Valsacor 40 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Valsacor 40 mg Filmtabletten

Valsacor 80 mg Filmtabletten

Valsacor 160 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 40 mg Valsartan.

Jede Filmtablette enthält 80 mg Valsartan.

Jede Filmtablette enthält 160 mg Valsartan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtabletten

Aussehen der 40 mg Filmtabletten: gelb-braune, runde, leicht bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Aussehen der 80 mg Filmtabletten: pinkfarbene, runde, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Aussehen der Filmtabletten zu 160 mg: gelb-braune, ovale, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tabletten aller drei Stärken können in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis unter 18 Jahren.

Kürzlicher Myokardinfarkt

Behandlung klinisch stabiler erwachsener Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder asymptomatischer systolischer, linksventrikulärer Dysfunktion nach kürzlichem Myokardinfarkt (12 Stunden – 10 Tage) (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Behandlung erwachsener Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz, wenn ACE-Hemmer nicht vertragen werden oder bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber Betablockern als Add-on-Therapie zu ACE-Hemmern, wenn Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten nicht angewendet werden können (siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.5 und 5.1).

Hypertonie

Behandlung der essenziellen Hypertonie bei Erwachsenen und der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis unter 18 Jahren.

Kürzlicher Myokardinfarkt

Behandlung klinisch stabiler erwachsener Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz oder asymptomatischer systolischer, linksventrikulärer Dysfunktion nach kürzlichem Myokardinfarkt (12 Stunden – 10 Tage) (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).

Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz bei erwachsenen Patienten, wenn ACE-Hemmer nicht eingesetzt werden können, bzw. als Zusatztherapie zu einem ACE-Hemmer, wenn die Behandlung mit Betablockern ungeeignet ist (siehe Abschnitt 4.2, 4.4, 4.5 und 5.1).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Zustand nach kürzlichem Myokardinfarkt

Bei klinisch stabilen Patienten kann die Therapie bereits 12 Stunden nach einem Myokardinfarkt begonnen werden. Nach einer Anfangsdosis von zweimal täglich 20 mg sollte die Dosis schrittweise innerhalb der nächsten paar Wochen auf zweimal täglich 40 mg, 80 mg und dann 160 mg erhöht werden. Die Anfangsdosis wird durch die teilbare 40 mg-Filmtablette ermöglicht.

Die maximale Zieldosierung liegt bei zweimal täglich 160 mg. Im Allgemeinen wird empfohlen, dass die Patienten innerhalb von zwei Wochen nach Behandlungsbeginn ein Dosierungsniveau von zweimal täglich 80 mg erreichen und dass die maximale Zieldosierung von zweimal täglich 160 mg abhängig von der Verträglichkeit beim Patienten im Lauf der Dosissteigerung nach drei Monaten erreicht wird. Beim Auftreten einer symptomatischen Hypotonie oder einer Nierenfunktion­sstörung sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Valsartan kann bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit anderen Postmyokardin­farktTherapien behandelt werden, wie z. B. Thrombolytika, Acetylsalicylsäure, Betablocker, Statine und Diuretika. Die Kombination mit ACE-Hemmern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4, 4.8 und 5.1).

Die Untersuchung von Postmyokardinfarkt-Patienten soll immer eine Beurteilung der Nierenfunktion inkludieren.

Herzinsuffizienz

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt zweimal täglich 40 mg Valsartan. Die Dosis kann abhängig von der Verträglichkeit stufenweise auf 80 mg Valsartan zweimal täglich und dann auf bis zu zweimal täglich 160 mg Valsartan angehoben werden. Die Titration auf zweimal täglich 80 mg bzw. 160 mg sollte in Zeitabständen von mindestens zwei Wochen erfolgen. Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretika sollte eine Dosisreduktion des Diuretikums in Betracht gezogen werden. Die maximal verabreichte Tageshöchstdosis in klinischen Studien lag bei 320 mg in geteilten Dosen.

Valsartan kann zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz angewendet werden. Allerdings wird die Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, Valsartan und einem Betablocker oder einem Kalium-sparenden Diuretikum nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Bei Untersuchungen von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer auch die Nierenfunktion überprüft werden.

Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 80 mg Valsartan einmal täglich. Eine antihypertensive Wirkung wird im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen erreicht und der maximale blutdrucksenkende Effekt wird nach 4 Wochen beobachtet. Bei einigen Patienten, deren Blutdruck nicht ausreichend kontrolliert wurde, kann die Dosis auf 160 mg erhöht werden, maximal jedoch auf 320 mg.

Valsartan kann auch zusammen mit anderen Antihypertensiva gegeben werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). Die zusätzliche Gabe eines Diuretikums wie Hydrochlorothiazid senkt den Blutdruck bei diesen Patienten noch stärker.

Zustand nach kürzlichem Myokardinfarkt

Bei klinisch stabilen Patienten kann die Therapie bereits 12 Stunden nach einem Myokardinfarkt begonnen werden. Nach einer Anfangsdosis von zweimal täglich 20 mg sollte die Dosis schrittweise innerhalb der nächsten paar Wochen auf zweimal täglich 40 mg, 80 mg und dann 160 mg erhöht werden. Die Anfangsdosis wird durch die teilbare 40 mg-Filmtablette ermöglicht.

Die maximale Zieldosierung liegt bei zweimal täglich 160 mg. Im Allgemeinen wird empfohlen, dass die Patienten innerhalb von zwei Wochen nach Behandlungsbeginn ein Dosierungsniveau von zweimal täglich 80 mg erreichen und dass die maximale Zieldosierung von zweimal täglich 160 mg abhängig von der Verträglichkeit beim Patienten im Lauf der Dosissteigerung nach drei Monaten erreicht wird. Beim Auftreten einer symptomatischen Hypotonie oder einer Nierenfunktion­sstörung sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Valsartan kann bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit anderen Postmyokardin­farktTherapien behandelt werden, wie z. B. Thrombolytika, Acetylsalicylsäure, Betablocker, Statine und Diuretika. Die Kombination mit ACE-Hemmern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4, 4.8 und 5.1).

Die Untersuchung von Postmyokardinfarkt-Patienten soll immer eine Beurteilung der Nierenfunktion inkludieren.

Herzinsuffizienz

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt zweimal täglich 40 mg Valsartan. Die Dosis kann abhängig v< der Verträglichkeit stufenweise auf 80 mg Valsartan zweimal täglich und dann auf bis zu zweimal täglich 160 mg Valsartan angehoben werden. Die Titration auf zweimal täglich 80 mg bzw. 160 mg sollte in Zeitabständen von mindestens zwei Wochen erfolgen. Bei gleichzeitiger Gabe von Diuretik sollte eine Dosisreduktion des Diuretikums in Betracht gezogen werden. Die maximal verabreichte Tageshöchstdosis in klinischen Studien lag bei 320 mg in geteilten Dosen.

Valsartan kann zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz angewendet werden. Allerdings wird die Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, Valsartan und einem Betablocker oder einem Kalium-sparenden Diuretikum nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Bei Untersuchungen von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer auch die Nierenfunktion überprüft werden.

Zusätzliche Information für spezielle Personengruppen

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Niereninsuffi­zienz

Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.4 und 5.2).

Leberinsuffizienz

Valsartan ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3, 4.4 und 5.2). Die Dosis soll bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase 80 mg Valsartan nicht übersteigen.

Kinder und Jugendliche

Pädiatrische Hypertonie

Kinder und Jugendliche von 6 bis unter 18 Jahren

Die Startdosis beträgt 40 mg einmal täglich bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 35 kg und 80 mg einmal täglich bei einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr. Die Dosis sollte auf der Basis des Ansprechens des Blutdrucks und der Verträglichkeit angepasst werden. Bezüglich der Höchstdosen, die in klinischen Studien geprüft wurden, wird auf die folgende Tabelle verwiesen.

Höhere als die in der Tabelle aufgelisteten Dosierungen wurden nicht untersucht und werden daher nicht empfohlen.

