Treprostinil Orpha-Devel 1 mg/ml Infusionslösung – Fachinformation

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Infusionslösung

Klare, farblose bis leicht gelbe isotonische Lösung, frei von sichtbaren Partikeln, pH-Wert zwischen 6,0 und 7,2.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1 Anwendungsgebiete

Behandlung von idiopathischer oder hereditärer pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) zur Verbesserung der Belastbarkeit und zur Milderung der Krankheitssymptome bei Patienten mit Erkrankungen der Funktionsklasse III gemäß New York Heart Association (NYHA).

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Treprostinil Orpha-Devel wird mittels subkutaner oder intravenöser Dauerinfusion angewendet. Aufgrund der Risiken im Zusammenhang mit chronischen zentralen Venenverweilkathetern, einschließlich schwerer Infektionen des Blutkreislaufs, ist die subkutane Infusion (unverdünnt) die bevorzugte Art der Anwendung und eine intravenöse Dauerinfusion sollte den Patienten vorbehalten bleiben, die mit subkutaner Treprostinil-Infusion stabilisiert wurden und die gegenüber dem subkutanen Verabreichungsweg eine Unverträglichkeit entwickelt haben und bei denen diese Risiken für akzeptabel erachtet werden.

Die Behandlung ist nur von Fachärzten, die in der Behandlung einer pulmonalen Hypertonie erfahren sind, einzuleiten und zu kontrollieren.

Bei Erwachsenen

Behandlungsbeginn bei Patienten mit erstmaliger Prostazyklintherapie

Die Behandlung ist unter engmaschiger ärztlicher Kontrolle an einem Ort einzuleiten, an dem eine intensivmedizinische Betreuung möglich ist.

Die empfohlene initiale Infusionsrate beträgt 1,25 ng/kg/min. Bei schlechter Verträglichkeit dieser Anfangsdosis soll die Infusionsrate auf 0,625 ng/kg/min gesenkt werden.

Dosisanpassung

Die Infusionsrate soll in den ersten vier Wochen der Behandlung unter ärztlicher Aufsicht schrittweise um 1,25 ng/kg/min pro Woche erhöht werden und danach um 2,5 ng/kg/min pro Woche.

Die Dosis ist individuell unter ärztlicher Aufsicht auf eine Erhaltungsdosis einzustellen, die bei akzeptabler Verträglichkeit für den Patienten die Symptome verbessert.

Bei den 12-wöchigen Hauptstudien wurde die Wirksamkeit nur aufrechterhalten, wenn die Dosis durchschnittlich 3- bis 4-mal pro Monat erhöht wurde. Das Ziel der Anpassung der chronischen Dosis ist es, eine Dosis zu finden, bei der die PAH-Symptome verbessert werden und gleichzeitig die übermäßigen pharmakologischen Auswirkungen von Treprostinil auf ein Minimum beschränkt werden.

Nebenwirkungen wie Hitzegefühl, Kopfschmerz, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö hängen generell von der Höhe der angewendeten Treprostinil-Dosis ab. Sie können im weiteren Behandlungsverlauf nachlassen. Wenn sie jedoch anhalten oder für den Patienten intolerabel werden, kann die Infusionsrate gesenkt werden, um ihre Intensität zu mindern.

In den Nachuntersuchungsphasen der klinischen Studien betrugen die nach 12 Monaten erreichten mittleren Dosen 26 ng/kg/min, nach 24 Monaten 36 ng/kg/min und nach 48 Monaten 42 ng/kg/min.

Bei Patienten mit Adipositas (Körpergewicht ≥ 30 % über dem Idealgewicht) sollen die initiale Dosis und die darauf folgenden Dosissteigerungen auf dem Idealgewicht basieren.

Ein abrupter Therapieabbruch oder erhebliche plötzliche Verringerungen der Treprostinil-Dosis können einen Rebound der pulmonal-arteriellen Hypertonie verursachen. Daher wird empfohlen, eine Unterbrechung der Treprostinil-Therapie zu vermeiden und die Infusion nach einer abrupten unbeabsichtigten Dosisreduktion oder Unterbrechung sobald wie möglich erneut zu beginnen. Die optimale Strategie für die Wiederaufnahme der Treprostinil-Infusion muss von Fall zu Fall durch das medizinische Fachpersonal entschieden werden. In den meisten Fällen kann nach einer Unterbrechung für wenige Stunden die Wiederaufnahme der Treprostinil-Infusion bei gleicher Dosisrate erfolgen. Unterbrechungen über längere Phasen können eine erneute Anpassung der Treprostinil-Dosis erforderlich machen.

Bei älteren Patienten

In den klinischen Studien mit Treprostinil war die Anzahl der Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber nicht groß genug, um bestimmen zu können, ob sie anders als jüngere Patienten reagieren. Bei einer populationspharmakokinetischen Analyse (PK-Analyse) war die Plasma-Clearance von Treprostinil um 20% reduziert. Generell muss die Dosis für ältere Patienten vorsichtig ausgewählt werden, um die höhere Inzidenz einer reduzierten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, einer Begleiterkrankung oder einer zusätzlichen Arzneimitteltherapie zu berücksichtigen.

Kinder und Jugendliche

Es gibt nur wenige Daten über Patienten unter 18 Jahren. Aus den verfügbaren klinischen Studien geht nicht hervor, ob die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Dosierung für Erwachsene auch auf Kinder und Jugendliche übertragen werden kann.

Risikogruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Treprostinil-Exposition im Plasma (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve, AUC) war bei leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion, Child-Pugh-Klasse A bzw. B, um 260% bis 510% erhöht. Die Plasma-Clearance von Treprostinil wurde bei Patienten mit leicht bis mäßig eingeschränkter Leberfunktion um bis zu 80% reduziert. Daher sind Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion aufgrund des Risikos einer erhöhten systemischen Exposition, die die Verträglichkeit verringern und zu einem Anstieg der dosisabhängigen Nebenwirkungen führen kann, mit Vorsicht zu behandeln.

Die initiale Treprostinil-Dosis soll auf 0,625 ng/kg/min reduziert werden, und inkrementelle Erhöhungen der Dosis haben vorsichtig zu erfolgen.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Treprostinil wird nicht über Dialyse ausgeschieden [siehe Pharmakokinetische Eigenschaften (5.2)].

Methode zur Umstellung der Behandlung auf intravenös angewendetes Prostazyklin (Epoprostenol)

Wenn eine Umstellung auf intravenös appliziertes Epoprostenol erforderlich ist, ist die Umstellungsphase unter strenger ärztlicher Kontrolle durchzuführen. Als Anhaltspunkt kann der folgende empfohlene Plan für die Behandlungsumstellung hilfreich sein. Treprostinil-Infusionen sollen zunächst langsam um 2,5 ng/kg/min reduziert werden. Nach mindestens 1 Stunde mit der neuen Treprostinil-Dosis kann mit der Epoprostenol-Behandlung mit einer Höchstdosis von 2 ng/kg/min begonnen werden. Die Treprostinil-Dosis soll dann in Abständen von mindestens 2 Stunden reduziert werden, gleichzeitig wird die Epoprostenol-Dosis allmählich erhöht, nachdem die Anfangsdosis mindestens eine Stunde lang beibehalten wurde.

