Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Valsol 80 mg/12,5 mg Filmtabletten
Valsol 80 mg/12,5 mg Filmtabletten
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Tablette enthält 80 mg Valsartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid.
Sonstige Bestandteile:
Valsol 80 mg/12,5 mg Filmtabletten: Eine Filmtablette enthält 1,15 mg Lactose-Monohydrat, 9,25 mg Sorbitol und 0,31 mg (0.01mmol) Natrium.
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Valsol 80 mg/12,5 mg Filmtabletten: zylindrische, bikonvexe, beschichtete rosa Tablettee.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen.
Die fixe Kombination Valsol ist bei Patienten angezeigt, deren Blutdruck mit Valsartan oder Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend kontrolliert werden kann.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Filmtablette Valsol 80 mg/12,5 mg pro Tag. Eine Dosiseinstellung mit den Einzelsubstanzen wird empfohlen. In jedem Fall sollte eine Titration zur nächst höheren Dosis mit den Einzelsubstanzen erfolgen, um das Risiko einer Hypotonie bzw. von anderen Nebenwirkungen zu verringern.
Wenn klinisch vertretbar, kann bei Patienten, deren Blutdruck unter einer Valsartan- oder Hydrochlorothiazidmonotherapie nicht ausreichend kontrolliert ist, eine direkte Umstellung von der Monotherapie auf diese fixe Kombination in Erwägung gezogen werden, sofern die Empfehlung zur Dosiserhöhung mit den Einzelsubstanzen befolgt wird.
Die klinische Wirkung von Valsol sollte nach Behandlungsbeginn überprüft werden. Falls der Blutdruck nicht kontrolliert ist, kann die Dosis durch Erhöhung einer der beiden Komponenten bis zu einer maximalen Dosis von Valsartan/Hydrochlorothiazid von 320 mg/25 mg erhöht werden.
Eine antihypertensive Wirkung wird im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen erreicht.
Bei den meisten Patienten werden maximale Effekte innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei einigen Patienten kann jedoch eine Behandlung von 4–8 Wochen erforderlich sein. Dies sollte während der Dosiseinstellung in Betracht gezogen werden.
Art der Anwendung
Valsol kann mit oder ohne eine Mahlzeit gegeben und sollte mit Wasser eingenommen werden.
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >□30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wegen des Hydrochlorothiazidanteils ist Valsol bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen kontraindiziert (GFR < 30 mL/min) und Anurie (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 and 5.2).
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte die Dosis 80 mg Valsartan pro Tag nicht übersteigen. (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Anpassung der Hydrochlorothiazid-Dosis erforderlich. Valsol ist aufgrund des Wirkstoffs Valsartan bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen oder biliärer Zirrhose und Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Valsol wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.
4.3 Gegenanzeigen
– Überempfindlichkeit gegen Valsartan, Hydrochlorothiazid, andere von Sulfonamiden abgeleitete Substanzen oder einen der sonstigen Bestandteile aufgeführt in Abschnitt 6.1.
– Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
– Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose und Cholestase.
– Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min), Anurie.
– Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypercalcämie und symptomatische Hyperurikämie.
– Gleichzeitige Anwendung von Valsol mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln bei Patienten mit Diabetes mellitus oder Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Änderungen der Serumelektrolyte
Valsartan
Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Wirkstoffen, die die Kaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin), wird nicht empfohlen. Auf eine engmaschige Überwachung des Kaliumspiegels ist zu achten.
Hydrochlorothiazid
Während der Behandlung mit Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, wurden Hypokaliämien beobachtet. Eine häufige Kontrolle der Serum-kalium-Spiegel wird empfohlen. Die Behandlung mit Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann mit dem Auftreten einer Hyponatriämie und hypochlorämischer Alkalose verbunden sein. Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, erhöhen die renale Ausscheidung von Magnesium; dies kann zu einer Hypomagnesiämie führen. Die Ausscheidung von Calcium wird durch Thiazid-Diuretika vermindert; dies kann zu Hypercalcämie führen.
Wie bei allen Patienten, die eine Diuretikatherapie erhalten, wird in angemessenen Abständen eine regelmäßige Kontrolle der Serumelektrolyte empfohlen.
Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel
Bei Patienten, die Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, erhalten, sollte auf klinische Anzeichen von Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt geachtet werden.
Bei Patienten mit schwerem Natriummangel und/oder Volumenmangel (z. B. bei hochdosierter Gabe eines Diuretikums) kann in seltenen Fällen nach Beginn der Behandlung mit Valsol eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein Natrium- und/oder Volumendefizit ist vor Beginn der Behandlung mit Valsol auszugleichen.
Patienten mit schwerer, chronischer Herzinsuffizienz oder anderen Zuständen mit Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen kann (z. B. Patienten mit einer schweren Stauungsinsuffizienz des Herzens), wurde die Behandlung mit ACE-Hemmern mit einer Oligurie und/oder progredient verlaufenden Azotämie in Verbindung gebracht, in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder Tod. Die Evaluierung von Patienten mit Herzinsuffizienz oder Post-Myokardinfarkt sollte immer eine Bewertung der Nierenfunktion beinhalten.
Fällen mit akutem Nierenversagen. Es liegen keine
Therapieerfahrungen mit Valsol bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz vor.
Es kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass es auch unter Valsol infolge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei diesen Patienten kommen kann. Valsol sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
Nierenarterienstenose
Valsol sollte bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Arterienstenose einer Einzelniere nicht zur Behandlung der Hypertonie angewendet werden, weil sich die Blutharnstoff- und Serum-kreatinin-Werte bei diesen Patienten erhöhen können.
Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sollten nicht mit Valsol behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-Aldosteron-System nicht aktiviert ist.