Kinder unter 6 Jahre

Die verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valsacor bei Kindern unter 1 Jahr wurden nicht nachgewiesen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis unter 18 Jahren mit Nierenfunktion­sstörungen

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und Kindern und Jugendlichen, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für Kinder und Jugendliche mit einer Kreatinin-Clearance > 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Nierenfunktion und der SerumKaliumspiegel sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis unter 18 Jahren mit Leberfunktion­sstörungen

Wie bei Erwachsenen ist Valsartan bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Leberinsuffizienz, mit Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsartan bei Kindern und Jugendlichen mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Dosis 80 mg Valsartan nicht übersteigen.

Kinder und Jugendliche mit Herzinsuffizienz und nach einem vor kurzem au fgetretenen Myokardinfarkt

Valsartan wird wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht für die Behandlung der Herzinsuffizienz und zur Nachbehandlung eines Myokardinfarktes bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.

Art der Anwendung

Valsartan kann unabhängig von den Mahlzeiten mit Wasser eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose und Cholestase

– 2. und 3. Schwangerschaf­tstrimenon (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)

– Die gleichzeitige Anwendung von Valsacor mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hyperkaliämie

Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, Kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimittel, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen (Heparin, etc.) wird nicht empfohlen. Es sollte nur mit Vorsicht und häufigen Kalium-Kontrollen erfolgen.

Niereninsuffi­zienz

Zurzeit gibt es keine Erfahrung zur Sicherheit bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und dialysepflichtigen Patienten, daher sollte Valsartan bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei erwachsenen Patienten mit Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase soll Valsartan nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Bei Patienten mit schwerem Natrium- und/oder Volumenmangel, z. B. bei Patienten, die hoch dosierte Diuretika erhalten, kann es in seltenen Fällen, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Valsartan, zu symptomatischer Hypotonie kommen. Ein Natrium- und/oder Volumenmangel sollte daher vor

Therapiebeginn mit Valsartan stets ausgeglichen werden, z. B. durch Reduktion der Diuretika-Dosierung.

Nierenarterien­stenose

Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterien­stenose oder Stenose bei Einzelniere wurde die sichere Anwendung von Valsartan nicht untersucht.

Die kurzfristige Verabreichung von Valsartan an zwölf Patienten mit renovaskulärer Hypertonie infolge einer einseitigen Nierenarterien­stenose führte zu keiner signifikanten Änderung der renalen Hämodynamik, des Serum-Kreatinins bzw. Blut-Harnstoff-Stickstoffs (BUN). Da jedoch andere Wirkstoffe, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit einseitiger Nierenarterien­stenose zu einem Anstieg des Blut-Harnstoffs und Serum-Kreatinins führen können, wird die Überwachung als Sicherheitsmaßnahme empfohlen.

Nierentransplan­tation

Es gibt keine ausreichenden Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Valsartan bei Patienten bei denen eine Nierentransplan­tation vorgenommen wurde.

Primärer Hyperaldostero­nismus

Patienten mit primären Hyperaldostero­nismus sollen nicht mit Valsartan behandelt werden, da ihr Renin-Angiotensin-System nicht aktiv ist, beeinflusst durch die Primärerkrankung.

Aorten- und Mitralklappen­stenose bzw. hypertrophische obstruktive Kardiomyopathie

Wie bei allen anderen Vasodilatoren ist besondere Vorsicht bei Patienten mit Aorten- und Mitralklappen­stenose bzw. hypertrophischer obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM) angezeigt.

Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft sollte keine Behandlung mit Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) begonnen werden. Sofern die Fortsetzung der AIIRA-Behandlung nicht als unumgänglich erachtet wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf eine alternative antihypertensive Behandlung mit etabliertem Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs sofort beendet werden und erforderlichenfalls mit einer alternativen Behandlung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Kürzlicher Myokardinfarkt

Durch die gemeinsame Anwendung von Captopril und Valsartan ergaben sich keine Hinweise auf einen zusätzlichen klinischen Nutzen, hingegen nahm das Risiko für das Auftreten von

ebenwirkungen zu den jeweiligen Monotherapien zu (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1). Deshalb wird die ombination von Valsartan und ACE-Hemmer nicht empfohlen.

Die Initialbehandlung von Patienten nach einem Myokardinfarkt sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei der Untersuchung der Patienten nach Myokardinfarkt sollte immer die Nierenfunktion überprüft werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung von Valsartan bei Patienten nach Myokardinfarkt führt häufig zu einer Blutdrucksenkung, aber ein Therapieabbruch aufgrund einer andauernden symptomatischen Hypotonie ist im Allgemeinen nicht erforderlich, sofern die Dosierungsanleitung eingehalten wird (siehe Abschnitt 4.2).

Herzinsuffizienz

Bei Anwendung von Valsacor in Kombination mit einem ACE-Hemmer kann sich das Risiko für Nebenwirkungen, insbesondere Hypotonie, Hyperkaliämie und Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens), erhöhen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde für die Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Betablocker und Valsacor kein klinischer Nutzen nachgewiesen (siehe Abschnitt 5.1). Diese Kombination erhöht offensichtlich das Risiko für unerwünschte Ereignisse und wird daher nicht empfohlen. Eine Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten und Valsartan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombinationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck angewendet werden.

Bei Beginn der Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten. Die Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer auch eine Überprüfung der Nierenfunktion umfassen (siehe Abschnitt 4.2).

Valsacor bewirkt bei Patienten mit Herzinsuffizienz häufig eine gewisse Blutdrucksenkung. Allerdings ist ein Behandlungsabbruch wegen andauernder symptomatischer Hypotonie in der Regel nicht erforderlich, sofern die Hinweise zur Dosierung befolgt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängen kann (z. B. Patienten mit schwerer kongestiver Herzinsuffizienz), war die Behandlung mit ACE-Hemmern mit Oligurie und/oder fortschreitender Azotämie sowie in seltenen Fällen mit akutem Nierenversagen und/oder dem Tod des Patienten verbunden. Da Valsartan ein Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist ist, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Anwendung von Valsacor mit einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion verbunden sein kann.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Kürzlicher Myokardinfarkt

Durch die gemeinsame Anwendung von Captopril und Valsartan ergaben sich keine Hinweise auf einen zusätzlichen klinischen Nutzen, hingegen nahm das Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen zu den jeweiligen Monotherapien zu (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1). Deshalb wird die Kombination von Valsartan und ACE-Hemmer nicht empfohlen.

Die Initialbehandlung von Patienten nach einem Myokardinfarkt sollte mit Vorsicht erfolgen. Bei der Untersuchung der Patienten nach Myokardinfarkt sollte immer die Nierenfunktion überprüft werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Anwendung von Valsartan bei Patienten nach Myokardinfarkt führt häufig zu einer Blutdrucksenkung, aber ein Therapieabbruch aufgrund einer andauernden symptomatischen -lypotonie ist im Allgemeinen nicht erforderlich, sofern die Dosierungsanleitung eingehalten wird siehe Abschnitt 4.2).

Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz zeigte eine Dreifach-Kombination aus einem ACE-Hemmer, einem Beta-Blocker und Valsartan keinen klinischen Nutzen (siehe Abschnitt 5.1). Offensichtlich erhöhte diese Kombination das Risiko für Nebenwirkungen und wird daher nicht empfohlen.

Zu Beginn der Therapie ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz Vorsicht geboten. Bei der Untersuchung von Patienten mit Herzinsuffizienz sollte immer die Nierenfunktion überprüft werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz führt die Behandlung mit Valsartan im Allgemeinen zu einer ;ewissen Blutdrucksenkung, aber ein Therapieabbruch aufgrund einer andauernden symptomatischen Hypotonie ist im Allgemeinen nicht erforderlich, sofern die Dosierungsanleitung eingehalten wird (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z. B. Patienten mit schwerer Stauungsinsuf­fizienz) entwickelten unter der Behandlung mit Angiotensin Converting Enzym Hemmern eine Oligurie und/oder progressive Azotämie und in seltenen Fällen ein akutes Nierenversagen und/oder Tod. Da Valsartan als Angiotensin II Rezeptor Antagonist das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmt, kann es nicht ausgeschlossen werden, das es unter der Anwendung von Valsartan zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommen kann.