Art der Anwendung

Verabreichung mittels subkutaner Dauerinfusion

Treprostinil Orpha-Devel wird mittels subkutaner Dauerinfusion über einen subkutanen Katheter und eine ambulante Infusionspumpe angewendet.

Um mögliche Unterbrechungen bei der Arzneimittelzufuhr zu vermeiden, muss der Patient immer über eine funktionsfähige Reservepumpe und subkutane Infusionssets verfügen, falls technische Defekte an der Anwendungsausrüstung auftreten.

Die ambulante Infusionspumpe zur subkutanen Anwendung von unverdünntem Treprostinil Orpha-Devel soll:

1. 1) klein und leicht sein,
2. 2) einstellbare Infusionsraten in einer Graduierung von etwa 0,002 ml/h haben,
3. 3) mit Okklusionsalarmierung und Anzeigen für leere Batterien, Programmierfehler und Motor-Funktionsstörungen ausgestattet sein,
4. 4) innerhalb von ± 6% der vorprogrammierten Infusionsrate akkurat sein,
5. 5) (kontinuierlich oder pulsierend) überdruckgesteuert sein.

Der Pumpbehälter muss aus Polypropylen oder Glas angefertigt sein.

Patienten müssen eine gründliche Schulung in der Verwendung und Programmierung der Pumpe und dem Anschluss und der Pflege des Infusionssets erhalten.

Ein Durchspülen der Infusionsleitung, während sie am Patienten angeschlossen ist, könnte zu einer versehentlichen Überdosierung führen.

Die Infusionsraten ∇ (ml/h) werden nach folgender Formel berechnet:

∇ (ml/h) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0,00006/Treprostinil-Konzentration (mg/ml)]

D = verordnete Dosis, angegeben in ng/kg/min

W = Körpergewicht des Patienten, angegeben in kg

Treprostinil Orpha-Devel ist in folgenden Konzentrationen erhältlich: 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml und 10 mg/ml.

Bei der subkutanen Infusion wird Treprostinil Orpha-Devel ohne weitere Verdünnung mit einer anhand der Dosis des Patienten (ng/kg/min), seines Körpergewichts (kg) und der Stärke der verwendeten Treprostinil Orpha-Devel-Durchstechflasche (mg/ml) berechneten subkutanen Infusionsrate (ml/h) verabreicht. Bei der Anwendung kann ein einzelnes Behältnis (Spritze) mit unverdünntem Treprostinil Orpha-Devel bis zu 14 Tage bei 37 °C verabreicht werden. Die subkutane Infusionsrate wird mit folgender Formel berechnet:

* Umrechnungsfaktor von 0,00006 = 60 min/h × 0,000001 mg/ng

Berechnungsbeispiele für subkutane Infusionen sind:

Beispiel 1:

Für eine Person von 60 kg mit einer empfohlenen initialen Dosis von 1,25 ng/kg/min würde die Infusionsrate bei Verwendung der Treprostinil Orpha-Devel-Durchstechflaschenstärke von 1 mg/ml folgendermaßen berechnet:

1,25 ng/kg/min X 60 kg x 0,00006 Subkutane

Infusionsrate

(ml/h)

= 1 mg/ml = 0,005 ml/h

Beispiel 2:

Für eine Person von 65 kg mit einer Dosis von 40 ng/kg/min würde die Infusionsrate bei Verwendung der Treprostinil Orpha-Devel-Durchstechflaschenstärke von 5 mg/ml folgendermaßen berechnet:

40 ng/kg/min X 65 kg x 0,00006 Subkutane

Infusionsrate

(ml/h)

= 5 mg/ml = 0,031 ml/h

Dosis (ng/kg/min) x Körper-

gewicht (kg) x 0,00006* Subkutane

Infusionsrate

(ml/h)

= Treprostinil Orpha-Devel-Durchstechflaschenstärke

(mg/ml)

Tabelle 1:

Patientengewicht (kg)

Verabreichung mittels intravenöser Dauerinfusion mit einer externen ambulanten Pumpe

Treprostinil Orpha-Devel wird mittels intravenöser Dauerinfusion über einen zentralen Venenkatheter mithilfe einer externen ambulanten Infusionspumpe angewendet. Es kann außerdem vorübergehend über eine periphere Venenkanüle angewendet werden, die vorzugsweise in eine große Vene eingeführt wird. Die Anwendung einer peripheren Infusion über mehrere Stunden kann mit einem erhöhten Risiko für eine Thrombophlebitis einhergehen (siehe Abschnitt 4.8).

Um mögliche Unterbrechungen bei der Arzneimittelzufuhr zu vermeiden, muss der Patient für den Fall einer Fehlfunktion des Anwendungsgerätes Zugang zu einer Reserve-Infusionspumpe und Reserve-Infusionssets haben.

Im Allgemeinen soll die externe ambulante Infusionspumpe zur intravenösen Anwendung von verdünntem Treprostinil Orpha-Devel:

1. 1) klein und leicht sein,
2. 2) einstellbare Infusionsraten in einer Graduierung von etwa 0,05 ml/h haben. Typische Flussraten würden zwischen 0,4 ml und 2 ml pro Stunde liegen;
3. 3) mit Okklusionsalarmierung (keine Abgabe) und Anzeigen für leere Batterien, Programmierfehler und Motor-Funktionsstörungen ausgestattet sein,
4. 4) innerhalb von ± 6% (oder besser) der Infusionsrate der stündlichen Dosis akkurat sein,
5. 5) überdruckgesteuert sein. Der Pumpbehälter muss aus Polyvinylchlorid, Polypropylen oder Glas angefertigt sein.

Treprostinil Orpha-Devel ist entweder mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder mit 0,9%igem (w/v) Natriumchlorid zur Injektion zu verdünnen. Es wird intravenös mittels Dauerinfusion über einen operativ eingesetzten zentralen Venenverweilkatheter oder vorübergehend mittels einer peripheren Venenkanüle unter Verwendung einer für die intravenöse Arzneimittelzufuhr entwickelten Infusionspumpe angewendet.

Bei Verwendung einer geeigneten externen ambulanten Infusionspumpe und eines entsprechenden Behälters wird zur Planung einer gewünschten Infusionsdauer zunächst eine vorbestimmte intravenöse Infusionsrate gewählt. Die maximale Verwendungsdauer des verdünnten Treprostinil Orpha-Devel soll 24 Stunden nicht überschreiten (siehe Abschnitt 6.3).

