einschließlich Komplikationen durch Infektionen und gleichzeitiger
Medikationen mit hepatotoxischem Potenzial. In manchen Fällen, hauptsächlich bei Transplantationspatienten, wurde ein tödlicher Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine engmaschige Überwachung der Parameter der Leberfunktion ist erforderlich und abnorme Werte können eine Dosisreduktion notwendig machen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Ältere Patienten (im Alter von 65 Jahren und darüber)
Bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion besonders aufmerksam überwacht werden.
Überwachung der Ciclosporinwerte (siehe Abschnitt 4.2)
Wenn Ciclosporin bei Transplantationspatienten angewendet wird, ist die Routineüberwachung der Blutwerte von Ciclosporin eine wichtige Sicherheitsmaßnahme. Zur Überwachung der Ciclosporinwerte im Gesamtblut werden spezifische monoklonale Antikörper (Messung der Ausgangsverbindung) bevorzugt; die Methode der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (Highperformance Liquid Chromatography; HPLC), die auch die Ausgangsverbindung bestimmt, kann ebenfalls verwendet werden. Wenn Plasma oder Serum verwendet wird, sollte einem Standardseparationsprotokoll (Zeit und Temperatur) gefolgt werden. Zur anfänglichen Überwachung von Patienten mit Lebertransplantationen sollten entweder spezifische monoklonale Antiköper verwendet werden oder parallele Messungen, die sowohl spezifische monoklonale Antikörper als auch nicht-spezifische monoklonale Antikörper verwenden, durchgeführt werden, um eine Dosierung sicherzustellen, die eine adäquate Immunsupression ergibt.
Bei Patienten mit nicht-transplantationsbezogenen Indikationen wird eine gelegentliche Überwachung der Blutwerte von Ciclosporin empfohlen, z.B. wenn Ciclosporin gleichzeitig mit Substanzen angewendet wird, die die Pharmakokinetik von Ciclosporin beeinflussen können, oder im Fall eines ungewöhnlichen klinischen Ansprechens auf die Behandlung (z.B. Fehlen von Wirksamkeit oder erhöhte Arzneimitteltoleranz wie bei Nierenfunktionsstörung).
Es muss beachtet werden, dass die Ciclosporinkonzentration in Blut, Plasma oder Serum nur einer der vielen Faktoren ist, die den klinischen Zustand des Patienten ergeben. Die Ergebnisse sollten daher nur als Richtlinie für die Dosierung in Bezug zu anderen klinischen Parametern und Laborparametern dienen.
Hypertonie
Eine regelmäßige Überwachung des Blutdrucks ist während der Therapie mit Ciclosporin erforderlich. Wenn sich eine Hypertonie entwickelt, muss eine geeignete antihypertensive Behandlung eingeleitet werden. Vorzuziehen ist eine antihypertensive Substanz, die nicht mit der Pharmakokinetik von Ciclosporin in Wechselwirkung tritt, z.B. Isradipin (siehe Abschnitt 4.5).
Erhöhte Blutfettwerte
Da berichtet wurde, dass Ciclosporin eine reversible leichte Zunahme der Lipide im Blut induziert, ist es ratsam, vor der Behandlung und nach dem ersten Monat der Therapie Lipidbestimmungen durchzuführen. Im Fall von erhöhten Lipidwerten sollten eine diätetische Fettreduktion, und nach Möglichkeit eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
Hyperkaliämie
Ciclosporin erhöht das Risiko für eine Hyperkaliämie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung. Vorsicht ist auch geboten, wenn Ciclosporin gleichzeitig mit kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. kaliumsparende Diuretika, Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE)-Hemmer, Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten) oder kaliumhältigen Arzneimitteln verabreicht wird, als auch bei Patienten unter kaliumreicher Diät. Eine Kontrolle der Kaliumwerte ist in diesen Situationen ratsam.
Hypomagnesiämie
Ciclosporin verstärkt die Clearance von Magnesium. Dies kann zu symptomatischer Hypomagnesiämie führen, insbesondere in der Peritransplantationsphase. Daher wird eine Kontrolle der Magnesiumwerte in der Peritransplantationsphase empfohlen, insbesondere bei Vorliegen von neurologischen Symptomen/Anzeichen. Wenn als notwendig erachtet, sollte ein MagnesiumErgänzungsmittel verabreicht werden.
Hyperurikämie
Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit Hyperurikämie.
Lebendimpfstoffe
Während der Behandlung mit Ciclosporin kann eine Impfung weniger effektiv sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).
Wechselwirkungen
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ciclosporin mit Arzneimitteln, die die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin durch Induktion von CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein erheblich erhöhen oder senken (siehe Abschnitt 4.5).
Zu Beginn einer Behandlung mit Ciclosporin zusammen mit Wirkstoffen, die die Ciclosporinwerte erhöhen oder eine nephrotoxische Synergie aufweisen, sind die Patienten auf renale Toxizität zu überwachen (siehe Abschnitt 4.5).
Eine gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Tacrolimus ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).
Ciclosporin ist ein Inhibitor von CYP3A4, dem Multidrug-Efflux-Transporter-P-Glycoprotein und dem Organischen Anionen-Transporter-Protein (OATP), und es kann die Plasmawerte der Co-Medikationen erhöhen, die Substrate dieser Enzyme und/oder Transporter sind. Vorsicht ist geboten während der gleichzeitigen Verabreichung von Ciclosporin mit solchen Arzneimitteln oder es sollte die gleichzeitige Anwendung vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Ciclosporin erhöht die Exposition zu HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (Statinen). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ciclosporin sollte die Dosis des Statins reduziert werden und es sollte die gleichzeitige Anwendung bestimmter Statine entsprechend der zu diesen angeführten Empfehlungen vermieden werden. Eine Therapie mit Statinen muss bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Myopathie oder bei denjenigen mit Risikofaktoren, die für eine schwere Nierenschädigung einschließlich Niereninsuffizienz und sekundärer Rhabdomyolyse prädisponieren, temporär ausgesetzt oder gänzlich abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Nach einer gleichzeitigen Verabreichung von Ciclosporin und Lercanidipin, war die AUC von Lercanidipin um das Dreifache erhöht und die AUC von Ciclosporin um 21 % vergrößert. Daher ist die gleichzeitige Kombination von Ciclosporin und Lercanidipin zu vermeiden. Die Verabreichung von Ciclosporin 3 Stunden nach Lercanidipin ergab keine Veränderung der AUC von Lercanidipin, jedoch war die AUC von Ciclosporin AUC um 27 % vergrößert. Diese Kombination sollte daher mit Vorsicht mit einem Zeitabstand von mindestens 3 Stunden verabreicht werden.