Angioödeme in der Vorgeschichte

Angioödeme, einschließlich Schwellungen des Kehlkopfes und der Glottis, die zu einer Verengung der Luftwege und/oder Schwellungen des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge führten, wurden bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, berichtet; bei einigen dieser Patienten traten bereits vorher Angioödeme mit anderen Arzneimitteln einschließlich ACE-Hemmern auf.

Wenn ein Angioödem auftritt, muss Valsacor sofort abgesetzt werden und Valsacor darf auch nicht wieder verabreicht werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Nierenfunktion­sstörung

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und pädiatrischen Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht, daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für pädiatrische Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Nierenfunktion und der Serum-Kaliumspiegel sollten während der Behandlung mit Valsartan engmaschig überwacht werden. Dies gilt besonders, wenn Valsartan bei Vorhandensein von sonstigen Zuständen (Fieber, Dehydrierung), die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, gegeben wird.

Leberinsuffizienz

Wie bei Erwachsenen ist Valsartan bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, mit Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsartan bei Kindern und Jugendlichen mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Dosis 80 mg Valsartan nicht übersteigen.

Valsacor enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Valsacor enthält Natrium. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAAS) mit ARBs, ACE-Hemmern oder Aliskiren:

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Schlaganfall, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Lithium

Eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität von Lithium wurde unter gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit Angiotensin-Converting Enzym-Hemmern oder Angiotensin- II-Rezeptor-Antagonisten einschließlich Valsartan berichtet. Sollte sich diese Kombination als notwendig erweisen, wird bei gleichzeitiger Anwendung die Überwachung der Serum-Lithium-Konzentration empfohlen. Wird auch ein Diuretikum verwendet, kann das Risiko einer Lithiumtoxizität vermutlich weiter erhöht sein.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzun­gsmittel, kaliumhaltige Salzersatzstoffe oder andere Arzneimittel, die den Serumkaliumspiegel erhöhen

Falls ein Arzneimittel, das den Serumkaliumspiegel beeinflusst in Kombination mit Valsartan als notwendig erachtet wird, sind regelmäßige Kontrollen der Serumkaliumspiegel angeraten.

Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung ist erforderlich

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), einschließlich selektive COX-2 Hemmer, Acetylsalicylsäure > 3g/d) und nicht-selektive NSAIDs:

Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs verabreicht werden, kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Außerdem kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs das Risiko einer Nierenfunktion­sverschlechte­rung, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, erhöhen und zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Die Patienten sind adäquat zu hydrieren und nach Beginn der gleichzeitigen Therapie sowie in regelmäßigen Abständen während der Therapie muss die Nierenfunktion überwacht werden.

Transporter

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Uptake-Transporters OATP1B1/OATP1B3 und des hepatischen Efflux-Transporters MRP2 ist. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist unbekannt. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des Uptake-Transporters (z. B. Rifampicin, Ciclosporin) oder des Efflux-Transporters (z. B. Ritonavir) können die systemische Konzentration von Valsartan erhöhen. Wenden Sie entsprechende Vorsicht an, wenn Sie die gleichzeitige Gabe solcher Arzneimittel einleiten oder beenden.

Andere

In Arzneimittelstudien mit Valsartan wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Valsartan und den folgenden Wirkstoffen festgestellt: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Glibenclamid.

Kinder und Jugendliche

Bei der Hypertonie von Kindern und Jugendlichen, bei denen zugrundeliegende renale Auffälligkeiten häufig vorkommen, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Valsartan und anderen Substanzen, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmen und zu einer Erhöhung des Serum-Kaliumspiegels führen können. Die Nierenfunktion und der Serum-Kaliumspiegel sollten engmaschig überwacht werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten (AIIRAs) wird im ersten Trimenon der Schwangerschaft nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4)

Die Anwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten ist im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsri­sikos nach einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer im ersten Schwangerschaf­tstrimenon ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Da derzeit keine kontrollierten epidemiologischen Daten über das Risiko der Anwendung von Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) verfügbar sind, könnte ein ähnliches Risiko für diese Arzneimittelklasse bestehen. Sofern die Fortsetzung der AIIRA-Behandlung als unumgänglich erachtet wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf eine alternative antihypertensive Behandlung mit etabliertem Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs sofort beendet werden und erforderlichenfalls mit einer alternativen Behandlung begonnen werden. Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem AIIRA während des 2. und 3. Trimenons beim Menschen foetotoxisch wirkt (Niereninsuffi­zienz, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädel-Ossifikation) und neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) induziert; siehe auch Abschnitt 5.3. „Präklinische Daten zur Sicherheit“. Sollte eine Exposition mit einem AIIRA ab dem zweiten Trimenon einer Schwangerschaft stattgefunden haben, werden fortlaufende Ultraschallkon­trollen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Neugeborene, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten engmaschig im Hinblick auf Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keinerlei Information über die Anwendung von Valsartan während der Stillzeit vorhanden ist, wird die Anwendung von Valsartan nicht empfohlen und es sollte eine alternative Behandlung mit etabliertem Sicherheitsprofil während der Stillzeit vorgezogen werden, besonders während der Stillzeit von Neugeborenen oder Frühgeborenen.

Fertilität

Valsartan hatte keine negativen Wirkungen auf die Reproduktionsle­istung von männlichen oder weiblichen Ratten bei oralen Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag. Dies ist das 6-Fache der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten aus).

4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Studien über die Wirkung von Valsartan auf die Verkehrstüchtigkeit vor. Beim Lenken eines Fahrzeuges und beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass Schwindel oder Müdigkeit auftreten kann.

4.8 Nebenwirkungen

Bei kontrollierten klinischen Studien mit erwachsenen Bluthochdruck-Patienten war die

Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen mit der der Placebo-Gruppe vergleichbar und stimmte mit der Pharmakologie von Valsartan überein. Die Inzidenz der Nebenwirkungen schien nicht mit der Dosierung oder Dauer der Behandlung in Zusammenhang zu stehen und zeigte ebenfalls keine Relation zu Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit.

Nachfolgend werden die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse aufgelistet, die von klinischen Studien, Anwendungsbeo­bachtungen und Laborbefunden berichtet wurden.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmenden Schweregrad angegeben, Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (die Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgrup­pierung sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere gereiht.

Alle berichteten Nebenwirkungen, welche bei Anwendungsbeo­bachtungen und Laborwerten keine Nebenwirkungshäu­figkeit zuzuordnen ist, werden entsprechend unter „Nicht bekannt“ eingeordnet.

Hypertonie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt Abnahme von Hämoglobin, Abnahme von Hämatokrit, Neutropenie, Thrombozytopenie

Erkrankungen des Immunsystem

Nicht Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Serumkrankheit

bekannt:

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Nicht Zunahme von Serum-Kalium, Hyponaträmie

bekannt:

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo

Gefäßerkrankungen

Nicht Vaskulitis

bekannt:

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Gelegentlich: Bauchschmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen

Nicht Erhöhung der Leberfunktionswerte einschließlich Zunahme des

bekannt: Serumbilirubins

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Nicht Angioödem, bullöse Dermatitis, Ausschlag, Juckreiz

bekannt:

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Nicht Myalgie

bekannt:

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Erhöhung des Serum-Creatinins

bekannt:

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Müdigkeit

Kinder und Jugendliche

Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in zwei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien (jeweils gefolgt von einer Verlängerung oder Studie) und einer offenen Studie. Diese Studien schlossen 711 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis unter 18 Jahren mit und ohne chronische Nierenerkrankung (CKD), von denen 560 Patienten Valsartan erhielten, untersucht. Mit Ausnahme einzelner gastrointestinaler Erkrankungen (wie Abdominalschmerzen, Übelkeit und Erbrechen) und Schwindel wurden im Hinblick auf Typ, Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil für Kinder und Jugendliche von 6 bis unter 18 Jahren und dem bislang für erwachsene Patienten beobachteten Sicherheitsprofil identifiziert.