Aorten- und Mitralklappenstenose bzw. hypertrophe, obstruktive Kardiomyopathie
Wie bei allen Vasodilatatoren ist bei Patienten mit Aorten- oder Mitralklappenstenose bzw. hypertropher, obstruktiver Kardiomyopathie besondere Vorsicht angebracht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei einer Kreatinin-Clearance von >D30 ml/min ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine
Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Bei Verabreichung von Valsol an Patienten mit Nierenfunktionsstörungen wird eine regelmäßige Überwachung der Kalium-, Kreatinin- und Harnsäure-Spiegel im Serum empfohlen.
Nierentransplantation
Es liegen gegenwärtig keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Valsol bei Patienten vor, die sich vor Kurzem einer Nierentransplantation unterzogen haben.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte Valsol mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Thiazide sollten nur mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder progressiver Lebererkrankung angewendet werden, da geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts ein Leberkoma auslösen können.
Historie von Angioödemen
Angioödeme, inklusive Anschwellen von Larynx und Glottis, die eine Verengung der Atemwege hervorrufen und/oder Anschwellen von Gesicht, Lippen, Pharynx und/oder der Zunge, wurde bei Patienten berichtet, die mit Valsartan behandelt wurden; bei einigen dieser Patienten traten Angioödeme schon vorher mit anderen Arzneimitteln inklusive ACE-Inhibitoren auf. Valsol sollte sofort bei Patienten abgesetzt werden, die Angioödeme entwickeln und Valsol sollte dann nicht erneut verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Systemischer Lupus erythematodes
Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können einen systemischen Lupus erythematodes verschlechtern oder auslösen.
Andere metabolische Störungen
Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die Glukosetoleranz verändern und zu einem Anstieg der Serumspiegel von Cholesterin, Triglyzeriden und Harnsäure führen. Bei Diabetikern kann eine Dosisanpassung von Insulin oder der oralen blutzuckersenkenden Arzneimittel erforderlich sein.
Thiazide können die Calciumausscheidung über den Harn reduzieren und so eine vorübergehende und leichte Erhöhung des Serumcalciums bewirken, ohne dass eine Erkrankung des Calciummetabolismus vorliegt. Eine ausgeprägte Hypercalcämie kann ein Hinweis auf einen zugrunde liegenden Hyperparathyreoidismus sein. Thiazide sollten vor der Durchführung eines Funktionstests der Nebenschilddrüse abgesetzt werden.
Photosensibilität
Unter Thiazid-Diuretika wurde über Fälle von Lichtempfindlichkeit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn während der Behandlung eine Lichtempfindlichkeit auftritt, wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen. Wenn dann die erneute Gabe eines Diuretikums für notwendig erachtet wird, wird empfohlen, die dem Licht ausgesetzten Hautareale vor der Sonne oder vor künstlichen UVA-Strahlen zu schützen.
Schwangerschaft
Eine Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Außer in dem Fall, dass eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs für dringend erforderlich gehalten wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Therapien umgestellt werden, deren Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Schwangerschaft bekannt ist. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich abgebrochen werden und, falls erforderlich, mit einer alternativen Therapie begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Allgemeines
Bei Patienten, die bereits gegenüber anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt haben, ist Vorsicht ist geboten.
Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid sind bei Patienten mit Allergien oder Asthma wahrscheinlicher.
Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres akutes Engwinkelglaukom Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, wurde in Verbindung gebracht mit einer idiosynkratischen Reaktion mit daraus resultierendem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt , akuter transienter Myopie und akutem Engwinkelglaukom. Die Symptome beinhalten akuten Beginn abnehmender Sehschärfe oder Augenschmerzen und treten üblicherweise innerhalb von Stunden bis zu Wochen nach Therapiebeginn auf. Unbehandeltes Engwinkelglaukom kann zu einem permanenten Sehverlust führen.
Die erste Behandlung ist Hydrochlorothiazid so schnell als möglich abzusetzen. Sofortige medizinische oder chirurgische Behandlung sollte in Betracht gezogen werden, wenn der intraokuläre Druck unkontrollierbar bleibt. Risikofaktoren für die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms kann eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Anamnese sein.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotension-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden
Nicht-melanozytärer Hautkrebs
In zwei epidemiologischen Studien auf Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit steigender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von Hydrochlorothiazid könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.
Patienten, die Hydrochlorothiazid einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimieren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Verwendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht werden, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufgetreten ist, sollte die Verwendung von Hydrochlorothiazid überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).
Akute respiratorische Toxizität
Sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich akutem Atemnotsyndrom (ARDS), sind nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet worden. Das Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu Beginn treten Symptome wie Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie auf. Besteht der Verdacht auf ARDS, sollte Valsol abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid sollte nicht an Patienten verabreicht werden, bei denen zuvor ein ARDS nach Einnahme von Hydrochlorothiazid aufgetreten ist.
Hilfsstoffe
Valsol 80 mg/12,5 mg Filmtabletten enthalten 9,25 mg in jeder Tablette.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu “natriumfrei”.
Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen mit Valsartan und Hydrochlorothiazid
Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen für
Lithium
Eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität von Lithium wurde unter gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit Angiotensin-Converting Enzym-Hemmern oder Angiotensin- II-Rezeptor-Antagonisten einschließlich Valsol berichtet. Sollte sich diese Kombination als notwendig erweisen, wird bei gleichzeitiger Anwendung die Überwachung der Serum-Lithium-Konzentration empfohlen. Wird auch ein Diuretikum verwendet, kann das Risiko einer Lithiumtoxizität vermutlich weiter erhöht sein.
Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung mit
Anderen Antihypertensiva
Valsol kann die Wirkung anderer Substanzen mit einer blutdrucksenkenden Eigenschaft verstärken (eigenschaften (z. B. Guanethidin, Methyldopa, Vasodilatatoren, ACEI, ARBs, Betablocker, Kalziumkanalblocker und DRIs)).
