Treprostinil Orpha-Devel 10 mg/ml Infusionslösung - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Treprostinil Orpha-Devel 10 mg/ml Infusionslösung

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

1 ml Infusionslösung enthält 10 mg Treprostinil als Treprostinil-Natrium.

Jede 10-ml-Durchstechflasche mit InfUsionslösung enthält 100 mg Treprostinil als Treprostinil-Natrium.

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Natrium: 37,4 mg (1,63 mmol) pro 10-ml-Durchstechflasche

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung

Klare, farblose bis leicht gelbe isotonische Lösung, frei von sichtbaren Partikeln, pH-Wert zwischen 6,0 und 7,2.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von idiopathischer oder hereditärer pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der Belastbarkeit und zur Milderung der Krankheitssymptome bei Patienten mit Erkrankungen der Funktionsklasse III gemäß New York Heart Association (NYHA).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Treprostinil Orpha-Devel wird mittels subkutaner oder intravenöser Dauerinfusion angewendet. Aufgrund der Risiken im Zusammenhang mit chronischen zentralen Venenverweilkat­hetern, einschließlich schwerer Infektionen des Blutkreislaufs, ist die subkutane Infusion (unverdünnt) die bevorzugte Art der Anwendung und eine intravenöse Dauerinfusion sollte den Patienten vorbehalten bleiben, die mit subkutaner Treprostinil-Infusion stabilisiert wurden und die gegenüber dem subkutanen Verabreichungsweg eine Unverträglichkeit entwickelt haben und bei denen diese Risiken für akzeptabel erachtet werden.

Die Behandlung ist nur von Fachärzten, die in der Behandlung einer pulmonalen Hypertonie erfahren sind, einzuleiten und zu kontrollieren.

Bei Erwachsenen

Behandlungsbeginn bei Patienten mit erstmaliger Prostazyklinthe­rapie

Die Behandlung ist unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle an einem Ort einzuleiten, an dem eine intensivmedizi­nische Betreuung möglich ist.

Die empfohlene initiale Infusionsrate beträgt 1,25 ng/kg/min. Bei schlechter Verträglichkeit dieser Anfangsdosis soll die Infusionsrate auf 0,625 ng/kg/min gesenkt werden.

Dosisanpassung

Die Infusionsrate soll in den ersten vier Wochen der Behandlung unter ärztlicher Aufsicht schrittweise um 1,25 ng/kg/min pro Woche erhöht werden und danach um 2,5 ng/kg/min pro Woche.

Die Dosis ist individuell unter ärztlicher Aufsicht auf eine Erhaltungsdosis einzustellen, die bei akzeptabler Verträglichkeit für den Patienten die Symptome verbessert.

Bei den 12-wöchigen Hauptstudien wurde die Wirksamkeit nur aufrechterhalten, wenn die Dosis durchschnittlich 3– bis 4-mal pro Monat erhöht wurde. Das Ziel der Anpassung der chronischen Dosis ist es, eine Dosis zu finden, bei der die PAH-Symptome verbessert werden und gleichzeitig die übermäßigen pharmakologischen Auswirkungen von Treprostinil auf ein Minimum beschränkt werden.

Nebenwirkungen wie Hitzegefühl, Kopfschmerz, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö hängen generell von der Höhe der angewendeten Treprostinil-Dosis ab. Sie können im weiteren Behandlungsverlauf nachlassen. Wenn sie jedoch anhalten oder für den Patienten intolerabel werden, kann die Infusionsrate gesenkt werden, um ihre Intensität zu mindern.

In den Nachuntersuchun­gsphasen der klinischen Studien betrugen die nach 12 Monaten erreichten mittleren Dosen 26 ng/kg/min, nach 24 Monaten 36 ng/kg/min und nach 48 Monaten 42 ng/kg/min.

Bei Patienten mit Adipositas (Körpergewicht > 30 % über dem Idealgewicht) sollen die initiale Dosis und die darauf folgenden Dosissteigerungen auf dem Idealgewicht basieren.

Ein abrupter Therapieabbruch oder erhebliche plötzliche Verringerungen der Treprostinil-Dosis können einen Rebound der pulmonal-arteriellen Hypertonie verursachen. Daher wird empfohlen, eine Unterbrechung der Treprostinil-Therapie zu vermeiden und die Infusion nach einer abrupten unbeabsichtigten Dosisreduktion oder Unterbrechung sobald wie möglich erneut zu beginnen. Die optimale Strategie für die Wiederaufnahme der Treprostinil-Infusion muss von Fall zu Fall durch das medizinische Fachpersonal entschieden werden. In den meisten Fällen kann nach einer Unterbrechung für wenige Stunden die Wiederaufnahme der Treprostinil-Infusion bei gleicher Dosisrate erfolgen. Unterbrechungen über längere Phasen können eine erneute Anpassung der Treprostinil-Dosis erforderlich machen.

Bei älteren Patienten

In den klinischen Studien mit Treprostinil war die Anzahl der Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber nicht groß genug, um bestimmen zu können, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren. Bei einer populationsphar­makokinetischen Analyse (PK-Analyse) war die Plasma-Clearance von Treprostinil um 20% reduziert. Generell muss die Dosis für ältere Patienten vorsichtig ausgewählt werden, um die höhere Inzidenz einer reduzierten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, einer Begleiterkrankung oder einer zusätzlichen Arzneimittelthe­rapie zu berücksichtigen.

Kinder und Jugendliche

Es gibt nur wenige Daten über Patienten unter 18 Jahren. Aus den verfügbaren klinischen Studien geht nicht hervor, ob die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Dosierung für Erwachsene auch auf Kinder und Jugendliche übertragen werden kann.

Risikogruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Treprostinil-Exposition im Plasma (Fläche unter der Plasmakonzentra­tions-Zeit-Kurve, AUC) war bei leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion, Child-Pugh-Klasse A bzw. B, um 260% bis 510% erhöht. Die Plasma-Clearance von Treprostinil wurde bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion um bis zu 80% reduziert. Daher sind Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion aufgrund des Risikos einer erhöhten systemischen Exposition, die die Verträglichkeit verringern und zu einem Anstieg der dosisabhängigen Nebenwirkungen führen kann, mit Vorsicht zu behandeln.

Die initiale Treprostinil-Dosis soll auf 0,625 ng/kg/min reduziert werden, und inkrementelle Erhöhungen der Dosis haben vorsichtig zu erfolgen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Da bisher keine klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt wurden, existieren keine Behandlungsem­pfehlungen für diese Patienten. Da Treprostinil und seine Metaboliten primär über die Harnwege ausgeschieden werden, sind Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vorsichtig zu behandeln, um Gesundheitsschäden durch die möglicherweise erhöhte systemische Exposition zu vermeiden.