Weitere Vorsichtsmaßnahmen bei nicht-transplantationsbezogenen Indikationen
Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (außer bei nephrotischem Syndrom mit einem zulässigen Ausmaß der Nierenbeeinträchtigung), unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierten Infektionen oder anderen malignen Erkrankungen dürfen kein Ciclosporin erhalten.
Vor Einleitung der Behandlung ist durch mindestens zwei Messungen der eGFR eine repräsentative Bestimmung der Ausgangswerte der Nierenfunktion zu bestimmen. Die Nierenfunktion muss während der Therapie häufig bestimmt werden, um eine Dosisanpassung zu ermöglichen (siehe Abschnitt 4.2).
Weitere Vorsichtsmaßnahmen bei endogener Uveitis
Ciclosporin sollte bei Patienten mit neurologischem Behcet’s Syndrom mit Vorsicht verabreicht werden. Der neurologische Zustand dieser Patienten muss sorgfältig überwacht werden.
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ciclosporin bei Kindern mit endogener Uveitis.
Weitere Vorsichtsmaßnahmen beim nephrotischen Syndrom
Patienten mit abnormen Ausgangswerten der Nierenfunktion sollten anfänglich mit 2,5 mg/kg/Tag behandelt werden und müssen sehr sorgfältig überwacht werden.
Bei manchen Patienten kann es schwierig sein, eine durch Ciclosporin induzierte Nierenfunktionsstörung zu erkennen, aufgrund von Veränderungen der Nierenfunktion bezogen zum nephrotischen Syndrom selbst. Dies erklärt, warum in seltenen Fällen mit Ciclosporin assoziierte strukturelle Nierenveränderungen ohne Erhöhung des Serum-Creatinins beobachtet wurden. Eine Nierenbiopsie sollte bei Patienten mit steroidabhängiger Nephropathie mit Minimalveränderungen in Betracht gezogen werden, bei denen eine Therapie mit Ciclosporin über mehr als 1 Jahr aufrechterhalten wurde.
Bei Patienten mit nephrotischem Syndrom, die mit Immunsuppressiva (einschließlich Ciclosporin) behandelt wurden, wurden gelegentlich Fälle von malignen Tumoren (einschließlich Hodgkin-Lymphom) gemeldet.
Weitere Vorsichtsmaßnahmen bei rheumatoider Arthritis
Nach 6 Monaten Therapie ist es erforderlich, die Nierenfunktion alle 4 bis 8 Wochen abhängig von der Stabilität der Erkrankung, ihrer Co-Medikation und der gleichzeitig auftretenden Erkrankungen zu bestimmen. Häufigere Überprüfungen sind notwendig, wenn die Dosis von Ciclosporin erhöht wird oder eine gleichzeitige Behandlung mit NSAR eingeleitet wird oder deren Dosis erhöht wird. Ein Absetzen von Ciclosporin kann auch notwendig werden, wenn eine sich während der Behandlung entwickelnde Hypertonie nicht durch eine geeignete Therapie kontrolliert werden kann.
Wie bei anderen langfristigen Behandlungen mit Immunsuppressiva muss ein erhöhtes Risiko von lymphoproliferativen Erkrankungen beachtet werden. Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Ciclosporin in Kombination mit Methotrexat angewendet wird, aufgrund einer nephrotoxischen Synergie.
Weitere Vorsichtsmaßnahmen bei Psoriasis
Das Absetzen der Behandlung mit Ciclosporin wird empfohlen, wenn ein während der Behandlung auftretender Bluthochdruck nicht mit einer geeigneten Therapie kontrolliert werden kann.
Ältere Patienten sollten nur behandelt werden, wenn die Psoriasis sie behindert, und ihre Nierenfunktion sollte sorgfältig überwacht werden.
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ciclosporin bei Kindern mit Psoriasis vor.
Bei Patienten mit Psoriasis, die mit Ciclosporin behandelt werden, wie bei denjenigen unter konventioneller immunsuppressiver Therapie, wurde die Entwicklung von malignen Erkrankungen (insbesondere der Haut) berichtet. Hautläsionen, die nicht typisch für Psoriasis sind, jedoch den Verdacht auf maligne oder prä-maligne Erkrankungen verstärken, sollten vor der Behandlung mit Ciclosporin durch eine Biopsie untersucht werden. Patienten mit malignen oder prä-malignen Hautveränderungen sollten nur nach angemessener Behandlung dieser Läsionen mit Ciclosporin behandelt werden und nur, wenn keine alternative Behandlung zur Verfügung steht.
Bei einer geringen Zahl von Psoriasis-Patienten kam es unter Behandlung mit Ciclosporin zu lymphoproliferativen Störungen. Diese waren nach einem sofortigen Absetzen der Behandlung reversibel.
Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, sollten keine gleichzeitige Bestrahlung mit Ultraviolett B (UVB-Bestrahlung) und keine PUVA-Photochemotherapie erhalten.
Weitere Vorsichtsmaßnahmen bei atopischer Dermatitis
Ein Absetzen der Behandlung mit Ciclosporin wird empfohlen, wenn ein während der Behandlung auftretender Bluthochdruck mit keiner geeigneten blutdrucksenkenden Therapie kontrolliert werden kann.
Die Erfahrungen mit der Behandlung mit Ciclosporin bei Kindern mit atopischer Dermatitis sind begrenzt.
Ältere Patienten sollten nur behandelt werden, wenn die atopische Dermatitis sie behindert, und ihre Nierenfunktion sollte mit besonderer Sorgfalt überwacht werden.
Eine gutartige Lymphadenopathie tritt häufig in Verbindung mit einem Schub einer atopischen Dermatitis auf und lässt stets spontan oder bei einer allgemeinen Besserung der Erkrankung nach.
Eine Lymphadenopathie, die in Verbindung mit einer Behandlung mit Ciclosporin auftritt, sollte regelmäßig überwacht werden.
