Valsacor 320 mg Filmtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Valsacor 320 mg Filmtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Jede Filmtablette enthält 320 mg Valsartan.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

– Lactose: 114 mg

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Filmtablette

Aussehen der Filmtabletten zu 320 mg: hellbraune, kapselförmige, bikonvexe Filmtabletten mit einer Bruchkerbe auf einer Seite.

Die Tablette kann in gleiche Dosen geteilt werden.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung der essentiellen Hypertonie bei Erwachsenen und der Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis unter 18 Jahren.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Hypertonie

Die empfohlene Anfangsdosis von Valsartan beträgt 80 mg einmal täglich. Die antihypertensive Wirkung stellt sich im Wesentlichen innerhalb von 2 Wochen ein und die maximale Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht. Bei Patienten mit unzureichender Blutdrucksenkung kann die Dosis auf 160 mg und bis zu einem Maximum von 320 mg erhöht werden.

Valsartan kann zusammen mit anderen Antihypertonika verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3, 4.4, 4.5 und 5.1). Die zusätzliche Gabe eines Diuretikums, wie Hydrochlorothiazid, verstärkt die Blutdrucksenkung bei diesen Patienten noch weiter.

Weitere Informationen zu speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Niereninsuffi­zienz

Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Leberinsuffizienz

Valsacor ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, mit Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte die Dosis 80 mg Valsartan nicht übersteigen.

Kinder und Jugendliche

Hypertonie bei Kindern und Jugendlichen

Kinder und Jugendliche von 6 bis unter 18 Jahren

Die Startdosis beträgt 40 mg einmal täglich bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 35 kg und 80 mg einmal täglich bei einem Körpergewicht von 35 kg oder mehr. Die Dosis sollte auf der Basis des Ansprechens des Blutdrucks und der Verträglichkeit angepasst werden. Bezüglich der Höchstdosen, die in klinischen Prüfungen geprüft wurden, wird auf die folgende Tabelle verwiesen. Höhere als die in der Tabelle aufgelisteten Dosierungen wurden nicht untersucht und werden daher nicht empfohlen.

Kinder unter 6 Jahre

Die verfügbaren Daten sind in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Valsacor bei Kindern unter 1 Jahr wurden nicht nachgewiesen.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis unter 18 Jahren mit Nierenfunktion­sstörungen

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und Kindern und Jugendlichen, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für Kinder und Jugendliche mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis unter 18 Jahren mit Leberfunktion­sstörungen

Wie bei Erwachsenen ist Valsacor bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Leberinsuffizienz, mit Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2). Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsacor bei Kindern und Jugendlichen mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Dosis 80 mg Valsartan nicht übersteigen.

Kinder und Jugendliche mit Herzinsuffizienz und nach einem vor kurzem aufgetretenen Myokardinfarkt

Valsacor wird wegen fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht für die Behandlung der Herzinsuffizienz und zur Nachbehandlung eines Myokardinfarktes bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen.

Art der Anwendung

Valsacor kann unabhängig von einer Mahlzeit gegeben und sollte mit Wasser eingenommen werden.

4.3 Gegenanzeigen

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

– Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose und Cholestase

– 2. und 3. Schwangerschaf­tstrimenon(si­ehe Abschnitt 4.4 und 4.6)

– Die gleichzeitige Anwendung von Valsacor mit Aliskiren-haltigen Arzneimitteln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Hyperkaliämie

Die gleichzeitige Anwendung mit Kaliumpräparaten, Kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimittel, die den Serum-Kaliumspiegel erhöhen (Heparin, etc.) wird nicht empfohlen. Es sollte nur mit Vorsicht und häufigen Kalium-Kontrollen erfolgen.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

Es gibt keine Erfahrungen zur sicheren Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen müssen. Daher sollte Valsartan bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 10 ml/min ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase sollte Valsacor mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Patienten mit Natrium- und/oder Volumenmangel

Bei Patienten mit schwerem Natrium- und/oder Volumenmangel, z. B. bei Patienten, die hoch dosierte Diuretika erhalten, kann es in seltenen Fällen, insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Valsartan, zu symptomatischer Hypotonie kommen. Ein Natrium- und/oder Volumenmangel sollte daher vor Therapiebeginn mit Valsartan stets ausgeglichen werden, z. B. durch Reduktion der Diuretika-Dosierung.

Nierenarterien­stenose

Bei Patienten mit bilateraler Nierenarterien­stenose oder Stenose bei Einzelniere wurde die sichere Anwendung von Valsartan nicht untersucht.

Die kurzfristige Verabreichung von Valsartan an zwölf Patienten mit renovaskulärer Hypertonie infolge einer einseitigen Nierenarterien­stenose führte zu keiner signifikanten Änderung der renalen Hämodynamik, des Serum-Kreatinins bzw. Blut-Harnstoff-Stickstoffs (BUN). Da jedoch andere Wirkstoffe, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, bei Patienten mit einseitiger Nierenarterien­stenose zu einem Anstieg des Blut-Harnstoffs und Serum-Kreatinins führen können, wird die Überwachung als Sicherheitsmaßnahme empfohlen.