Methode zur Umstellung der Behandlung auf intravenös angewendetes Prostazyklin (Epoprostenol)

Wenn eine Umstellung auf intravenös appliziertes Epoprostenol erforderlich ist, ist die Umstellungsphase unter strenger ärztlicher Kontrolle durchzuführen. Als Anhaltspunkt kann der folgende empfohlene Plan für die Behandlungsum­stellung hilfreich sein. Treprostinil-Infusionen sollen zunächst langsam um 2,5 ng/ kg/min reduziert werden. Nach mindestens 1 Stunde mit der neuen Treprostinil-Dosis kann mit der Epoprostenol-Behandlung mit einer Höchstdosis von 2 ng/kg/min begonnen werden. Die Treprostinil-Dosis soll dann in Abständen von mindestens 2 Stunden reduziert werden, gleichzeitig wird die Epoprostenol-Dosis allmählich erhöht, nachdem die Anfangsdosis mindestens eine Stunde lang beibehalten wurde.

Art der Anwendung

Verabreichung mittels subkutaner Dauerinfusion

Treprostinil Orpha-Devel wird mittels subkutaner Dauerinfusion über einen subkutanen Katheter und eine ambulante Infusionspumpe angewendet.

Um mögliche Unterbrechungen bei der Arzneimittelzufuhr zu vermeiden, muss der Patient immer über eine funktionsfähige Reservepumpe und subkutane Infusionssets verfügen, falls technische Defekte an der Anwendungsausrüstung auftreten.

Die ambulante Infusionspumpe zur subkutanen Anwendung von unverdünntem Treprostinil Orpha-Devel soll:

1) klein und leicht sein,

2) einstellbare Infusionsraten in einer Graduierung von etwa 0,002 ml/h haben,

3)mit Okklusionsalar­mierung und Anzeigen für leere Batterien, Programmierfehler und MotorFunktion­sstörungen ausgestattet sein,

4) innerhalb von ± 6% der vorprogrammierten Infusionsrate akkurat sein,

5) (kontinuierlich oder pulsierend) überdruckgeste­uert sein.

Der Pumpbehälter muss aus Polyvinylchlorid, Polypropylen oder Glas angefertigt sein.

Patienten müssen eine gründliche Schulung in der Verwendung und Programmierung der Pumpe und dem Anschluss und der Pflege des Infusionssets erhalten.

Ein Durchspülen der Infusionsleitung, während sie am Patienten angeschlossen ist, könnte zu einer versehentlichen Überdosierung führen.

Die Infusionsraten V (ml/h) werden nach folgender Formel berechnet:

V (ml/h) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0,00006/Trepros­timl-Konzentration (mg/ml)]

D = verordnete Dosis, angegeben in ng/kg/min

W = Körpergewicht des Patienten, angegeben in kg

Treprostinil Orpha-Devel ist in folgenden Konzentrationen erhältlich: 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml und 10 mg/ml.

Bei der subkutanen Infusion wird Treprostinil Orpha-Devel ohne weitere Verdünnung mit einer anhand der Dosis des Patienten (ng/kg/min), seines Körpergewichts (kg) und der Stärke der verwendeten Treprostinil Orpha-Devel-Durchstechflasche (mg/ml) berechneten subkutanen Infusionsrate (ml/h) verabreicht. Bei der Anwendung kann ein einzelnes Behältnis (Spritze) mit unverdünntem Treprostinil Orpha-Devel bis zu 72 Stunden bei 37 °C verabreicht werden. Die subkutane Infusionsrate wird mit folgender Formel berechnet:

Subkutane Infusionsrate (ml/h)

Dosis (ng/kg/min)

Körpergewicht (kg)

0,00006*

Treprostinil Orpha-Devel-Durchstechflaschenstärke

(mg/ml)

* Umrechnungsfaktor von 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng

Berechnungsbe­ispiele für subkutane Infusionen sind:

Beispiel 1:

Für eine Person von 60 kg mit einer empfohlenen initialen Dosis von 1,25 ng/kg/min würde die Infusionsrate bei Verwendung der Treprostinil Orpha-Devel-Durchstechflas­chenstärke von 1 mg/ml folgendermaßen berechnet:

Subkutane Infusionsrate (ml/h)

1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006

----“----------——= ------------- = 0,005 ml/h 1 mg/ml

Beispiel 2:

Für eine Person von 65 kg mit einer Dosis von 40 ng/kg/min würde die Infusionsrate bei Verwendung der Treprostinil Orpha-Devel-Durchstechflas­chenstärke von 5 mg/ml folgendermaßen berechnet:

Subkutane Infusionsrate

40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 = 5 mg/ml = 0,031 ml/h

(ml/h)

In Tabelle 1 sind die subkutanen Infusionsraten für Patienten unterschiedlichen Körpergewichts für Treprostinil Orpha-Devel 10 mg/ml als Richtlinie aufgeführt. Sie entsprechen Dosen von bis zu 155 ng/kg/min.

Tabelle 1:

Einstellung der Infusionsrate einer Pumpe (ml/h) zur subkutanen Anwendung von Treprostinil Orpha-Devel bei einer Treprostinil-Konzentration von 10 mg/ml

Patientengewicht (kg)

Dosis (ng/kg/min)	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
50	0,011	0,012	0,014	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,024	0,026	0,027	0,029	0,030
55	0,012	0,013	0,015	0,017	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,026	0,028	0,030	0,031	0,033
60	0,013	0,014	0,016	0,018	0,020	0,022	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,032	0,034	0,036
65	0,014	0,016	0,018	0,020	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,031	0,033	0,035	0,037	0,039
70	0,015	0,017	0,019	0,021	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,040	0,042
75	0,016	0,018	0,020	0,023	0,025	0,027	0,029	0,032	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,045
80	0,017	0,019	0,022	0,024	0,026	0,029	0,031	0,034	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048
85	0,018	0,020	0,023	0,026	0,028	0,031	0,033	0,036	0,038	0,041	0,043	0,046	0,048	0,051
90	0,019	0,022	0,024	0,027	0,030	0,032	0,035	0,038	0,041	0,043	0,046	0,049	0,051	0,054
95	0,020	0,023	0,026	0,029	0,031	0,034	0,037	0,040	0,043	0,046	0,048	0,051	0,054	0,057
100	0,021	0,024	0,027	0,030	0,033	0,036	0,039	0,042	0,045	0,048	0,051	0,054	0,057	0,060
105	0,022	0,025	0,028	0,032	0,035	0,038	0,041	0,044	0,047	0,050	0,054	0,057	0,060	0,063
110	0,023	0,026	0,030	0,033	0,036	0,040	0,043	0,046	0,050	0,053	0,056	0,059	0,063	0,066
115	0,024	0,028	0,031	0,035	0,038	0,041	0,045	0,048	0,052	0,055	0,059	0,062	0,066	0,069
120	0,025	0,029	0,032	0,036	0,040	0,043	0,047	0,050	0,054	0,058	0,061	0,065	0,068	0,072
125	0,026	0,030	0,034	0,038	0,041	0,045	0,049	0,053	0,056	0,060	0,064	0,068	0,071	0,075
130	0,027	0,031	0,035	0,039	0,043	0,047	0,051	0,055	0,059	0,062	0,066	0,070	0,074	0,078
135	0,028	0,032	0,036	0,041	0,045	0,049	0,053	0,057	0,061	0,065	0,069	0,073	0,077	0,081
140	0,029	0,034	0,038	0,042	0,046	0,050	0,055	0,059	0,063	0,067	0,071	0,076	0,080	0,084
145	0,030	0,035	0,039	0,044	0,048	0,052	0,057	0,061	0,065	0,070	0,074	0,078	0,083	0,087
150	0,032	0,036	0,041	0,045	0,050	0,054	0,059	0,063	0,068	0,072	0,077	0,081	0,086	0,090
155	0,033	0,037	0,042	0,047	0,051	0,056	0,060	0,065	0,070	0,074	0,079	0,084	0,088	0,093

Die schraffierten Felder zeigen die höchste Infusionsrate an, die mit einem Spritzenwechsel alle drei Tage möglich ist

(Eine Infusionsrate von 0,034 ml/h über 72 Stunden entspricht einem Volumen von 2,448 ml.)