Die neurokognitive Beurteilung und die Auswertung der Entwicklung von Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren zeigte insgesamt keinen klinisch relevanten negativen Einfluss von Valsartan nach Behandlung mit Valsartan über bis zu einem Jahr.

Es wurde eine gepoolte Analyse von 560 pädiatrischen hypertensiven Patienten (im Alter von 6–17 Jahren), die entweder eine Valsartan-Monotherapie [n = 483] oder eine antihypertensive Kombinationsthe­rapie mit Valsartan [n = 77] erhielten, durchgeführt. Von den 560 Patienten hatten 85 (15,2 %) eine CKD (Grundlinie GFR < 90 ml / min / 1,73 m2). Insgesamt brachen 45 (8,0 %) Patienten wegen Nebenwirkungen eine Studie ab. Insgesamt hatten 111 (19,8 %) Patienten eine Nebenwirkung (UAW), wobei Kopfschmerz (5,4 %), Schwindel (2,3 %) und Hyperkaliämie (2,3 %) am häufigsten waren. Bei Patienten mit CKD waren die häufigsten Nebenwirkungen Hyperkaliämie (12,9 %), Kopfschmerzen (7,1 %), erhöhte Kreatininwerte im Blut (5,9 %) und Hypotonie (4,7 %). Bei Patienten ohne CKD waren Kopfschmerz (5,1 %) und Schwindel (2,7 %) die häufigsten Nebenwirkungen.

Nebenwirkungen wurden häufiger bei Patienten beobachtet, die Valsartan in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln erhielten als bei jenen Patienten die Valsartan alleine erhielten.

Die antihypertensive Wirkung von Valsartan bei Kindern im Alter von 1 bis unter 6 Jahren wurde in drei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien untersucht (jeweils gefolgt von einer Erweiterungsphase). In der ersten Studie mit 90 Kindern im Alter von 1 bis unter 6 Jahren wurden zwei Todesfälle und isolierte Fälle von deutlichen Anstiegen der Lebertransaminasen beobachtet. Diese Fälle traten in einer Population mit signifikanten Begleiterkrankungen auf. Ein kausaler Zusammenhang mit Valsartan wurde nicht festgestellt. In den beiden folgenden Studien, in die 202 Kinder von 1 bis unter 6 Jahren randomisiert wurden, traten keine signifikanten Anstiege der Lebertransaminasen oder Todesfälle im Zusammenhang mit der Valsartan-Behandlung auf.

In einer gepoolten Analyse der beiden nachfolgenden Studien mit 202 hypertensiven Kindern (im Alter von 1 bis unter 6 Jahren) erhielten alle Patienten eine Valsartan-Monotherapie in den Doppelblindphasen (ohne Placebo-Entzugsphase). Von diesen nahmen 186 Patienten entweder an einer Erweiterungsstudie oder an einer offenen Studie teil. Von den 202 Patienten hatten 33 (16,3 %) eine CKD (Ausgangswert eGFR < 90 ml/min). In der Doppelblindphase brachen zwei Patienten (1 %) wegen einer Nebenwirkung die Studie ab. In der offenen Studie oder Erweiterungsphase brachen vier Patienten (2,1 %) wegen einer Nebenwirkung ab. In der Doppelblindphase erlitten 13 (7,0 %) Patienten mindestens eine Nebenwirkung. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Erbrechen n=3 (1,6 %) und Durchfall n=2 (1,1 %). In der CKD-Gruppe gab es eine Nebenwirkung (Diarrhöe). In der offenen Phase hatten 5,4 % der Patienten (10/186) mindestens eine Nebenwirkung. Die häufigste Nebenwirkung war ein verminderter Appetit, der von zwei Patienten berichtet wurde (1,1 %). Sowohl in der Doppelblind- als auch in der offenen Phase wurde Hyperkaliämie für einen Patienten in jeder Phase berichtet. Es gab keine Fälle von Hypotonie oder Schwindelgefühl in der Doppelblind- oder offenen Phase.

Hyperkaliämie wurde häufiger bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis unter 18 Jahren mit einer zugrundeliegenden chronischen Nierenerkrankung (CKD) beobachtet. Das Risiko einer Hyperkaliämie ist möglicherweise bei Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren höher als im Vergleich zu Kindern im Alter von 6 bis unter 18 Jahren.

Das in Studien beobachtete Sicherheitsprofil der erwachsenen Patienten Postmyokardinfarkt und/oder Herzinsuffizienz unterschied sich vom gesamten Sicherheitsprofil der Hypertoniepati­enten. Das kann auf die Grunderkrankung bezogen sein. Die aufgetretenen Nebenwirkungen bei erwachsenen Patienten mit Postmyokardinfarkt und/oder Herzinsuffizienz sind unten aufgelistet:

Postmyokardinfarkt und/oder Herzinsuffizienz (nur bei erwachsenen Patienten untersucht)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht Thrombozytopenie

bekannt:

Erkrankungen des Immunsystem

Nicht Überempfindlichke­itsreaktionen einschließlich Serumkrankheit

bekannt:

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen

Gelegentlich: Hyperkaliämie

Nicht Anstieg des Serum-Kaliums, Hyponatriämie

bekannt:

Erkrankungen des Nervensystem

Gelegentlich: Benommenheit, lagebedingter Schwindel

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Herversagen

Gefäßerkrankungen

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Diarrhöe

Hepato-biliäre Erkrankungen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes

Gelegentlich: Angioödem

Nicht bullöse Dermatitis, Hautausschlag, Juckreiz

bekannt:

Sklelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Asthenie, Müdigkeit

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit und Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Webseite:

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung mit Valsartan kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu Bewusstseinsstörun­gen, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte.

Behandlung

Die therapeutischen Maßnahmen hängen vom Zeitpunkt der Einnahme, sowie Art und Schweregrad der Symptome ab, wobei der Stabilisierung des Kreislaufs primäre Bedeutung zukommt.

Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht und für eine rasche Salz- und Volumenergänzung gesorgt werden.

Valsartan kann wahrscheinlich nicht durch Hämodialyse entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein. ATC-Code: C09CA03.

Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin II (Ang II)-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt selektiv auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II infolge der AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren, was zu einer antagonistischen Funktion führt, wenn man die Wirkungen berücksichtigt, die von AT1-Rezeptoren auf die Blutgefässe ausgeübt werden. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus und verfügt über eine sehr viel größere Affinität (ungefähr um das 20.000fache) zum AT1-Rezeptor, als zum AT2 -Rezeptor. Valsartan bindet und blockiert nicht andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.

Valsartan hemmt nicht das ACE (das auch als Kinase II bekannte Enzym), das Ang I zu Ang II konvertiert und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf das ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder der Substanz P vorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass Antiotensin-II-Antagonisten Hustenreiz verursachen. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz für trockenen Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (P < 0,05) als bei den mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten (2,6 % versus 7,9 %). In einer klinischen Studie mit Patienten, die während einer zurückliegenden ACE-Hemmer-Therapie unter trockenem Husten litten, kam es unter Valsartan bei 19,5 %, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19,0 % und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5 % der Patienten zu Husten (P < 0,05).