Eine Lymphadenopathie, die trotz Besserung der Erkrankung weiter besteht, sollte zur Vorsichtsmaßnahme durch eine Biopsie untersucht werden, um ein Lymphom auszuschließen.
Eine aktive Herpes simplex -Infektion sollte vor Beginn der Einleitung der Behandlung mit Ciclosporin abgeklungen sein, ist jedoch nicht notwendigerweise ein Grund für das Absetzen der Behandlung mit Ciclosporin, wenn sie während der Behandlung auftritt, außer es handelt sich um eine schwere Infektion.
Hautinfektionen mit Staphylococcus aureus sind keine absolute Gegenanzeige für die Therapie mit Ciclosporin, sollten aber mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Oral verabreichtes Erythromycin, von dem bekannt ist, dass es das Potenzial hat, die Blutkonzentration von Ciclosporin zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.5), sollte deshalb vermieden werden. Gibt es keine alternative Behandlung, wird eine sorgfältige Überwachung der Ciclosporinkonzentration im Blut, der Nierenfunktion und möglicher Nebenwirkungen empfohlen.
Patienten, die mit Ciclosporin behandelt werden, sollten nicht gleichzeitig eine Strahlentherapie mit UVB-Bestrahlung oder eine PUVA-Photochemotherapie erhalten.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit Nicht-Transplantations-Indikation
Außer zur Behandlung des nephrotischen Syndroms gibt es keine ausreichenden Erfahrungen mit der Therapie mit Ciclosporin. Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren für andere nicht-transplantationsbezogene Indikationen als dem nephrotischem Syndrom kann nicht empfohlen werden.
Sonstige Bestandteile
Ethanol
10 mg
Dieses Arzneimittel enthält 15,95 mg Alkohol (Ethanol) pro Kapsel. Die Menge in 500 mg dieses Arzneimittels (797,5 mg Ethanol) entspricht weniger als 20 ml Bier oder 8 ml Wein. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.
25 mg
Dieses Arzneimittel enthält 39,86 mg Alkohol (Ethanol) pro Kapsel. Die Menge in 500 mg dieses Arzneimittels (797,5 mg Ethanol) entspricht weniger als 20 ml Bier oder 8 ml Wein.
Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.
50 mg
Dieses Arzneimittel enthält 79,75 mg Alkohol (Ethanol) pro Kapsel. Die Menge in 500 mg dieses Arzneimittels (797,5 mg Ethanol) entspricht weniger als 20 ml Bier oder 8 ml Wein.
Dir geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen. 100 mg
Dieses Arzneimittel enthält 159,50 mg Alkohol (Ethanol) pro Kapsel. Die Menge in 500 mg dieses Arzneimittels (797,5 mg Ethanol) entspricht weniger als 20 ml Bier oder 8 ml Wein.
Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.
Sorbitol
Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Sorbitol (oder Fructose) -haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Sorbitol (oder Fructose) über die Nahrung ist zu berücksichtigen.
Der Sorbitolgehalt oral angewendeter Arzneimittel kann die Bioverfügbarkeit von anderen gleichzeitig oral angewendeten Arzneimitteln beeinflussen.
Macrogolglycerolhydroxystearat
Kann Magenverstimmung und Diarrhöe verursachen.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Arzneimittelwechselwirkungen
Von den vielen Arzneimitteln, von denen berichtet wurde, dass sie mit Ciclosporin in Wechselwirkung treten, werden diejenigen, für die die Wechselwirkungen adäquat nachgewiesen sind und von denen klinische Implikationen als wesentlich erachtet werden, unten aufgelistet.
Für verschiedene Arzneimittel ist bekannt, dass sie die Ciclosporinkonzentration in Plasma oder Vollblut erhöhen oder verringern. Meistens ist dies auf eine Hemmung oder Induktion von Enzymen zurückzuführen, die an der Metabolisierung von Ciclosporin beteiligt sind, insbesondere CYP3A4.
Auch Ciclosporin hemmt CYP3A4, das Multidrug-Efflux-Transporter-P-Glycoprotein und das Organische Anionen-Transporter-Protein (OATP) und es kann die Plasmakonzentrationen gleichzeitig angewendeter Arzneimittel erhöhen, die Substrate dieses Enzyms und/oder Transporters sind.
Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin reduzieren oder erhöhen: Bei Transplantationspatienten ist eine häufige Messung der Ciclosporinwerte notwendig. Eine Dosisanpassung von Ciclosporin ist erforderlich, insbesondere während der Einleitung oder des Absetzens einer gleichzeitig verabreichten Medikation. Bei Patienten mit nichttransplantationsbezogener Indikation ist die Beziehung zwischen Blutwerten und klinischen Effekten gut untersucht. Wenn Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die Ciclosporinwerte erhöhen, gleichzeitig verabreicht werden, kann eine häufige Bestimmung der Nierenfunktion und eine engmaschige Überwachung der mit Ciclosporin in Zusammenhang stehenden Nebenwirkungen geeigneter sein als die Messung der Blutwerte.
Arzneimittel, welche die Ciclosporinkonzentration verringern
Von allen Induktoren von CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein wird erwartet, dass sie die Ciclosporinwerte vermindern. Beispiel von Arzneimitteln, die die Ciclosporinwerte senken, sind: Barbiturate, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Nafcillin, intravenös verabreichtes Sulfadimidin, Probucol, Orlistat, Hypericum perforatum (Johanniskraut), Ticlopidin, Sulfinpyrazon, Terbinafin, Bosentan.
Arzneimittel, die Hypericum perforatum (Johanniskraut) enthalten, dürfen nicht gleichzeitig mit Ciclosporin angewendet werden, aufgrund des Risikos für verminderte Blutwerte von Ciclosporin und dadurch einer reduzierten Wirkung (siehe Abschnitt 4.3).
Rifampicin induziert den Metabolismus von Ciclosporin in Darm und Leber. Es kann erforderlich sein, währen der gleichzeitigen Verabreichung die Dosen von Ciclosporin auf das 3– bis 5-fache zu erhöhen.
Octreotid vermindert die orale Resorption von Ciclosporin und eine 50 %-ige Erhöhung der Dosis von Ciclosporin oder eine Umstellung auf eine intravenöse Verabreichung könnten notwendig sein.