Nierentransplan­tation

Es gibt keine ausreichenden Erfahrungen zur sicheren Anwendung von Valsartan bei Patienten bei denen eine Nierentransplan­tation vorgenommen wurde.

Primärer Hyperaldostero­nismus

Patienten mit primären Hyperaldostero­nismus sollen nicht mit Valsacor behandelt werden, da ihr ReninAngiotensin-System nicht aktiv ist, beeinflusst durch die Primärerkrankung.

Aorten- und Mitralklappen­stenose bzw. hypertrophische obstruktive Kardiomyopathie

Wie bei allen anderen Vasodilatoren ist besondere Vorsicht bei Patienten mit Aorten- und Mitralklappen­stenose bzw. hypertrophischer obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM) angezeigt.

Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft sollte keine Behandlung mit Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) begonnen werden. Sofern die Fortsetzung der AIIRA-Behandlung nicht als unumgänglich erachtet wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf eine alternative antihypertensive Behandlung mit etabliertem Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs sofort beendet werden und erforderlichenfalls mit einer alternativen Behandlung begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Angioödeme in der Vorgeschichte

Angioödeme, einschließlich Schwellungen des Kehlkopfes und der Glottis, die zu einer Verengung der Luftwege und/oder Schwellungen des Gesichts, der Lippen, des Rachens und/oder der Zunge führten, wurden bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, berichtet; bei einigen dieser Patienten traten bereits vorher Angioödeme mit anderen Arzneimitteln einschließlich ACE-Hemmern auf.

Wenn ein Angioödem auftritt, muss Valsacor sofort abgesetzt werden und Valsacor darf auch nicht wieder verabreicht werden.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Andere Umstände mit Anregung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems

Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z. B. Patienten mit schwerer Stauungsinsuf­fizienz) entwickelten unter der Behandlung mit Angiotensin Converting Enzym Hemmern eine Oligurie und/oder progressive Azotämie und in seltenen Fällen ein akutes Nierenversagen und/oder Tod. Da Valsartan als Angiotensin II Rezeptor Antagonist das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System hemmt, kann es nicht ausgeschlossen werden, das es unter der Anwendung von Valsartan zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommen kann.

Kinder und Jugendliche

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und Kindern und Jugendlichen, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für Kinder und Jugendliche mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten während der Behandlung mit Valsartan engmaschig überwacht werden. Dies gilt besonders, wenn Valsartan bei Vorhandensein von sonstigen Zuständen (Fieber, Dehydrierung), die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, gegeben wird.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Wie bei Erwachsenen ist Valsacor bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Leberinsuffizienz, mit Leberzirrhose und bei Patienten mit Cholestase kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2). Es gibt nur begrenzte klinische Erfahrung mit Valsacor bei Kindern und Jugendlichen mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz. Bei diesen Patienten sollte die Dosis 80 mg Valsartan nicht übersteigen.

Valsacor enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem LactaseMangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Valsacor enthält Natrium. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) mit ARBs, ACE-Hemmern oder Aliskiren:

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen

Lithium

Eine reversible Zunahme der Serum-Lithium-Konzentrationen und der Toxizität von Lithium wurde unter gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit Angiotensin-Converting Enzym-Hemmern oder Angiotensin- II-Rezeptor-Antagonisten einschließlich Valsartan berichtet. Sollte sich diese Kombination als notwendig erweisen, wird bei gleichzeitiger Anwendung die Überwachung der SerumLithium-Konzentration empfohlen. Wird auch ein Diuretikum verwendet, kann das Risiko einer Lithiumtoxizität vermutlich weiter erhöht sein.

Kaliumsparende Diuretika, Kaliumergänzun­gsmittel, kaliumhaltige Salzersatzstoffe oder andere Arzneimittel, die den Serumkaliumspiegel erhöhen

Falls ein Arzneimittel, das den Serumkaliumspiegel beeinflusst in Kombination mit Valsacor als notwendig erachtet wird, sind regelmäßige Kontrollen der Serumkaliumspiegel angeraten.

Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung ist erforderlich

Nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), einschließlich selektive COX-2 Hemmer, Acetylsalicylsäure > 3g/d) und nicht-selektive NSAIDs:

Wenn Angiotensin-II-Antagonisten gleichzeitig mit NSAIDs verabreicht werden, kann es zu einer Abschwächung der blutdrucksenkenden Wirkung kommen. Außerdem kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Angiotensin-II-Antagonisten und NSAIDs das Risiko einer Nierenfunktion­sverschlechte­rung, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, erhöhen und zu einem Anstieg der Serum-Kalium-Konzentration führen. Die Patienten sind adäquat zu hydrieren und nach Beginn der gleichzeitigen Therapie sowie in regelmäßigen Abständen während der Therapie muss die Nierenfunktion überwacht werden.

Transporter

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Uptake-Transporters OATP1B1/OATP1B3 und des hepatischen Efflux-Transporters MRP2 ist. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses ist unbekannt. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren des Uptake-Transporters (z. B. Rifampicin, Ciclosporin) oder des Efflux-Transporters (z. B. Ritonavir) können die systemische Konzentration von Valsartan erhöhen. Wenden Sie entsprechende Vorsicht an, wenn Sie die gleichzeitige Gabe solcher Arzneimittel einleiten oder beenden.