Typische intravenöse Infusionssystembehälter haben Volumina von 20, 50 oder 100 ml. Nach Bestimmung der erforderlichen intravenösen Infusionsrate (ml/h) und der Dosis (ng/kg/min) und des Körpergewichts (kg) des Patienten kann die verdünnte intravenöse Treprostinil-Konzentration (mg/ml) mithilfe der folgenden Formel berechnet werden:

Schritt 1

Dosis (ng/kg/min) x

Körper-

gewicht

(kg)

x 0,00006 Verdünnte

intravenöse

Treprostinil-

Konzentration

(mg/ml)

=

Intravenöse Infusionsrate (ml/h)

Die Treprostinil Orpha-Devel-Menge, die nötig ist, um die erforderliche verdünnte intravenöse Treprostinil-Konzentration für die gegebene Behältergröße zu erhalten, kann dann mithilfe der folgenden Formel berechnet werden:

Schritt 2

Verdünnte intravenöse

Treprostinil-

Konzentration (mg/ml)

Treprostinil

Orpha-Devel-

Menge

(ml)

=

Treprostinil Orpha-Devel

Durchstechflaschenstärke

(mg/ml)

x

Gesamtvolumen der verdünnten Treprostinil-Lösung im Behälter

(ml)

Die berechnete Treprostinil Orpha-Devel-Menge wird dann zusammen mit einem ausreichenden Volumen an Verdünnungsmittel (steriles Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%iges (w/v) Natriumchlorid zur Injektion) in den Behälter gegeben, um das gewünschte Gesamtvolumen im Behälter zu erreichen.

Beispielberechnungen für intravenöse Infusionen lauten folgendermaßen:

Beispiel 3:

Für eine Person mit 60 kg Körpergewicht bei einer Dosis von 5 ng/kg/min, einer vorgegebenen intravenösen Infusionsrate von 1 ml/h und einem 50-ml-Behälter würde die Konzentration der verdünnten intravenösen Treprostinil-Lösung folgendermaßen berechnet werden:

Schritt 1

5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 Verdünnte

intravenöse

Treprostinil-

Konzentration

(mg/ml)

=

1 ml/h

= 0,018 mg/ml (18.000 ng/ml)

Die benötigte Treprostinil Orpha-Devel-Menge (Stärke der verwendeten Durchstechflasche 1 mg/ml) für eine Gesamtkonzentration von verdünntem Treprostinil von 0,018 mg/ml bei einem Gesamtvolumen von 50 ml würde folgendermaßen berechnet werden:

Schritt 2

0,018 mg/ml

Treprostinil Orpha-

Devel-Menge

(ml)

=

1 mg/ml

x 50 ml = 0,9 ml

Die verdünnte intravenöse Treprostinil-Konzentration für die Person in Beispiel 3 würde also zubereitet werden, indem 0,9 ml Treprostinil Orpha-Devel in der Stärke 1 mg/ml in einen passenden Behälter gegeben werden, zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmittelvolumen, um ein Gesamtvolumen von 50 ml im Behälter zu erhalten. Die Flussrate der Pumpe für dieses Beispiel würde auf 1 ml/h eingestellt werden.

Beispiel 4:

Für eine Person mit 75 kg Körpergewicht bei einer Dosis von 30 ng/kg/min, einer vorgegebenen intravenösen Infusionsrate von 2 ml/h und einem 100-ml-Behälter würde die Konzentration der verdünnten intravenösen Treprostinil-Lösung folgendermaßen berechnet werden:

Schritt 1

30 ng/kg/min x 75 kg x 0,00006 Verdünnte

intravenöse

Treprostinil-

Konzentration

(mg/ml)

= 2 ml/h = 0,0675 mg/ml

(67.500 ng/ml)

Die benötigte Treprostinil Orpha-Devel-Menge (Stärke der verwendeten Durchstechflasche 2,5 mg/ml) für eine Gesamtkonzentration von verdünntem Treprostinil von 0,0675 mg/ml bei einem Gesamtvolumen von 100 ml würde folgendermaßen berechnet werden:

Schritt 2

0,0675 mg/ml

Treprostinil Orpha-

Devel-Menge

(ml)

= 2,5 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml Die verdünnte intravenöse Treprostinil-Konzentration für die Person in Beispiel 4 würde also zubereitet werden, indem 2,7 ml Treprostinil Orpha-Devel in der Stärke 2,5 mg/ml in einen passenden Behälter gegeben werden, zusammen mit einem ausreichenden Verdünnungsmittelvolumen, um ein Gesamtvolumen von 100 ml im Behälter zu erhalten. Die Flussrate der Pumpe für dieses Beispiel würde auf 2 ml/h eingestellt werden.

Tabelle 2 gibt eine Orientierungshilfe für das Volumen (ml) von Treprostinil Orpha-Devel 1 mg/ml, das in Behältern von 20 ml, 50 ml oder 100 ml (bei Infusionsraten von 0,4; 1 bzw. 2 ml/h) für Patienten unterschiedlichen Körpergewichts und entsprechenden Dosen bis zu 42,5 ng/kg/min verdünnt werden muss.

Schulung für Patienten, die eine intravenöse Dauerinfusion mit einer externen ambulanten Pumpe erhalten

Patientengewicht (kg) Dosis

(ng/

kg/

min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100

1,25 0,094 0,113 0,131 0,150 0,169 0,188 0,206 0,225 0,244 0,263 0,281 0,300 0,319 0,338 0,356 0,375

2,5 0,188 0,225 0,263 0,300 0,338 0,375 0,413 0,450 0,488 0,525 0,563 0,600 0,638 0,675 0,713 0,750

3,75 0,281 0,338 0,394 0,450 0,506 0,563 0,619 0,675 0,731 0,788 0,844 0,900 0,956 1,013 1,069 1,125

5 0,375 0,450 0,525 0,600 0,675 0,750 0,825 0,900 0,975 1,050 1,125 1,200 1,275 1,350 1,425 1,500

6,25 0,469 0,563 0,656 0,750 0,844 0,938 1,031 1,125 1,219 1,313 1,406 1,500 1,594 1,688 1,781 1,875

7,5 0,563 0,675 0,788 0,900 1,013 1,125 1,238 1,350 1,463 1,575 1,688 1,800 1,913 2,025 2,138 2,250

8,75 0,656 0,788 0,919 1,050 1,181 1,313 1,444 1,575 1,706 1,838 1,969 2,100 2,231 2,363 2,494 2,625

10 0,750 0,900 1,050 1,200 1,350 1,500 1,650 1,800 1,950 2,100 2,250 2,400 2,550 2,700 2,850 3,000

11,25 0,844 1,013 1,181 1,350 1,519 1,688 1,856 2,025 2,194 2,363 2,531 2,700 2,869 3,038 3,206 3,375

12,5 0,938 1,125 1,313 1,500 1,688 1,875 2,063 2,250 2,438 2,625 2,813 3,000 3,188 3,375 3,563 3,750

13,75 1,031 1,238 1,444 1,650 1,856 2,063 2,269 2,475 2,681 2,888 3,094 3,300 3,506 3,713 3,919 4,125