Verabreichung mittels intravenöser Dauerinfusion

Treprostinil Orpha-Devel wird mittels intravenöser Dauerinfusion über einen zentralen Venenkatheter mithilfe einer ambulanten Infusionspumpe angewendet. Es kann außerdem vorübergehend über eine periphere Venenkanüle angewendet werden, die vorzugsweise in eine große Vene eingeführt wird. Die Anwendung einer peripheren Infusion über mehrere Stunden kann mit einem erhöhten Risiko für eine Thrombophlebitis einhergehen (siehe Abschnitt 4.8).

Um mögliche Unterbrechungen bei der Arzneimittelzufuhr zu vermeiden, muss der Patient für den Fall einer Fehlfunktion des Anwendungsgerätes Zugang zu einer Reserve-Infusionspumpe und ReserveInfusi­onssets haben.

Im Allgemeinen soll die ambulante Infusionspumpe zur intravenösen Anwendung von verdünntem Treprostinil Orpha-Devel:

1) klein und leicht sein,

2) einstellbare Infusionsraten in einer Graduierung von etwa 0,05 ml/h haben. Typische Flussraten würden zwischen 0,4 ml und 2 ml pro Stunde liegen,

3) mit Okklusionsalar­mierung (keine Abgabe) und Anzeigen für leere Batterien, Programmierfehler und Motor-Funktionsstörungen ausgestattet sein,

4) innerhalb von ± 6% (oder besser) der Infusionsrate der stündlichen Dosis akkurat sein,

5) überdruckgesteuert sein. Der Pumpbehälter muss aus Polyvinylchlorid, Polypropylen oder Glas angefertigt sein.

Treprostinil Orpha-Devel ist entweder mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder mit 0,9%igem (w/v) Natriumchlorid zur Injektion zu verdünnen. Es wird intravenös mittels Dauerinfusion über einen operativ eingesetzten zentralen Venenverweilkat­heter oder vorübergehend mittels einer peripheren Venenkanüle unter Verwendung einer für die intravenöse Arzneimittelzufuhr entwickelten Infusionspumpe angewendet.

Bei Verwendung einer geeigneten Infusionspumpe und eines entsprechenden Behälters wird zur Planung einer gewünschten Infusionsdauer zunächst eine vorbestimmte intravenöse Infusionsrate gewählt. Die maximale Verwendungsdauer des verdünnten Treprostinil Orpha-Devel soll 24 Stunden nicht überschreiten (siehe Abschnitt 6.3).

Typische intravenöse Infusionssystem­behälter haben Volumina von 20, 50 oder 100 ml. Nach Bestimmung der erforderlichen intravenösen Infusionsrate (ml/h) und der Dosis (ng/kg/min) und des Körpergewichts (kg) des Patienten kann die verdünnte intravenöse Treprostinil-Konzentration (mg/ml) mithilfe der folgenden Formel berechnet werden:

Intravenöse Infusionsrate

Die Treprostinil Orpha-Devel-Menge, die nötig ist, um die erforderliche verdünnte intravenöse Treprostinil-Konzentration für die gegebene Behältergröße zu erhalten, kann dann mithilfe der folgenden Formel berechnet werden:

Schritt 2

Verdünnte intravenöse

Treprostinil Orpha-Devel-Menge (ml)

Treprostinil- Gesamtvolumen der verdünnten

Konzentration (mg/ml) x Treprostinil-Lösung im Behälter

Treprostinil Orpha-Devel (ml)

Durchstechflas­chenstärke

(mg/ml)

Die berechnete Treprostinil Orpha-Devel-Menge wird dann zusammen mit einem ausreichenden Volumen an Verdünnungsmittel (steriles Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%iges (w/v) Natriumchlorid zur Injektion) in den Behälter gegeben, um das gewünschte Gesamtvolumen im Behälter zu erreichen.

Beispielberechnun­gen für intravenöse Infusionen lauten folgendermaßen:

Beispiel 3:

Für eine Person mit 60 kg Körpergewicht bei einer Dosis von 5 ng/kg/min, einer vorgegebenen intravenösen Infusionsrate von 1 ml/h und einem 50-ml-Behälter würde die Konzentration der verdünnten intravenösen Treprostinil-Lösung folgendermaßen berechnet werden:

Schritt 1

Verdünnte intravenöse Treprostinil- = 5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/ml Konzentration (18.000 ng/ml) 1 ml/h (mg/ml)

Die benötigte Treprostinil Orpha-Devel-Menge (Stärke der verwendeten Durchstechflasche 1 mg/ml) für eine Gesamtkonzentration von verdünntem Treprostinil von 0,018 mg/ml bei einem Gesamtvolumen von 50 ml würde folgendermaßen berechnet werden:

Schritt 2

Treprostinil Orpha-Devel-Menge (ml)

0,018 mg/ml

1 mg/ml

x 50 ml = 0,9 ml

Die verdünnte intravenöse Treprostinil-Konzentration für die Person in Beispiel 3 würde also zubereitet werden, indem 0,9 ml Treprostinil Orpha-Devel in der Stärke 1 mg/ml in einen passenden Behälter gegeben werden, zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmit­telvolumen, um ein Gesamtvolumen von 50 ml im Behälter zu erhalten. Die Flussrate der Pumpe für dieses Beispiel würde auf 1 ml/h eingestellt werden.

Beispiel 4:

Für eine Person mit 75 kg Körpergewicht bei einer Dosis von 30 ng/kg/min, einer vorgegebenen intravenösen Infusionsrate von 2 ml/h und einem 100-ml-Behälter würde die Konzentration der verdünnten intravenösen Treprostinil-Lösung folgendermaßen berechnet werden:

Schritt 1

Verdünnte intravenöse Treprostinil-Konzentration (mg/ml)

30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/ml = 2 ml/h (67.500 ng/ml)

Die benötigte Treprostinil Orpha-Devel-Menge (Stärke der verwendeten Durchstechflasche 2,5 mg/ml) für eine Gesamtkonzentration von verdünntem Treprostinil von 0,0675 mg/ml bei einem Gesamtvolumen von 100 ml würde folgendermaßen berechnet werden:

Schritt 2

0,0675 mg/ml

2,5 mg/ml

x 100 ml = 2,7 ml

Treprostinil Orpha-Devel-Menge (ml)

Die verdünnte intravenöse Treprostinil-Konzentration für die Person in Beispiel 4 würde also zubereitet werden, indem 2,7 ml Treprostinil Orpha-Devel in der Stärke 2,5 mg/ml in einen passenden Behälter gegeben werden, zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmit­telvolumen, um ein Gesamtvolumen von 100 ml im Behälter zu erhalten. Die Flussrate der Pumpe für dieses Beispiel würde auf 2 ml/h eingestellt werden.

