Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Trileptal 300 mg - Filmtabletten
Die therapeutische Wirksamkeit von Oxcarbazepin wird hauptsächlich durch den aktiven Metaboliten 10-Monohydroxyderivat (MHD) von Oxcarbazepin (siehe Abschnitt 5) ausgeübt. Die routinemäßige Überwachung der Plasmaspiegel von Oxcarbazepin oder MHD wird nicht empfohlen. Sie kann jedoch in Situationen, in denen eine Veränderung der MHD Clearance erwartet wird, sinnvoll sein (siehe Abschnitt 4.4). In solchen Situationen sollte die Trileptal Dosis angepasst werden (basierend auf Plasmaspiegeln, die 2–4 Stunden nach Gabe gemessen wurden), um Spitzenplasmakonzentrationen von < 35 mg/L zu erhalten.
Empfohlene Initialdosis
Die Behandlung mit Trileptal sollte mit einer Tagesdosis von 600 mg (8–10 mg/kg/Tag), verteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden.
Erhaltungsdosis
Die Tagesdosis kann allmählich in Abständen von etwa einer Woche in Schritten von höchstens 600 mg gesteigert werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Die Erhaltungsdosis liegt bei Tagesdosen zwischen 600 mg und 2400 mg.
Kontrollierte Studien in der Monotherapie von bisher nicht mit Antiepileptika behandelten Patienten haben die Wirksamkeit einer Tagesdosis von 1200 mg gezeigt; bei schwer behandelbaren Patienten, die von anderen Antiepileptika auf eine Monotherapie mit Trileptal umgestellt wurden, erwies sich eine Tagesdosis von 2400 mg als wirksam.
Maximal empfohlene Dosis
Bei stationärer Behandlung wurden Dosierungen bis zu 2400 mg pro Tag innerhalb von 48 Stunden erreicht.
Empfohlene Initialdosis
Die Behandlung mit Trileptal sollte mit einer Tagesdosis von 600 mg (8–10 mg/kg/Tag), verteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden.
Erhaltungsdosis
Die Tagesdosis kann allmählich in Abständen von etwa einer Woche in Schritten von höchstens 600 mg gesteigert werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Die Erhaltungsdosis liegt bei Tagesdosen zwischen 600 mg und 2400 mg.
Maximal empfohlene Dosis
Tagesdosen von 600 bis 2400 mg erwiesen sich in einer kontrollierten Studie in der Kombinationstherapie als wirksam, wobei die meisten Patienten eine Tagesdosis von 2400 mg nicht ohne eine Dosisverringerung der anderen gleichzeitig gegebenen Antiepileptika tolerierten, hauptsächlich wegen zentralnervöser Nebenwirkungen. Tagesdosen über 2400 mg wurden in klinischen Studien nicht systematisch untersucht.
Ältere Patienten (65 Jahre und älter)
Für ältere Patienten gibt es keine besonderen Dosierungsempfehlungen, da die therapeutischen Dosierungen individuell angepasst werden. Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min) wird eine Dosisanpassung empfohlen (siehe unten „Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion“). Eine engmaschige Überwachung der Serumnatriumspiegel ist bei Patienten mit einem Hyponatriämie-Risiko (siehe Abschnitt 4.4) erforderlich.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Studien mit Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen nicht vor, daher ist bei diesen Patienten hinsichtlich der Dosierung Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) sollte die Behandlung mit der halben Anfangsdosis (z.B. 300 mg/Tag) begonnen und in Abständen von mindestens einer Woche gesteigert werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen (siehe Abschnitt 5.2). Die Dosissteigerung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bedarf möglicherweise einer sorgfältigeren Überwachung.
Empfohlene Initialdosis
In der Mono- und in der Kombinationstherapie sollte die Behandlung mit einer Dosis von 8–10 mg/kg/Tag, verteilt auf zwei Einzeldosen, begonnen werden.
Erhaltungsdosis
In Studien mit Kombinationstherapie wurde gezeigt, dass eine Erhaltungsdosis von 30–46 mg/kg/Tag, erreicht über 2 Wochen, wirksam ist und von Kindern gut vertragen wird. In der Kombinationstherapie wurden therapeutische Ergebnisse mit einer mittleren Erhaltungsdosis von etwa 30 mg/kg/Tag erzielt.