Andere

In Arzneimittelstudien mit Valsartan wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Valsartan und den folgenden Wirkstoffen festgestellt: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Glibenclamid.

Kinder und Jugendliche

Bei der Hypertonie von Kindern und Jugendlichen, bei denen zugrunde liegende renale Auffälligkeiten häufig vorkommen, ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Valsartan und anderen Substanzen, die das Renin-Angiotensin-System hemmen und zu einer Erhöhung des Kaliumspiegels führen können. Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten engmaschig überwacht werden.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Die Anwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten (AIIRAs) wird im ersten Trimenon der Schwangerschaft nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4)

Die Anwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten ist im zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsri­sikos nach einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer im ersten Schwangerschaf­tstrimenon ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Da derzeit keine kontrollierten epidemiologischen Daten über das Risiko der Anwendung von Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten (AIIRAs) verfügbar sind, könnte ein ähnliches Risiko für diese Arzneimittelklasse bestehen. Sofern die Fortsetzung der AIIRA-Behandlung als unumgänglich erachtet wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf eine alternative antihypertensive Behandlung mit etabliertem Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden. Sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte die Behandlung mit AIIRAs sofort beendet werden und erforderlichenfalls mit einer alternativen Behandlung begonnen werden.

Es ist bekannt, dass die Therapie mit einem AIIRA während des 2. und 3. Trimenons beim Menschen foetotoxisch wirkt (Niereninsuffi­zienz, Oligohydramnion, Verlangsamung der Schädel-Ossifikation) und neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) induziert; siehe auch Abschnitt 5.3. „Präklinische Daten zur Sicherheit“.

Sollte eine Exposition mit einem AIIRA ab dem zweiten Trimenon einer Schwangerschaft stattgefunden haben, werden fortlaufende Ultraschallkon­trollen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.

Neugeborene, deren Mütter AIIRAs eingenommen haben, sollten engmaschig im Hinblick auf Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Stillzeit

Da keinerlei Information über die Anwendung von Valsartan während der Stillzeit vorhanden ist, wird die Anwendung von Valsartan nicht empfohlen und es sollte eine alternative Behandlung mit etabliertem Sicherheitsprofil während der Stillzeit vorgezogen werden, besonders während der Stillzeit von Neugeborenen oder Frühgeborenen.

Fertilität

Valsartan hatte keine negativen Wirkungen auf die Reproduktionsle­istung von männlichen oder weiblichen Ratten bei Dosen von bis zu 200 mg/kg/Tag. Dies ist das 6-fache der empfohlenen Maximaldosis beim Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60-kg-Patienten aus).

4.7 Auswirkung auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Studien über die Wirkung von Valsartan auf die Verkehrstüchtigkeit vor. Beim Lenken eines Fahrzeuges und beim Bedienen von Maschinen sollte berücksichtigt werden, dass Schwindel oder Müdigkeit auftreten kann.

4.8 Nebenwirkungen

Bei kontrollierten klinischen Studien mit erwachsenen Bluthochdruck-Patienten war die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen mit der der Placebo-Gruppe vergleichbar und stimmte mit der Pharmakologie von Valsartan überein. Die Inzidenz der Nebenwirkungen schien nicht mit der Dosierung oder Dauer der Behandlung in Zusammenhang zu stehen und zeigte ebenfalls keine Relation zu Geschlecht, Alter oder ethnischer Zugehörigkeit.

Nachfolgend werden die Nebenwirkungen nach Systemorganklasse aufgelistet, die von klinischen Studien, Anwendungsbeo­bachtungen und Laborbefunden berichtet wurden.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmenden Schweregrad angegeben, Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100), selten (> 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (die Häufigkeit ist auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgrup­pierung sind die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere gereiht.

Alle berichteten Nebenwirkungen, welche bei Anwendungsbeo­bachtungen und Laborwerten keine Nebenwirkungshäu­figkeit zuzuordnen ist, werden entsprechend unter „Nicht bekannt“ eingeordnet.

Hypertonie

Kinder und Jugendliche

Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in zwei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien (jeweils gefolgt von einer Verlängerung oder Studie) und einer offenen Studie. Diese Studien schlossen 711 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis unter 18 Jahren mit und ohne chronische Nierenerkrankung (CKD), von denen 560 Patienten Valsartan erhielten, untersucht. Mit Ausnahme einzelner gastrointestinaler Erkrankungen (wie Abdominalschmerzen, Übelkeit und Erbrechen) und Schwindel wurden im Hinblick auf Typ, Häufigkeit und Schwere der unerwünschten Ereignisse keine relevanten Unterschiede zwischen dem Sicherheitsprofil für Kindern und Jugendlichen von 6 bis unter 18 Jahren und dem bislang für erwachsene Patienten beobachteten Sicherheitsprofil identifiziert.

Die neurokognitive Beurteilung und die Auswertung der Entwicklung von Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 16 Jahren zeigte insgesamt keinen klinisch relevanten negativen Einfluss von Valsacor nach Behandlung über bis zu einem Jahr.