Sympathomimetika (z. B. Noradrenalin, Adrenalin)
Mögliche Abschwächung der Wirkung von Sympathomimetika. Die klinische Signifikanz dieses Effekts ist ungewiss und nicht so ausgeprägt , um deren Anwendung auszuschließen.
Nicht steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen (NSAIDs), einschließlich selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure (>3 g/Tag) und nicht selektiven NSAIDs
Bei gleichzeitiger Anwendung können NSAIDs die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Hydrochlorothiazid verringern. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Valsol und NSAIDs zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einem Anstieg des Serumkaliumspiegels führen. Daher wird zu Beginn der Begleittherapie eine
Überwachung der Nierenfunktion empfohlen. Die Patienten sollten ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen.
Wechselwirkungen mit Valsartan
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron -Systems (RAAS) mit AIIRAs, ACE-Hemmern oder Aliskiren
Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).
Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen für
Kaliumsparende Diuretika, Kaliumpräparate, kaliumhaltige Salzersatzmittel und andere Wirkstoffe, die die Kaliumspiegel erhöhen können
Wenn ein die Kaliumspiegel beeinflussendes Arzneimittel in kombinierter Anwendung mit Valsartan für notwendig erachtet wird, wird eine regelmäßige Kontrolle des Plasma-Kaliumspiegels empfohlen.
Transporter
In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1/OATP1B3 und des hepatischen Efflux-Transporters MRP2 ist. Die klinische Relevanz dieses Befundes ist nicht bekannt. Die gleichzeitige Verabreichung von Inhibitoren des Aufnahmetransporters (z. B. Rifampin, Ciclosporin) oder des Efflux-Transporters (z. B. Ritonavir) kann die systemische Exposition gegenüber Valsartan erhöhen. Seien Sie entsprechend vorsichtig, wenn Sie eine gleichzeitige Behandlung mit solchen Arzneimitteln beginnen oder beenden.
Keine Wechselwirkungen
In Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen von Valsartan wurden keine klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen mit den folgenden mit Valsartan angewendeten Substanzen gefunden: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indomethacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin und Glibenclamid. Digoxin und Indomethacin können mit der Hydrochlorothiazid-Komponente von Valsol in Wechselwirkung treten (siehe „Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid“).
Wechselwirkungen mit Hydrochlorothiazid
Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht
Arzneimittel, die den Serumkaliumspiegel beeinflussen
Die hypokaliämische Wirkung von Hydrochlorothiazid kann durch die gleichzeitige Gabe von kaliuretischen Diuretika, Kortikosteroiden, Laxantien, ACTH, Amphotericin, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylsäure und Derivaten verstärkt werden.
Wenn diese Arzneimittel zusammen mit der Hydrochlorothiazid-Valsartan-Kombination verschrieben werden sollen, wird die Kontrolle der Plasma-kalium-Spiegel empfohlen. (siehe Abschnitt 4.4).
Arzneimittel, die Torsades de Pointes auslösen können
Aufgrund des Risikos einer Hypokaliämie sollte Hydrochlorothiazid mit Vorsicht verabreicht werden, wenn es mit Arzneimitteln kombiniert wird, die Torsades de pointes auslösen können, insbesondere mit Antiarrhythmika der Klassen Ia und III und einigen Antipsychotika.
Arzneimittel, die den Serum-Natriumspiegel beeinflussen
Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika usw. verstärkt werden. Bei Langzeitanwendung dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.
Digitalis-Glykoside
Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann als unerwünschtes Ereignis auftreten und digitalisbedingte Arrhythmien begünstigen (siehe Abschnitt 4.4).
Calciumsalze und Vitamin D
Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, mit Vitamin D oder Calciumsalzen kann es zu einem verstärkten Anstieg des Serum-calcium-Spiegels kommen. Die gleichzeitige Anwendung von Diuretika vom Thiazid-Typ mit Calciumsalzen kann bei Patienten, die prädisponiert für eine Hypercalcämie sind (z. B. Hyperparathyreoidismus, maligne Erkrankungen oder Vitamin-D-vermittelte Erkrankungen), durch eine Erhöhung der tubulären Calcium-Rückresorption eine Hypercalcämie verursachen.
Antidiabetika (orale Arzneimittel und Insulin)
Die Behandlung mit Thiaziden kann die Glukosetoleranz beeinflussen. Eine Dosisanpassung des Antidiabetikums kann erforderlich sein.
Wegen des Risikos einer Laktatazidose, die wegen einer durch Hydrochlorothiazid verursachten Nierenfunktionsstörung auftreten kann, sollte Metformin mit Vorsicht angewendet werden.
Beta-Blocker und Diazoxid
Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämien bei gleichzeitiger Gabe von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, und Beta-Blockern. Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken.
Arzneimittel, die zur Gichtbehandlung eingesetzt werden (Probenecid, Sulfinpyrazon und Allopurinol)
Eine Dosisanpassung der Urikosurika kann erforderlich sein, da Hydrochlorothiazid den Serumharnsäure-Spiegel erhöhen kann. Eine Erhöhung der Probenecid- oder Sulfinpyrazon-Dosis kann sich als notwendig erweisen. Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.
Anticholinergika und andere Arzneimittel, die die Magenmotilität beeinflussen
Die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazid-Typ kann durch Anticholinergika (z. B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, offenbar aufgrund einer Abnahme der gastrointestinalen Motilität und der Magenentleerungsrate. Umgekehrt ist zu erwarten, dass prokinetische Arzneimittel wie Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Diuretika vom Thiazid-Typ verringern können.
Amantadin
Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können das Risiko von Nebenwirkungen durch Amantadin erhöhen.
