Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Trientin Tillomed 167 mg Hartkapseln
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNGJede Hartkapsel enthält 167 mg Trientin, entsprechend 250 mg Trientin-Dihydrochlorid.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
3. DARREICHUNGSFORM
Hartkapseln
Braune, undurchsichtige Hartgelatinekapsel der Größe 1 mit dem Aufdruck „HP551“ in schwarzer Tinte auf dem Kapselkörper und der Kappe, gefüllt mit weißem bis blassgelbem Pulver. Die Hartkapsel ist zwischen 18,9 mm und 19,7 mm lang.
4. KLINISCHE ANGABEN
4.1 Anwendungsgebiete
Zur Behandlung von Morbus Wilson bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 5 Jahren mit Unverträglichkeit gegenüber einer D-Penicillamin-Therapie.
4.2 Dosierung und Art der Anwendung
Die Behandlung darf nur von Fachärzten eingeleitet werden, die Erfahrung mit der Behandlung von Morbus Wilson haben.
Dosierung
Die Anfangsdosis entspricht in der Regel der niedrigsten Dosis im Dosierungsbereich und die Dosis muss anschließend entsprechend dem klinischen Ansprechen des Patienten angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).
Erwachsene (einschließlich ältere Patienten):
Die empfohlene Dosis beträgt 670–1340 mg Trientin-Base (4–8 Hartkapseln) täglich, aufgeteilt auf 2 bis 4 Einzeldosen. Die empfohlenen Dosen sind in mg der Trientin-Base (d. h. nicht in mg des Trientin-Dihydrochlorid-Salzes) angegeben (siehe Abschnitt 4.4).
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es liegen nur begrenzte Informationen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Eine spezifische Dosisanpassung ist bei diesen Patienten nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).
Eingeschränkte Leberfunktion
Es liegen keine Daten über die Anwendung von Trientin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Eine Überwachung kann jedoch erforderlich sein, um Toxizität oder Unwirksamkeit zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Anfangsdosis bei Kindern und Jugendlichen ist niedriger als bei Erwachsenen und hängt vom Alter und Körpergewicht ab.
Kinder > 5 Jahre
Die gewichtsabhängige Dosis ist nicht festgelegt, aber die übliche Anfangsdosis beträgt 20 mg/kg/Tag (als Trientin-Dihydrochlorid), abgerundet auf die nächste Hartkapsel, die in 2 bis 4 geteilten Dosen gegeben wird. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 330–840 mg Trientin-Base (2–5 Hartkapseln). Die Erhaltungsdosis wird je nach klinischem Ansprechen und Serumkupferspiegel titriert.
Kinder im Alter von < 5 Jahren
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Trientin bei Kindern im Alter von < 5 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Die Hartkapseln sind mit Wasser zu schlucken. Es ist wichtig, dass Trientin auf nüchternen Magen, mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach den Mahlzeiten und mindestens eine Stunde getrennt von anderen Arzneimitteln, Nahrungsmitteln oder Milch eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.5).
4.3 Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Bei der Umstellung eines Patienten von einer anderen Trientin Formulierung ist Vorsicht geboten, da die in Trientin-Base ausgedrückten Dosen aufgrund von Unterschieden in der Bioverfügbarkeit möglicherweise nicht gleichwertig sind (siehe Abschnitt 4.2).
Trientin ist ein Chelatbildner, der nachweislich den Serumeisenspiegel senkt. Eisenpräparate können bei Eisenmangelanämie erforderlich sein und sind zu einem anderen Zeitpunkt zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.5).
Die Kombination von Trientin mit Zink wird nicht empfohlen. Es liegen nur begrenzte Daten zur gleichzeitigen Anwendung vor, und es können keine spezifischen Dosisempfehlungen gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Patienten, die zuvor mit D-Penicillamin behandelt wurden, wurde über lupusähnliche Reaktionen während der nachfolgenden Behandlung mit Trientin berichtet; es ist jedoch nicht möglich festzustellen, ob ein kausaler Zusammenhang mit Trientin besteht.
Überwachung
Patienten, die mit Trientin behandelt werden, sollen unter regelmäßiger ärztlicher Aufsicht stehen und auf eine angemessene Kontrolle der Symptome und der Kupferwerte überwacht werden, damit die Dosis optimiert werden kann (siehe Abschnitt 4.2).
Das Ziel der Erhaltungstherapie ist es, die freien Kupferspiegel im Serum innerhalb akzeptabler Grenzen zu halten. Der zuverlässigste Index für die Therapieüberwachung ist die Bestimmung des freien Kupfers im Serum, das aus der Differenz zwischen dem Gesamtkupfer und dem an Ceruloplasmin gebundenen Kupfer berechnet wird (der Normalwert des freien Kupfers im Serum liegt normalerweise bei 100 bis 150 Mikrogramm/L).