Es wurde eine gepoolte Analyse von 560 pädiatrischen hypertensiven Patienten (im Alter von 6–17 Jahren), die entweder eine Valsartan-Monotherapie [n = 483] oder eine antihypertensive Kombinationsthe­rapie mit Valsartan [n = 77] erhielten, durchgeführt. Von den 560 Patienten hatten 85 (15,2 %) eine CKD (Grundlinie GFR < 90 ml/min/1,73 m2). Insgesamt brachen 45 (8,0 %) Patienten wegen Nebenwirkungen eine Studie ab. Insgesamt hatten 111 (19,8 %) Patienten eine Nebenwirkung (UAW), wobei Kopfschmerz (5,4 %), Schwindel (2,3 %) und Hyperkaliämie (2,3 %) am häufigsten waren. Bei Patienten mit CKD waren die häufigsten Nebenwirkungen Hyperkaliämie (12,9 %), Kopfschmerzen (7,1 %), erhöhte Kreatininwerte im Blut (5,9 %) und Hypotonie (4,7 %). Bei Patienten ohne CKD waren Kopfschmerz (5,1 %) und Schwindel (2,7 %) die häufigsten Nebenwirkungen. Nebenwirkungen wurden häufiger bei Patienten beobachtet, die Valsartan in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln erhielten als bei jenen Patienten die Valsartan alleine erhielten.

Die antihypertensive Wirkung von Valsartan bei Kindern im Alter von 1 bis unter 6 Jahren wurde in drei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien untersucht (jeweils gefolgt von einer Erweiterungsphase). In der ersten Studie mit 90 Kindern im Alter von 1 bis unter 6 Jahren wurden zwei Todesfälle und isolierte Fälle von deutlichen Anstiegen der Lebertransaminasen beobachtet. Diese Fälle traten in einer Population mit signifikanten Begleiterkrankungen auf. Ein kausaler Zusammenhang mit Valsartan wurde nicht festgestellt. In den beiden folgenden Studien, in die 202 Kinder von 1 bis unter 6 Jahren randomisiert wurden, traten keine signifikanten Anstiege der Lebertransaminasen oder Todesfälle im Zusammenhang mit der Valsartan-Behandlung auf.

In einer gepoolten Analyse der beiden nachfolgenden Studien mit 202 hypertensiven Kindern (im Alter von 1 bis unter 6 Jahren) erhielten alle Patienten eine Valsartan-Monotherapie in den Doppelblindphasen (ohne Placebo-Entzugsphase). Von diesen nahmen 186 Patienten entweder an einer Erweiterungsstudie oder an einer offenen Studie teil. Von den 202 Patienten hatten 33 (16,3 %) eine CKD (Ausgangswert eGFR < 90 ml/min). In der Doppelblindphase brachen zwei Patienten (1 %) wegen einer Nebenwirkung die Studie ab. In der offenen Studie oder Erweiterungsphase brachen vier Patienten (2,1 %) wegen einer Nebenwirkung ab. In der Doppelblindphase erlitten 13 (7,0 %) Patienten mindestens eine Nebenwirkung. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Erbrechen n=3 (1,6 %) und Durchfall n=2 (1,1 %). In der CKD-Gruppe gab es eine Nebenwirkung (Diarrhöe). In der offenen Phase hatten 5,4 % der Patienten (10/186) mindestens eine Nebenwirkung. Die häufigste Nebenwirkung war ein verminderter Appetit, der von zwei Patienten berichtet wurde (1,1 %). Sowohl in der Doppelblind-als auch in der offenen Phase wurde Hyperkaliämie für einen Patienten in jeder Phase berichtet. Es gab keine Fälle von Hypotonie oder Schwindelgefühl in der Doppelblind- oder offenen Phase.

Hyperkaliämie wurde häufiger bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis unter 18 Jahren mit einer zugrundeliegenden chronischen Nierenerkrankung (CKD) beobachtet. Das Risiko einer Hyperkaliämie ist möglicherweise bei Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren höher als im Vergleich zu Kindern im Alter von 6 bis unter 18 Jahren.

Das Sicherheitsprofil, das in kontrollierten klinischen Studien an erwachsenen Patienten nach Myokardinfarkt und/oder Herzinsuffizienz gesehen wurde, unterscheidet sich vom allgemeinen Sicherheitsprofil bei Hypertonikern. Dies kann mit der jeweiligen Grunderkrankung der Patienten zusammenhängen. Nebenwirkungen, die bei erwachsenen Patienten nach Myokardinfarkt und/oder Patienten mit Herzinsuffizienz auftraten, sind im Folgenden aufgeführt.

Postmyokardinfarkt und/oder Herzinsuffizienz (nur bei erwachsenen Patienten untersucht)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit und Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 Wien

Österreich

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Webseite:

4.9 Überdosierung

Symptome

Eine Überdosierung mit Valsartan kann eine ausgeprägte Hypotonie bewirken, die zu Bewusstseinsstörun­gen, Kreislaufkollaps und/oder Schock führen könnte.

Behandlung

Die therapeutischen Maßnahmen hängen vom Zeitpunkt der Einnahme, sowie Art und Schweregrad der Symptome ab, wobei der Stabilisierung des Kreislaufs primäre Bedeutung zukommt.

Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in eine liegende Position gebracht und für eine rasche Salz- und Volumenergänzung gesorgt werden.

Valsartan kann wahrscheinlich nicht durch Hämodialyse entfernt werden.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, rein. ATC-Code: C09CA03.

Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin II (Ang II)-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt selektiv auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II infolge der AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren, was zu einer antagonistischen Funktion führt, wenn man die Wirkungen berücksichtigt, die von AT1-Rezeptoren auf die Blutgefässe ausgeübt werden. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Wirkung auf den AT1-Rezeptor aus und verfügt über eine sehr viel größere Affinität (ungefähr um das 20.000fache) zum AT1-Rezeptor, als zum AT2 -Rezeptor. Valsartan bindet und blockiert nicht andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.

Valsartan hemmt nicht das ACE (das auch als Kinase II bekannte Enzym), das Ang I zu Ang II konvertiert und Bradykinin abbaut. Da keine Wirkung auf das ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder der Substanz P vorliegt, ist es unwahrscheinlich, dass Antiotensin-II-Antagonisten Hustenreiz verursachen. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Inzidenz für trockenen Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (P < 0,05) als bei den mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten (2,6 % versus 7,9 %). In einer klinischen Studie mit Patienten, die während einer zurückliegenden ACE-Hemmer-Therapie unter trockenem Husten litten, kam es unter Valsartan bei 19,5 %, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19,0 % und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5 % der Patienten zu Husten (P < 0,05).

Hypertonie

Die Verabreichung von Valsartan an Patienten mit Hypertonie führt zu einer Senkung des Bluthochdrucks, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.

Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein und die maximale Blutdrucksenkung wird nach 4–6 Stunden erreicht. Die blutdrucksenkende Wirkung hält nach Einnahme über 24 Stunden an. Während der Wiederholungsdo­sierung wird die maximale Blutdrucksenkung im Allgemeinen bei jeder Dosierung innerhalb von 2–4 Wochen erreicht und bei Langzeitbehandlung aufrechterhalten. Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid bewirkt eine signifikant stärkere Blutdrucksenkung.

Das plötzliche Absetzen von Valsartan führt zu keinem schnellen Blutdruckanstieg oder anderen unerwünschten klinischen Ereignissen.

Bei hypertensiven Patienten mit Typ II Diabetes und Mikroalbuminurie zeigte Valsartan eine Reduktion der Exkretion von Albumin im Harn. Die MARVAL Studie („Micro Albuminuria Reduction with Valsartan“) bewertet die Reduktion der Albumin – Exkretion im Harn (Urinary albumin excretion UAE) mit Valsartan (80–160 mg/die) gegenüber Amlodipin (5–10 mg /die), bei 332 Typ 2 Diabetikern (Durchschnittsal­ter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58^g/min; Amlodipin: 55,4 |ag/min). mit normalen oder hohem Blutdruck und mit gut erhaltener Nierenfunktion (SerumKreatinin < 120 |jmol/l). Nach 24 Wochen war die Albumin-Exkretion im Harn reduziert (p < 0.001) bei 42 % (-24.2 |ag/min; 95 % CI: –40.4 bis –19.1) mit Valsartan und ca 3 % (-1.7 ^g/min: 95 % CI: –5.6 bis 14.9) mit Amlodipin. trotz ähnlicher Werte der Blutdrucksenkung in beiden Gruppen.

Weiters prüfte die „Valsacor Reduktion der Proteinurie“ (DROP) – Studie die Wirksamkeit von Valsartan bezüglich der Reduktion der Albumin – Exkretion im Harn bei 391 hypertonen Patienten (Blutdruck = 150/88 mm Hg) mit Typ II Diabetes. Albuminurie (durchschnittlich= 102 ^g/min; 20–700 ^g/min) und gut erhaltener Nierenfunktion (durchschnittliches Serum-Kreatinin 80 ^mol/l).

Die Patienten wurden in eine der insgesamt drei Dosierungsgruppen randomisiert (160. 320 und 640 mg/die) und 30 Wochen behandelt. Der Zweck der Studie war die optimale Dosis von Valsartan zur Reduzierung der Albumin – Exkretion im Harn bei hypertonen Patienten mit Typ II Diabetes zu bestimmen. Nach 30 Wochen war die prozentuelle Veränderung der Albumin – Exkretion im Harn signifikant gesenkt. um 36 % von der Basislinie mit Valsartan 160 mg (95 % CI: 22 bis 47 %). und um 44 % mit Valsartan 320 mg (95 % CI: 31 bis 54 %). Es wurde daraus geschlossen. dass 160 – 320 mg Valsartan eine klinisch relevante Senkung der Albumin – Exkretion im Harn bei hypertonen Patienten mit Typ II Diabetes erbringen.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAAS)

In zwei großen randomisierten. kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität. während ein höheres Risiko für Hyperkaliämie. akute Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht. ob die Anwendung von Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe. ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nierenfunktion­sstörung).“

Kinder und Jugendliche

Hypertonie

Die antihypertensive Wirkung von Valsartan wurde in vier randomisierten, doppelblinden klinischen Studien an 561 Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis unter 18 Jahren und 165 Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis 6 Jahren untersucht. Nierenerkrankungen und Erkrankungen der ableitenden Harnwege sowie Adipositas waren die häufigsten Grunderkrankungen, die möglicherweise zur Hypertonie der Kinder, die in diese Studien eingeschlossen wurden, beigetragen haben.