Maximal empfohlene Dosis
Wenn es klinisch indiziert ist, kann die Tagesdosis allmählich in Abständen von etwa einer Woche in Schritten von höchstens 10 mg/kg/Tag bis zu einer Maximaldosis von 46 mg/kg/Tag gesteigert werden, um die gewünschte klinische Wirkung zu erzielen. (siehe Abschnitt 5.2)
Trileptal wird zur Behandlung von Kindern im Alter von 6 Jahren oder älter empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde in kontrollierten klinischen Studien bei ca. 230 Kindern unter 6 Jahren (abwärts bis zu einem Alter von 1 Monat) untersucht. Trileptal wird nicht bei Kindern unter 6 Jahren empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit nicht ausreichend nachgewiesen werden konnte.
Die oben aufgeführten Dosierungsempfehlungen (für Erwachsene, ältere Patienten und Kinder) beruhen auf den in klinischen Studien verwendeten Dosen in allen Altersgruppen. Wo angezeigt, können jedoch auch niedrigere Anfangsdosen verwendet werden.
Art der Anwendung
Die Tabletten besitzen Bruchrillen und können in zwei Hälften geteilt werden, um dem Patienten die Einnahme zu erleichtern, aber nicht um zwei gleiche Dosen zu erhalten. Für Kinder, die keine Tabletten schlucken können oder bei denen die erforderliche Dosis nicht mittels Tabletten verabreicht werden kann, steht Trileptal 60 mg/ml – orale Suspension zur Verfügung.
Trileptal kann mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Eslicarbazepin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Überempfindlichkeitsreaktionen
Nach Markteinführung wurden Klasse I (Soforttyp) Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Hautausschlag, Juckreiz, Urtikaria, Angioödem und Fälle von Anaphylaxie berichtet. Fälle von Anaphylaxie und Angioödemen mit Beteiligung von Larynx, Kehlkopf, Lippen und Augenlidern wurden bei Patienten nach der Einnahme der ersten oder Folgedosen Trileptal berichtet. Wenn bei Patienten derartige Reaktionen nach Einnahme von Trileptal auftreten, muss die Medikation abgesetzt und auf eine alternative Behandlung umgestellt werden. Patienten, die Überempfindlichkeitsreaktionen auf Carbamazepin gezeigt haben, sollten darüber informiert werden, dass auch bei Behandlung mit Trileptal Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. schwere Hautreaktionen) mit einer Kreuzreaktionsrate von 25–30 % auftreten können (siehe Abschnitt 4.8). Überempfindlichkeitsreaktionen, darunter auch solche, die mehrere Organe betreffen, können auch bei Patienten ohne Überempfindlichkeit auf Carbamazepin in der Vorgeschichte auftreten. Solche Reaktionen können Haut, Leber, Blut und Lymphsystem sowie andere Organe, entweder einzeln oder zusammen im Sinne einer systemischen Reaktion (siehe Abschnitt 4.8), betreffen. Grundsätzlich muss Trileptal bei Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe Abschnitt 4.8) unverzüglich abgesetzt werden.
Dermatologische Reaktionen
Schwere dermatologische Reaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syndrom, toxisch epidermale Nekrolyse (Lyell's Syndrome) und Erythema multiforme wurden sehr selten in Zusammenhang mit der Anwendung von Trileptal berichtet. Bei Patienten mit schweren dermatologischen Reaktionen kann eine Hospitalisierung erforderlich werden, da diese lebensbedrohlich und auch sehr selten tödlich verlaufen könnten. Fälle in Zusammenhang mit Trileptal traten sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen auf. Die durchschnittliche Zeit bis zum Ausbruch war 19 Tage. Es wurden einige Einzelfälle von Wiederauftreten von schweren Hautreaktionen bei erneuter Verabreichung von Trileptal berichtet. Patienten, bei welchen unter Trileptal Hautreaktionen auftreten, sollen unverzüglich untersucht werden und Trileptal sofort abgesetzt werden, außer das Exanthem ist eindeutig nicht Arzneimittel-bedingt. Im Fall von Absetzen der Behandlung soll besonderes Augenmerk auf den Ersatz von Trileptal durch andere Antiepileptika gelegt werden um Anfälle aufgrund des Absetzens zu verhindern. Die Behandlung mit Trileptal soll bei Patienten, bei welchen die Behandlung aufgrund von Überempfindlichkeitsreaktionen abgesetzt wurde, nicht wieder begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3).