Tabelle 2 gibt eine Orientierungshilfe für das Volumen (ml) von Treprostinil Orpha-Devel 10 mg/ml, das in Behältern von 20 ml, 50 ml oder 100 ml (bei Infusionsraten von 0,4, 1 bzw. 2 ml/h) für Patienten unterschiedlichen Körpergewichts und entsprechenden Dosen bis zu 100 ng/kg/min verdünnt werden muss.

Tabelle 2:

In Kassetten oder Spritzen zu verdünnendes Volumen (ml) von Treprostinil Orpha-Devel 10 mg/ml 20 ml (Infusionsrate 0,4 ml/h), 50 ml (Infusionsrate 1 ml/h), 100-ml-Kassette (Infusionsrate 2 ml/h)

Dosi s (ng/ kg/ min)	Patientengewicht(kg)
	25	30	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
50	0,375	0,450	0,525	0,600	0,675	0,750	0,825	0,900	0,975	1,050	1,125	1,200	1,275	1,350	1,425	1,500
55	0,413	0,495	0,578	0,660	0,743	0,825	0,908	0,990	1,073	1,155	1,238	1,320	1,403	1,485	1,568	1,650
60	0,450	0,540	0,630	0,720	0,810	0,900	0,990	1,080	1,170	1,260	1,350	1,440	1,530	1,620	1,710	1,800
65	0,488	0,585	0,683	0,780	0,878	0,975	1,073	1,170	1,268	1,365	1,463	1,560	1,658	1,755	1,853	1,950
70	0,525	0,630	0,735	0,840	0,945	1,050	1,155	1,260	1,365	1,470	1,575	1,680	1,785	1,890	1,995	2,100
75	0,563	0,675	0,788	0,900	1,013	1,125	1,238	1,350	1,463	1,575	1,688	1,800	1,913	2,025	2,138	2,250
80	0,600	0,720	0,840	0,960	1,080	1,200	1,320	1,440	1,560	1,680	1,800	1,920	2,040	2,160	2,280	2,400
85	0,638	0,765	0,893	1,020	1,148	1,275	1,403	1,530	1,658	1,785	1,913	2,040	2,168	2,295	2,423	2,550
90	0,675	0,810	0,945	1,080	1,215	1,350	1,485	1,620	1,755	1,890	2,025	2,160	2,295	2,430	2,565	2,700
95	0,713	0,855	0,998	1,140	1,283	1,425	1,568	1,710	1,853	1,995	2,138	2,280	2,423	2,565	2,708	2,850
100	0,750	0,900	1,050	1,200	1,350	1,500	1,650	1,800	1,950	2,100	2,250	2,400	2,550	2,700	2,850	3,000

Schulung für Patienten, die eine intravenöse Dauerinfusion erhalten

Das für die Therapie verantwortliche Klinikteam muss sicherstellen, dass der Patient eine umfassende Schulung zu dem gewählten Infusionsgerät erhält und seine Bedienung sicher beherrscht. Die Phase der persönlichen Anleitung und Betreuung hält solange an, bis der Patient nach Ansicht des Schulenden sicher in der Lage ist, Infusionen zu wechseln, Flussraten/Do­sierungen wie angewiesen zu ändern und mit allgemeinen Warnsignalen des Gerätes umzugehen. Die Patienten müssen in die ordnungsgemäße aseptische Technik bei der Vorbereitung des Treprostinil-Infusionsbehälters und der Anschlüsse und beim Vorbefüllen der Schläuche der Infusionszufuhr eingewiesen werden. Eine schriftliche Anleitung, entweder vom Pumpenhersteller oder in Form von speziell angepassten Hinweisen des verordnenden Arztes, muss dem Patienten zur Verfügung stehen. Dazu gehören die normalen erforderlichen Maßnahmen der Arzneimittelzufuhr, Empfehlungen, wie mit Okklusionen und anderen Alarmen der Pumpe umzugehen ist, und Angaben darüber, wer im Notfall zu kontaktieren ist.

Minimierung des Risikos von Katheter-assoziierten Infektionen des Blutkreislaufs

Um die Minimierung des Risikos von Katheter-assoziierten Infektionen des Blutkreislaufs bei Patienten zu unterstützen, die Treprostinil mittels intravenöser Infusion erhalten (siehe Abschnitt 4.4), muss dem Folgenden besondere Aufmerksamkeit gelten. Diese Empfehlungen stehen im Einklang mit den aktuellen Leitlinien für bewährte Praktiken zur Prävention von Katheter-assoziierten Infektionen des Blutkreislaufs und beinhalten:

Allgemeine Grundsätze

– Verwendung eines getunnelten zentralen Venenkatheters (ZVK) mit Manschette und mit einer Mindestzahl an Anschlüssen.

– Einführung des ZVK unter Einhaltung steriler Barrieretechniken.

– Einhaltung einer ordnungsgemäßen Handhygiene und aseptischer Techniken, wenn der Katheter eingeführt, ausgetauscht, repariert oder auf ihn zugegriffen wird oder wenn die Einführstelle des Katheters untersucht und/oder verbunden wird.

– Zum Abdecken der Kathetereintrit­tsstelle soll sterile Gaze (alle zwei Tage zu wechseln) oder ein steriler, transparenter semipermeabler Wundverband (mindestens alle sieben Tage zu wechseln) verwendet werden.

– Der Wundverband ist immer dann zu wechseln, wenn er feucht wird, sich lockert oder schmutzig

ist, oder nach einer Untersuchung der Eintrittsstelle.

– Topische Antibiotikasalben oder -cremes sollen nicht aufgetragen werden, da sie Pilzinfektionen und antibiotikare­sistente Bakterien begünstigen können.

Verwendungsdauer der verdünnten Treprostinil Orpha-Devel-Lösung

– Die maximale Verwendungsdauer des verdünnten Produktes soll 24 Stunden nicht überschreiten.

Verwendung eines Inline-Filters (0,2 Mikrometer)

– Ein 0.2-|jm-Filter muss zwischen die Infusionsleitung und den Katheteranschlüssen eingesetzt

und alle 24 Stunden gleichzeitig mit dem Wechsel des Infusionsbehälters ausgetauscht werden.