Klinische Erfahrung bei Kindern im Alter von 6 Jahren oder älter

In einer klinischen Studie, in die 261 hypertensive Kinder und Jugendliche von 6 bis 16 Jahren eingeschlossen wurden, erhielten Patienten mit < 35 kg Körpergewicht täglich Valsartan-Tabletten mit 10, 40 oder 80 mg (niedrige, mittlere und hohe Dosen) und Patienten mit > 35 kg Körpergewicht täglich Valsartan-Tabletten mit 20, 80 und 160 mg (niedrige, mittlere und hohe Dosen). Nach 2 Wochen senkte Valsartan sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck dosisabhängig. Insgesamt reduzierten die drei Dosislevel (niedrig, mittel und hoch) den systolischen Blutdruck signifikant um 8, 10 bzw. 12 mm Hg gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten wurden erneut randomisiert, um entweder weiterhin die gleiche Dosis Valsartan zu erhalten oder auf Placebo zu wechseln. Bei den Patienten, die weiterhin die mittleren und hohen Dosen Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck im „trough“ –4 und –7 mm Hg niedriger als bei den Patienten unter Placebo. Bei den Patienten, die die niedrige Dosis Valsartan erhielten, war der systolische Blutdruck im „trough“ vergleichbar mit dem der Patienten unter Placebo. Insgesamt war die antihypertensive Wirkung von Valsartan über alle demographischen Subgruppen konsistent.

In einer zweiten klinischen Studie, in die 300 hypertensive Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis unter 18 Jahren eingeschlossen wurden, wurden die geeigneten Patienten auf Valsartan- oder EnalaprilTabletten über 12 Wochen randomisiert. Kinder mit einem Körpergewicht zwischen > 18 kg und < 35 kg erhielten 80 mg Valsartan oder 10 mg Enalapril, Kinder zwischen > 35 kg und < 80 kg Körpergewicht erhielten 160 mg Valsartan oder 20 mg Enalapril und Kinder > 80 kg erhielten 320 mg Valsartan oder 40 mg Enalapril. Die Senkungen des systolischen Blutdrucks bei den Patienten unter Valsartan (15 mm Hg) und Enalapril (14 mm Hg) waren vergleichbar (Nicht-Unterlegenheits-p-Wert: < 0,0001). Konsistente Ergebnisse wurden für den diastolischen Blutdruck mit Senkungen von 9,1 mm Hg und 8,5 mm Hg unter Valsartan bzw. Enalapril beobachtet.

In einer dritten offenen klinischen Studie, in die 150 pädiatrische hypertensive Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren eingeschlossen wurden, bekamen die geeigneten Patienten (systolischer Blutdruck > 95. Perzentil des Alters, Geschlechts und der Größe) über 18 Monate Valsartan, um die Sicherheit und Verträglichkeit zu beurteilen. Von den 150 Patienten, die in dieser Studie eingeschlossen waren, bekamen 41 Patienten begleitende antihypertensive Arzneimittel. Die Dosierungen für die Anfangs- und Erhaltungsdosis wurden basierend auf die Gewichtskategorien der Patienten festgelegt. Patienten, die > 18 bis < 35 kg, > 35 bis < 80 kg und > 80 bis < 160 kg wiegen erhielten 40 mg, 80 mg bzw. 160 mg und nach einer Woche wurde auf 80 mg, 160 mg bzw. 320 mg erhöht. Die eine Hälfte der eingeschlossenen Patienten (50,0 %, n=75) hatte eine chronische Nierenerkrankung, wobei 29,3 % (44) der Patienten eine chronische Nierenerkrankung Stadium 2 (GFR 60 – 89 ml/min/1,73m2) oder Stadium 3 (GFR 30 – 59 ml/min/1,73m2) hatten. Die mittlere Abnahme des systolischen Blutdrucks war bei allen Patienten 14,9 mmHg (Ausgangswert 133,5 mmHg), 18,4 mmHg bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (Ausgangswert 131,9 mmHg) und 11,5 mmHg bei Patienten ohne chronischer Nierenerkrankung (Ausgangswert 135,1 mmHg). Der Anteil der Patienten, die eine gesamte Blutdruckkontrolle erreicht haben (systolischer und diastolischer Blutdruck < 95. Perzentil) war etwas höher in der Patientengruppe mit chronischer Nierenerkrankung (79,5 %) verglichen mit der Gruppe ohne chronische Nierenerkrankung (72,2 %).

Klinische Erfahrung bei Kindern unter 6 Jahren

Drei klinische Studien mit 291 Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren durchgeführt. Kinder unter 1 Jahr wurden nicht in diese Studien eingeschlossen.

In der ersten Studie mit 90 Patienten konnte keine Dosis-Wirkungsbeziehung gezeigt werden, aber in der zweiten Studie mit 75 Patienten waren höhere Dosen Valsartan verbunden mit einer größeren Blutdrucksenkung.