HLA-B*1502 Allele- bei Han-chinesischen, thailändischen und anderen asiatischen Populationen
Bei Patienten mit Han-chinesischer oder thailändischer Abstammung zeigte sich bei der Anwendung von Carbamazepin ein deutlicher Zusammenhang zwischen HLA-B*1502 und dem Risiko für die Entwicklung einer schwerwiegenden kutanen Reaktion bekannt als Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/Toxische epidermale Nekrolyse (TEN)). Die chemische Struktur von Oxcarbazepin ist ähnlich der von Carbamazepin und es ist möglich, dass für Patienten, die HLA-B*1502 positiv sind, ein Risiko für SJS/TEN nach der Behandlung mit Oxcarbazepin besteht. Es gibt Daten, die auf einen derartigen Zusammenhang mit Oxcarbazepin hinweisen. Die Prävalenz für HLA-B*1502 ist bei Personen der Han-chinesischen oder thailändischen Bevölkerung ungefähr 10%. Vor Beginn einer Therapie mit Carbamazepin oder chemisch verwandten Substanzen sollen Patienten dieser Abstammung nach Möglichkeit auf das Vorhandensein dieses Allels getestet werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn bei einem dieser Patienten ein positives Ergebnis vorliegt, darf mit der Therapie von Oxcarbazepin nur in Betracht gezogen werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt.
Aufgrund der Prävalenz für dieses Allel in anderen asiatischen Populationen (z.B. ungefähr 15% auf den Philippinen und in Malaysia) kann bei Risikogruppen ein Gentest für das Vorhandensein von HLA-B*1502 in Betracht gezogen werden.
Die Prävalenz für das Allel HLA-B*1502 ist z.B. bei Personen europäischer Herkunft, Afrikanern, einem Teil der hispanischen Bevölkerung und bei Japanern und Koreanern vernachlässigbar (<1%).
Die Häufigkeit der Allele repräsentiert den Prozentsatz der Chromosomen in der Population, die das entsprechende Allel tragen. Da eine Person zwei Kopien auf jedem Chromosom trägt, aber auch eine Kopie des HLA-B*1502 Allels ausreichen kann, um das Risiko für SJS zu erhöhen, kann der Prozentsatz der Risikopatienten beinahe zweimal so hoch sein wie die Häufigkeit des Allels.
HLA-A*3101 Allel-Personen europäischer Herkunft und japanische Bevölkerung
Bei Personen europäischer Herkunft und bei Japanern gibt es einige Daten die darauf hindeuten, dass HLA-A*3101 mit einem erhöhten Risiko für Carbamazepin-induzierte, kutane Nebenwirkungen einschließlich SJS, TEN, Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) oder weniger schwerem, akutem, generalisiertem, pustulösem Exanthem (AGEP) und makulo-papulösem Ausschlag in Zusammenhang steht (siehe Abschnitt 4.8).
Die Häufigkeit für das Vorhandensein des Allels HLA-A*3101 schwankt sehr stark zwischen den ethnischen Populationen. In der europäischen Bevölkerung liegt die Prävalenz für das Allel HLA-A*3101 bei 2–5% und in
der japanischen Bevölkerung ungefähr bei 10%.
Das Vorhandensein des Allels HLA-A*3101 kann das Risiko für Carbamazepin-induzierte kutane Reaktionen (meist wenig schwerwiegend) von 5,0% bei der allgemeinen Bevölkerung auf 26,0% bei Personen europäischer Abstammung erhöhen, während seine Abwesenheit das Risiko von 5,0% auf 3,8% reduzieren kann.