Ionenaustauscherharze
Die Absorption von Thiaziddiuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, wird durch Cholestyramin oder Colestipol verringert. Dies kann zu subtherapeutischen Wirkungen von Thiaziddiuretika führen. Eine Staffelung der Dosierung von Hydrochlorothiazid und Ionenaustauschharzen, so dass Hydrochlorothiazid mindestens 4 Stunden vor oder 4–6 Stunden nach der Verabreichung von Ionenaustauschharzen verabreicht wird, würde die Wechselwirkung jedoch möglicherweise minimieren.
Zytotoxische Substanzen (z. B. Cyclophosphamid, Methotrexat)
Thiazide, einschließlich Hydrochlorothiazid, können die renale Ausscheidung zytotoxischer Substanzen (z. B. Cyclophosamid, Methotrexat) verringern und deren myelosuppressiven Effekt verstärken.
Nicht depolarisierende Muskelrelaxanzien (z. B. Tubocurarin)
Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, verstärken die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Curare-Typ..
Ciclosporin
Durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin kann das Risiko einer Hyperurikämie erhöht sein, und es können Symptome einer Gicht auftreten.
Alkohol, Anästhetika und Sedativa
Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika mit Substanzen, die ebenfalls eine blutdrucksenkende Wirkung haben (z. B. durch Verringerung der Aktivität des sympathischen Zentralnervensystems oder der direkten gefäßerweiternden Wirkung), kann die orthostatische Hypotonie verstärken..
Methyldopa
Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa und Hydrochlorothiazid wurden Einzelfälle von hämolytischer Anämie beschrieben.
Jodhaltige Kontrastmittel
Im Falle eines durch Diuretika ausgelösten Volumenmangels besteht ein erhöhtes Risiko für ein akutes Nierenversagen, vor allem bei hohen Dosen jodierter Präparate. Ein Volumenmangel ist vor der Gabe auszugleichen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Valsartan
Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) wird während des ersten Schwangerschaftstrimesters nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters ist die Anwendung von AIIRAs kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Die epidemiologische Datenlage hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Exposition gegenüber ACE-Hemmern während des ersten Schwangerschaftstrimesters ist nicht schlüssig. Eine geringfügige Zunahme des Risikos kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Obwohl es keine kontrollierten epidemiologischen Daten zum Risiko durch Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) gibt, könnte ein ähnliches Risiko auch für diese Arzneimittelklasse bestehen. Außer in dem Fall, dass eine Fortführung der Behandlung mit AIIRAs für dringend erforderlich gehalten wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alternative blutdrucksenkende Therapien umgestellt werden, deren Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Schwangerschaft bekannt ist. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich abgebrochen werden und, falls erforderlich, mit einer alternativen Therapie begonnen werden.
Es ist bekannt, dass die Exposition gegenüber AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters beim Menschen eine toxische Wirkung auf den Fetus (Verschlechterung der Nierenfunktion, Oligohydramnion, Verzögerung der Ossifikation des Schädels) und das Neugeborene (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) ausübt (siehe auch Abschnitt 5.3).
Sollte ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester eine Exposition gegenüber AIIRAs erfolgt sein, so wird eine Ultraschalluntersuchung zur Überprüfung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Neugeborene, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten engmaschig auf eine Hypotonie überwacht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Hydrochlorothiazid
Es gibt wenig Erfahrungen über die Anwendung von Hydrochlorothiazid während der Schwangerschaft, vor allem während des ersten Trimesters. Studien an Tieren sind unzureichend. Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta. Ausgehend vom pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann dessen Anwendung während des zweiten und dritten Trimesters den Blutfluss zwischen Fötus und Plazenta beeinträchtigen und am Fetus oder Neugeborenen Auswirkungen wie Ikterus, Störungen des Elektrolythaushaltes und Thrombozytopenie verursachen.
Stillzeit
Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Valsartan in der Stillzeit vor.
Hydrochlorothiazid wird in die menschliche Milch ausgeschieden. Daher wird die Anwendung von Valsol während der Stillzeit nicht empfohlen. Alternative Behandlungen mit besser etablierten Sicherheitsprofilen während der Stillzeit sind vorzuziehen, insbesondere während des Stillens eines Neugeborenen oder Frühgeborenen.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Valsol auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Bei der Teilnahme am Straßenverkehr und beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass gelegentlich Schwindel oder Müdigkeit auftreten können.
4.8 Nebenwirkungen
Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien und Laborbefunde, die unter Valsartan plus Hydrochlorothiazid häufiger als unter Plazebo auftraten, sowie Einzelfallberichte nach Markteinführung sind nachfolgend nach Organsystemklassen geordnet aufgeführt. Unerwünschte Wirkungen, von denen bekannt ist, dass sie mit den Einzelsubstanzen auftreten können, aber in klinischen Studien nicht aufgetreten sind, können auch während der Behandlung mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid auftreten.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach ihrer Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten zuerst genannt werden. Die folgende Beschreibung wird dabei verwendet: Sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 1: Häufigkeit unerwünschter Ereignisse unter Valsartan/Hydrochlorothiazid
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Gelegentlich | Dehydration |
| Erkrankungen des Nervensystems Sehr selten | Schwindel |
| Gelegentlich | Parästhesie |
| Nicht bekannt | Synkope |
| Augenerkrankungen Gelegentlich | Verschwommenes Sehen |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Gelegentlich | Tinnitus |
| Gefäßerkrankungen Gelegentlich | Hypotonie |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
| Gelegentlich | Husten |
| Nicht bekannt | Nicht kardiale Lungenödeme |
Sehr selten Diarrhö
Gelegentlich Myalgie
Sehr selten Arthralgie
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege Nicht bekannt | Nierenfunktionsstörungen |
| Allgemeine Erkrankungen Gelegentlich | Ermüdungserscheinungen |
| Untersuchungen Nicht bekannt | Erhöhung der Spiegel von Harnsäure, Bilirubin und Kreatinin im Serum, Hypokaliämie, Hyponatriämie, Erhöhung des Blutharnstoff- Stickstoffs, Neutropenie |
Zusätzliche Informationen zu den Einzelbestandteilen
Unerwünschte Ereignisse, die bereits für eine der Einzelsubstanzen berichtet wurden, können auch mögliche Nebenwirkungen von Valsol sein, auch wenn sie in klinischen Studien oder nach Markteinführung nicht beobachtet wurden.