15 1,125 1,350 1,575 1,800 2,025 2,250 2,475 2,700 2,925 3,150 3,375 3,600 3,825 4,050 4,275 4,500

16,25 1,219 1,463 1,706 1,950 2,194 2,438 2,681 2,925 3,169 3,413 3,656 3,900 4,144 4,388 4,631 4,875

17,5 1,313 1,575 1,838 2,100 2,363 2,625 2,888 3,150 3,413 3,675 3,938 4,200 4,463 4,725 4,988 5,250

18,75 1,406 1,688 1,969 2,250 2,531 2,813 3,094 3,375 3,656 3,938 4,219 4,500 4,781 5,063 5,344 5,625

20 1,500 1,800 2,100 2,400 2,700 3,000 3,300 3,600 3,900 4,200 4,500 4,800 5,100 5,400 5,700 6,000

21,25 1,594 1,913 2,231 2,550 2,869 3,188 3,506 3,825 4,144 4,463 4,781 5,100 5,419 5,738 6,056 6,375

22,5 1,688 2,025 2,363 2,700 3,038 3,375 3,713 4,050 4,388 4,725 5,063 5,400 5,738 6,075 6,413 6,750

23,75 1,781 2,138 2,494 2,850 3,206 3,563 3,919 4,275 4,631 4,988 5,344 5,700 6,056 6,413 6,769 7,125

25 1,875 2,250 2,625 3,000 3,375 3,750 4,125 4,500 4,875 5,250 5,625 6,000 6,375 6,750 7,125 7,500

27,5 2,063 2,475 2,888 3,300 3,713 4,125 4,538 4,950 5,363 5,775 6,188 6,600 7,013 7,425 7,838 8,250

30 2,250 2,700 3,150 3,600 4,050 4,500 4,950 5,400 5,850 6,300 6,750 7,200 7,650 8,100 8,550 9,000

32,5 2,438 2,925 3,413 3,900 4,388 4,875 5,363 5,850 6,338 6,825 7,313 7,800 8,288 8,775 9,263 9,750

35 2,625 3,150 3,675 4,200 4,725 5,250 5,775 6,300 6,825 7,350 7,875 8,400 8,925 9,450 9,975 10,500

37,5 2,813 3,375 3,938 4,500 5,063 5,625 6,188 6,750 7,313 7,875 8,438 9,000 9,563 10,125 10,688 11,250

40 3,000 3,600 4,200 4,800 5,400 6,000 6,600 7,200 7,800 8,400 9,000 9,600 10,200 10,800 11,400 12,000

42,5 3,188 3,825 4,463 5,100 5,738 6,375 7,013 7,650 8,288 8,925 9,563 10,200 10,838 11,475 12,113 12,750 Das für die Therapie verantwortliche Klinikteam muss sicherstellen, dass der Patient eine umfassende Schulung zu dem gewählten Infusionsgerät erhält und seine Bedienung sicher beherrscht. Die Phase der persönlichen Anleitung und Betreuung hält solange an, bis der Patient nach Ansicht des Schulenden sicher in der Lage ist, Infusionen zu wechseln, Flussraten/Dosierungen wie angewiesen zu ändern und mit allgemeinen Warnsignalen des Gerätes umzugehen. Die Patienten müssen in die ordnungsgemäße aseptische Technik bei der Vorbereitung des Treprostinil-Infusionsbehälters und der Anschlüsse und beim Vorbefüllen der Schläuche der Infusionszufuhr eingewiesen werden. Eine schriftliche Anleitung, entweder vom Pumpenhersteller oder in Form von speziell angepassten Hinweisen des verordnenden Arztes, muss dem Patienten zur Verfügung stehen. Dazu gehören die normalen erforderlichen Maßnahmen der Arzneimittelzufuhr, Empfehlungen, wie mit Okklusionen und anderen Alarmen der Pumpe umzugehen ist, und Angaben darüber, wer im Notfall zu kontaktieren ist.

Minimierung des Risikos von Katheter-assoziierten Infektionen des Blutkreislaufs bei Verwendung einer externen ambulanten Pumpe

Um die Minimierung des Risikos von Katheter-assoziierten Infektionen des Blutkreislaufs bei Patienten zu unterstützen, die Treprostinil mittels intravenöser Infusion erhalten (siehe Abschnitt 4.4), muss bei Verwendung einer externen ambulanten Pumpe dem Folgenden besondere Aufmerksamkeit gelten. Diese Empfehlungen stehen im Einklang mit den aktuellen Leitlinien für bewährte Praktiken zur Prävention von Katheter-assoziierten Infektionen des Blutkreislaufs und beinhalten:

Allgemeine Grundsätze

• Verwendung eines getunnelten zentralen Venenkatheters (ZVK) mit Manschette und mit einer

  Mindestzahl an Anschlüssen.

• Einführung des ZVK unter Einhaltung steriler Barrieretechniken.

• Einhaltung einer ordnungsgemäßen Handhygiene und aseptischer Techniken, wenn der

  Katheter eingeführt, ausgetauscht, repariert oder auf ihn zugegriffen wird oder wenn die Einführstelle des Katheters untersucht und/oder verbunden wird.

• Zum Abdecken der Kathetereintrittsstelle soll sterile Gaze (alle zwei Tage zu wechseln) oder ein steriler, transparenter semipermeabler Wundverband (mindestens alle sieben Tage zu wechseln) verwendet werden.
• Der Wundverband ist immer dann zu wechseln, wenn er feucht wird, sich lockert oder schmutzig ist, oder nach einer Untersuchung der Eintrittsstelle.

• Topische Antibiotikasalben oder -cremes sollen nicht aufgetragen werden, da sie

  Pilzinfektionen und antibiotikaresistente Bakterien begünstigen können.

Verwendungsdauer der verdünnten Treprostinil Orpha-Devel-Lösung

• Die maximale Verwendungsdauer des verdünnten Produktes soll 24 Stunden nicht

  überschreiten.

Verwendung eines Inline-Filters (0,2 Mikrometer)

• Ein 0,2-µm-Filter muss zwischen die Infusionsleitung und den Katheteranschlüssen eingesetzt und alle 24 Stunden gleichzeitig mit dem Wechsel des Infusionsbehälters ausgetauscht werden.

Zwei weitere Empfehlungen, die potenziell wichtig sind für die Prävention von durch Wasser übertragenen Infektionen des Blutkreislaufs mit gramnegativen Bakterien, beziehen sich auf den Umgang mit dem Katheteranschluss. Dies sind im Einzelnen:

Verwendung eines geschlossenen Hubsystems mit geteiltem Septum

• Die Verwendung eines geschlossenen Hubsystems (vorzugsweise mit geteiltem Septum statt eines mechanischen Ventils) stellt sicher, dass das Katheterlumen stets abgedichtet ist, wenn das Infusionssystem nicht angeschlossen ist. Dies beugt dem Expositionsrisiko einer mikrobiellen Kontamination vor.
• Das geschlossene Hubsystem mit geteiltem Septum soll alle 7 Tage ausgetauscht werden.