Kürzlicher Myokardinfarkt

Die Studie “Valsarían bei akutem Myokardinfarkt” (VALIANT) war eine randomisierte, kontrollierte, multinationale Doppelblind-Studie mit 14.703 Patienten mit akutem Myokardinfarkt und nachgewiesener kongestiver Herzinsuffizienz und/oder linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (manifestiert als Ejektionsfraktion von < 40 % durch Radionuklid-Ventrikulographie bzw. < 35 % durch Echokardiographie bzw. ventrikuläre Kontrastangio­graphie). Die Patienten wurden innerhalb von 12 Stunden bis 10 Tagen nach Auftreten der Symptome eines Myokardinfarktes über eine mittlere Behandlungsdauer von zwei Jahren in eine der folgenden drei Behandlungsgruppen randomisiert: Valsartan, Captopril bzw. die Kombination aus Valsartan plus Captopril. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 2 Jahre. Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität.

Valsartan war hinsichtlich der Senkung der Gesamtmortalität nach akutem Myokardinfarkt genauso wirksam wie Captopril. Die Gesamtmortalität war in allen drei Behandlungsgruppen vergleichbar: Valsartan-Gruppe (19,9 %), Captopril-Gruppe (19,5 %) und Valsartan + Captopril (19,3 %). Die Kombination von Valsartan mit Captopril brachte keinen weiteren Nutzen gegenüber Captopril allein.

Bei der Gesamtmortalität wurden, unabhängig von Alter, Geschlecht, Rasse, Basistherapie und Grunderkrankung keine Unterschiede zwischen Valsartan und Captopril festgestellt. Valsartan verlängerte auch die Zeit bis zum Auftreten bzw. verringerte die kardiovaskuläre Mortalität, die Hospitalisierung wegen eines Herzversagens, das Auftreten eines erneuten Myokardinfarkts, eines Herzstillstandes und eines nicht-tödlichen Schlaganfalls (sekundärer Endpunkt).

Das Sicherheitsprofil von Valsartan war übereinstimmend mit dem klinischen Verlauf der Patienten, die nach Myokardinfarkt behandelt wurden. Betreffend der Nierenfunktion wurde ein Verdoppeln des Serum-Kreatinin beobachtet bei 4,2 % der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 4,8 % der mit Valsartan und Captopril behandelten Patienten und 3,4 % der mit Captopril behandelten Patienten. Abbrüche notwendig durch verschiedene Arten renaler Dysfunktionen traten bei 1,1 % der mit Valsartan behandelten Patienten, 1,3 % der mit Valsartan und Captopril behandelten Patienten und 0,8 % der mit Captopril behandelten Patienten. Eine Beurteilung der Nierenfunktion sollte in die Untersuchung der Patienten nach Myokardinfarkt mit eingeschlossen werden.

Es bestand kein Unterschied hinsichtlich der Gesamtmortalität bzw. kardiovaskulären Mortalität oder Morbidität, wenn Betablocker zusammen mit der Kombination aus Valsartan + Captopril, Valsartan allein, oder Captopril allein verabreicht wurden. Darüber hinaus blieb der therapeutische Nutzen bei der Kombination von Valsartan + Captopril, Valsartan-Monotherapie und Captopril-Monotherapie bei mit Betablockern behandelten Patienten erhalten.

Herzinsuffizienz

Die Val-HeFT-Studie war eine randomisierte, kontrollierte, multinationale klinische Studie in der die Wirkung von Valsartan auf die Morbidität und Mortalität bei 5010 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II (62 %), III (36 %) und IV (2 %) sowie unter einer üblichen Behandlung standen bei einer linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) von <40 % und einem internen linksventrikulären diastolischen Durchmesser (LVIDD) von >2,9 cm/m2 im Vergleich zu Placebo untersucht wurde. In beiden Fällen bestand die Basistherapie aus ACE-Hemmern (93 %), Diuretika (86 %), Digoxin (67 %) und Beta-Adrenorezepto­renblockern (36 %). Die Patienten wurden im Durchschnitt über eine Zeitdauer von 2 Jahren beobachtet. Die mittlere Tagesdosis von Valsartan lag in der Val-HeFT-Studie bei insgesamt 254 mg. Es gab zwei primäre Endpunkte: Gesamtmortalität (Zeit bis zum Tod) und herzinsuffizi­enzbedingte Morbidität (Zeit bis zum Auftreten des ersten Krankheitsere­ignisses), wobei letztere als Mortalität, plötzlicher Tod mit Reanimation, Hospitalisierung infolge von Herzversagen oder Notwendigkeit intravenös verabreichter inotroper bzw. vasodilatierender Arzneimittel während mindestens 4 Stunden (ohne stationäre Aufnahme) definiert wurde.

Die Gesamtmortalität war in der Valsartan-Gruppe (19,7 %) und in der Placebogruppe (19,4 %) vergleichbar (p = NS). Der primäre Nutzen bestand in einer Senkung des Risikos um 27,5 % (95 % CI: 17 bis 37 %) der Ersthospitali­sierung aufgrund einer Herzinsuffizienz (13,9 % vs. 18,5 %). Bei Patienten, die mit einer Dreifachkombi­nation, aus ACE-Hemmer, Beta-Blocker und Valsartan behandelt wurden, wurden Ergebnisse beobachtet, die Placebo zu begünstigen schienen (Mortalität und Morbidität 21,9 % bei Placebogruppe vs. 25,4 % bei der Valsartan-Gruppe).

Der Nutzen war bei den Patienten (n=366) am größten, die keinen ACE-Hemmer erhielten. In dieser Sub-Gruppe war die Gesamtmortalität unter Valsartan verglichen mit Placebo signifikant um 33 % (95 % CI: –6 % bis 58 %) gesenkt (Valsartan 17,3 % vs. Placebo 27,1 %). Bei Patienten, die keinen ACE-Hemmer erhielten, wurde die Morbidität signifikant um 44 % (Valsartan 24,9 % vs. Placebo 42,5 %).

Bei Patienten, die einen ACE-Hemmer ohne Beta-Blocker erhielten, war die Gesamtmortalität ähnlich (p = NS) in der Valsartan-Gruppe 21,8 % und der Placebo-Gruppe 22,5 %. Kombiniert Mortalität und Morbidität und das Risiko der Zeit bis zur Ersthospitali­sierung aufgrund der Herzinsuffizienz waren signifikant um 18,3 % (95 % CI: 8 % bis 28 %) unter Valsartan im Vergleich zu Placebo (31,0 % vs. 36,3 %) reduziert.

In der Val-HeFT-Studie wiesen mit Valsartan behandelte Patientenpopulation gegenüber Placebo signifikante Verbesserungen auf, sowohl hinsichtlich der NYHA-Klasse, als auch der objektiven und subjektiven Symptome der Herzinsuffizienz, einschließlich von Atemlosigkeit, Müdigkeit, Ödemen und Atemgeräuschen. Die Lebensqualität der mit Valsartan behandelten Patienten ist nach der Bewertungsskala „Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life“ hinsichtlich der Ausgangssituation im Vergleich zu Placebo besser. Die Ejektionsfraktion am Endpunkt der mit Valsartan behandelten Patienten stieg signifikant und der linksventrikuläre diastolische Innendurchmesser (LVIDD) verminderte sich signifikant im Vergleich zur Ausgangsituation sowie gegenüber Placebo.

Hypertonie )ie Gabe von Valsartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu leeinflussen.

Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die stärkste Blutdrucksenkung wird nach 4–6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Nach wiederholter Einnahme ist ein wesentlicher blutdrucksenkender Effekt innerhalb von 2 Wochen zu beobachten, die maximale Blutdrucksenkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht und bei Langzeittherapie aufrechterhalten. Zusammen mit Hydrochlorothiazid wird eine signifikante zusätzliche Blutdrucksenkung erreicht.

Plötzliches Absetzen von Valsartan konnte bisher nicht mit einem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen unerwünschten Ereignissen in Verbindung gebracht werden.

Bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie konnte gezeigt werden, dass Valsartan die Ausscheidung von Albumin über den Urin reduziert. Die MARVAL-(Micro Albuminuria Reduction with Valsartan)-Studie untersuchte die Senkung der Albuminexkretion über den Urin (UAE) unter Valsartan (80–160 mg/1 x täglich) versus Amlodipin (5–10 mg/einmal täglich) bei 332 Typ-2-Diabetikern (durchschnittliches Alter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58 gg/min; Amlodipin: 55,4 gg/min), normaler oder erhöhter Blutdruck und mit erhaltene: Nierenfunktion (Plasma-Kreatinin <120 gmol/l). Nach 24 Wochen war die UAE reduziert (p<0,001), und zwar unter Valsartan um 42 % (-24,2 gg/min; 95 % CI: –40,4 bis –19,1) und um etwa 3 % (-1,7 gg/min; 95 % CI: –5,6 bis 14,9) unter Amlodipin trotz ähnlicher Blutdrucksenkun­gsraten in beiden Gruppen.

Die DROP (The Diovan Reduction of Proteinuria)-Studie untersuchte im Weiteren die Wirksamkeit von Valsartan im Hinblick auf die Senkung der UAE bei 391 hypertensiven Patienten (Blutdruck = 150/88 mmHg) bei Typ-2-Diabetes, Albuminurie (Mittelwert = 102 gg/min; 20–700 gg/min) und

erhaltener Nierenfunktion (mittleres Serum-Kreatinin = 80 ^mol/l). Die Patienten wurden auf eine von 3 Dosen von Valsartan randomisiert (160, 320 and 640 mg/einmal täglich) und über 30 Wochen behandelt. Der Zweck der Studie war die Ermittlung der optimalen Dosis Valsartan zur Senkung der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes. Nach 30 Wochen war die prozentuale Veränderung der UAE seit Studienbeginn unter Valsartan 160 mg signifikant um 36 % (95 % CI: 22 bis 47 %) und um 44 % unter Valsartan 320 mg (95 % CI: 31 bis 54 %) reduziert worden. Es wurde gefolgert, dass 160 bis 320 mg Valsartan eine klinisch relevante Senkung der UAE bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes bewirkt.

Die Studie “Valsartan bei akutem Myokardinfarkt” (VALIANT) war eine randomisierte, kontrollierte, multinationale Doppelblind-Studie mit 14.703 Patienten mit akutem Myokardinfarkt und nachgewiesener kongestiver Herzinsuffizienz und/oder linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (manifestiert als Ejektionsfraktion von < 40 % durch Radionuklid-Ventrikulographie bzw. < 35 % durch Echokardiographie bzw. ventrikuläre Kontrastangio­graphie). Die Patienten wurden innerhalb von 12 Stunden bis 10 Tagen nach Auftreten der Symptome eines Myokardinfarktes über eine mittlere Behandlungsdauer von zwei Jahren in eine der folgenden drei Behandlungsgruppen randomisiert: Valsartan, Captopril bzw. die Kombination aus Valsartan plus Captopril. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 2 Jahre. Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität.

Valsartan war hinsichtlich der Senkung der Gesamtmortalität nach akutem Myokardinfarkt genauso wirksam wie Captopril. Die Gesamtmortalität war in allen drei Behandlungsgruppen vergleichbar: Valsartan-Gruppe (19,9 %), Captopril-Gruppe (19,5 %) und Valsartan + Captopril (19,3 %). Die Kombination von Valsartan mit Captopril brachte keinen weiteren Nutzen gegenüber Captopril allein.

Bei der Gesamtmortalität wurden, unabhängig von Alter, Geschlecht, Rasse, Basistherapie Grunderkrankung keine Unterschiede zwischen Valsartan und Captopril festgestellt. Val verlängerte auch die Zeit bis zum Auftreten bzw. verringerte die kardiovaskuläre Mortalität, Hospitalisierung wegen eines Herzversagens, das Auftreten eines erneuten Myokardinfarkts. Herzstillstandes und eines nicht-tödlichen Schlaganfalls (sekundärer Endpunkt).

Das Sicherheitsprofil von Valsartan war übereinstimmend mit dem klinischen Verlauf der Patienten, die nach Myokardinfarkt behandelt wurden. Betreffend der Nierenfunktion wurde ein Verdoppeln des Serum-Kreatinin beobachtet bei 4,2 % der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 4,8 % der mit Valsartan und Captopril behandelten Patienten und 3,4 % der mit Captopril behandelten Patienten. Abbrüche notwendig durch verschiedene Arten renaler Dysfunktionen traten bei 1,1 % der mit Valsartan behandelten Patienten, 1,3 % der mit Valsartan und Captopril behandelten Patienten und 0,8 % der mit Captopril behandelten Patienten. Eine Beurteilung der Nierenfunktion sollte in die Untersuchung der Patienten nach Myokardinfarkt mit eingeschlossen werden.

Es bestand kein Unterschied hinsichtlich der Gesamtmortalität bzw. kardiovaskulären Mortalität oder Morbidität, wenn Betablocker zusammen mit der Kombination aus Valsartan + Captopril, Valsartan allein, oder Captopril allein verabreicht wurden. Darüber hinaus blieb der therapeutische Nutzen bei der Kombination von Valsartan + Captopril, Valsartan-Monotherapie und Captopril-Monotherapie bei mit Betablockern behandelten Patienten erhalten.

Herzinsuffizienz

Die Val-HeFT-Studie war eine randomisierte, kontrollierte, multinationale klinische Studie in der die Wirkung von Valsartan auf die Morbidität und Mortalität bei 5010 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II (62 %), III (36 %) und IV (2 %) sowie unter einer üblichen Behandlung standen bei einer linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) von <40 % und einem internen linksventrikulären diastolischen Durchmesser (LVIDD) von >2,9 cm/m2 im Vergleich zu Placebo untersucht wurde. In beiden Fällen bestand die Basistherapie aus ACE-Hemmern (93 %), Diuretika (86 %), Digoxin (67 %) und Beta-Adrenorezepto­renblockern (36 %). Die Patienten wurden im Durchschnitt über eine Zeitdauer von 2 Jahren beobachtet. Die mittlere Tagesdosis von Valsartan lag in der Val-HeFT-Studie bei insgesamt 254 mg. Es gab zwei primäre Endpunkte: Gesamtmortalität (Zeit bis zum Tod) und herzinsuffizi­enzbedingte Morbidität (Zeit bis zum Auftreten des ersten Krankheitsere­ignisses), wobe: letztere als Mortalität, plötzlicher Tod mit Reanimation, Hospitalisierung infolge von Herzversagen oder Notwendigkeit intravenös verabreichter inotroper bzw. vasodilatierender Arzneimittel während mindestens 4 Stunden (ohne stationäre Aufnahme) definiert wurde.

Die Gesamtmortalität war in der Valsartan-Gruppe (19,7 %) und in der Placebogruppe (19,4 %) vergleichbar (p = NS). Der primäre Nutzen bestand in einer Senkung des Risikos um 27,5 % (95 % CI: 17 bis 37 %) der Ersthospitali­sierung aufgrund einer Herzinsuffizienz (13,9 % vs. 18,5 %). Bei Patienten, die mit einer Dreifachkombi­nation, aus ACE-Hemmer, Beta-Blocker und Valsartan behandelt wurden, wurden Ergebnisse beobachtet, die Placebo zu begünstigen schienen (Mortalität und Morbidität 21,9 % bei Placebogruppe vs. 25,4 % bei der Valsartan-Gruppe).

Der Nutzen war bei den Patienten (n=366) am größten, die keinen ACE-Hemmer erhielten. In dieser Sub-Gruppe war die Gesamtmortalität unter Valsartan verglichen mit Placebo signifikant um 33 % (95 % CI: –6 % bis 58 %) gesenkt (Valsartan 17,3 % vs. Placebo 27,1 %). Bei Patienten, die keinen ACE-Hemmer erhielten, wurde die Morbidität signifikant um 44 % (Valsartan 24,9 % vs. Placebo 42,5 %).