Die dritte Studie war eine 6-wöchige, randomisierte, doppelblinde Studie zur Evaluierung der DosisWirkungsbe­ziehung von Valsartan bei 126 Kindern im Alter von 1 bis 5 Jahren mit Hypertension, mit oder ohne CKD, randomisiert auf entweder 0,25 mg/kg oder 4 mg/kg Körpergewicht. Am Endpunkt war die Reduktion des mittleren systolischen Blutdrucks (MSBP)/ mittleren diastolischen Blutdrucks (MDBP) mit Valsartan 4,0 mg/kg im Vergleich zu Valsartan 0,25 mg/kg 8,5/6,8 mmHg bzw. 4,1/0,3 mmgHg; (p = 0,0157/p < 0,0001). Ebenso zeigte die CKD Subgruppe auch eine Reduktion von MSBP/MDBP unter Valsartan 4,0mg/kg im Vergleich zu 0.25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg versus 1,2/+1,3 mmHg).

Die Europäische Arzneimittelagentur hat darauf verzichtet, dass Studienergebnisse mit Valsacor in allen Untergruppen von Kindern und Jugendlichen bei Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz nach einem Myokardinfarkt vorgelegt werden müssen. Für Informationen zur Anwendung bei Kindern siehe Abschnitt 4.2.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Resorption:

Valsartan wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentra­tionen von Valsartan werden bei den Tabletten in 2–4 Stunden und bei der Lösung in 1–2 Stunden erreicht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23 % bei den Tabletten bzw. 39 % bei der Lösung. Die systemische Verfügbarkeit und die Spitzenplasma­konzentration von Valsartan ist bei der Lösung ungefähr 1,7-fach bzw. 2,2-fach höher als im Vergleich zu den Tabletten.

Bei Einnahme von Valsartan während einer Mahlzeit vermindert sich der Bereich unter der Valsartan-Plasmakonzentra­tionskurve (AUC) um 40 % und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) ungefähr um 50 %, allerdings sind die Plasmakonzentra­tionskurven ab 8 Stunden nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung der AUC hat keinen signifikanten Einfluss auf die therapeutische Wirksamkeit; daher kann die Einnahme von Valsartan unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

Verteilung:

Das Verteilungsvolumen im Steady-State von Valsartan nach intravenöser Verabreichung beträgt etwa 17 Liter, was darauf hindeutet, dass sich Valsartan im Gewebe nicht ausgiebig verteilt. Valsartan wird stark an Serumproteine (94 bis 97 %), vor allem an Albumin, gebunden.

Biotransforma­tion:

Valsartan wird nicht zum Großteil nicht biotransformiert, da nur ungefähr 20 % der Dosis als Metabolite gefunden werden. Ein Hydroxy-Metabolit wurde im Plasma bei niedrigen Konzentrationen (weniger als 10 % der Valsartan AUC) identifiziert. Dieser Metabolit ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination :

Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (t1/2a < 1 Std. und t1/2ß ca. 9 Std.). Valsartan wird primär über die Galle im Faeces ausgeschieden (ungefähr 83 % der Dosis) und über die Niere im Harn (ungefähr 13 % der Dosis) hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff Nach intravenöser Gabe, ist die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und die renale Clearance 0,62 l/h (ungefähr 30 % der totalen Clearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten:

Bei einigen älteren Patienten war die blutdrucksenkende Wirkung von Valsartan größer als bei jungen Patienten. Jedoch hat sich dieser Unterschied als klinisch nicht relevant erwiesen.

Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen:

Wie bei einer Substanz zu erwarten ist, bei der nur 30 % der Gesamtelimination aus dem Plasma über die Niere erfolgt, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Eine Dosisanpassung ist daher bei Patienten mit Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance >10 ml/min.) nicht erforderlich.

Bei Patienten mit schweren Nierenfunktion­sstörungen (Kreatinin-Clearance < 10 ml/min) und Patienten unter Dialysebehandlung sind keine Daten verfügbar. Jedoch sollte Valsartan mit Vorsicht bei diesen Patienten verwendet werden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4). Valsartan hat eine starke Plasmaprotein­bindung, und es ist nicht zu erwarten, dass eine Elimination durch Dialyse möglich ist.

Leberfunktion­sstörungen:

Ca. 70 % von Valsartan werden in unveränderter Form über die Galle ausgeschieden besonders in der unveränderten Form. Valsartan unterliegt keiner intensiven Biotransformation, sodass erwartungsgemäß kein Zusammenhang zwischen der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan und dem Grad einer Leberfunktion­sstörung besteht. Deshalb ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht-biliären Ursprungs und ohne Cholestase keine Dosisanpassung erforderlich. Der Bereich unter der Valsartan-Plasmakonzentra­tionskurve, AUC, war im Durchschnitt bei Patienten mit biliärer Zirrhose oder Gallenwegsstenose doppelt so groß wie bei gesunden Freiwilligen. Es gibt keine Daten zur Anwendung von Valsartan bei Patienten mit schweren Leberfunktion­sstörungen (siehe Abschnitt 4.2, 4.3 und 4.4).