Luer-Lock-Verbindungen des Infusionssystems

Das Risiko einer Kontamination mit durch Wasser übertragenen gramnegativen Organismen erhöht sich wahrscheinlich, wenn eine Luer-Lock-Verbindung zum Zeitpunkt des Austausches der Infusionsleitung oder des geschlossenen Hubs feucht ist.

Daher gilt:

• vom Schwimmen und/oder Eintauchen des Infusionssystems an der Verbindung mit dem

  Katheteranschluss ist abzuraten.

• Zum Zeitpunkt des Wechsels des Katheteranschlusses darf sich kein Wasser in den Gewinden des Luer-Lock-Anschlusses befinden

• Der Infusionsschlauch soll nur einmal alle 24 Stunden beim Wechsel vom geschlossenen

  Katheteranschluss gelöst werden.

Anwendung mittels intravenöser Dauerinfusion über eine völlig interne implantierbare Pumpe bei der bestimmungsgemäßen Verwendung einer intravenösen Anwendung von Treprostinil Orpha-Devel.

kann mittels intravenöser Dauerinfusion über einen zentralen Venenkatheter mithilfe einer chirurgisch eingesetzten, völlig internen implantierbaren Infusionspumpe bei der bestimmungsgemäßen Verwendung einer intravenösen Anwendung von

verabreicht werden. Die Pumpe ist mit einem Warnsignal (einschließlich Warnsignal für Blockierungen und leere Batterien) und einem internen 0,22-µm-Filter zur Begrenzung des Risikos von Infektionen des Blutkreislaufs ausgestattet. Implantierbare Pumpen mit festem Durchfluss sind mit verschiedenen Behältervolumen-Optionen/-Modellen erhältlich, um die Infusion der entsprechenden individuellen Dosierungen zu ermöglichen und Über- und Unterdosierungen zu vermeiden. Die Lebensdauer des Septums sollte mindestens 500 Punktionen für den Füllanschluss und 250 Punktionen für den Katheteranschluss betragen.

Halten Sie sich genau an die Bedienungsanleitung des Pumpenherstellers in Bezug auf spezifische Anweisungen zur Vorbereitung, Implantation, Überwachung und zu den wiederholten Befüllungen der Pumpe.

Basierend auf den zur Verfügung stehenden experimentellen Daten zur Stabilität soll vorzugsweise, wenn möglich, eine höhere Konzentration als 0,5 mg/ml zur Befüllung des Behälters der implantierbaren Pumpe verwendet werden (siehe Abschnitt 6.3). Vollständige Angaben zu den Berechnungen, die Gewichts- und Pumpenmerkmale in Betracht ziehen, finden Sie in der Bedienungsanleitung des Pumpenherstellers.

Die intravenöse Dauerinfusion mithilfe einer implantierbaren Pumpe sollte ausgewählten Patienten vorbehalten sein, die das Verfahren selbst tolerieren können und schon eine Toleranz gegenüber Treprostinil gezeigt haben, die mit einer Treprostinil-Infusion stabilisiert werden, die subkutane Verabreichung oder die intravenöse externe Anwendung nicht mehr tolerieren oder diese ablehnen.

Die Anfangsdosis mit der implantierbaren Infusionspumpe ist dieselbe wie die stabile Dosis, die mit externen Infusionspumpen zum Zeitpunkt der Umstellung verabreicht wurde. Die implantierbare Pumpe ist nicht für die Anpassung der Anfangsdosis vorgesehen.

Die Infusionspumpe ist nur von qualifizierten Ärzten, die in der Bedienung und Verwendung des Infusionssystems geschult wurden, zu implantieren.

Die Pumpe sollte nur an Krankenhaus-Standorten von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal nachgefüllt werden, das in der Bedienung und Verwendung des Infusionssystems gemäß den Bedienungsanleitungen des Herstellers geschult wurden und darauf vorbereitet ist, die in der Lage sind, mit möglichen Komplikationen im Falle einer unbeabsichtigten Injektion oder einem unbeabsichtigten Austritt von Treprostinil in den subkutanen Bereich um die Pumpe umzugehen.

Die implantierbaren Infusionspumpen mit festem Durchfluss können im Laufe ihrer Verwendung Abweichungen der Infusionsrate aufweisen. Eine sichere klinische Verwendung der implantierten Pumpe wird gewährleistet, indem der tatsächliche klinische Durchfluss, der von einer mit der Verwendung der Pumpe vertrauten medizinischen Fachkraft gemessen wird, bei jeder erneuten Befüllung verglichen wird, wobei das in der Pumpe verbleibende Restvolumen des Arzneimittels in Betracht gezogen wird. Die Bedienungsanleitung des Herstellers muss bei jeder erneuten Befüllung befolgt werden, um die entsprechende zu ergreifende Maßnahme zu bestimmen.

Der Patient sollte angewiesen werden, sich im Falle eines Warnsignals für eine Blockierung umgehend mit dem behandelnden Krankenhaus in Verbindung zu setzen.

4.3 Gegenanzeigen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen

  Bestandteile.

• Pulmonal-arterielle Hypertonie in Verbindung mit einer Venenverschlusserkrankung. • Kongestive Herzinsuffizienz infolge einer schweren linksventrikulären Dysfunktion. • Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

• Aktives Magen-Darm-Geschwür, intrakranielle Blutung, Verletzung oder andere Blutungen. • Kongenitale oder erworbene Herzklappenfehler mit klinisch relevanter myokardialer

  Funktionsstörung, die nicht mit pulmonaler Hypertonie zusammenhängt.

• Schwere koronare Herzkrankheit oder instabile Angina; Myokardinfarkt innerhalb der letzten sechs

  Monate; dekompensierte Herzinsuffizienz, wenn diese nicht unter enger ärztlicher Kontrolle steht; schwere Arrhythmien; zerebrovaskuläre Ereignisse (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) innerhalb der letzten drei Monate.

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Bei der Entscheidung für eine Therapie mit Treprostinil sollte bedacht werden, dass eine Dauerinfusion mit hoher Wahrscheinlichkeit über längere Zeit hinweg fortgesetzt werden muss. Aus diesem Grund muss die Bereitschaft und Verantwortlichkeit des Patienten für einen Verweilkatheter und ein Infusionsgerät sorgfältig geprüft werden.

Treprostinil ist ein stark wirksamer pulmonaler und systemischer Vasodilatator. Bei Patienten mit niedrigem systemischem Arteriendruck kann eine Treprostinil-Behandlung das Risiko einer systemischen Hypotonie erhöhen. Die Behandlung von Patienten mit einem systolischen Arteriendruck von weniger als 85 mmHg wird nicht empfohlen.

Es wird empfohlen, dass bei einer Änderung der Dosis der systemische Blutdruck und die Herzfrequenz überwacht werden, um beim Auftreten einer Hypotonie oder eines systolischen Blutdrucks von 85 mmHg oder darunter die Infusion zu stoppen.