Die Messung der Kupferausscheidung im Urin kann während der Therapie durchgeführt werden. Da die Chelattherapie zu einem Anstieg der Kupferwerte im Urin führt, kann bzw. wird dies die überschüssige Kupferbelastung im Körper nicht genau widerspiegeln, kann aber ein nützliches Maß für die Therapietreue sein.
Eine Verschlechterung der klinischen Symptome, einschließlich einer neurologischen Verschlechterung, kann zu Beginn der Chelattherapie aufgrund eines Überschusses an freiem Serumkupfer während der ersten Reaktion auf die Behandlung auftreten. Eine genaue Überwachung ist erforderlich, um die Dosis zu optimieren oder die Behandlung erforderlichenfalls anzupassen.
Besondere Patientengruppen
Eine Überbehandlung birgt das Risiko eines Kupfermangels. Eine Überwachung auf Anzeichen einer Überbehandlung soll durchgeführt werden, insbesondere wenn sich der Kupferbedarf ändern kann, wie z. B. in der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6) und bei Kindern, bei denen eine angemessene Kontrolle des Kupferspiegels erforderlich ist, um ein ordnungsgemäßes Wachstum und eine gute geistige Entwicklung zu gewährleisten.
Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion, die Trientin erhalten, sollen zur angemessenen Kontrolle der Symptome und des Kupferspiegels unter regelmäßiger ärztlicher Überwachung bleiben. Eine engmaschige Überwachung der Nieren- und/oder Leberfunktion wird auch bei diesen Patienten empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Es wurde festgestellt, dass Trientin den Serumeisenspiegel senkt, möglicherweise durch Verringerung der Eisenabsorption, so dass eine Eisenergänzung erforderlich sein kann. Da Eisen und Trientin die Absorption des jeweils anderen hemmen können, sollen Eisenpräparate frühestens zwei Stunden nach der Verabreichung von Trientin eingenommen werden.
Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die gleichzeitige Anwendung von Trientin und Zink zu unterstützen. Die Kombination von Trientin mit Zink wird nicht empfohlen, da eine Wechselwirkung von Zink mit Trientin wahrscheinlich ist, wodurch die Wirkung beider Wirkstoffe verringert wird (siehe Abschnitt 4.4).
Da Trientin nach Einnahme nur schlecht resorbiert wird und der Hauptwirkmechanismus eine systemische Exposition erfordert (siehe Abschnitt 5.1), ist es wichtig, dass die Hartkapseln auf leeren Magen mindestens eine Stunde vor den Mahlzeiten oder 2 Stunden nach den Mahlzeiten und mindestens eine Stunde getrennt von anderen Arzneimitteln, Nahrungsmitteln oder Milch eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Dadurch wird die Absorption von Trientin maximiert und die Wahrscheinlichkeit einer Bindung des Arzneimittels an Metalle im Gastrointestinaltrakt verringert. Es wurden jedoch keine Wechselwirkungsstudien mit Lebensmitteln durchgeführt, so dass das Ausmaß der Auswirkungen von Lebensmitteln auf die systemische Trientin-Exposition nicht bekannt ist.
Obwohl es keine Belege dafür gibt, dass Calcium- oder Magnesium-haltige Antazida die Wirksamkeit von Trientin verändern, ist es gute Praxis, ihre Verabreichung zu trennen.
4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Trientin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, die wahrscheinlich auf einen Trientin-induzierten Kupfermangel zurückzuführen ist (siehe Abschnitt 5.3).
Da Kupfer für ein ordnungsgemäßes Wachstum und die geistige Entwicklung erforderlich ist, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein, um sicherzustellen, dass der Fötus keinen Kupfermangel erleidet, und eine engmaschige Überwachung der Patientin ist unerlässlich (siehe Abschnitt 4.4).
Das Arzneimittel ist während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzens im Vergleich zu den Risiken der Behandlung bei der einzelnen Patientin anzuwenden. Faktoren, die berücksichtigt werden müssen umfassen die mit der Krankheit selbst verbundenen Risiken, die Risiken der verfügbaren alternativen Behandlungen und die möglichen teratogenen Wirkungen von Trientin.
Die Schwangerschaft ist engmaschig zu überwachen, um mögliche fötale Anomalien zu erkennen und den mütterlichen Serumkupferspiegel während der gesamten Schwangerschaft zu beurteilen.
Die Dosis von Trientin ist anzupassen, um die Serumkupferwerte im Normalbereich zu halten. Bei Neugeborenen von Müttern, die mit Trientin behandelt werden, sind gegebenenfalls die Serumkupfer-und Ceruloplasminspiegel zu überwachen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Trientin in die menschliche Milch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das Neugeborene/Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie für die Frau muss entschieden werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Trientin-Therapie unterbrochen/abgesetzt werden soll.