Arzneimittel, welche die Ciclosporinkonzentration erhöhen
Alle Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein können zu erhöhten Ciclosporinwerten führen. Beispiele sind:
Nicardipin, Metoclopramid, orale Kontrazeptiva, (hoch dosiertes) Methylprednisolon, Allopurinol, Cholsäure und Derivate, Protease-Hemmer, Imatinib, Colchicin, Nefazodon.
Macrolid-Antibiotika: Erythromycin kann die Exposition zu Ciclosporin Exposition 4– bis 7-fach erhöhen, was manchmal in einer Nephrotoxizität resultiert. Es wurde berichtet, dass Clarithromycin die Exposition zu Ciclosporin verdoppelt. Azithromycin erhöht die Ciclosporinwerte um etwa 20 %.
Azol-Antibiotika: Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol und Voriconazol könnten die Exposition zu Ciclosporin mehr als verdoppeln.
Verapamil erhöht die Ciclosporinkonzentrationen im Blut 2– bis 3-fach.
Eine gleichzeitige Verabreichung mit Telaprevir resultierte in einer annähernd 4,64-fachen Erhöhung der mit der Ciclosporin-Dosis normalisierten Exposition (AUC).
Amiodaron erhöht die Plasmawerte der Ciclosporinkonzentration erheblich, zugleich mit einer Erhöhung des Serum-Creatinins. Diese Wechselwirkung kann eine lange Zeit nach dem Absetzen von Amiodaron auftreten, aufgrund seiner sehr langen Halbwertszeit (etwa 50 Tage).
Es wurde berichtet, dass Danazol die Ciclosporinkonzentrationen im Blut um annähernd 50 % erhöht.
Diltiazem kann (bei Dosen von 90 mg/Tag) die Plasmakonzentrationen von Ciclosporin um bis zu 50 % erhöhen.
Imatinib könnte die Exposition zu Ciclosporin und die Cmax um etwa 20 % erhöhen.
Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln
Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme von Grapefruit oder Grapefruitjuice erhöht die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin.
Kombinationen mit erhöhtem Risiko für Nephrotoxizität
Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Ciclosporin zusammen mit Wirkstoffen, die eine nephrotoxische Synergie aufweisen: Aminoglykoside (einschließlich Gentamicin, Tobramycin), Amphotericin B, Ciprofloxacin, Vancomycin, Trimethoprim (+ Sulfamethoxazol); Fibratsäurederivate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat); NSAR (einschließlich Diclofenac, Naproxen, Sulindac); Melphalan Histamin H2-Rezeptor-Antagonisten (z.B. Cimetidin, Ranitidin); Methotrexat (siehe Abschnitt 4.4).
Während der gleichzeitigen Anwendung eines Arzneimittels, das eine nephrotoxischer Synergie aufweisen kann, ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion durchzuführen. Wenn eine signifikante Beeinträchtigung der Nierenfunktion auftritt, sollte die Dosis des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels reduziert oder eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden.
Eine gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin und Tacrolimus ist aufgrund des Risikos für eine Nephrotoxizität und der pharmakokinetischen Wechselwirkung über CYP3A4 und/oder P-Gp zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).
Auswirkungen der DAA (direct-acting antiviral) -Therapie
Die Pharmakokinetik von Ciclosporin kann durch Veränderungen der Leberfunktion während der DAA-Therapie beeinflusst werden, die mit der Freisetzung des HCV-Virus zusammenhängen. Eine genaue Überwachung und mögliche Dosisanpassung von Ciclosporin sind notwendig, um eine anhaltende Wirksamkeit zu gewährleisten.
Effekte von Ciclosporin auf andere Arzneimittel
Ciclosporin ist ein Inhibitor von CYP3A4, dem Multidrug-Efflux-Transporter-P-Glycoprotein (P-Gp) und Organischem Anionen-Transporter-Protein (OATP). Eine gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Substrate von CYP3A4, P-Gp und OATP sind, zusammen mit Ciclosporin kann die Plasmawerte der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel, die Substrate dieses Enzyms und/oder Transporters sind, erhöhen.
Einige Beispiele sind nachfolgend angeführt:
Ciclosporin kann die Clearance von Digoxin, Colchicin, HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (Statinen) und Etoposid reduzieren. Wenn jegliche dieser Arzneimittel gleichzeitig mit Ciclosporin angewendet werden ist eine engmaschige klinische Beobachtung erforderlich, um eine Früherkennung toxischer Manifestationen der Arzneimittel zu ermöglichen, gefolgt von einer Reduktion seiner Dosis oder seinem Absetzen. Wenn Statine gleichzeitig mit Ciclosporin verabreicht werden, ist die Dosis der Statine zu reduzieren, und es sollte die gleichzeitige Anwendung bestimmter Statine entsprechend der zu diesen angeführten Empfehlungen vermieden werden. Veränderungen der Exposition des gleichzeitig mit Ciclosporin angewendeten Statins sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Myopathie oder bei denjenigen mit Risikofaktoren, die für schwere Nierenschädigung prädisponieren, einschließlich Niereninsuffizienz und sekundärer Rhabdomyolyse, ist es erforderlich, dass eine Therapie mit Statinen temporär ausgesetzt oder gänzlich abgesetzt werden.
Tabelle 1: Zusammenfassung der Expositionsveränderungen von häufig verwendeten Statine mit Ciclosporin
| Statin | Verfügbare Dosen | Expositionsveränderungen mit Ciclosporin |
| Atorvastatin | 10–80 mg | 8–10 |
| Simvastatin | 10–80 mg | 6–8 |
| Fluvastatin | 20–80 mg | 2–4 |
| Lovastatin | 20–40 mg | 5–8 |
| Pravastatin | 20–80 mg | 5–10 |
| Rosuvastatin | 5–40 mg | 5–10 |
| Pitavastatin | 1–4 mg | 4–6 |
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Ciclosporin mit Lercanidipin (siehe Abschnitt 4.4).
Nach einer gleichzeitigen Verabreichung von Ciclosporin und Aliskiren, einem P-Gp Substrat, war die Cmax von Aliskiren annähernd um das 2,5-fache erhöht und die AUC annähernd um das 5-fache vergrößert. Jedoch war das pharmakokinetische Profil von Ciclosporin nicht signifikant verändert. Eine gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin und Aliskiren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).