Ein abrupter Therapieabbruch oder erhebliche plötzliche Verringerungen der Treprostinil-Dosis können einen Rebound der pulmonal-arteriellen Hypertonie verursachen (siehe Abschnitt 4.2). Wenn sich bei einem Patienten im Verlauf der Treprostinil-Therapie ein pulmonales Ödem bildet, sollte die Möglichkeit einer damit einhergehenden pulmonalen Venenverschlusskrankheit in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll eingestellt werden.

Adipöse Patienten (mit einem BMI von über 30 kg/m²) bauen Treprostinil langsamer ab.

Der Nutzen einer subkutanen Treprostinil-Behandlung bei Patienten mit schwererer pulmonal-arterieller Hypertonie (NYHA-Funktionsklasse IV) wurde nicht festgestellt.

Das Nutzen/Risikoverhältnis von Treprostinil wurde bei pulmonal-arterieller Hypertonie mit einhergehendem Links-Rechts-Shunt, einhergehender portaler Hypertonie oder HIV-Infektion nicht untersucht.

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion muss vorsichtig dosiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsicht ist auch in Situationen geboten, in denen Treprostinil durch Hemmung der Thrombozytenaggregation das Blutungsrisiko erhöhen könnte.

Dieses Arzneimittel enthält 36,8 mg Natrium pro 10-ml-Durchstechflasche, entsprechend 1,8% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Bei gleichzeitiger Anwendung eines Inhibitors des Cytochrom-P450 (CYP)-2C8-Enzyms (z. B. Gemfibrozil) kann die Treprostinil-Exposition (sowohl C_max als auch AUC) zunehmen. Durch die erhöhte Exposition verstärken sich wahrscheinlich Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Treprostinil-Anwendung. Eine Reduktion der Treprostinil-Dosis ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Anwendung eines CYP2C8-Induktors (z. B. Rifampicin) kann die Treprostinil-Exposition abnehmen. Bei verminderter Exposition reduziert sich vermutlich auch die klinische Wirksamkeit. Eine Steigerung der Treprostinil-Dosis ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).

Nebenwirkungen, die auf das System zur intravenösen Verabreichung zurückzuführen sind

Infektionen des Blutkreislaufs und Sepsis im Zusammenhang mit zentralen Venenkathetern wurden bei Patienten beobachtet, die Treprostinil mittels intravenöser Infusion erhielten. Diese Risiken sind dem Arzneimittelabgabesystem zuzuschreiben. In einer retrospektiven Erhebung der US-Gesundheitsbehörde Centers for Disease Control von sieben Zentren in den Vereinigten Staaten, die zur Behandlung von PAH intravenöses Treprostinil mit einer externen ambulanten Pumpe verwendeten, wurde eine Inzidenzrate für Katheter-assoziierte Infektionen des Blutkreislaufs von 1,10 Ereignissen pro 1.000 Kathetertagen festgestellt. Ärzte sollten sich der Bandbreite möglicher gramnegativer und grampositiver Organismen bewusst sein, die Patienten mit zentralen Langzeit-Venenkathetern infizieren können. Daher ist die subkutane Dauerinfusion von unverdünntem Treprostinil Orpha-Devel die bevorzugte Art der Anwendung.

Das Infektionsrisiko, einschließlich Infektionen des Blutkreislaufs, ist bedeutend niedriger mit der völlig internen implantierbaren Pumpe als mit der externen ambulanten Pumpe.

Das für die Therapie verantwortliche klinische Team muss gewährleisten, dass der Patient eine umfassende Schulung zu dem gewählten Infusionsgerät erhält und seine Bedienung sicher beherrscht (siehe Abschnitt 4.2).

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Zusammenhänge, die berücksichtigt werden müssen

+ Diuretika, Antihypertensiva oder andere Vasodilatatoren

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Treprostinil und Diuretika, Antihypertensiva oder anderen Vasodilatatoren besteht ein erhöhtes Risiko einer systemischen Hypotonie.

+ Thrombozytenaggregationshemmer, einschließlich NSAR und Antikoagulantien

Treprostinil kann die Thrombozytenfunktion hemmen. Die gleichzeitige Gabe von Treprostinil und Thrombozytenaggregationshemmern, einschließlich NSAR, Stickstoffmonoxid-Donatoren oder Antikoagulantien kann das Risiko einer Blutung erhöhen. Patienten, die Antikoagulantien erhalten, sind den üblichen Empfehlungen für die medizinische Praxis entsprechend engmaschig zu kontrollieren. Die gleichzeitige Anwendung anderer Thrombozytenaggregationshemmer soll bei Patienten vermieden werden, die Antikoagulantien erhalten. Eine subkutane Dauerinfusion von Treprostinil hatte keine Auswirkung auf die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik einer einzelnen Dosis Warfarin (25 mg). Es stehen keine Daten über die potenziellen Wechselwirkungen zur Verfügung, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen, wenn Treprostinil gleichzeitig mit Stickstoffmonoxid-Donatoren verordnet wird.

+ Furosemid

Die Treprostinil-Plasma-Clearance kann bei Patienten unter Furosemid-Behandlung leicht herabgesetzt sein. Diese Wechselwirkung ist wahrscheinlich auf gemeinsame Stoffwechseleigenschaften der beiden Kombinationspräparate (Glucurokonjugation der Carboxylatgruppe) zurückzuführen.

+ Cytochrom-P450 (CYP)-2C8-Enzyminduktoren/-inhibitoren

Gemfibrozil – Pharmakokinetische Untersuchungen mit dem oralen Präparat Treprostinil-Diolamin zeigten, dass die Treprostinil-Exposition (sowohl C_max als auch AUC) beim Menschen auf das Doppelte ansteigt, wenn gleichzeitig der Cytochrom-P450 (CYP)-2C8-Enyzminhibitor Gemfibrozil angewendet wird. Es wurde nicht festgestellt, ob auch die Wirksamkeit und Sicherheit der parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Anwendung von Treprostinil durch CYP2C8-Inhibitoren verändert wird. Wenn ein CYP2C8-Inhibitor (z. B. Gemfibrozil, Trimethoprim oder Deferasirox) nach der Titrationsphase ein- oder abgesetzt wird, ist eine entsprechende Dosisanpassung für Treprostinil in Betracht zu ziehen.

Rifampicin – Untersuchungen mit dem oralen Präparat Treprostinil-Diolamin zeigten, dass die Treprostinil-Exposition beim Menschen um etwa 20% sinkt, wenn gleichzeitig der CYP-2C8-Induktor Rifampicin angewendet wird. Es wurde nicht festgestellt, ob auch die Wirksamkeit und Sicherheit der parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Anwendung von Treprostinil durch Rifampicin verändert wird. Wenn Rifampicin nach der Titrationsphase ein- oder abgesetzt wird, ist eine entsprechende Dosisanpassung für Treprostinil in Betracht zu ziehen.