Zwei weitere Empfehlungen. die potenziell wichtig sind für die Prävention von durch Wasser übertragenen Infektionen des Blutkreislaufs mit gramnegativen Bakterien. beziehen sich auf den Umgang mit dem Katheteranschluss. Dies sind im Einzelnen:

Verwendung eines geschlossenen Hubsystems mit geteiltem Septum

– Die Verwendung eines geschlossenen Hubsystems (vorzugsweise mit geteiltem Septum statt eines mechanischen Ventils) stellt sicher. dass das Katheterlumen stets abgedichtet ist. wenn das Infusionssystem nicht angeschlossen ist. Dies beugt dem Expositionsrisiko einer mikrobiellen Kontamination vor.

– Das geschlossene Hubsystem mit geteiltem Septum soll alle 7 Tage ausgetauscht werden.

Luer-Lock-Verbindungen des Infusionssystems

Das Risiko einer Kontamination mit durch Wasser übertragenen gramnegativen Organismen erhöht sich wahrscheinlich. wenn eine Luer-Lock-Verbindung zum Zeitpunkt des Austausches der Infusionsleitung oder des geschlossenen Hubs feucht ist.

Daher gilt:

– vom Schwimmen und/oder Eintauchen des Infusionssystems an der Verbindung mit dem Katheteranschluss ist abzuraten.

– Zum Zeitpunkt des Wechsels des Katheteranschlusses darf sich kein Wasser in den Gewinden des Luer-Lock-Anschlusses befinden

– Der Infusionsschlauch soll nur einmal alle 24 Stunden beim Wechsel vom geschlossenen Katheteranschluss gelöst werden.

4.3 Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Pulmonal-arterielle Hypertonie in Verbindung mit einer Venenverschlus­serkrankung. Kongestive Herzinsuffizienz infolge einer schweren linksventrikulären Dysfunktion. Schwere Leberfunktion­sstörung (Child-Pugh-Klasse C). Aktives Magen-Darm-Geschwür, intrakranielle Blutung, Verletzung oder andere Blutungen. Kongenitale oder erworbene Herzklappenfehler mit klinisch relevanter myokardialer Funktionsstörung, die nicht mit pulmonaler Hypertonie zusammenhängt. Schwere koronare Herzkrankheit oder instabile Angina; Myokardinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate; dekompensierte Herzinsuffizienz, wenn diese nicht unter enger ärztlicher Kontrolle steht; schwere Arrhythmien; zerebrovaskuläre Ereignisse (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) innerhalb der letzten drei Monate.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei der Entscheidung für eine Therapie mit Treprostinil sollte bedacht werden, dass eine Dauerinfusion mit hoher Wahrscheinlichkeit über längere Zeit hinweg fortgesetzt werden muss. Aus diesem Grund muss die Bereitschaft und Verantwortlichkeit des Patienten für einen Verweilkatheter und ein Infusionsgerät sorgfältig geprüft werden.

Treprostinil ist ein stark wirksamer pulmonaler und systemischer Vasodilatator. Bei Patienten mit niedrigem systemischem Arteriendruck kann eine Treprostinil-Behandlung das Risiko einer systemischen Hypotonie erhöhen. Die Behandlung von Patienten mit einem systolischen Arteriendruck von weniger als 85 mmHg wird nicht empfohlen.

Es wird empfohlen, dass bei einer Änderung der Dosis der systemische Blutdruck und die Herzfrequenz überwacht werden, um beim Auftreten einer Hypotonie oder eines systolischen Blutdrucks von 85 mmHg oder darunter die Infusion zu stoppen.

Ein abrupter Therapieabbruch oder erhebliche plötzliche Verringerungen der Treprostinil-Dosis können einen Rebound der pulmonal-arteriellen Hypertonie verursachen (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn sich bei einem Patienten im Verlauf der Treprostinil-Therapie ein pulmonales Ödem bildet, sollte die Möglichkeit einer damit einhergehenden pulmonalen Venenverschlus­skrankheit in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll eingestellt werden.

Adipöse Patienten (mit einem BMI von über 30 kg/m2) bauen Treprostinil langsamer ab.

Der Nutzen einer subkutanen Treprostinil-Behandlung bei Patienten mit schwererer pulmonal-arterieller Hypertonie (NYHA-Funktionsklasse IV) wurde nicht festgestellt.

Das Nutzen/Risiko­verhältnis von Treprostinil wurde bei pulmonal- arterieller Hypertonie mit einhergehendem Links-Rechts-Shunt, einhergehender portaler Hypertonie oder HIV-Infektion nicht untersucht.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion muss vorsichtig dosiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Da Treprostinil und seine Metaboliten hauptsächlich über den Harnweg ausgeschieden werden, ist bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten, um schädliche Wirkungen durch einen möglichen Anstieg der systemischen Exposition zu verhindern (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsicht ist auch in Situationen geboten, in denen Treprostinil durch Hemmung der Thrombozytenag­gregation das Blutungsrisiko erhöhen könnte.

Dieses Arzneimittel enthält 37,4 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche, entsprechend 1,9% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Bei gleichzeitiger Anwendung eines Inhibitors des Cytochrom-P450 (CYP)-2C8-Enzyms (z. B. Gemfibrozil) kann die Treprostinil-Exposition (sowohl Cmax als auch AUC) zunehmen. Durch die erhöhte Exposition verstärken sich wahrscheinlich Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Treprostinil-Anwendung. Eine Reduktion der Treprostinil-Dosis ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung eines CYP2C8-Induktors (z. B. Rifampicin) kann die Treprostinil-Exposition abnehmen. Bei verminderter Exposition reduziert sich vermutlich auch die klinische Wirksamkeit. Eine Steigerung der Treprostinil-Dosis ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Nebenwirkungen, die auf das System zur intravenösen Verabreichung zurückzuführe­n sind

Infektionen des Blutkreislaufs und Sepsis im Zusammenhang mit zentralen Venenkathetern wurden bei Patienten beobachtet, die Treprostinil mittels intravenöser Infusion erhielten. Diese Risiken sind dem Arzneimittelab­gabesystem zuzuschreiben. In einer retrospektiven Erhebung der US-Gesundheitsbehörde Centers for Disease Control von sieben Zentren in den Vereinigten Staaten, die zur Behandlung von PAH intravenöses Treprostinil verwendeten, wurde eine Inzidenzrate für Katheterassoziierte Infektionen des Blutkreislaufs von 1,10 Ereignissen pro 1.000 Kathetertagen festgestellt. Ärzte sollten sich der Bandbreite möglicher gramnegativer und grampositiver Organismen bewusst sein, die Patienten mit zentralen Langzeit-Venenkathetern infizieren können. Daher ist die subkutane Dauerinfusion von unverdünntem Treprostinil Orpha-Devel die bevorzugte Art der Anwendung.

Das für die Therapie verantwortliche klinische Team muss gewährleisten, dass der Patient eine umfassende Schulung zu dem gewählten Infusionsgerät erhält und seine Bedienung sicher beherrscht (siehe Abschnitt 4.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Zusammenhänge, die berücksichtigt werden müssen

+ Diuretika, Antihypertensiva oder andere Vasodilatatoren

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Treprostinil und Diuretika, Antihypertensiva oder anderen Vasodilatatoren besteht ein erhöhtes Risiko einer systemischen Hypotonie.