Eine gleichzeitige Verabreichung of Dabigatranetexilat wird aufgrund der P-Gp hemmenden Aktivität von Ciclosporin nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.3).
Die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin mit Ciclosporin kann in einer erhöhten Rate von gingivaler Hyperplasie resultieren, verglichen mit der, die bei Monotherapie mit Ciclosporin beobachtet wurde.
Die gleichzeitige Anwendung von Diclofenac und Ciclosporin führte zu einer signifikanten Steigerung der Bioverfügbarkeit von Diclofenac, mit der möglichen Konsequenz einer reversiblen Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die Steigerung der Bioverfügbarkeit von Diclofenac ist am wahrscheinlichsten auf eine Reduktion des hohen First-Pass-Effekts von Diclofenac zurückzuführen. Wenn andere nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) mit niedrigem First-Pass-Effekt (z.B. Acetylsalicylsäure) gleichzeitig mit Ciclosporin angewendet werden, ist keine erhöhte Bioverfügbarkeit zu erwarten.
In Studien mit Everolimus und Sirolimus in Kombination mit einer vollen Dosis CiclosporinMicroemulsion wurden Erhöhungen der Serum-Creatininwerte beobachtet. Dieser Effekt ist bei einer Dosisreduktion von Ciclosporin häufig reversibel. Everolimus und Sirolimus hatten nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin. Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin erhöhte signifikant die Blutspiegel von Everolimus und Sirolimus.
Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Gabe von kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. kaliumsparende Diuretika, ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) oder Arzneimitteln die Kalium enthalten, da diese einen signifikanten Anstieg der Serum-Kaliumwerte verursachen können (siehe Abschnitt 4.4).
Ciclosporin kann die Plasmakonzentrationen von Repaglinid erhöhen und dadurch das Risiko einer Hypoglykämie steigern.
Eine gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Ciclosporin an gesunde Freiwillige erhöht die Exposition zu Bosentan um ein Vielfaches und es gab eine 35 %-ige Abnahme der Exposition zu Ciclosporin Exposition. Eine gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin mit Bosentan wird nicht empfohlen (siehe den Abschnitt “ Arzneimittel, welche die Ciclosporinkonzentration verringern ” und Abschnitt 4.3).
Eine Verabreichung multipler Dosen von Ambrisentan und Ciclosporin an gesunde Freiwillige resultierte in einem 2-fachen Anstieg der Exposition zu Ambrisentan, während die Exposition zu Ciclosporin marginal erhöht war (annähernd 10 %).
Eine signifikant erhöhte Exposition zu Anthracyclin-Antibiotika (z.B. Doxorubicin, Mitoxanthron, Daunorubicin) wurde bei Onkologie-Patienten beobachtet, die mit der intravenösen gleichzeitigen Verabreichung von Anthracyclin-Antibiotika und sehr hohen Dosen von Ciclosporin behandelt wurden.
Während der Behandlung mit Ciclosporin kann eine Impfung weniger wirksam sein und die Anwendung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.
Kinder und Jugendliche
Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Studien bei Tieren haben Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen gezeigt.
Die Erfahrungen mit Ciclosporin bei Schwangeren sind begrenzt. Schwangere Frauen, die nach einer Transplantation Immunsuppressiva, einschließlich Ciclosporin und Ciclosporin-hältiger Behandlungsschemen, erhalten, tragen ein Risiko für Frühgeburten (< 37. Schwangerschaftswoche).
Es gibt eine begrenzte Anzahl von Beobachtungen an Kindern (bis zum einem Alter von 7 Jahren), die in utero Ciclosporin ausgesetzt waren. Die Nierenfunktion und der Blutdruck waren bei diesen Kindern normal. Es gibt jedoch keine adäquaten, gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen und daher sollte Ciclosporin während der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden, es sei denn, der mögliche Nutzen für die Mutter rechtfertigt das potentielle Risiko für den Fötus.
Stillzeit
Ciclosporin geht in die Muttermilch über. Frauen, die mit Ciclosporin behandelt werden, sollten nicht stillen, da Ciclosporin möglicherweise schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Neugeborenen/Säuglingen verursachen kann. Es muss eine Entscheidung über Abstillen oder Abstinenz vom Arzneimittel getroffen werden. Daher dürfen Mütter während einer Therapie mit Ciclosporin ihre Kinder nicht stillen, wobei die Bedeutung des Arzneimittel für die Mutter einbezogen wird.
Fertilität
Es gibt begrenzte Daten über die Wirkung von Ciclosporin auf die menschliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Ciclosporin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die hauptsächliche Nebenwirkung, die in klinischen Studien beobachtet wurde und mit der Verabreichung von Ciclosporin in Zusammenhang steht inkludieren Nierenfunktionsstörung, Tremor, Hirsutismus, Hypertonie, Diarrhöe, Anorexie, Nausea und Erbrechen.
Viele der mit der Therapie mit Ciclosporin verbundenen Nebenwirkungen sind dosisabhängig und lassen sich mit Hilfe einer Dosisreduktion vermeiden. Bei den verschiedenen Indikationen ist das Gesamtspektrum an Nebenwirkungen im Grunde das gleiche; es gibt jedoch Unterschiede bei Inzidenz und Schweregrad. Als Folge höherer Anfangsdosen und einer längeren Erhaltungstherapie, die nach einer Transplantation notwendig sind, treten Nebenwirkungen häufiger auf und sind gewöhnlich bei Transplantationspatienten schwerer, als bei Patienten, die wegen anderer Indikationen behandelt werden.
Anaphylaktische Reaktionen wurden nach intravenöser Verabreichung beobachtet (siehe Abschnitt 4.4).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Patienten, die immunsuppressive Therapien erhalten, einschließlich Ciclosporin und Ciclosporin-hältiger Behandlungsregimen tragen ein erhöhtes Risiko für (virale, bakterielle fungale und parasitäre) Infektionen (siehe Abschnitt 4.4). Es können sowohl generalisierte als auch lokale Infektionen auftreten. Ferner können sich schon bestehende Infektionen verschlechtern und die Reaktivierung einer Infektion mit Polyomaviren kann zur Polyomavirus-assoziierten Nephropathie (PVAN) oder mit JC-Viren zur progressiven multifokalen Leukopathie (PML) führen. Ernste Fälle und/oder Fälle mit tödlichem Ausgang wurden berichtet.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen)
Patienten, die eine Immunsuppressionstherapie erhalten, einschließlich Ciclosporin und Ciclosporin-hältige Behandlungsschemen, tragen ein erhöhtes Risiko für Lymphome oder lymphoproliferative
Erkrankungen und andere Malignome, vor allem der Haut. Die Häufigkeit maligner Erkrankungen erhöht sich mit der Intensität und der Dauer der Therapie (siehe Abschnitt 4.4). Einige maligne Erkrankungen können tödlich sein.