Bei Patienten, die einen ACE-Hemmer ohne Beta-Blocker erhielten, war die Gesamtmortalität ähnlich (p = NS) in der Valsartan-Gruppe 21,8 % und der Placebo-Gruppe 22,5 %. Kombiniert Mortalität und Morbidität und das Risiko der Zeit bis zur Ersthospitali­sierung aufgrund der Herzinsuffizienz waren signifikant um 18,3 % (95 % CI: 8 % bis 28 %) unter Valsartan im Vergleich zu Placebo (31,0 % vs. 36,3 %) reduziert.

In der Val-HeFT-Studie wiesen mit Valsartan behandelte Patientenpopulation gegenüber Placebo signifikante Verbesserungen auf, sowohl hinsichtlich der NYHA-Klasse, als auch der objektiven und subjektiven Symptome der Herzinsuffizienz, einschließlich von Atemlosigkeit, Müdigkeit, Ödemen und Atemgeräuschen. Die Lebensqualität der mit Valsartan behandelten Patienten ist nach der Bewertungsskala „Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life“ hinsichtlich der Ausgangssituation im Vergleich zu Placebo besser. Die Ejektionsfraktion am Endpunkt der mit Valsartan behandelten Patienten stieg signifikant und der linksventrikuläre diastolische Innendurchmesser (LVIDD) verminderte sich signifikant im Vergleich zur Ausgangsituation sowie gegenüber Placebo.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAAS)

In zwei großen randomisierten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).“

Kinder und Jugendliche

Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in vier randomisierten, doppelblinden klinischen Studien an 561 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis unter 18 Jahren und 165 Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren untersucht.

Nierenerkrankungen und Erkrankungen der ableitenden Harnwege sowie Adipositas waren die häufigsten Grunderkrankungen, die möglicherweise zur Hypertonie der Kinder, die in diese Studien eingeschlossen wurden, beigetragen haben.

Klinische Erfahrung bei Kindern im Alter von 6 Jahren oder älter

In einer klinischen Studie, in die 261 hypertensive Kinder und Jugendliche von 6 bis 16 Jahren eingeschlossen wurden, erhielten Patienten mit < 35 kg Körpergewicht täglich Valsartan-Tabletten mit 10, 40 oder 80 mg (niedrige, mittlere und hohe Dosen) und Patienten mit > 35 kg Körpergewicht täglich Valsartan-Tabletten mit 20, 80 und 160 mg (niedrige, mittlere und hohe Dosen). Nach 2 Wochen senkte Valsartan sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck dosisabhängig.

Insgesamt reduzierten die drei Dosislevel (niedrig, mittel und hoch) den systolischen Blutdruck signifikant um 8, 10 bzw. 12 mm Hg gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten wurden erneut randomisiert, um entweder weiterhin die gleiche Dosis Valsartan zu erhalten oder auf Placebo zu wechseln. Bei den Patienten, die weiterhin die mittleren und hohen Dosen Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck im „trough“ –4 und –7 mm Hg niedriger als bei den Patienten unter Placebo. Bei den Patienten, die die niedrige Dosis Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck im „trough“ vergleichbar mit dem der Patienten unter Placebo. Insgesamt war die antihypertensive Wirkung von Valsartan über alle demographischen Subgruppen konsistent.

In einer zweiten klinischen Studie, in die 300 hypertensive Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis unter 18 Jahren eingeschlossen wurden, wurden die geeigneten Patienten auf Valsartan- oder Enalapril-Tabletten über 12 Wochen randomisiert. Kinder mit einem Körpergewicht zwischen > 18 kg und < 35 kg erhielten 80 mg Valsartan oder 10 mg Enalapril, Kinder zwischen > 35 kg und < 80 kg Körpergewicht erhielten 160 mg Valsartan oder 20 mg Enalapril und Kinder > 80 kg erhielten 320 mg Valsartan oder 40 mg Enalapril. Die Senkungen des systolischen Blutdrucks bei den Patienten unter Valsartan (15 mm Hg) und Enalapril (14 mm Hg) waren vergleichbar (Nicht-Unterlegenheits-p-Wert: < 0,0001). Konsistente Ergebnisse wurden für den diastolischen Blutdruck mit Senkungen von 9,1 mm Hg und 8,5 mm Hg unter Valsartan bzw. Enalapril beobachtet.

In einer dritten offenen klinischen Studie, in die 150 pädiatrische hypertensive Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren eingeschlossen wurden, bekamen die geeigneten Patienten (systolischer Blutdruck > 95. Perzentil des Alters, Geschlechts und der Größe) über 18 Monate Valsartan, um die Sicherheit und Verträglichkeit zu beurteilen. Von den 150 Patienten, die in dieser Studie eingeschlossen waren, bekamen 41 Patienten begleitende antihypertensive Arzneimittel. Die Dosierungen für die Anfangsund Erhaltungsdosis wurden basierend auf die Gewichtskategorien der Patienten festgelegt. Patienten, die > 18 bis < 35 kg, > 35 bis < 80 kg und > 80 bis < 160 kg wiegen erhielten 40 mg, 80 mg bzw. 160 mg und nach einer Woche wurde auf 80 mg, 160 mg bzw. 320 mg erhöht. Die eine Hälfte der eingeschlossenen Patienten (50,0 %, n=75) hatte eine chronische Nierenerkrankung, wobei 29,3 % (44) der Patienten eine chronische Nierenerkrankung Stadium 2 (GFR 60 – 89 ml/min/1,73m2) oder Stadium 3 (GFR 30 – 59 ml/min/1,73m2) hatten. Die mittlere Abnahme des systolischen Blutdrucks war bei allen Patienten 14,9 mmHg (Ausgangswert 133,5 mmHg), 18,4 mmHg bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (Ausgangswert 131,9 mmHg) und 11,5 mmHg bei Patienten ohne chronischer Nierenerkrankung (Ausgangswert 135,1 mmHg). Der Anteil der Patienten, die eine gesamte Blutdruckkontrolle erreicht haben (systolischer und diastolischer Blutdruck <95. Perzentil) war etwas höher in der Patientengruppe mit chronischer Nierenerkrankung (79,5 %) verglichen mit der Gruppe ohne chronische Nierenerkrankung (72,2 %).

Klinische Erfahrung bei Kindern unter 6 Jahren

Drei klinische Studien mit 291 Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren durchgeführt. Kinder unter 1 Jahr wurden nicht in diese Studien eingeschlossen.

In der ersten Studie mit 90 Patienten konnte keine Dosis-Wirkungsbeziehung gezeigt werden, aber in der zweiten Studie mit 75 Patienten waren höhere Dosen Valsartan verbunden mit einer größeren Blutdrucksenkung.

Die dritte Studie war eine 6-wöchige, randomisierte, doppelblinde Studie zur Evaluierung der DosisWirkungsbe­ziehung von Valsartan bei 126 Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren mit Hypertension, mit oder ohne CKD, randomisiert auf entweder 0,25 mg/kg oder 4 mg/kg Körpergewicht. Am Endpunkt war die Reduktion des mittleren systolischen Blutdrucks (MSBP)/ mittleren diastolischen Blutdrucks (MDBP) mit Valsartan 4,0 mg/kg im Vergleich zu Valsartan 0,25 mg/kg 8,5/6,8 mmHg bzw. 4,1/0,3 mmgHg; (p = 0,0157/p < 0,0001). Ebenso zeigte die CKD Subgruppe auch eine Reduktion von MSBP/MDBP unter Valsartan 4,0mg/kg im Vergleich zu 0.25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg versus 1,2/+1,3 mmHg).

Die Europäische Arzneimittelagentur hat darauf verzichtet, dass Studienergebnisse mit Valsartan in allen Untergruppen von Kindern und Jugendlichen bei Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz nach einem Myokardinfarkt vorgelegt werden müssen. Für Informationen zur Anwendung bei Kindern siehe Abschnitt 4.2.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Nach oraler Einnahme von Valsartan alleine werden die Spitzenkonzen­trationen von Valsartan im Plasma bei den Tabletten in 2–4 Stunden und bei der Lösung in 1–2 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 23 % bei den Tabletten bzw. 39 % bei der Lösung. Die systemische Verfügbarkeit und die Spitzenplasma­konzentration von Valsartan ist bei der Lösung ungefähr 1,7-fach bzw. 2,2-fach höher als im Vergleich zu den Tabletten.