+ Thrombozytenaggregationshemmer, einschließlich NSAR und Antikoagulantien

Treprostinil kann die Thrombozytenfun­ktion hemmen. Die gleichzeitige Gabe von Treprostinil und Thrombozytenag­gregationshem­mern, einschließlich NSAR, Stickstoffmonoxid-Donatoren oder Antikoagulantien kann das Risiko einer Blutung erhöhen. Patienten, die Antikoagulantien erhalten, sind den üblichen Empfehlungen für die medizinische Praxis entsprechend engmaschig zu kontrollieren. Die gleichzeitige Anwendung anderer Thrombozytenag­gregationshem­mer soll bei Patienten vermieden werden, die Antikoagulantien erhalten. Eine subkutane Dauerinfusion von Treprostinil hatte keine Auswirkung auf die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik einer einzelnen Dosis Warfarin (25 mg). Es stehen keine Daten über die potenziellen Wechselwirkungen zur Verfügung, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen, wenn Treprostinil gleichzeitig mit Stickstoffmonoxid-Donatoren verordnet wird.

+ Furosemid

Die Treprostinil-Plasma-Clearance kann bei Patienten unter Furosemid-Behandlung leicht herabgesetzt sein. Diese Wechselwirkung ist wahrscheinlich auf gemeinsame Stoffwechsele­igenschaften der beiden Kombinationspräpa­rate (Glucurokonjugation der Carboxylatgruppe) zurückzuführen.

+ Cytochrom-P450 (CYP)-2C8-Enzyminduktoren/-inhibitoren

Gemfibrozil – Pharmakokinetische Untersuchungen mit dem oralen Präparat Treprostinil-Diolamin zeigten, dass die Treprostinil-Exposition (sowohl Cmax als auch AUC) beim Menschen auf das Doppelte ansteigt, wenn gleichzeitig der Cytochrom-P450 (CYP)-2C8-Enyzminhibitor Gemfibrozil angewendet wird. Es wurde nicht festgestellt, ob auch die Wirksamkeit und Sicherheit der parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Anwendung von Treprostinil durch CYP2C8-Inhibitoren verändert wird. Wenn ein CYP2C8-Inhibitor (z. B. Gemfibrozil, Trimethoprim oder Deferasirox) nach der Titrationsphase ein- oder abgesetzt wird, ist eine entsprechende Dosisanpassung für Treprostinil in Betracht zu ziehen.

Rifampicin – Untersuchungen mit dem oralen Präparat Treprostinil-Diolamin zeigten, dass die Treprostinil-Exposition beim Menschen um etwa 20% sinkt, wenn gleichzeitig der CYP-2C8-Induktor Rifampicin angewendet wird. Es wurde nicht festgestellt, ob auch die Wirksamkeit und Sicherheit der parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Anwendung von Treprostinil durch Rifampicin verändert wird. Wenn Rifampicin nach der Titrationsphase ein- oder abgesetzt wird, ist eine entsprechende Dosisanpassung für Treprostinil in Betracht zu ziehen.

CYP2C8-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) können die Treprostinil-Exposition vermindern. Wenn ein CYP2C8-Induktor nach der Titrationsphase ein- oder abgesetzt wird, ist eine entsprechende Dosisanpassung für Treprostinil in Betracht zu ziehen.

+ Bosentan

In einer Pharmakokinetik­studie mit Bosentan (250 mg/Tag) und Treprostinil-Diolamin (orale Dosis 2 mg/Tag) wurden beim Menschen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Treprostinil und Bosentan festgestellt.

+ Sildenafil

In einer Pharmakokinetik­studie mit Sildenafil (60 mg/Tag) und Treprostinil-Diolamin (orale Dosis 2 mg/Tag) wurden beim Menschen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Treprostinil und Sildenafil festgestellt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es stehen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Treprostinil bei Schwangeren zur Verfügung. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf Auswirkungen auf die Schwangerschaft vor (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Treprostinil soll während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Schwangere das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Frauen im gebärfähigen Alter

Während der Treprostinil-Behandlung wird eine Empfängnisverhütung empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Treprostinil in die Muttermilch übergeht. Stillenden Frauen, die mit Treprostinil behandelt werden, soll geraten werden, das Stillen abzubrechen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei Behandlungsbeginn oder nach Dosisanpassungen können Nebenwirkungen wie symptomatische systemische Hypotonie oder Schwindelgefühl auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

4.8 Nebenwirkun­gen

Die in placebokontro­llierten Studien mit Treprostinil und aufgrund der Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen beobachteten Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit geordnet und nach folgender Konvention angegeben: sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (> 1/1.000 bis < 1/100), selten (> 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Systemorganklasse	Nebenwirkung	Häufigkeit
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen	Sehr häufig
	Benommenheit	Häufig
Herzerkrankungen	High-Output-Herzinsuffizienz	Nicht bekannt
Gefäßerkrankungen	Vasodilatation, Hitzegefühl	Sehr häufig
	Hypotonie	Häufig
	Blutungsereignis§	Häufig
	Thrombophlebitis	Nicht bekannt
Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts	Diarrhö, Übelkeit	Sehr häufig
	Erbrechen	Häufig
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes	Hautausschlag	Sehr häufig
	Pruritus	Häufig
	Generalisierter Ausschlag (makulös oder papulös)	Nicht bekannt
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkran­kungen	Kieferschmerzen	Sehr häufig
	Myalgie, Arthralgie	Häufig
	Gliederschmerzen	Häufig
	Knochenschmerzen	Nicht bekannt
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Schmerzen an der Infusionsstelle, Reaktionen an der Infusionsstelle, Blutung oder Hämatom.	Sehr häufig
	Ödem	Häufig
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems	Thrombozytopenie	Nicht bekannt
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	Infektionen des Blutkreislaufs im Zusammenhang mit dem Zentralvenenkat­heter, Sepsis, Bakteriämie	Nicht bekannt
	Infektion an der Infusionsstelle, Abszessbildung an der subkutanen Infusionsstelle	Nicht bekannt
	Cellulitis	Nicht bekannt

rektaler Blutung, Gaumenblutung und Meläna) in kontrollierten klinischen Studien beobachtet wurde. Außerdem wurden Fälle von Hämoptyse, Hämatemesis und Hämaturie berichtet, diese traten jedoch mit derselben oder einer geringeren Häufigkeit als in der Placebogruppe auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website:

4.9 Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung mit Treprostinil gleichen den Wirkungen, die eine Dosiserhöhung wahrscheinlich begrenzen, wie Hitzegefühl, Kopfschmerz, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö. Patienten mit Symptomen einer Überdosierung sollten abhängig vom Schweregrad der Symptome unverzüglich die Dosis von Treprostinil reduzieren oder absetzen, bis die Symptome der Überdosierung abklingen. Die Anwendung muss mit Sorgfalt unter medizinischer Kontrolle wieder aufgenommen werden und die Patienten müssen engmaschig auf ein Wiederauftreten unerwünschter Symptome überwacht werden.