Tabelle 2: Häufigkeit von Nebenwirkungen unter Valsartan
Nicht bekannt Hämoglobinabfall, Abfall des Hämatokrits,
Thrombozytopenie
Nicht bekannt Andere Überempfindlichkeits- bzw. allergische
Reaktionen, einschließlich Serumkrankheit
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt Anstieg des Serumkaliumspiegels, Hyponatriämie
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich Vertigo
Gefäßerkrankungen
Nicht bekannt Vaskulitis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich Abdominale Schmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt Erhöhung der Leberfunktionswerte
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Nicht bekannt Angioödem, , bullöse Dermatitis, Hautausschlag,
Pruritus
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt Nierenversagen
Tabelle 3: Häufigkeit von Nebenwirkungen unter Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird seit vielen Jahren sehr häufig und oft in höheren Dosen als der in Valsol verordnet. Die nachfolgenden unerwünschten Ereignisse wurden bei Patienten berichtet, die
Thiazid-Diuretika, einschließlich Hydrochlorothiazid, als Monotherapie erhielten:
Nicht bekannt Nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom
und Plattenepithelkarzinom)
Selten Thrombozytopenie, manchmal mit Purpura
Sehr selten Agranulozytose, Leukopenie, hämolytische
Anämie, Knochenmarkversagen
Nicht bekannt Aplastische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten Überempfindlichkeitsreaktionen
Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung
Sehr häufig Hypokaliämie, erhöhte Blutfette
(hauptsächlich bei höheren Dosen)
Häufig Hyponatriämie, Hypomagnesiämie
Hyperurikämie
Selten Hyperkalziämie, Hyperglykämie,
Glykosurie und Verschlimmerung der diabetischen Stoffwechsellage.
Sehr selten Hypochlorämische Alkalose
Psychiatrische Erkrankungen
Selten Depression, Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems
| Selten | Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesie |
| Augenerkrankungen | |
| Selten | Sehbehinderung |
| Nicht bekannt | Aderhauterguss, akutes Engwinkelglaukom |
Glaukom
Herzerkrankungen
Selten Herzrhythmusstörungen
Gefäßerkrankungen
Häufig Orthostatische Hypotonie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr selten Atemnot, einschließlich Pneumonitis und
Lungenödeme, Akutes Atemnot-Syndrom (ARDS)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig Appetitverlust, leichte Übelkeit und Erbrechen
Selten
Verstopfung, gastrointestinale Beschwerden, Diarrhöe
Sehr selten Pankreatitis
Nieren- und Harnwegserkrankungen
Nicht bekannt Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen
Leber- und Gallenerkrankungen
Selten Intrahepatische Cholestase oder Gelbsucht
Erkankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig Urtikaria und andere Formen von Hautausschlag
Selten Photosensibilisierung
Sehr selten Nekrotisierende Vaskulitis und toxische
epidermale Nekrolyse, Reaktionen ähnlich einem kutanen Lupus erythematodes, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes
Nicht bekannt Erythema multiforme
Allgemeine Erkrankungen und Zustände am Verabreichungsort
Nicht bekannt Pyrexie, Asthenie
Erkrankungen des Muskel-Skelett-Systems und des Bindegewebes
Nicht bekannt Muskelkrämpfe
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig Impotenz
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nicht-melanozytärer Hautkrebs: Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1 ).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen,
Traisengasse 5,
1200 WIEN,
ÖSTERREICH,
Fax: + 43 (0) 50 555 36207,
Website:
anzuzeigen.
4.9 Überdosierung
Symptome
Eine Überdosierung mit Valsartan kann eventuell eine ausgeprägte Hypotonie verursachen, die unter Umständen zu Bewusstseinsbeeinträchtigung, Kreislaufkollaps und/oder -schock führen kann. Darüber hinaus können die folgenden Anzeichen und Symptome aufgrund einer Überdosierung mit der Hydochlorothiazid-Komponente auftreten: Übelkeit, Somnolenz, Volumenmangel und Elektrolytstörungen, die mit Herzrhythmusstörungen und Muskelkrämpfen verbunden sind.
Behandlung
Die Therapiemaßnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme sowie Art und Schwere der Symptome, wobei die Wiederherstellung stabiler Kreislaufverhältnisse im Vordergrund stehen sollte. Bei Hypotonie sollte der Patient flach gelagert werden und Salz- und Plasmaersatzmittel rasch verabreicht werden. Valsartan kann aufgrund seiner starken Plasmabindung nicht durch Hämodialyse eliminiert werden, wohingegen Hydrochlorothiazid durch Dialyse entfernt werden kann.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Diuretika, Valsartan und Diuretika; ATC-Code: C09D A03.
Valsartan/Hydrochlorothiazid
In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 12,5 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) im Vergleich zu 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) bzw. 25 mg (6,8/5,7 mmHg) Hydrochlorothiazid beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck < 90 mmHg oder Reduktion > 10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (60%) signifikant höher als unter 12,5 mg (25%) bzw.
25 mg (27%) Hydrochlorothiazid.
In einer doppelblinden, randomisierten, aktiv-kontrollierten Studie an Patienten, die mit 80 mg Valsartan alleine nicht ausreichend behandelbar waren, wurde eine signifikant größere mittlere Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (9,8/8,2 mmHg) im Vergleich zu 80 mg (3,9/5,1 mmHg) bzw. 160 mg Valsartan (6,5/6,2 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Reduktion >10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (51%) signifikant höher als unter 80 mg (36%) bzw. 160 mg (37%) Hydrochlorothiazid.
In einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie im multifaktoriellen Design wurden mehrere Dosiskombinationen von Valsartan/Hydrochlorothiazid mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen. Es wurde eine signifikant größere mittlere systolische/disatolische Blutdrucksenkung mit der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) im Vergleich zu Placebo (1,9/4,1 mmHg) und zu 12,5 mg Hydrochlorothiazid (7,3/7,2 mmHg) bzw. 80 mg Valsartan (8,8/8,6 mmHg) beobachtet. Darüber hinaus war der Anteil der Responder (diastolischer Blutdruck <90 mmHg oder Senkung um >10 mmHg) unter Valsartan/Hydrochlorothiazid 80/12,5 mg (64%) signifikant höher als unter Placebo (29%) und Hydrochlorothiazid (41%).
In kontrollierten Studien mit Valsartan + Hydrochlorothiazid wurden dosisabhängig ein Absinken der Kaliumspiegel beobachtet. Erniedrigte Serumkaliumspiegel traten häufiger bei Patienten auf, die 25 mg Hydrochlorothiazid erhielten, als bei Patienten, die 12,5 mg Hydrochlorothiazid erhielten. In kontrollierten Studien mit Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde der kaliumsenkende Effekt von Hydrochlorothiazid durch die kaliumsparende Wirkung von Valsartan ausgeglichen.
Positive Effekte von Valsartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid auf die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität wurde bisher nicht untersucht.
Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Langzeitbehandlung mit Hydrochlorothiazid das Risiko kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität reduziert.
Valsartan
Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II infolge der AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan stimulieren möglicherweise den nicht blockierten AT2-Rezeptor, der die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan übt keinerlei partielle agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus. Seine Affinität für den AT1-Rezeptor ist ungefähr 20.000fach stärker als die für den AT2-Rezeptor. Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
Valsartan hemmt nicht ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut. Da es keinen Effekt auf ACE hat und die Wirkung von Bradykinin bzw. Substanz P nicht verstärkt, ist für Angiotensin-II-Antagonisten mit Husten nicht zu rechnen. In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p < 0,05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6% vs. 7,9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19,5%, unter einem ThiazidDiuretikum bei 19,0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5% der Patienten zu Husten (p < 0,05).
Die Gabe von Valsartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen. Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die stärkste Blutdrucksenkung wird nach 4 bis 6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdrucks mit jeder Dosis im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 4 Wochen erreicht und bleibt während der Langzeittherapie erhalten. Zusammen mit Hydrochlorothiazid wird eine signifikante zusätzliche Blutdrucksenkung erreicht.
Plötzliches Absetzen von Valsartan konnte bisher nicht mit einem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht werden.
Bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie konnte gezeigt werden, dass Valsartan die Ausscheidung von Albumin über den Urin reduziert. Die MARVAL-(Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)-Studie untersuchte die Senkung der Albuminexkretion über den Urin (UAE) unter Valsartan (80–160 mg/einmal täglich) im Vergleich zu Amlodipin (5–10 mg/1einmal täglich) bei 332 Typ-2-Diabetikern (durchschnittliches Alter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58 |ag/min; Amlodipin: 55,4 ^g/min). normaler oder erhöhter Blutdruck und mit erhaltener Nierenfunktion (Plasma-Kreatinin <120 gmol/l). Nach 24 Wochen war die UAE reduziert (p < 0.001). und zwar unter Valsartan um 42% (-24.2 jag/min; 95% CI: –40.4 bis – 19.1) und um etwa 3% (-1.7 jag/min; 95% CI: –5.6 bis 14.9) unter Amlodipin trotz ähnlicher Blutdrucksenkungsraten in beiden Gruppen. Die „Valsol Reduction of Proteinuria“ (DROP)-Studie untersuchte im Weiteren die Wirksamkeit von Valsartan im Hinblick auf die Senkung der UAE bei 391 hypertensiven Patienten (Blutdruck = 150/88 mmHg) bei Typ-2-Diabetes. Albuminurie (Mittelwert = 102 ^g/min; 20–700 ^g/min) und erhaltener Nierenfunktion (mittleres Serum-Kreatinin = 80 gmol/l). Die Patienten wurden auf eine von 3 Dosen von Valsartan randomisiert (160. 320 and 640 mg/einmal täglich) und 30 Wochen lang behandelt. Der Zweck der Studie war die Ermittlung der optimalen Dosis Valsartan zur Senkung der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes.
Nach 30 Wochen war die prozentuale Veränderung der UAE seit Studienbeginn unter Valsartan 160 mg signifikant um 36% (95% CI: 22 bis 47%) und um 44% unter Valsartan 320 mg (95% CI: 31 bis 54%) reduziert worden. Es wurde gefolgert. dass 160 bis 320 mg Valsartan eine klinisch relevante Senkung der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes bewirkt.
Andere: Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
In zwei großen randomisierten. kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.
Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.
Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität. während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie. akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht. ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe. ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie. Hypotonie. Nierenfunktionsstörung).
Hydrochlorothiazid
Der hauptsächliche Wirkort von Thiazid-Diuretika ist der frühdistale Tubulus. Es konnte gezeigt werden. dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinität befindet. der die primäre Bindungsstelle und den Wirkort von Thiazid-Diuretika. die den Na+Cl–Transport im frühdistalen Tubulus hemmen. darstellt. Die Wirkung der Thiazide erfolgt durch eine Hemmung des Na+Cl–Symports. Möglicherweise erfolgt durch eine kompetitive Besetzung der Cl–Bindungsstelle eine Beeinflussung der Elektrolyt-Reabsorption. Direkt kommt es dadurch zu einer Zunahme der Ausscheidung von Natrium und Chlorid in etwa äquivalenten Mengen, indirekt kommt es zu einer Reduzierung des Plasmavolumens und nachfolgend zu einer Zunahme der Plasma-renin-Aktivität, einer Zunahme der Aldosteronsekretion, einer verstärkten Ausscheidung von Kalium und einer verminderten Serum-kalium-Konzentration. Die Renin-Aldosteron-Verknüpfung ist durch Angiotensin II vermittelt, sodass bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid und Valsartan der Kaliumverlust weniger ausgeprägt ist als bei einer Monotherapie mit Hydrochlorothiazid.