CYP2C8-Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) können die Treprostinil-Exposition vermindern. Wenn ein CYP2C8-Induktor nach der Titrationsphase ein- oder abgesetzt wird, ist eine entsprechende Dosisanpassung für Treprostinil in Betracht zu ziehen.

+ Bosentan

In einer Pharmakokinetikstudie mit Bosentan (250 mg/Tag) und Treprostinil-Diolamin (orale Dosis 2 mg/Tag) wurden beim Menschen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Treprostinil und Bosentan festgestellt.

+ Sildenafil

In einer Pharmakokinetikstudie mit Sildenafil (60 mg/Tag) und Treprostinil-Diolamin (orale Dosis 2 mg/Tag) wurden beim Menschen keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Treprostinil und Sildenafil festgestellt.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Es stehen keine ausreichenden Daten über die Anwendung von Treprostinil bei Schwangeren zur Verfügung. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf Auswirkungen auf die Schwangerschaft vor (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Treprostinil soll während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Schwangere das potenzielle Risiko für den Fetus rechtfertigt.

Frauen im gebärfähigen Alter

Während der Treprostinil-Behandlung wird eine Empfängnisverhütung empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Treprostinil in die Muttermilch übergeht. Stillenden Frauen, die mit Treprostinil behandelt werden, soll geraten werden, das Stillen abzubrechen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Bei Behandlungsbeginn oder nach Dosisanpassungen können Nebenwirkungen wie symptomatische systemische Hypotonie oder Schwindelgefühl auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

4.8 Nebenwirkungen

Die in placebokontrollierten Studien mit Treprostinil und aufgrund der Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen beobachteten Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit geordnet und nach folgender Konvention angegeben: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

* Fälle von Thrombophlebitis im Zusammenhang mit peripherer intravenöser Infusion wurden berichtet. ** Lebensbedrohliche und tödlich verlaufende Fälle wurden berichtet.

§ Siehe Abschnitt „Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen“.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Blutungsereignisse

Blutungen traten häufig auf, was bei einer Patientenpopulation mit einem hohen Anteil an Patienten, die Antikoagulantien erhielten, erwartet wurde. Aufgrund seiner Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation kann Treprostinil das Blutungsrisiko erhöhen, wie durch ein vermehrtes Auftreten von Epistaxis und gastrointestinalen (GI) Blutungen (einschließlich Gastrointestinalblutung, rektaler Blutung, Gaumenblutung und Meläna) in kontrollierten klinischen Studien beobachtet wurde. Außerdem wurden Fälle von Hämoptyse, Hämatemesis und Hämaturie berichtet, diese traten jedoch mit derselben oder einer geringeren Häufigkeit als in der Placebogruppe auf.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen.

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5

1200 WIEN

ÖSTERREICH

Fax: + 43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

4.9 Überdosierung

Die Symptome einer Überdosierung mit Treprostinil gleichen den Wirkungen, die eine Dosiserhöhung wahrscheinlich begrenzen, wie Hitzegefühl, Kopfschmerz, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö. Patienten mit Symptomen einer Überdosierung sollten abhängig vom Schweregrad der Symptome unverzüglich die Dosis von Treprostinil reduzieren oder absetzen, bis die Symptome der Überdosierung abklingen. Die Anwendung muss mit Sorgfalt unter medizinischer Kontrolle wieder aufgenommen werden und die Patienten müssen engmaschig auf ein Wiederauftreten unerwünschter Symptome überwacht werden.

Ein Antidot ist nicht bekannt.

5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakotherapeutische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer, exkl. Heparin, ATC-Code: B01AC21

Wirkmechanismus:

Treprostinil ist ein Prostazyklin-Analogon.

Es wirkt in Form einer Vasodilatation direkt auf die pulmonale und systemische arterielle Zirkulation und hemmt die Thrombozytenaggregation.

Bei Tieren senken die vasodilatatorischen Wirkungen die rechts- und linksventrikuläre Nachlast und erhöhen das Herzzeit- und das Schlagvolumen. Die Wirkung von Treprostinil auf die tierische Herzfrequenz ist dosisabhängig. Es wurden keine größeren Auswirkungen auf die Erregungsleitung des Herzens beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Daten zur Wirksamkeit bei Erwachsenen mit pulmonal-arterieller Hypertonie:

Studien mit subkutan verabreichtem Treprostinil

Es wurden zwei randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studien mit Treprostinil als subkutane Dauerinfusion bei Probanden mit stabiler pulmonal-arterieller Hypertonie durchgeführt. An den zwei Studien nahmen insgesamt 469 Erwachsene teil: 270 Patienten mit idiopathischer oder hereditärer pulmonal-arterieller Hypertonie (Treprostinil-Gruppe = 134 Patienten, Placebogruppe = 136 Patienten), 90 Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen (vorwiegend Sklerodermie) (Treprostinil-Gruppe = 41 Patienten, Placebogruppe = 49 Patienten) und 109 Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie in Verbindung mit kongenitaler Herzerkrankung mit Links-Rechts-Shunt (Treprostinil = 58 Patienten, Placebo = 51 Patienten). Zu Therapiebeginn betrug die mittlere Gehstrecke im 6-Minuten-Test 326 Meter ± 5 in der Gruppe der Patienten, die Treprostinil mittels subkutaner Infusion erhielten, und 327 Meter ± 6 in der Placebogruppe. Die Dosis bei beiden verglichenen Behandlungen wurde im Studienverlauf entsprechend den Symptomen der pulmonal-arteriellen Hypertonie und der klinischen Toleranz progressiv erhöht. Die nach 12 Wochen erzielte mittlere Dosis betrug 9,3 ng/kg/min in der Treprostinil-Gruppe und 19,1 ng/kg/min in der Placebogruppe. Nach 12 Wochen Behandlung betrug die mittlere Veränderung beim 6-Minuten-Gehtest im Vergleich zum prätherapeutischen Ausgangswert, berechnet anhand der gesamten Population aus beiden Studien, –2 Meter ± 6,61 Meter in der Treprostinil-Gruppe und –21,8 Meter ± 6,18 Meter in der Placebogruppe. Diese Ergebnisse zeigten für die gesamte Population aus beiden Studien einen mittels 6-Minuten-Gehtest gemessenen mittleren Behandlungseffekt von 19,7 Meter (p = 0,0064) gegenüber Placebo. Die mittleren Veränderungen gegenüber den Ausgangswerten der hämodynamischen Parameter (mittlerer pulmonal-arterieller Druck (PAPm), rechts-atrialer Druck (RAP), pulmonal-vaskulärer Widerstand (PVR), Herzindex (CI) und venöse Sauerstoffsättigung (SvO₂)) zeigten, dass Treprostinil gegenüber Placebo überlegen ist. Die Verbesserung der Anzeichen und Symptome der pulmonalen Hypertonie (Synkope, Schwindelgefühl, Brustkorbschmerz, Ermüdung und Dyspnoe) war statistisch signifikant (p < 0,0001). Außerdem wurde bei den Patienten, die mit Treprostinil behandelt wurden, nach 12 Wochen eine Verbesserung der Dyspnoe-Müdigkeits-Bewertung und des Borg-Dyspnoe-Scores festgestellt (p < 0,0001). Die Analyse eines kombinierten Kriteriums, das die Verbesserung der Belastungskapazität (6-Minuten-Gehtest) von mindestens 10% nach 12 Wochen gegenüber Therapiebeginn, eine Verbesserung um mindestens eine NYHA-Klasse nach 12 Wochen gegenüber Therapiebeginn und die fehlende Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie zusammen mit den nicht vorhandenen Todesfallberichten vor Woche 12 für die gesamte Population aus beiden Studien im Zusammenhang betrachtet, zeigte, dass die Anzahl der Patienten, die auf Treprostinil ansprachen, bei 15,9% (37/233) lag, während in der Placebo-Gruppe 3,4% (8/236) der Patienten auf Placebo ansprachen. Bei der Untergruppenanalyse der gesamten Population zeigte sich beim 6-Minuten-Gehtest in der Untergruppe der Patienten mit idiopathischer oder hereditärer pulmonal-arterieller Hypertonie ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Treprostinil im Vergleich zu Placebo (p = 0,043), nicht jedoch in der Untergruppe der Patienten mit pulmonal-arterieller Hypertonie in Verbindung mit Sklerodermie oder kongenitaler Herzerkrankung.