Kinder und Jugendliche

In einer Studie an 26 hypertensiven Kindern und Jugendlichen (im Alter von 1 bis 16 Jahren), in der eine Einzeldosis einer Valsartan-Suspension gegeben wurde (Mittelwert: 0,9 bis 2 mg/kg bei einer Maximaldosis von 80 mg), war die Clearance (l/h/kg) von Valsartan über den gesamten Altersbereich von 1 bis 16 Jahren vergleichbar und ähnlich der von Erwachsenen, die die gleiche Formulierung erhalten haben (siehe Information zur Resorption in Abschnitt 5.2).

Patienten mit Nierenfunktion­sstörung

Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit einer Kreatinin-Clearance <30 ml/min und Kindern und Jugendlichen, die sich einer Dialyse unterziehen müssen, wurde nicht untersucht. Daher wird Valsartan bei diesen Patienten nicht empfohlen. Für Kinder und Jugendliche mit einer Kreatinin-Clearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Nierenfunktion und der Kaliumspiegel sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionsto­xizität und zum kanzerogenen Potential lassen präklinische Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten führten für das Muttertier toxische Dosen (600 mg/kg/Tag) während der letzten Tage der Tragzeit und der Saugperiode zu einem geringeren Überleben, einer geringeren Gewichtszunahme und einer verzögerten Entwicklung (Ohrmuschelen­twicklung und Hörkanalöffnung) bei den Jungtieren (siehe Abschnitt 4.6).

Diese bei Ratten verabreichten Dosen (600 mg/kg/Tag) sind in etwa 18-mal so hoch wie die für die Anwendung beim Menschen auf mg/m2-Basis empfohlenen Höchstdosen (Berechnungen gehen von einer oralen Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten aus).

In nicht-klinischen Sicherheitsstudien verursachten hohe Dosen von Valsartan (200 bis 600 mg/kg/Tag) bei Ratten eine Reduzierung des roten Blutbildes (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen in der renalen Hämodynamik (leichte Erhöhung von Plasma-Harnstoff, tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren). Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg /kg/d) sind ungefähr das 6 und 18fache der bei Menschen empfohlenen maximalen Dosis auf Basis mg/m2 (Kalkulationen errechnen eine orale Dosis von 320 mg/d und einen 60 kg Patienten).

Bei Zwergäffchen wurden bei ähnlichen Dosen gleichartige, aber ausgeprägtere Veränderungen insbesondere in der Niere beobachtet. Es entwickelten sich Nephropathien mit Anstieg von Harnstoff und Kreatinin.

Eine Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen wurde bei beiden Spezies beobachtet. Alle Veränderungen, insbesondere die bei Zwergäffchen, sind auf die pharmakologische Wirkung einer verlängerten Hypotonie zurückzuführen. Für die Anwendung von therapeutischen Dosen Valsartan beim Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keine Bedeutung zu haben.

Kinder und Jugendliche

Die tägliche orale Gabe von Valsartan an neonatalen/ju­venilen Ratten (postnatal von Tag 7 bis Tag 70) in niedrigen Dosen von 1 mg/kg/Tag (etwa 10–35 % der bei Kindern maximal empfohlenen Dosis von 4 mg/kg/Tag auf Basis der systemischen Exposition) führte zu persistentem, irreversiblem Nierenschaden. Diese Auswirkungen stellen eine erwartete überschießende pharmakologische Wirkung von ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Blockern vom Typ 1 dar; diese Effekte werden beobachtet, wenn Ratten während der ersten 13 Lebenstage behandelt werden. Dieser Zeitraum entspricht 36 Schwangerschaf­tswochen beim Menschen und kann sich gelegentlich auf bis zu 44 Wochen nach Empfängnis beim Menschen verlängern. Die Ratten in der juvenilen Valsartan-Studie wurden bis zum Tag 70 behandelt und Auswirkungen auf die renale Reifung (4–6 Wochen postnatal) können nicht ausgeschlossen werden. Beim Menschen ist die funktionale renale Reifung ein laufender Prozess während des ersten Lebensjahres. Folglich kann eine klinische Relevanz für Kinder <1 Jahr nicht ausgeschlossen werden, während die präklinischen Daten nicht auf Sicherheitsprobleme für Kinder, die älter als 1 Jahr sind, hindeuten.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Tablettenkern:

Lactose-Monohydrat

mikrokristalline Cellulose

Povidon

Croscarmellose-Natrium

hochdisperses Siliciumdioxid

Magnesiumstearat

Filmüberzug

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol 4000

gelbes Eisenoxid (E 172)

rotes Eisenoxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

5 Jahre

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

Blisterpackungen (PVC/PE/PVDC//Alu)

7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 Filmtabletten in einer Faltschachtel.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

7. INHABER DER ZULASSUNG

KRKA, d.d., Novo mesto

Smarjeska cesta 6

8501 Novo mesto Slowenien

8. ZULASSUNGSNUMMERN

1–29258

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 04.06.2010

Datum der Verlängerung der Zulassung: 31.01.2013

10. STAND DER INFORMATION

05/2021

Mehr Informationen über das Medikament Valsacor 320 mg Filmtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-29258
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Krka, d. d., Novo mesto, Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slowenien