Nicht-melanozytärer Hautkrebs:
Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zusammenhang zwischen HCTZ und NMSC beobachtet. Eine Studie umfasste eine Grundgesamtheit aus 71 533 Fällen von BCC und 8 629 Fällen von SCC mit Kontrollgruppen von 1 430 833 bzw. 172 462 Personen. Eine hohe HCTZ-Dosierung (> 50 000 mg kumulativ) war assoziiert mit einer bereinigten Odds-Ratio von 1,29 (95% Konfidenzintervall: 1,23–1,35) für BCC und 3,98 (95 % Konfidenzintervall: 3,68–4;31) für SCC. Sowohl bei BCC als auch bei SCC wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungsbeziehung ermittelt. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Lippenkrebs (SCC) und der Exposition gegenüber HCTZ: 633 Fälle von Lippenkrebs wurden mittels eines risikoorientierten Stichprobenverfahrens mit einer Kontrollgruppe von 63 067 Personen abgeglichen. Es wurde eine kumulative DosisWirkungsbeziehung mit einer bereinigten Odds-Ratio von 2,1 (95% Konfidenzintervall: 1,7–2,6) festgestellt, die sich bei hoher Exposition (~ 25 000 mg) auf eine Odds-Ratio von 3,9 (3,0–4,9) und bei der höchsten kumulativen Dosis (~ 100,000 mg) auf eine Odds-Ratio von 7,7 (5,7–10,5) erhöhte (siehe auch Abschnitt 4.4).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Valsartan/Hydrochlorothiazid
Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid wird bei gleichzeitiger Gabe mit Valsartan um ca. 30% reduziert. Die Kinetik von Valsartan wird bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid nicht nennenswert beeinflusst. Diese beobachtete Interaktion hat keinen Einfluss auf die gemeinsame Anwendung von Valsartan und Hydrochlorothiazid, weil in kontrollierten klinischen Studien eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung gezeigt wurde, die größer ist als jene der Einzelsubstanzen oder nach Placebo-Gabe.
Valsartan
Resorption
Nach oraler Einnahme von Valsartan alleine werden die Spitzenkonzentrationen von Valsartan im Plasma in 2 bis 4 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 23%. Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Exposition gegenüber Valsartan (gemessen anhand der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve = AUC) um etwa 40% und die Spitzenplasmakonzentration (Cmax) um etwa 50% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab der 8. Stunde nach Einnahme von Valsartan, nüchtern oder mit einer Mahlzeit, vergleichbar. Die Verringerung der AUC scheint jedoch keine klinisch relevante Verminderung der therapeutischen Wirkung zu bewirken, und daher kann Valsartan entweder mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Valsartan nach intravenöser Verabreichung beträgt im Steady-State etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan im Gewebe nicht ausgiebig verteilt.
Valsartan wird stark an Serumproteine (94–97%), vor allem an Albumin, gebunden.
Biotransformation
Valsartan wird nicht in hohem Maße einer Biotransformation unterzogen, da sich nur etwa 20% der Dosis als Metaboliten wiederfinden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma in niedrigen Konzentrationen identifiziert (weniger als 10% der AUC von Valsartan). Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.
Ausscheidung
Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t'Aa <1 h und t'Aß etwa 9 h). Valsartan wird primär biliär mit den Fäzes (etwa 83% der Dosis) und über den Urin (etwa 13% der Dosis), vorwiegend in unveränderter Form, ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung beträgt die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (etwa 30% der Gesamt-Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.
Hydrochlorothiazid
Resorption
Die Resorption von Hydrochlorothiazid nach einer oralen Dosis ist schnell (tmax ca. 2 h). Der Anstieg der mittleren AUC ist im therapeutischen Bereich linear und dosisproportional.
Der Einfluss der Nahrung auf die Absorption von Hydrochlorothiazid hat, wenn überhaupt, nur eine geringe klinische Bedeutung. Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Gabe 70 %..
Verteilung
Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4 bis 8 l/kg.
Zirkulierendes Hydrochlorothiazid ist an Serumproteine gebunden (40- 70%), hauptsächlich an Albumin. Hydrochlorothiazid akkumuliert auch ungefähr 3-fach in Erythrozyten im Vergleich zum Plasmaspiegel.
Elimination
Hydrochlorothiazid wird überwiegend als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden.
Hydrochlorothiazid wird mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 6 bis 15 Stunden in der terminalen Eliminationsphase aus dem Plasma ausgeschieden. Bei wiederholter Verabreichung gibt es keine Veränderung der Kinetik von Hydrochlorothiazid und bei einmal täglicher Verabreichung ist die Kumulation minimal. Über 95% der resorbierten Dosis werden als unveränderte Substanz über den Urin ausgeschieden. Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus.
Spezielle Patientengruppen
Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren war bei älteren Patienten eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
Begrenzte Daten lassen den Schluss zu, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei älteren Gesunden als auch bei älteren Hypertonikern im Vergleich zu jungen, gesunden Freiwilligen reduziert ist.
Nierenfunktionsstörungen
Bei der empfohlenen Dosierung von Valsol ist bei Patienten mit einer Glomerular Filtration Rate (GFR) von 30 bis 70 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich.
Für Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) bzw. unter
Dialyse liegen keine Erfahrungen mit Valsol vor. Da Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten, wohingegen Hydrochlorothiazid durch Dialyse eliminiert werden kann.