Ein Antidot ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Thrombozytenag­gregationshem­mer, exkl. Heparin, ATC-Code: B01AC21

Wirkmechanismus:

Treprostinil ist ein Prostazyklin-Analogon.

Es wirkt in Form einer Vasodilatation direkt auf die pulmonale und systemische arterielle Zirkulation und hemmt die Thrombozytenag­gregation.

Bei Tieren senken die vasodilatatorischen Wirkungen die rechts- und linksventrikuläre Nachlast und erhöhen das Herzzeit- und das Schlagvolumen. Die Wirkung von Treprostinil auf die tierische Herzfrequenz ist dosisabhängig. Es wurden keine größeren Auswirkungen auf die Erregungsleitung des Herzens beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Daten zur Wirksamkeit bei Erwachsenen mit pulmonal-arterieller Hypertonie:

Studien mit subkutan verabreichtem Treprostinil

Es wurden zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontro­llierte klinische Phase-III-Studien mit Treprostinil als subkutane Dauerinfusion bei Probanden mit stabiler pulmonal-arterieller Hypertonie durchgeführt. An den zwei Studien nahmen insgesamt 469 Erwachsene teil: 270 Patienten mit idiopathischer oder hereditärer pulmonal-arterieller Hypertonie (Treprostinil-Gruppe = 134 Patienten, Placebogruppe = 136 Patienten), 90 Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie in Verbindung mit Bindegewebser­krankungen (vorwiegend Sklerodermie) (Treprostinil-Gruppe = 41 Patienten, Placebogruppe = 49 Patienten) und 109 Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie in Verbindung mit kongenitaler Herzerkrankung mit Links-Rechts-Shunt (Treprostinil = 58 Patienten, Placebo = 51 Patienten). Zu Therapiebeginn betrug die mittlere Gehstrecke im 6-Minuten-Test 326 Meter ± 5 in der Gruppe der Patienten, die Treprostinil mittels subkutaner Infusion erhielten, und 327 Meter ± 6 in der Placebogruppe. Die Dosis bei beiden verglichenen Behandlungen wurde im Studienverlauf entsprechend den Symptomen der pulmonal-arteriellen Hypertonie und der klinischen Toleranz progressiv erhöht. Die nach 12 Wochen erzielte mittlere Dosis betrug 9,3 ng/kg/min in der Treprostinil-Gruppe und 19,1 ng/kg/min in der Placebogruppe. Nach 12 Wochen Behandlung betrug die mittlere Veränderung beim 6-Minuten-Gehtest im Vergleich zum prätherapeutischen Ausgangswert, berechnet anhand der gesamten Population aus beiden Studien, –2 Meter ± 6,61 Meter in der Treprostinil-Gruppe und –21,8 Meter ± 6,18 Meter in der Placebogruppe. Diese Ergebnisse zeigten für die gesamte Population aus beiden Studien einen mittels 6-Minuten-Gehtest gemessenen mittleren Behandlungseffekt von 19,7 Meter (p = 0,0064) gegenüber Placebo. Die mittleren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten der hämodynamischen Parameter (mittlerer pulmonal-arterieller Druck (PAPm), rechts-atrialer Druck (RAP), pulmonal-vaskulärer Widerstand (PVR), Herzindex (CI) und venöse Sauerstoffsättigung (SvO2)) zeigten, dass Treprostinil gegenüber Placebo überlegen ist. Die Verbesserung der Anzeichen und Symptome der pulmonalen Hypertonie (Synkope, Schwindelgefühl, Brustkorbschmerz, Ermüdung und Dyspnoe) war statistisch signifikant (p < 0,0001). Außerdem wurde bei den Patienten, die mit Treprostinil behandelt wurden, nach 12 Wochen eine Verbesserung der Dyspnoe-Müdigkeits-Bewertung und des Borg-Dyspnoe-Scores festgestellt (p < 0,0001). Die Analyse eines kombinierten Kriteriums, das die Verbesserung der Belastungskapazität (6-Minuten-Gehtest) von mindestens 10% nach 12 Wochen gegenüber Therapiebeginn, eine Verbesserung um mindestens eine NYHA-Klasse nach 12 Wochen gegenüber Therapiebeginn und die fehlende Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie zusammen mit den nicht vorhandenen Todesfallberichten vor Woche 12 für die gesamte Population aus beiden Studien im Zusammenhang betrachtet, zeigte, dass die Anzahl der Patienten, die auf Treprostinil ansprachen, bei 15,9% (37/233) lag, während in der Placebo-Gruppe 3,4% (8/236) der Patienten auf Placebo ansprachen. Bei der Untergruppenanalyse der gesamten Population zeigte sich beim 6-Minuten-Gehtest in der Untergruppe der Patienten mit idiopathischer oder hereditärer pulmonal-arterieller Hypertonie ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Treprostinil im Vergleich zu Placebo (p = 0,043), nicht jedoch in der Untergruppe der Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie in Verbindung mit Sklerodermie oder kongenitaler Herzerkrankung.

Der am primären Endpunkt beobachtete Effekt (d. h. Veränderung der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest nach 12 Wochen Behandlung) war geringer als der in historischen Kontrollen mit Bosentan, Iloprost und Epoprostenol festgestellte.

Es wurde keine Studie zum direkten Vergleich von Treprostinil und Epoprostenol als intravenöse Infusion durchgeführt.

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien vor, die bei Patienten mit PAH mit einem aktiven Vergleichspräparat durchgeführt wurden.

Kinder und Jugendliche

Eine spezifische Studie von Kindern mit PAH wurde nicht durchgeführt.

5.2 Pharmakoki­netische Eigenschaften

Beim Menschen werden Steady-State Plasmakonzentra­tionen in der Regel innerhalb von 15 bis 18 Stunden nach Beginn der subkutanen oder der intravenösen Treprostinil-Infusion erreicht. Bei Treprostinil verhalten sich die Steady-State Plasmakonzentra­tionen bei Infusionsraten von 2,5 bis zu 125 ng/kg/min proportional zur Dosis.

Die subkutane und die intravenöse Verabreichung von Treprostinil zeigte eine Bioäquivalenz im SteadyState bei einer Dosis von 10 ng/kg/min.

Die mittlere Eliminationshal­bwertszeit nach einer subkutanen Gabe reichte von 1,32 bis 1,42 Stunden nach Infusionen über 6 Stunden, 4,61 Stunden nach Infusionen über 72 Stunden und 2,93 Stunden nach mindestens drei Wochen dauernden Infusionen. Das mittlere Verteilungsvolumen für Treprostinil reichte von 1,11 bis 1,22 l/kg, und die Plasma-Clearance von 586,2 bis 646,9 ml/kg/h. Die Clearance ist bei adipösen Patienten (BMI > 30 kg/m2) niedriger.