HLA-A*3101 Allel – Andere Abstammungen
Die Häufigkeit dieses Allels wird bei der Mehrheit der Bevölkerung in Australien, Asien, Afrika und Nordamerika auf weniger als 5% geschätzt, mit einigen Ausnahmen zwischen 5 bis 12%. Eine Prävalenz von über 15% wurde in einigen ethnischen Bevölkerungsgruppen in Südamerika (Argentinien und Brasilien, Nordamerika (US Navajo und Sioux sowie Mexiko Sonora Seri) und in Südindien (Tamil Nadu) gefunden und zwischen 10% bis 15% in anderen nativen Ethnien in diesen Regionen.
Die Häufigkeit der Allele repräsentiert den Prozentsatz der Chromosomen in der Population, die das entsprechende Allel tragen. Da eine Person zwei Kopien auf jedem Chromosom trägt, aber auch eine Kopie des HLA-A*3101 Allels ausreichen kann, um das Risiko für SJS zu erhöhen, kann der Prozentsatz der Risikopatienten beinahe zweimal so hoch sein wie die Häufigkeit des Allels.
Es gibt keine ausreichenden Daten um ein HLA-A*3101-Screening vor Beginn einer Carbamazepin-Therapie oder einer Therapie mit einem chemisch verwandten Wirkstoff zu empfehlen.
Wenn bekannt ist, dass Patienten europäischer Herkunft oder japanischer Abstammung HLA-A*3101 positiv sind, kann die Anwendung von Carbamazepin oder chemisch verwandter Wirkstoffe in Betracht gezogen werden, wenn erwartet wird, dass der Nutzen die Risiken überwiegt.
Grenzen des genetischen Screenings
Das genetische Screening kann eine angemessene klinische Wachsamkeit und Patientenbetreuung in keinem Fall ersetzen. Viele asiatische Patienten mit HLA-B*1502 werden unter Trileptal kein Stevens-Johnson-Syndrom oder TEN entwickeln und HLA-B*1502-negative Patienten jeglicher Ethnizität können trotzdem SJS/TEN entwickeln. Das gilt auch für HLA-A*3101 hinsichtlich SJS, TEN, DRESS, AGEP oder makulopapulösem Ausschlag. Der Einfluss anderer möglicher Faktoren auf das Entstehen und die damit verbundene Morbidität dieser schweren Hautreaktionen wie z.B. die Dosis des Antiepileptikums, Compliance, Begleitmedikation, Begleiterkrankungen und das Ausmaß des dermatologischen Monitorings wurden nicht untersucht
Information für den Arzt
Wenn eine Untersuchung auf das Vorliegen des HLA-B*1502 Allels vorgenommen wird, wird die „Hochauflösende HLA-B*1502-Genotypisierung“ empfohlen. Der Test ist positiv, wenn entweder ein oder zwei HLA-B*1502 Allele detektiert werden und negativ, wenn kein HLA-B*1502 Allel detektiert wird. Ähnlich, wenn eine Untersuchung auf das Vorliegen des HLA-A*3101 Allels vorgenommen wird, wird die „Hochauflösende HLA-A*3101-Genotypisierung“ empfohlen. Der Test ist positiv, wenn entweder ein oder zwei HLA-A*3101 Allele detektiert werden und negativ, wenn keine HLA-A*3101 Allele detektiert werden.
Risiko der Aggravation der Krampfanfälle
Das Risiko einer Aggravation der Krampfanfälle wurde bei Trileptal beobachtet. Es wurde besonders bei Kindern beobachtet, kann aber auch bei Erwachsenen auftreten. Falls es zur Aggravation der Krampfanfälle kommt, sollte Trileptal abgesetzt werden.