Fertilität
Es ist nicht bekannt, ob Trientin Auswirkungen auf die menschliche Fruchtbarkeit hat.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Trientine hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
4.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung von Trientin ist Übelkeit. Schwere Eisenmangelanämie und schwere Kolitis können während der Behandlung auftreten.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Trientin bei Morbus Wilson berichtet.
Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); gelegentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| System-Organ-Klasse | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Gelegentlich: sideroblastische Anämie. Nicht bekannt: Eisenmangelanämie. |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig: Übelkeit. Nicht bekannt: Duodenitis, Kolitis (einschließlich schwerer Kolitis). |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Gelegentlich: Hautausschlag, Juckreiz, Erythem. Nicht bekannt: Urtikaria. |
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 Wien
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 33207
Website:
4.9 Überdosierung
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Dosen vor, die über der empfohlenen therapeutischen Dosis liegen. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient überwacht, eine geeignete biochemische Analyse durchgeführt und eine symptomatische Behandlung vorgenommen werden. Es gibt kein Antidot für Trientin.
In einem gemeldeten Fall führte eine Überdosis von 30 Hartkapseln zu keinen offensichtlichen Nebenwirkungen. In einem zweiten Fall führte eine große Überdosis Trientin (4000 mg Trientin-Dihydrochlorid-Salz; 200 Tabletten entsprechen 2672 mg Trientin-Base) zu selbstlimitierendem Schwindel und Erbrechen ohne weitere klinische Folgen oder signifikante biochemische Anomalien.
Eine chronische Überbehandlung kann zu Kupfermangel und reversibler sideroblastischer Anämie führen. Eine Überbehandlung und ein übermäßiger Kupferabbau können anhand der Werte der Kupferausscheidung im Urin und des nicht an Ceruloplasmin gebundenen Kupfers überwacht werden. Eine sorgfältige Überwachung ist erforderlich, um die Dosis zu optimieren oder die Behandlung gegebenenfalls anzupassen (siehe Abschnitt 4.4).
Es wurde ein dritter Fall von Überdosierung mit Trientin festgestellt. Bei diesem Fall handelt es sich um eine starke Überdosierung von Trientin (300 Tabletten, Gesamtdosis 60000 mg Trientin-Dihydrochlorid-Salz, entsprechend 40000 mg Trientin-Base), die zu selbstlimitierendem Schwindelgefühl am ersten Tag und zu Übelkeit und Erbrechen am zweiten Tag führte. Alle Symptome waren selbstlimitierend und klangen innerhalb von 48 Stunden nach der Überdosierung ab. Aufgrund der pharmakologischen Wirkungen von Trientin wies der Patient einen niedrigen Serumkupferspiegel und einen erhöhten Kupferwert im Urin auf. Es traten leichte biochemische Anomalien auf (leichte Abnahme von Serumzink und -phosphat, leichter Anstieg des Serumkreatinins), die sich spontan und/oder durch Flüssigkeitszufuhr zurückbildeten.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, Sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX12
Mechanismus der Wirkung
Trientin ist ein Kupfer-Chelatbildner, der die Ausscheidung von Kupfer aus dem Körper fördert, indem er einen stabilen löslichen Komplex bildet, der leicht über die Nieren ausgeschieden wird. Trientin kann auch Kupfer im Verdauungstrakt chelatisieren und so die Kupferabsorption hemmen.
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis von 167 mg Trientin-Base (250 mg Trientin-Dihydrochlorid-Salz) von <{Erfindungsname}> an gesunde Probanden wurde Trientin schnell absorbiert mit medianen Tmax-Werten von 1,25 Stunden. Die terminale Eliminationsrate (Kel) und die terminale Halbwertszeit (t1/2) für Trientin betrugen 0,10 ± 0,07 h-1 und 11,26 ± 7,54 h. Die Cmax betrug 933,99 ± 345,99 ng/mL und die AUC0-t 3771,15 ± 1962,20 hr.ng/mL.
Nahrung: Die Nahrungsaufnahme hemmt die Absorption, was sich in einer reduzierten Cmax und einer verringerten Fläche unter der Kurve (AUC) zeigt.
Verteilung
Die zentralen und peripheren Verteilungsvolumina betragen 393 L bzw. 252 L, was darauf hinweist, dass Trientin im menschlichen Körper weit verteilt ist, wobei eine Akkumulation in bestimmten Geweben wahrscheinlich ist.
Biotransformation
Zwei Hauptmetaboliten von Trientin wurden im menschlichen Urin nachgewiesen: N1-Acetyltriethylentetramin (MAT) und N1,N10-Diacetyltriethylentetramin (DAT).