Bei Niereninsuffizienz sind die mittleren Plasmaspitzenspiegel und die AUC von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung über den Harn ist reduziert, Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz wurde ein 3-facher Anstieg der AUC von Hydrochlorothiazid beobachtet. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffienz wurde ein 8-facher Anstieg der AUC beobachtet. Hydrochlorothiazid ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Leberfunktionsstörungen
In einer pharmakokinetischen Studie an Patienten mit leichter (n = 6) bis mäßiger (n = 5) Leberfunktionsstörung war die Exposition gegenüber Valsartan im Vergleich zu gesunden Probanden ca. 2 fach erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Zur Anwendung von Valsartan bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 4.3). Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht signifikant.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Die potenzielle Toxizität der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde an Ratten und Krallenaffen in bis zu sechs Monate dauernden Studien nach oraler Applikation geprüft. Es ergaben sich keine Befunde, die eine Anwendung in therapeutischen Dosen beim Menschen ausschließen.
Die bei den Untersuchungen zur chronischen Toxizität durch die Kombination hervorgerufenen Veränderungen dürften vor allem durch die Valsartan-Komponente ausgelöst worden sein. Das toxikologische Zielorgan war die Niere, wobei Krallenaffen empfindlicher reagierten als Ratten. Die Kombination verursachte, vermutlich über Veränderungen der renalen Hämodynamik, Nierenschäden (Nephropathien mit tubulärer Basophilie, Erhöhungen des Plasmaharnstoffs, des Plasmakreatinins und des Serumkaliums, Zunahme des Urinvolumens und der Elektrolyte im Urin, bei Ratten ab 30 mg/kg/Tag Valsartan + 9 mg/kg/Tag Hydrochlorothiazid, bei Krallenaffen ab 10 + 3 mg/kg/Tag). Diese bei Ratten verwendeten Dosen entsprechen dem 0,9– bis 3,5fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m2-Basis. Die bei Krallenaffen verwendeten Dosen entsprechen dem 0,3– bis 1,2fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m2-Basis (unter der Annahme einer oralen Dosis von 320 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag bei einem 60 kg schweren Patienten).
Hohe Dosierungen der Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid verursachten eine Abnahme der roten Blutzell-Parameter (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit, bei Ratten ab 100 + 31 mg/kg/Tag; bei Krallenaffen ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Diese bei Ratten verwendeten Dosen entsprechen dem 3,0– bis 12fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m2-Basis. Die bei Krallenaffen verwendeten Dosen entsprechen dem 0,9– bis 3,5fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m2-Basis (unter der Annahme einer oralen Dosis von 320 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag bei einem 60 kg schweren Patienten).
Bei Krallenaffen kam es zu Schäden der Magenschleimhaut (ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Die Kombination rief ferner eine Hyperplasie der afferenten Arteriolen in der Niere hervor (bei Ratten bei 600 + 188 mg/kg/Tag; bei Krallenaffen ab 30 + 9 mg/kg/Tag). Diese bei Krallenaffen verwendeten Dosen entsprechen dem 0,9– und 3,5fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m2-Basis. Die bei Ratten verwendeten Dosen entsprechen dem 18– bzw. 73fachen der maximalen empfohlenen Humandosis (MRHD) von Valsartan und Hydrochlorothiazid auf einer mg/m2-Basis (unter der Annahme einer oralen Dosis von 320 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid pro Tag bei einem 60 kg schweren Patienten).
Die oben erwähnten Effekte scheinen durch die pharmakologischen Wirkungen hoher Dosierungen von Valsartan (Blockade der durch Angiotensin II induzierten Hemmung der Reninfreisetzung mit Stimulation der reninproduzierenden Zellen) hervorgerufen zu werden und treten auch bei ACE-Hemmern auf. Für die Anwendung therapeutischer Dosierungen von Valsartan beim Menschen scheinen diese Befunde keine Relevanz zu haben.
Die Kombination Valsartan/Hydrochlorothiazid wurde nicht auf Mutagenität, Chromosomenbrüche oder Kanzerogenität getestet, da es keine Hinweise auf eine Interaktion zwischen den beiden Substanzen gibt. Jedoch wurden Valsartan und Hydrochlorothiazid einzeln diesbezüglich untersucht. Hierbei gab es keine Hinweise auf Mutagenität, Chromosomenbrüche oder Kanzerogenität.
Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Säugeperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelentwicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6). Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m2-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus). Ähnliche Befunde wurden mit Valsartan/Hydrochlorothiazid bei Ratten und Kaninchen beobachtet. In Studien zur embryo-fetalen Entwicklung (Segment II) mit Valsartan/Hydrochlorothiazid an Ratten und Kaninchen wurden keine Hinweise auf Teratogenität gefunden. Es wurde jedoch eine toxische Wirkung auf den Fetus, die mit einer maternal toxischen Wirkung einherging, beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Mikrokristalline Cellulose
Hochdisperses wasserfreies Siliciumdioxid
Sorbitol
Magnesiumcarbonat
vorverkleisterte Maisstärke
Povidon K-30
Natriumstearylfumarat
Natriumdodecylsulfat
Crospovidon Typ A
Lactose-Monohydrat
Hypromellose
Macrogol 4000
Titandioxid (E 171)
Eisenoxid rot (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PVC / PE / PVDC / Aluminium-Blisterpackung.
14, 28, 30, 56, 98, 280 Filmtabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen
7. INHABER DER ZULASSUNG
LABORATORIOS Liconsa, S.A.
C/ Dulcinea S/N, 28805 Alcalá de Henares, Madrid, Spain
8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
Z.Nr.: 1–30562
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Juli 2011
10. STAND DER INFORMATION
12/2021
Mehr Informationen über das Medikament Valsol 80 mg/12,5 mg Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-30562
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Laboratorios Liconsa S.A., Calle Dulcinea s/n, 28805 la de Henares, Madrid, Spanien