Hyponatriämie
Serumnatriumspiegel unter 125 mmol/l wurden bei bis zu 2,7 % der mit Trileptal behandelten Patienten beobachtet. Sie sind gewöhnlich asymptomatisch und machen keine Anpassung der Therapie erforderlich. Die Erfahrungen aus den klinischen Studien zeigen, dass sich die Serumnatriumspiegel normalisieren, wenn die Trileptal Dosis verringert, Trileptal abgesetzt oder der Patient mit Begleitmaßnahmen (z.B. Flüssigkeitsrestriktion) behandelt wird. Bei Patienten mit vorbestehenden Nierenerkrankungen, die mit einem niedrigen Serumnatriumspiegel einhergehen (z.B. das Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion) oder bei Patienten, die gleichzeitig mit den Natriumspiegel senkenden Arzneimitteln (z. B. Diuretika, Desmopressin) oder mit nichtsteroidalen Antirheumatika (z. B. Indometacin) behandelt werden, sollten die Serumnatriumspiegel vor der Behandlung bestimmt werden. Danach sollten die Serumnatriumspiegel zunächst nach etwa zwei Wochen und dann während der ersten drei Monate der Behandlung in monatlichen Abständen oder entsprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden. Die oben genannten Risikofaktoren treten besonders bei älteren Patienten auf.
Bei Patienten, die mit Trileptal behandelt werden und bei denen eine Behandlung mit den Natriumspiegel senkenden Arzneimitteln begonnen wird, sollte dem gleichen Schema für die Bestimmung der Serumnatriumspiegel gefolgt werden. Grundsätzlich sollte eine Serumnatriumspiegelbestimmung in Betracht gezogen werden, wenn während der Behandlung mit Trileptal klinische Zeichen einer Hyponatriämie auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Ansonsten können Bestimmungen der Serumnatriumspiegel Teil der routinemäßigen Überwachung der Laborwerte sein.
Bei allen Patienten mit Herzinsuffizienz sollte eine regelmäßige Gewichtskontrolle durchgeführt werden, um das Auftreten einer Flüssigkeitsretention festzustellen. Im Falle einer Flüssigkeitsretention oder einer Verschlechterung der Herzfunktion sollte der Serumnatriumspiegel bestimmt werden. Wenn eine Hyponatriämie festgestellt wird, ist die Flüssigkeitsrestriktion eine wichtige Behandlungsmaßnahme.
Da Oxcarbazepin sehr selten zu einer Beeinträchtigung der Reizleitung des Herzens führen kann, sollen Patienten mit vorbestehender Störung der Reizleitung (z.B. AV-Block, Arrhythmien) sorgfältig überwacht werden.
Hypothyreose
Hypothyreose ist eine Nebenwirkung (mit gelegentlicher’ Häufigkeit, siehe Abschnitt 4.8) von Oxcarbazepin. Wenn man die Wichtigkeit der Schilddrüsenhormone für die kindliche Entwicklung nach der Geburt berücksichtigt, wird die Überwachung der Schilddrüsenfunktion für Kinder während einer Trileptal Therapie empfohlen.
Leberfunktion
Es wurde in sehr seltenen Fällen von Hepatitis mit meist günstigem Ausgang berichtet. Bei Verdacht auf eine Leberfunktionsstörung, sollten Leberfunktionstests durchgeführt und das Absetzen von Trileptal in Erwägung gezogen werden. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).
Nierenfunktion
Während der Behandlung mit Trileptal ist Vorsicht geboten bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 mL/min), besonders im Hinblick auf die Anfangsdosis und deren Steigerung. Eine Überwachung der MHD-Plasmaspiegel sollte in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2.
Hämatologische Wirkungen
In seltenen Fällen wurde nach Markteinführung über Agranulozytose, aplastische Anämie und Panzytopenie bei mit Trileptal behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Absetzen von Trileptal muss in Erwägung gezogen werden, wenn Anzeichen einer deutlichen Knochenmarkdepression auftreten.
Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung
Suizidgedanken und -versuche wurden bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Meta-Analyse von randomisierten placebokontrollierten Studien mit Antiepileptika zeigte ein gering erhöhtes Risiko von Suizidgedanken und -versuchen. Der Mechanismus dieses Risikos ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos für Trileptal nicht aus.