Bei Einnahme von Valsartan während einer Mahlzeit vermindert sich der Bereich unter der Valsartan-Plasmakonzentra­tionskurve (AUC) um 40 % und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) ungefähr um 50 %, allerdings sind die Plasmakonzentra­tionskurven ab 8 Stunden nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC hat keinen signifikanten Einfluss auf die therapeutische Wirksamkeit; daher kann die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Verteilung:

Das Verteilungsvolumen im Steady-State von Valsartan nach intravenöser Verabreichung beträgt etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan im Gewebe nicht ausgiebig verteilt. Valsartan wird stark an Serumproteine (94 bis 97 %), vor allem an Albumin, gebunden.

Biotransforma­tion:

Valsartan wird nicht zum Großteil nicht biotransformiert, da nur ungefähr 20 % der Dosis als Metabolite gefunden werden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma bei niedrigen Konzentrationen (weniger als 10 % der Valsartan AUC) identifiziert. Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination :

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t1/2a < 1 Std. und t1/2ß ca. 9 Std.). Valsartan wird primär über die Galle im Fäces ausgeschieden (ungefähr 83 % der Dosis) und über die Niere im Harn (ungefähr 13 % der Dosis) hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff Nach intravenöser Gabe, ist die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (ungefähr 30 % der totalen Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz:

Die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration und die Halbwertzeit von Valsartan sind bei Patienten mit Herzversagen und gesunden Freiwilligen vergleichbar. AUC und Cmax -Werte von Valsartan steigen linear und verhalten sich innerhalb des klinischen Dosierungsbereiches (40 mg – 160 mg Valsartan zweimal täglich) fast linear zur Dosissteigerung. Der durchschnittliche Akkumulationsfaktor beträgt ca. 1,7. Die offensichtliche Clearance von Valsartan nach oraler Verabreichung beträgt ungefähr 4,5 l pro Stunde. Das Alter hat bei Patienten mit Herzinsuffizienz keine Wirkung auf die offensichtliche Clearance.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten:

Bei einigen älteren Patienten war die blutdrucksenkende Wirkung von Valsartan größer als bei jungen Patienten. Jedoch hat sich dieser Unterschied als klinisch nicht relevant erwiesen.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen:

Wie bei einer Substanz zu erwarten ist, bei der nur 30 % der Gesamtelimination aus dem Plasma über die Niere erfolgt, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Eine Dosisanpassung ist daher bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance >10 ml/min.) nicht erforderlich.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) und Patienten unter Dialysebehandlung sind keine Daten verfügbar. Jedoch sollte Valsartan mit Vorsicht bei diesen Patienten verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Valsartan hat eine starke Plasmaprotein­bindung, und es ist nicht zu erwarten, dass eine Elimination durch Dialyse möglich ist.

Leberfunktion­sstörungen:

Ca. 70 % von Valsartan werden in unveränderter Form über die Galle ausgeschieden besonders in der unveränderten Form. Valsartan unterliegt keiner intensiven Biotransformation, sodass erwartungsgemäß kein Zusammenhang zwischen der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan und dem Grad einer Leberfunktion­sstörung besteht. Deshalb ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz nichtbiliären Ursprungs und ohne Cholestase keine Dosisanpassung erforderlich. Der Bereich unter der Valsartan-Plasmakonzentra­tionskurve, AUC, war im Durchschnitt bei Patienten mit biliärer Zirrhose oder Gallenwegsstenose doppelt so groß wie bei gesunden Freiwilligen. Es gibt keine Daten zur Anwendung von Valsartan bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 4.2, 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

In einer Studie an 26 hypertensiven Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 16 Jahren), in der eine Einzeldosis einer Valsartan-Suspension gegeben wurde (Mittelwert: 0,9 bis 2 mg/kg bei einer Maximaldosis von 80 mg), war die Clearance (l/h/kg) von Valsartan über den gesamten Altersbereich von 1 bis 16 Jahren vergleichbar und ähnlich der von Erwachsenen, die die gleiche Formulierung erhalten haben (siehe Information zur Resorption in Abschnitt 5.2).

Nierenfunktion­sstörung

Die Anwendung bei pädiatrischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und Kindern und Jugendlichen, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für Kinder und Jugendliche mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Nierenfunktion und der SerumKaliumspiegel sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionsto­xizität und zum kanzerogenen Potential lassen präklinische Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Saugperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelen­twicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6).

Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m 2-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).

In nicht-klinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen von Valsartan (200 bis 600 mg/kg/Tag) bei Ratten eine Reduzierung des roten Blutbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen in der renalen Hämodynamik (leichte Erhöhung von PlasmaHarnstoff, tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg /kg/d) sind ungefähr das 6 und 18fache der bei Menschen empfohlenen maximalen Dosis auf Basis mg/m2 (Kalkulationen errechnen eine orale Dosis von 320 mg/d und einen 60 kg Patienten).

Bei Zwergäffchen wurden bei ähnlichen Dosen gleichartige, aber ausgeprägtere Veränderungen insbesondere in der Niere beobachtet. Es entwickelten sich Nephropathien mit Anstieg von Harnstoff und Kreatinin.

Eine Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen wurde bei beiden Spezies beobachtet. Alle Veränderungen, insbesondere die bei Zwergäffchen, sind auf die pharmakologische Wirkung einer verlängerten Hypotonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen Dosen Valsartan beim Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keine Bedeutung zu haben.

Kinder und Jugendliche

Die tägliche orale Gabe von Valsartan an neonatalen/ju­venilen Ratten (postnatal von Tag 7 bis Tag 70) in niedrigen Dosen von 1 mg/kg/Tag (etwa 10–35 % der bei Kindern maximal empfohlenen Dosis von 4 mg/kg/Tag auf Basis der systemischen Exposition) führte zu persistentem, irreversiblem Nierenschaden. Diese Auswirkungen stellen eine erwartete überschießende pharmakologische Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Blockern vom Typ 1 dar; diese Effekte werden beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden.

Dieser Zeitraum entspricht 36 Schwangerschaf­tswochen beim Menschen und kann sich gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach Empfängnis beim Menschen verlängern. Die Ratten in der juvenilen Valsartan-Studie wurden bis zum Tag 70 behandelt und Auswirkungen auf die renale Reifung (4–6 Wochen postnatal) können nicht ausgeschlossen werden. Beim Menschen ist die funktionale renale Reifung ein laufender Prozess während des ersten Lebensjahres. Folglich kann eine klinische Relevanz für Kinder <1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während die präklinischen Daten nicht auf Sicherheitsprobleme für Kinder, die älter als 1 Jahr sind, hindeuten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

mikrokristalline Cellulose

Povidon

Croscarmellose-Natrium

hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 4000

Farbstoff: gelbes Eisenoxid (E 172)

Farbstoff: rotes Eisenoxid (E 172)**

bei Valsartan 40 mg und 160 mg Filmstabletten

* * bei Valsartan 80 mg und 160 mg Filmtabletten

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

PVC/PE/PVDC-Aluminium-Blister

40 mg, 80 mg, 160 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 120, 180 Filmtabletten, in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

KRKA, d.d., Novo mesto

Smarjeska cesta 6

8501 Novo mesto Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

1–28062

1–28063

1-28064

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VER­LÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 13.03.2009

Datum der Verlängerung der Zulassung: 07.04.2011

10. STAND DER INFORMATION

05/2021

Mehr Informationen über das Medikament Valsacor 40 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-28062
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
KRKA d.d. Novo Mesto, Smarjeska Cesta 6, 8501 Novo Mesto, Slowenien