Ausscheidung
Trientin und seine Metaboliten werden rasch mit dem Urin ausgeschieden, obwohl nach 20 Stunden noch geringe Mengen Trientin im Plasma nachgewiesen werden können. Nicht resorbiertes Trientin wird über die Fäkalien ausgeschieden.
Linearität/Nichtlinearität
Die Plasmaexposition beim Menschen steht in einem linearen Verhältnis zu den eingenommenen Trientin-Dosen.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Präklinische Daten, die mit Trientin gewonnen wurden, haben unerwünschte Wirkungen gezeigt, die in klinischen Studien nicht beobachtet wurden, die aber bei Tieren bei Expositionsniveaus beobachtet wurden, die den klinischen Expositionsniveaus ähnlich sind und die möglicherweise für die klinische Anwendung relevant sind, wie folgt:
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Bei Mäusen, denen Trientin über das Trinkwasser verabreicht wurde, traten vermehrt Entzündungen des Lungeninterstitiums und eine periportale Fettinfiltration der Leber auf. In der Milz von Männchen wurde eine Proliferation hämatopoetischer Zellen beobachtet. Nieren- und Körpergewicht waren bei Männern reduziert, ebenso wie das Auftreten von zytoplasmatischen Vakuolen in den Nieren. Der NOAEL-Wert wurde mit etwa 92 mg/kg/Tag für männliche Tiere und 99 mg/kg/Tag für weibliche Tiere festgelegt. Bei Ratten, denen 26 Wochen lang orale Trientin-Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag verabreicht wurden, zeigte die Histopathologie eine dosisabhängige Inzidenz und Schwere einer fokalen chronischen interstitiellen Pneumonitis, die von einer Fibrose der Alveolenwand begleitet wurde. Die mikroskopischen Veränderungen in der Lunge wurden als Anzeichen für eine anhaltende Entzündungsreaktion oder eine anhaltende toxische Wirkung auf die Alveolarzellen angesehen. In Anbetracht der Tatsache, dass Trientin reizende Eigenschaften hat, wurde angenommen, dass die beobachtete chronische interstitielle Pneumonitis durch eine zytotoxische Wirkung von Trientin bei Akkumulation in bronchiolären Epithelzellen und alveolären Pneumozyten zu erklären ist. Diese Befunde waren nicht reversibel. Der NOAEL-Wert für Ratten wurde mit 50 mg/kg/Tag für weibliche Tiere angesetzt, ein NOAEL-Wert für männliche Tiere wurde nicht ermittelt.
Hunde, die orale Trientin-Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag erhielten, zeigten in Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung neurologische und/oder muskuloskelettale klinische Symptome (abnormaler Gang, Ataxie, schwache Gliedmaßen, Körperzittern), die auf die kupferabbauende Wirkung von Trientin zurückgeführt wurden. Der NOAEL-Wert wurde auf 50 mg/kg/Tag festgelegt, was zu einer Sicherheitsspanne von etwa 4 bei Männern und 17 bei Frauen gegenüber therapeutischen Expositionen beim Menschen führt.
Genotoxizität
Insgesamt hat Trientin in In-vitro -Genotoxizitätsstudien, einschließlich des Ames-Tests und Genotoxizitätstests an Säugetierzellen, positive Auswirkungen gezeigt. In vivo war Trientin im Mikronukleustest der Maus jedoch negativ.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Wurden Nagetiere während der gesamten Trächtigkeit mit einer Trientin-haltigen Diät gefüttert, kam es zu einem dosisabhängigen Anstieg der Häufigkeit von Resorptionen und der Häufigkeit abnormer Föten bei der Geburt. Diese Wirkungen sind möglicherweise auf einen durch Trientin verursachten Kupfer-und Zinkmangel zurückzuführen.
Lokale Toleranz
In-silico-Daten sagen voraus, dass Trientin reizende und sensibilisierende Eigenschaften aufweist. Es wurden positive Ergebnisse für das Sensibilisierungspotenzial in Maximierungstests am Meerschweinchen berichtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt
Hochdisperses Siliciumdioxid, wasserfrei
Stearinsäure
Kapselhülle
Gelatine
Natriumlaurylsulfat
Eisenoxid, rot (E 172)
Eisenoxid, gelb (E 172)
Titandioxid (E 171)
Drucktinte
Schellack
Propylenglycol
Kaliumhydroxid
Eisenoxid, schwarz (E 172)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
6.5
Weiße undurchsichtige HDPE-Flasche mit kindersicherem PP-Verschluss.
Packungsgröße: 100 Hartkapseln.
Mehr Informationen über das Medikament Trientin Tillomed 167 mg Hartkapseln
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140884
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Tillomed Pharma GmbH, Mittelstraße 5/5a, 12529 Schönefeld, Deutschland