Patienten sollen daher auf Anzeichen von Suizidgedanken und -versuchen überwacht werden und eine entsprechende Therapie soll in Betracht gezogen werden. Patienten (und deren Betreuer) sollen bei Auftreten derartiger Symptome unverzüglich medizinischen Rat suchen.
Hormonale Kontrazeptive
Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass bei gleichzeitiger Anwendung von Trileptal und hormonalen Kontrazeptiva diese Art der Empfängnisverhütung unwirksam werden kann (siehe Abschnitt 4.5). Bei Behandlung mit Trileptal werden daher zusätzliche, nicht-hormonale Verhütungsmethoden empfohlen.
Alkohol
Vorsicht ist geboten, wenn während der Behandlung mit Trileptal Alkohol eingenommen wird, da sich die sedativen Wirkungen möglicherweise verstärken können.
Absetzen
Wie alle Antiepileptika sollte auch Trileptal nur langsam abgesetzt werden, um das mögliche Risiko einer erhöhten Anfallshäufigkeit zu minimieren.
Überwachung der Plasmaspiegel
Obwohl die Zusammenhänge zwischen Dosierung und Plasmaspiegel von Oxcarbazepin und zwischen Plasmaspiegel und klinischer Wirksamkeit oder Verträglichkeit wenig gesichert sind, kann die Überwachung der Plasmaspiegel in folgenden Fällen sinnvoll sein, um Non-Compliance auszuschließen oder in Fällen, in denen eine Änderung der MHD-Clearance zu erwarten ist, einschließlich:
– Veränderungen der Nierenfunktion (siehe Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Abschnitt 4.2).
– Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6 und 5).
– Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Leberenzyme induzieren (siehe Abschnitt 4.5).
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Enzyminduktion
Oxcarbazepin und sein pharmakologisch aktiver Metabolit (Monohydroxyderivat, MHD) sind in vitro und in vivo schwache Induktoren der Cytochrom P450 Enzyme CYP3A4 und CYP3A5, die für den Metabolismus von zahlreichen Arzneimitteln, z.B. Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporine, Tacrolimus), orale Kontrazeptiva und einige andere Antiepileptika (z. B. Carbamazepin), verantwortlich sind. Dies führt zu einem niedrigeren Plasmaspiegel dieser Arzneimittel (siehe Tabelle unten, in welcher die Ergebnisse mit anderen Antiepileptika zusammengefasst sind).
In vitro sind Oxcarbazepin und MHD schwache Induktoren der UDP-Glucuronyltransferasen (Wirkungen auf spezifische Enzyme dieser Gruppe sind nicht bekannt). Deshalb kann Oxcarbazepin und MHD in vivo eine geringe induzierende Wirkung auf den Metabolismus von Arzneimitteln haben, die hauptsächlich über Konjugation mit UDP-Glucuronyltransferasen eliminiert werden. Bei Beginn einer Behandlung mit Trileptal oder einer Dosisänderung, kann es 2 bis 3 Wochen dauern um den neuen Induktionsspiegel zu erreichen.
Im Fall einer Beendigung der Behandlung mit Trileptal kann eine Dosisverringerung der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel notwendig werden und sollte anhand eines klinischen Monitorings und/oder Monitorings der Plasmaspiegel entschieden werden. Es ist möglich, dass die Induktion schrittweise über 2 bis 3 Wochen nach Beendigung der Behandlung sinkt.
Hormonale Kontrazeptiva
Es wurde gezeigt, dass Trileptal Ethinyloestradiol und Levonorgestrel, die beiden Komponenten eines hormonalen Kontrazeptivums, beeinflusst. Die mittleren AUC-Werte von Ethinyloestradiol und Levonorgestrel wurden um 48–52 % bzw. 32–52 % erniedrigt. Deshalb kann die gleichzeitige Anwendung von Trileptal mit Kontrazeptiva diese möglicherweise unwirksam machen (siehe Abschnitt 4.4). Es sollen andere zuverlässige Verhütungsmaßnahmen angewendet werden.