In einer Studie mit gesunden Probanden und [14C] radioaktiv markiertem Treprostinil wurden 78,6% der subkutan verabreichten radioaktiven Dosis über einen Zeitraum von 224 Stunden im Urin und 13,4% im Stuhl ausgeschieden. Es wurde kein größerer Metabolit beobachtet. Fünf Metaboliten in der Größenordnung von 10,2% bis 15,5% der angewendeten Dosis wurden im Urin festgestellt. Diese fünf Metaboliten machten insgesamt 64,4% aus. Drei von ihnen sind Oxidationsprodukte der 3-Hydroxyoctyl-Seitenkette, einer ist ein Glucuronkonju­gatderivat (Treprostinil-Glucuronid) und der fünfte konnte nicht identifiziert werden. Nur 3,7% der Dosis wurden als unveränderte Ausgangssubstanz mit dem Urin ausgeschieden.

Bei einer nicht unterbrochenen pharmakokinetischen 7-Tage-Studie an 14 gesunden Probanden und Treprostinil-Dosen von 2,5 bis 15 ng/kg/min, die mittels subkutaner Infusion verabreicht wurden, erreichten die Treprostinil-Plasmakonzentra­tionen zweimal Höchstwerte (um 01.00 Uhr bzw. um 10.00 Uhr) und zweimal Tiefstwerte (um 07.00 Uhr bzw. um 16.00 Uhr). Die höchsten Konzentrationen waren etwa 20% bis 30% höher als die Tiefstwerte.

Eine in vitro -Studie zeigte kein Hemmpotential von Treprostinil an Isoenzymen des humanen hepatischen mikrosomalen Cytochroms P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A).

Außerdem hatte die Anwendung von Treprostinil keine induzierende Wirkung auf das hepatische mikrosomale Protein, den Gesamtgehalt von Cytochrom (CYP) P450 oder auf die Aktivitäten der Isoenzyme CYP1A, CYP2B und CYP3A.

Klinische Studien zur Arzneimittelwechsel­wirkung wurden mit Paracetamol (4 g/Tag) und Warfarin (25 mg/Tag) an gesunden Probanden durchgeführt. Diese Studien haben keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Treprostinil gezeigt. Eine Studie mit Warfarin zeigte weder eine apparente pharmakodynamische noch eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Treprostinil und Warfarin.

Treprostinil wird hauptsächlich über CYP2C8 metabolisiert.

Eingeschränkte Leberfunktion:

Bei Patienten mit portopulmonaler Hypertonie und leichter (n = 4) oder mäßiger (n = 5) Leberinsuffizienz zeigte Treprostinil mit einer subkutanen Dosis von 10 ng/kg/min über 150 Minuten eine AUC0–24 h, die im Vergleich zu gesunden Patienten um 260% bzw. 510% erhöht war. Die Clearance bei Patienten mit Leberinsuffizienz war im Vergleich zu gesunden Erwachsenen um bis zu 80 % reduziert (siehe Abschnitt 4.2).

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Studien über 13 bzw. 26 Wochen verursachten subkutane Dauerinfusionen von Treprostinil-Natrium bei Ratten und Hunden Reaktionen an der Infusionsstelle (Ödem/Erythem, Raumforderungen/Schwe­llungen, Schmerzen/Berührun­gsempfindlichke­it). Bei Hunden, die > 300 ng/kg/min erhielten, wurden schwere klinische Nebenwirkungen (Hypoaktivität, Emesis, weicher Stuhl und Ödeme an der Infusionsstelle) und Tod (im Zusammenhang mit Darminvaginationen und Rektumprolaps) festgestellt. Bei diesen Tieren wurden mittlere Treprostinil-Steady-State Plasmakonzentra­tionen von 7,85 ng/ml gemessen. Plasmaspiegel dieser Größenordnung könnten bei Menschen erzielt werden, die mit Infusionen von > 50 ng/kg/min Treprostinil behandelt werden.

Da noch keine kontinuierliche ausreichende Exposition für Treprostinil-Dosen, die bei den Reproduktionsstu­dien mit Ratten getestet wurden, nachgewiesen wurde, sind diese Studien bezüglich möglicher Nebenwirkungen auf Fruchtbarkeit, pränatale und postnatale Entwicklung möglicherweise unzureichend.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Bewertung des karzinogenen Potentials von Treprostinil durchgeführt. Bei In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität konnten keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen für Treprostinil nachgewiesen werden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitsphar­makologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionsto­xizität lassen die präklinischen Daten insgesamt keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumcitrat (dihydrat)

Salzsäure (zur pH-Wert Anpassung)

Metacresol

Natriumhydroxid

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Haltbarkeit des Arzneimittels in der Originalverpackung: 3 Jahre

Haltbarkeit der Durchstechflasche nach dem erstmaligen Öffnen: 30 Tage bei 30 °C

Haltbarkeit während einer subkutanen Dauerinfusion

Die chemische, physikalische und mikrobiologische Stabilität nach Anbruch eines einzelnen Behälters (Spritze) unverdünnter Treprostinil-Lösung, die mittels subkutaner Infusion angewendet wird, konnte bei 37 °C für bis zu 72 Stunden belegt werden. Andere Lagerungszeiten und -bedingungen nach Anbruch obliegen der Verantwortung des Benutzers.

Haltbarkeit während einer intravenösen Dauerinfusion

Die chemische, physikalische und mikrobiologische Stabilität nach Anbruch eines einzelnen Behälters (Spritze) verdünnter Treprostinil-Lösung, die mittels intravenöser Infusion angewendet wird, konnte bei 37 °C für bis zu 24 Stunden in Polyvinylchlorid, Polypropylen und Glas belegt werden (bei so niedrigen Konzentrationen wie 0,004 mg/ml). Um das Risiko von Infektionen des Blutkreislaufs zu minimieren, darf der Höchstzeitraum für die Verwendung von verdünntem Treprostinil 24 Stunden nicht überschreiten. Andere Lagerungszeiten und -bedingungen nach Anbruch obliegen der Verantwortung des Benutzers.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedin­gungen erforderlich. Aufbewahrungsbe­dingungen nach Anbruch Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10 ml Infusionslösung in einer durchsichtigen 10-ml-Durchstechflasche vom Typ-I-Glas, verschlossen mit einem teflonbeschichteten Gummistopfen und mit rotem (farbcodierten) Deckel. Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche pro Packung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Treprostinil Orpha-Devel muss unverdünnt angewendet werden, wenn es mittels subkutaner Dauerinfusion angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Treprostinil Orpha-Devel muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder mit 0,9%iger (w/v) Natriumchlori­dlösung zur Injektion verdünnt werden , wenn es mittels intravenöser Dauerinfusion angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH

Wintergasse 85/1B

3002 Purkersdorf

Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.:

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER

Datum der Erteilung der Zulassung:

10. STAND DER INFORMATION

11.2020

Mehr Informationen über das Medikament Treprostinil Orpha-Devel 10 mg/ml Infusionslösung

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Nein
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 140491
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
?rpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH, Wintergasse 85/1b, 3002 Purkersdorf, Österreich