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen aus klinischen Studien
Nebenwirkungen aus klinischen Studien (Tabelle 2) werden nach MedDRA Systemorganklassen aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit gereiht, mit den häufigsten Nebenwirkungen zuerst. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angeführt. Zusätzlich basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf den folgenden Konventionen (CIOMS III): sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1,000, < 1/100); selten (> 1/10,000, < 1/1,000) sehr selten (< 1/10,000), Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 2: Nebenwirkungen aus klinischen Studien
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
| Häufig: | Leukopenie |
| Gelegentlich: | Thrombozytopenie, Anämie |
| Selten: | Hämolytisch-urämisches Syndrom, mikroangiopathische hämolytische Anämie |
| Nicht bekannt*: | Thrombotische Mikroangiopathie, thrombotische thrombozytopenische Purpura |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
| Häufig: | Hyperlipidämie |
| Häufig: | Hyperglykämie, Anorexie, Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie |
Erkrankungen des Nervensystems
| Häufig: | Tremor, Kopfschmerzen |
| Häufig: | Krampfanfälle, Parästhesien |
| Gelegentlich: | Enzephalopathie einschließlich des posterioren reversiblen EnzephalopathieSyndroms (PRES), Anzeichen und Symptome wie Krampfanfälle, Verwirrtheit, Desorientiertheit, eingeschränkte Ansprechbarkeit, Agitiertheit, Insomnie, Sehstörungen, kortikale Blindheit, Koma, Parese und zerebelläre Ataxie. |
| Selten: | Motorische Polyneuropathie |
| Sehr selten: | Ödem der Sehnervenscheibe einschließlich Papillenödem mit möglicher Verschlechterung des Sehvermögens infolge einer benignen intrakranialen Hypertonie |
| Nicht bekannt*: | Migräne |
Gefäßerkrankungen
| Häufig: | Hypertonie |
| Häufig: | Flushing |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
| Häufig: | Nausea, Erbrechen, abdominale(s) Unwohlsein/Schmerzen, Diarrhöe, Gingivahyperplasie, peptische Ulzera |
| Selten: | Pankreatitis |
Leber- und Gallenerkrankungen
| Häufig: | Abnorme Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.4) |
| Nicht bekannt*: | Hepatotoxizität und Leberschädigung einschließlich Cholestase, Ikterus, Hepatitis und Leberinsuffizienz mit möglichem tödlichen Ausgang (siehe Abschnitt 4.4) |
Häufig: Hirsutismus
Häufig: Akne, Hypertrichose
Gelegentlich: Allergische Ausschläge
Häufig: Muskelkrämpfe, Myalgien
Selten: Muskelschwäche, Myopathie
Nicht bekannt*: Schmerzen der unteren Extremitäten
Häufig: Nierenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4)
Selten: Menstruationsstörungen, Gynäkomastie
Häufig: Pyrexie, Fatigue
Gelegentlich: Ödeme, Gewichtszunahme
* Nebenwirkungen, die aus Erfahrungen nach der Markteinführung berichtet wurden, bei denen die Nebenwirkungshäufigkeit aufgrund des Fehlens einer reellen Benennung nicht bekannt ist.
Weitere Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung beobachtet wurden
In Studien- und Spontanberichten wurden Fälle von Hepatotoxizität und Leberschädigung Cholestase, Ikterus, Hepatitis und Leberversagen bei Patienten unter Ciclosporin berichtet. Die meisten Berichte inkludierten Patienten mit erhöhtem Risiko aufgrund signifikanter Co-Morbidität, ihrer Grunderkrankung oder anderer Störfaktoren wie Infektionen oder Begleitmedikation mit hepatotoxischem Potenzial. In einigen Fällen, vorwiegend bei Transplantationspatienten, wurde ein tödlicher Ausgang gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).
Akute und chronische Nephrotoxizität
Patienten, die Therapien mit Calcineurin-Inhibitoren (CNI), einschließlich Ciclosporin und Ciclosporin-hältiger Behandlungsregime, erhalten, haben ein erhöhtes Risiko einer akuten oder chronischen Nephrotoxizität. Es gab Berichte aus klinische Studien und aus Situationen nach der Markteinführung in Zusammenhang mit der Anwendung von Ciclosporin. Fälle von akuter Nephrotoxizität berichteten Störungen der Homöostase, wie Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie, und Hyperurikämie. Fälle, die chronische morphologische Veränderungen meldeten, inkludierten arteriolare Hyalinose, tubuläre Atrophie und interstitielle Fibrose (siehe Abschnitt 4.4).
Schmerzen der unteren Extremitäten
In vereinzelten Fällen wurden Schmerzen in den unteren Extremitäten in Verbindung mit Ciclosporin berichtet. Schmerzen in den unteren Extremitäten wurden auch als Teil des Calcineurin-Inhibitorinduzierten Schmerzsyndroms (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome/CIPS) beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Klinische Studien inkludierten Kinder im Alter von 1 Jahr, die eine Standarddosierung von Ciclosporin mit einem Sicherheitsprofil vergleichbar dem von Erwachsenen verwendeten.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website:
4.9 Überdosierung
Die LD50 für oral eingenommenes Ciclosporin beträgt bei Mäusen 2329 mg/kg, bei Ratten 1480 mg/kg und bei Kaninchen > 1000 mg/kg. Die LD50 für intravenös verabreichtes Ciclosporin beträgt bei Mäusen 148 mg/kg, bei Ratten 104 mg/kg und bei Kaninchen 46 mg/kg.
Symptome
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit akuten Überdosierungen von Ciclosporin vor. Oral eingenommene Dosen von bis zu 10 g (etwa 150 mg/kg Körpergewicht) wurden mit relativ geringfügigen klinische Folgen wie Erbrechen, Benommenheit, Kopfschmerzen, Tachykardie und bei einigen Patienten eine mittelschwere, reversible Niereninsuffizienz vertragen. Es wurde jedoch über schwere Vergiftungssymptome nach versehentlicher parenteraler Überdosierung von Ciclosporin bei Frühgeborenen berichtet.