Enzymhemmung
Oxcarbazepin und MHD hemmen CYP2C19. Deshalb kann es bei der Verabreichung von hohen Dosen Trileptal gemeinsam mit Arzneimitteln, die hauptsächlich über CYP2C19 metabolisiert werden (z.B. Phenytoin), zu Interaktionen kommen. Die Phenytoin Plasmaspiegel stiegen um bis zu 40% an bei Verabreichung von Trileptal in Dosierungen über 1200 mg/Tag (siehe nachfolgende Tabelle mit einer Zusammenfassung von Ergebnissen mit anderen Antikonvulsiva). In diesem Fall kann die Reduktion des gleichzeitig verabreichten Phenytoins erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).
Mögliche Wechselwirkungen zwischen Trileptal und anderen Antiepileptika wurden in klinischen Studien untersucht. Die Auswirkungen auf die mittleren Werte von AUC und Cmin sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Zusammenfassung der Wechselwirkungen zwischen anderen Antiepileptika und Trileptal
| Antiepileptikum gleichzeitige Gabe von | Einfluss von Trileptal auf die Antiepileptikum – Konzentration | Einfluss des Antiepileptikums auf die MHD – Konzentration |
| Carbamazepin Clobazam | 0–22 % Abnahme (30 % Zunahme von Carbamazepinepoxid) nicht untersucht | 40 % Abnahme kein Einfluss |
Felbamat
nicht untersucht
kein Einfluss
| Lamotrigin | kein Einfluss | kein Einfluss |
| Phenobarbital | 14–15 % Zunahme | 30–31 % Abnahme |
| Phenytoin | 0–40 % Zunahme | 29–35 % Abnahme |
| Valproinsäure | kein Einfluss | 0–18 % Abnahme |
Es konnte gezeigt werden, dass bei Erwachsenen starke Induktoren von Cytochrom P450 und/oder UGT (wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Phenobarbital) die Plasma-/Serumspiegel von MHD erniedrigen (2949 %); bei Kindern zwischen 4 bis 12 Jahren, stieg die MHD-Clearance bei der Verabreichung einer dieser drei Enzym-induzierenden Arzneimittel im Vergleich zur Monotherapie um ca 35% an. Die gleichzeitige Behandlung mit Trileptal und Lamotrigin wurde mit einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen (Übelkeit, Müdigkeit, Schwindel und Kopfschmerzen) in Verbindung gebracht. Bei gleichzeitiger Verabreichung von einem oder mehreren Antiepileptika mit Trileptal, sollte Fall für Fall eine sorgfältige Dosisanpassung und/oder ein Plasmaspiegelmonitoring in Betracht gezogen werden, besonders bei pädiatrischen Patienten, die gleichzeitig mit Lamotrigin behandelt werden.
Bei Trileptal wurde keine Autoinduktion beobachtet.
Cimetidin, Erythromycin, Viloxazin, Warfarin und Dextropropoxyphen hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von MHD
Wechselwirkungen zwischen Oxcarbazepin und Monoaminooxidase-Inhibitoren (MAOs) sind theoretisch möglich, aufgrund einerstrukturellen Ähnlichkeit von Oxcarbazepin mit trizyklischen Antidepressiva.
Mit trizyklischen Antidepressiva behandelte Patienten waren in den klinischen Studien eingeschlossen; es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen beobachtet.
Die Kombination von Lithium mit Oxcarbazepin kann zu erhöhter Neurotoxizität führen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im gebärfähigem Alter und Maßnahmen zur Kontrazeption
Trileptal kann zum Versagen oraler Kontrazeptiva, die Ethinylestradriol (EE) und Levonorgestrel (LNG) enthalten, führen (siehe Abschnitt 4.4 und 4.5) Daher sollte Frauen im gebärfähigem Alter angewiesen werden, während einer Trileptal Therapie hoch-wirksame Kontrazeptiva (bevorzugt nicht-hormonale Verhütungsmethoden, wie z. B. intrauterine Implantate) anzuwenden.
Risiko in Zusammenhang mit Epilepsie und Antiepileptika im Allgemeinen
Bei der behandelten Population wurde ein Anstieg von Missbildungen bei Mehrfachtherapie beobachtet, vor allem bei Mehrfachtherapie mit Valproat. Weiters darf eine wirksame Behandlung mit Antiepileptika nicht unterbrochen werden, da eine Verschlechterung der Erkrankung sowohl für die Mutter als auch den Feten nachteilig sein können.
Risiko im Zusammenhang mit Oxcarbazepin
Es gibt wenige Daten zur Schwangerschaft (300–1000 Schwangerschaftsverläufe). Jedoch sind die Daten zu Oxcarbazepin, assoziiert mit kongenitalen Missbildungen, begrenzt. Es gibt keine Zunahme der Gesamtrate an Missbildungen mit Trileptal im Vergleich zur Normalbevölkerung (2–3%). Trotzdem, kann mit dieser Datenmenge ein moderates teratogenes Risiko nicht vollkommen ausgeschlossen werden.
Werden diese Daten in Betracht gezogen,
soll bei Eintritt einer Schwangerschaft oder bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, die Anwendung dieses Arzneimittels nochmals sorgfältig bewertet werden. Hier sollte die niedrigste anfallskontrollierende Dosis verwendet werden und wann immer möglich sollte zumindest in den ersten drei Monaten der Schwangerschaft eine Monotherapie vorgezogen werden. darf während einer Schwangerschaft eine effektiv antiepileptisch wirksame Oxcarbazepin-Therapie nicht unterbrochen werden, da eine Verschlechterung der Erkrankung sowohl für die Mutter als auch für den Feten nachteilig sein kann.Monitoring und Prävention
Einige Antiepileptika können zu einem Folsäuremangel, der möglicherweise an fötalen Missbildungen beteiligt ist, beitragen. Die ergänzende Gabe von Folsäure vor und während der Schwangerschaft wird daher empfohlen. Da die Wirksamkeit dieser ergänzenden Gabe nicht nachgewiesen ist, sollten Frauen, die eine ergänzende Behandlung mit Folsäure erhalten, eine vorbeugende pränatale Diagnostik angeboten werden.
Die Daten bei einer begrenzten Anzahl von Frauen weisen darauf hin, dass die Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten von Oxcarbazepin, dem 10-Monohydroxyderivat (MHD), während der Schwangerschaft allmählich abnehmen können. Es wird empfohlen das klinische Ansprechen bei Frauen, die Trileptal während der Schwangerschaft einnehmen, sorgfältig zu beobachten um eine adäquate Anfallskontrolle sicherstellen zu können. Eine Untersuchung der Veränderungen der MHD Plasmaspiegel sollte in Betracht gezogen werden. Wenn die Dosis während der Schwangerschaft erhöht wurde, kann eine Kontrolle der MHD Plasmaspiegel nach der Geburt ebenso erwogen werden.
Beim Neugeborenen
Bei Neugeborenen wurde über Blutgerinnungsstörungen durch Antiepileptika (hepatische Induktoren) berichtet. Als Vorsichtsmaßnahme sollte präventiv in den letzten Wochen der Schwangerschaft und beim Neugeborenen Vitamin K1 gegeben werden.
Daten bei einer begrenzten Anzahl von Frauen weisen darauf hin, dass die Plasmakonzentrationen von MHD während der Schwangerschaft allmählich abnehmen können (siehe Abschnitt 4.6).
Nach Einmalgabe (300 mg) und Mehrfachgabe (600 mg/Tag) von Trileptal waren bei älteren Probanden (Alter 60–82 Jahre) die maximalen Plasmaspiegel und die AUC von MHD um 30 %-60 % höher als bei jungen Probanden (Alter 18–32 Jahre). Ein Vergleich der Kreatinin-Clearance bei jungen und älteren Probanden zeigt, dass der Unterschied auf einer altersbedingten Verminderung der Kreatinin-Clearance beruht. Spezielle Dosierungsempfehlungen sind nicht notwendig, da die therapeutische Dosis individuell bestimmt wird.
Mehr Informationen über das Medikament Trileptal 300 mg - Filmtabletten
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-23490
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur wiederholten Abgabe gegen aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Novartis Pharma GmbH, Jakov-Lind-Straße 5,Top 3.05, 1020 Wien, Österreich