Behandlung
In allen Fällen von Überdosierung ist den allgemeinen unterstützenden Maßnahmen zu folgen und eine symptomatische Behandlung anzuwenden. Innerhalb der ersten Stunden nach Einnahme kann forciertes Erbrechen sowie eine Magenspülung von Nutzen sein. Ciclosporin ist nicht in nennenswertem Ausmaß dialysierbar oder durch Aktivkohle-Hämoperfusion zu eliminieren.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsuppressiva, Calcineurin-Inhibitoren. ATC-Code: L04AD01.
Ciclosporin (auch bekannt als Cyclosporin A) ist ein zyklisches Polypeptid aus 11 Aminosäuren. Es ist ein stark wirksames Immunsuppressivum, das bei Tieren die Überlebensrate von allogenen Haut-, Herz-, Nieren-, Pankreas-, Knochenmark-, Dünndarm- oder Lungentransplantaten steigert. Studien zeigen, dass Ciclosporin die Entwicklung zellvermittelter Reaktionen hemmt, darunter: Transplantatimmunität, verzögerte Hypersensibilität der Haut, experimentelle allergische Enzephalomyelitis, Arthritis durch Freundsches-Adjuvans, Graft-versus-Host-Krankheit (GvHD) und auch die T-Zell-abhängige Antikörperbildung. Auf Zellebene hemmt Ciclosporin die Bildung und Freisetzung von Lymphokinen, einschließlich Interleukin 2 (T-Zell-Wachstumsfaktor, TCGF).
Ciclosporin blockiert offensichtlich die ruhenden Lymphozyten in der G0– oder G1-Phase des Zellzyklus und hemmt die durch Antigene ausgelöste Freisetzung von Lymphokinen aus aktivierten T-Zellen.
Alle verfügbaren Nachweise weisen darauf hin, dass Ciclosporin spezifisch und reversibel auf die Lymphozyten wirkt. Anders als Zytostatika unterdrückt Ciclosporin nicht die Hämatopoese und hat keinen Einfluss auf die Funktion der Phagozyten.
Erfolgreiche Organ- und Knochenmarktransplantationen wurden bei Menschen durchgeführt, mit der Anwendung von Ciclosporin zu Prävention und Behandlung der Transplantatabstoßung sowie der GvHD. Ciclosporin wurde erfolgreich sowohl bei Hepatitis C Virus (HCV)-positiven und HCV-negativen Empfängern von Lebertransplantaten angewendet. Nützliche Wirkungen einer Therapie mit Ciclosporin wurden auch bei einer Vielzahl von Erkrankungen gezeigt, bei denen ein automimmuner Ursprung bekannt ist oder angenommen wird.
Kinder und Jugendliche
Es wurde gezeigt, dass Ciclosporin beim steroidabhängigen nephrotischen Syndrom wirksam ist.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Verabreichung von Ciclosporin werden die Spitzen-Plasmakonzentrationen von Ciclosporin innerhalb von 1–2 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ciclosporin nach Verabreichung von Ciclosporin beträgt 20–50 %. Etwa 13 bzw. 33 % Abnahme in AUC und Cmax wurden beobachtet, wenn Ciclosporin zusammen mit einer Mahlzeit mit hohem Fettanteil verabreicht wurde. Die Beziehung zwischen verabreichter Dosis und Exposition (AUC) von Ciclosporin ist linear innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs. Die Variabilität innerhalb und zwischen den Probanden für AUC und Cmax beträgt annähernd 10–20 %. Die Ciclosporin-Lösung und die Weichkapseln sind bioäquivalent.
Die Verabreichung einer Ciclosporin-Mikroemulsion resultiert in einer 59 % höheren Cmax und annähernd 29 % höheren Bioverfügbarkeit gegenüber Ciclosporin. Die verfügbaren Daten zeigen an, dass nach einer 1:1 Umstellung von Ciclosporin zu Ciclosporin-Mikroemulsion die Talkonzentrationen im gesamten Blut vergleichbar sind und im erwünschten therapeutischen Bereich bleiben. Die Verabreichung der Ciclosporin-Mikroemulsion verbessert die Dosis-Linearität bei der Exposition zu Ciclosporin (AUCB). Sie ergibt ein gleichmäßigeres Resorptionsprofil mit weniger Einfluss durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme oder durch den Tagesrhythmus als bei Ciclosporin.
Verteilung
Ciclosporin wird großteils außerhalb des Blutvolumens verteilt, mit einem durchschnittlichen Verteilungsvolumen von 3,5 l/kg. Im Blut kommt Ciclosporin zu 33 bis 47 % im Plasma vor, 4 bis 9 % in Lymphozyten, 5 bis 12 % in Granulozyten und 41 bis 58 % in Erythrozyten vor.
Biotransformation
Ciclosporin wird extensiv zu etwa 15 Metaboliten biotransformiert. Der Metabolismus findet hautsächlich in der Leber über Cytochrom P450 3A4 (CAP3A4) statt und der Haupt-Stoffwechselweg besteht aus Mono- und Dihydroxylierung und N-Demethylierung an verschiedenen Positionen des Moleküls. Alle Metabolite, die bisher identifiziert wurden, enthalten die intakte Peptidstruktur der Ausgangsverbindung; einige haben eine schwache immunosuppressive Aktivität (bis zu einem Zehntel der des unveränderten Arzneimittels).
Elimination
Die Ausscheidung erfolgt primär biliär, nur 6 % der oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden; nur 0,1 % werden im Urin als unveränderte Ausgangsverbindung ausgeschieden.
In den Daten, die über die terminale Halbwertszeit von Ciclosporin berichtet wurden, gibt es eine hohe Variabilität in Abhängigkeit von der angewendeten Analyse und von der Zielpopulation. Die terminale Halbwertszeit lag zwischen 6,3 Stunden bei gesunden Probanden und 20,4 Stunden bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Die Eliminations-Halbwertszeit bei nierentransplantierten Patienten betrug annähernd 11 Stunden, mit einem Bereich zwischen 4 und 25 Stunden.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion
In einer bei Patienten mit terminalem Nierenversagen durchgeführten Studie betrug die systemische Clearance annähernd zwei Drittel der mittleren systemischen Clearance bei Patienten mit normal funktionierenden Nieren. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird durch Dialyse entfernt.
Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion
Ein annähernd 2– bis 3-facher Anstieg in der Exposition zu Ciclosporin kann bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion beobachtet werden. In einer Studie, die bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung und durch Biopsie verifizierter Leberzirrhose durchgeführt wurde, betrug die terminale Halbwertzeit 20,4 Stunden (Bereich zwischen 10,8 und 48,0 Stunden) verglichen mit 7,4 bis 11,0 Stunden bei gesunden Probanden.
Kinder und Jugendliche
Es liegen nur sehr begrenzte pharmakokinetische Daten von pädiatrischen Patienten, denen Ciclosporin verabreicht wurde, vor. Bei 15 Patienten im Alter von 3–16 Jahren mit Nierentransplantation betrug die Gesamtblut-Clearance nach intravenöser Verabreichung von Ciclosporin 10,6 ± 3.7 ml/min/kg (Analyse: Cyclo-trac specifischer RIA). In einer Studie bei 7 Patienten im Alter von 2–16 Jahren mit Nierentransplantation betrug die Clearance von Ciclosporin 9,8 bis 15,5 ml/min/kg. Bei 9 Patienten im Alter von 0,65–6 Jahren mit Lebertransplantation betrug die Clearance 9,3 ± 5,4 ml/min/kg (Analyse: HPLC). Im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit Transplantationen sind die Unterschiede in der Bioverfügbarkeit zwischen oral verabreichten Formulierungen von Ciclosporin bei pädiatrischen Patienten vergleichbar zu denen, die bei Erwachsenen beobachtet werden.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Ciclosporin ergab keine Nachweise bei Standard-Testsystemen mit oraler Verabreichung (Ratten bis zu 17 mg/kg/Tag und Kaninchen bis zu 30 mg/kg/Tag oral verabreicht) keine mutagenen oder teratogenen Effekte. Bei toxischen Dosen (Raten bei 30 mg/kg/Tag und Kaninchen bei 100 mg/kg/Tag), war Ciclosporin embryo- und fötotoxisch, wie durch erhöhte pränatale und postnatale Mortalität, und reduziertes Fötalgewicht zusammen mit Skelettretardierungen angezeigt wurde.
In zwei publizierten Studien zeigten Kaninchen, die in utero zu (10 mg/kg/Tag subkutan verabreicht) Ciclosporin exponiert waren, reduzierte Anzahlen an Nephronen, eine renale Hypertrophie, systemische Hypertonie, und eine progressive Niereninsuffizienz bis zu einem Alter von 35 Wochen. Trächtige Ratten, die 12 mg/kg/Tag Ciclosporin intravenös erhielten (das Zweifache der für Menschen empfohlenen intravenösen Dosis) hatten Föten mit einer erhöhten Inzidenz ventrikulärer septaler Defekte. Diese Ergebnisse wurden bei anderen Arten nicht gezeigt und ihre Relevanz für Menschen ist nicht bekannt. In Studien bei männlichen und weiblichen Ratten wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen.
Ciclosporin wurde in einer Anzahl von in vitro und in vivo Tests auf Genotoxizität getestet und ergab keine Nachweise eines klinisch relevanten mutagenen Potenzials.
Studien zur Karzinogenität wurden bei männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen durchgeführt. In einer 78 Wochen dauernden Studie bei Mäusen mit Dosen von 1, 4, und 16 mg/kg/Tag, wurde ein statistisch signifikanter Trend für lymphozytische Lymphome bei Weibchen gefunden und die Inzidenz von hepatozellulären Karzinomen bei Männchen, die eine mittlere Dosis erhalten hatten, überstieg signifikant den Kontrollwert. In einer 24 Monate dauernden Studie bei Ratten mit Dosen von 0,5, 2, und 8 mg/kg/Tag überstieg das Auftreten von Adenomen der pankreatischen Inselzellen signifikant die Kontrollrate bei den niedrigen Dosiswerten. Die hepatozellulärem Karzinome und Adenome der pankreatischen Inselzellen waren nicht dosisabhängig.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Macrogolglycerolhydroxystearat
Glycerolmonolinoleat
Diethylenglykolmonoethylether
Wasserfreies Ethanol
D,L-a-Tocopherol
Kapselhülle
10 mg
Gelatine
Glycerol 85 %
Sorbitol-Lösung 70 % (nicht kristallisierend) (E420)
Glycin
Titandioxid (E171)
Dünnflüssiges Paraffin
25 und 50 mg
Gelatine
Glycerol 85 %
Sorbitol-Lösung 70 % (nicht kristallisierend) (E420)
Glycin
Titandioxid (E171)
Eisenoxid gelb (E172)
Dünnflüssiges Paraffin
100 mg
Gelatine
Glycerol 85 %
Sorbitol-Lösung 70 % (nicht kristallisierend) (E420)
Glycin
Titandioxid (E171)
Eisenoxid braun (E172)
Dünnflüssiges Paraffin
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30° C lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
OPA/Alu/PVC-Aluminiumblisterpackungen
Packungsgrößen mit 20, 30, 50, 50 × 1, 60, 60 × 1, 90 und 100 Weichkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Keine besonderen Anforderungen..
7. INHABER DER ZULASSUNG
TEVA B.V.
Swensweg 5
2031 GA Haarlem
Niederlande
Tel.-Nr.: +43/1/97007–0
Fax-Nr.: +43/1/97007–66
e-mail:
8. ZULASSUNGSNUMMERN
Vanquoial 10 mg Weichkapseln: 1–31945
Vanquoial 25 mg Weichkapseln: 1–31946
Vanquoial 50 mg Weichkapseln: 1–31947
Vanquoial 100 mg Weichkapseln: 1–31948
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum dei Eiteilung dei Zulassung: 13.06.2013 (10 mg, 50 mg, 100 mg)
14.06.2013 (25 mg)
Datum dei letzten Veilängeiung dei Zulassung: 23.03.2018
10. STAND DER INFORMATION
11.2020
Mehr Informationen über das Medikament Vanquoral 100 mg Weichkapseln
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-31948
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Niederlande