Der am primären Endpunkt beobachtete Effekt (d. h. Veränderung der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest nach 12 Wochen Behandlung) war geringer als der in historischen Kontrollen mit Bosentan, Iloprost und Epoprostenol festgestellte.

Es wurde keine Studie zum direkten Vergleich von Treprostinil und Epoprostenol als intravenöse Infusion durchgeführt.

Es liegen keine Daten aus klinischen Studien vor, die bei Patienten mit PAH mit einem aktiven Vergleichspräparat durchgeführt wurden.

Kinder und Jugendliche

Eine spezifische Studie von Kindern mit PAH wurde nicht durchgeführt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Beim Menschen werden Steady-State Plasmakonzentrationen in der Regel innerhalb von 15 bis 18 Stunden nach Beginn der subkutanen oder der intravenösen Treprostinil-Infusion erreicht. Bei Treprostinil verhalten sich die Steady–State Plasmakonzentrationen bei Infusionsraten von 2,5 bis zu 125 ng/kg/min proportional zur Dosis.

Die subkutane und die intravenöse Verabreichung von Treprostinil zeigte eine Bioäquivalenz im Steady-State bei einer Dosis von 10 ng/kg/min.

Die mittlere Eliminationshalbwertszeit nach einer subkutanen Gabe reichte von 1,32 bis 1,42 Stunden nach Infusionen über 6 Stunden, 4,61 Stunden nach Infusionen über 72 Stunden und 2,93 Stunden nach mindestens drei Wochen dauernden Infusionen. Das mittlere Verteilungsvolumen für Treprostinil reichte von 1,11 bis 1,22 l/kg, und die Plasma-Clearance von 586,2 bis 646,9 ml/kg/h. Die Clearance ist bei adipösen Patienten (BMI > 30 kg/m²) niedriger.

In einer Studie mit gesunden Probanden und [¹⁴C] radioaktiv markiertem Treprostinil wurden 78,6% der subkutan verabreichten radioaktiven Dosis über einen Zeitraum von 224 Stunden im Urin und 13,4% im Stuhl ausgeschieden. Es wurde kein größerer Metabolit beobachtet. Fünf Metaboliten in der Größenordnung von 10,2% bis 15,5% der angewendeten Dosis wurden im Urin festgestellt. Diese fünf Metaboliten machten insgesamt 64,4% aus. Drei von ihnen sind Oxidationsprodukte der 3-Hydroxyoctyl-Seitenkette, einer ist ein Glucuronkonjugatderivat (Treprostinil-Glucuronid) und der fünfte konnte nicht identifiziert werden. Nur 3,7% der Dosis wurden als unveränderte Ausgangssubstanz mit dem Urin ausgeschieden.

Bei einer nicht unterbrochenen pharmakokinetischen 7-Tage-Studie an 14 gesunden Probanden und Treprostinil-Dosen von 2,5 bis 15 ng/kg/min, die mittels subkutaner Infusion verabreicht wurden, erreichten die Treprostinil-Plasmakonzentrationen zweimal Höchstwerte (um 01.00 Uhr bzw. um 10.00 Uhr) und zweimal Tiefstwerte (um 07.00 Uhr bzw. um 16.00 Uhr). Die höchsten Konzentrationen waren etwa 20% bis 30% höher als die Tiefstwerte.

Eine in vitro-Studie zeigte kein Hemmpotential von Treprostinil an Isoenzymen des humanen hepatischen mikrosomalen Cytochroms P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A).

Außerdem hatte die Anwendung von Treprostinil keine induzierende Wirkung auf das hepatische mikrosomale Protein, den Gesamtgehalt von Cytochrom (CYP) P450 oder auf die Aktivitäten der Isoenzyme CYP1A, CYP2B und CYP3A.

Klinische Studien zur Arzneimittelwechselwirkung wurden mit Paracetamol (4 g/Tag) und Warfarin (25 mg/Tag) an gesunden Probanden durchgeführt. Diese Studien haben keine klinisch signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Treprostinil gezeigt. Eine Studie mit Warfarin zeigte weder eine apparente pharmakodynamische noch eine pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Treprostinil und Warfarin.

Treprostinil wird hauptsächlich über CYP2C8 metabolisiert.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit portopulmonaler Hypertonie und leichter (n = 4) oder mäßiger (n = 5) Leberinsuffizienz zeigte Treprostinil mit einer subkutanen Dosis von 10 ng/kg/min über 150 Minuten eine AUC_{0-24 h}, die im Vergleich zu gesunden Patienten um 260% bzw. 510% erhöht war. Die Clearance bei Patienten mit Leberinsuffizienz war im Vergleich zu gesunden Erwachsenen um bis zu 80 % reduziert (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion:

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die eine Dialyse benötigten (n = 8), führte die Gabe einer 1-mg-Einzeldosis an oral verabreichtem Treprostinil vor und nach der Dialyse zu einer AUC_0-inf, die im Vergleich zu gesunden Probanden nicht signifikant verändert war.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei Studien über 13 bzw. 26 Wochen verursachten subkutane Dauerinfusionen von Treprostinil-Natrium bei Ratten und Hunden Reaktionen an der Infusionsstelle (Ödem/Erythem, Raumforderungen/Schwellungen, Schmerzen/Berührungsempfindlichkeit). Bei Hunden, die ≥ 300 ng/kg/min erhielten, wurden schwere klinische Nebenwirkungen (Hypoaktivität, Emesis, weicher Stuhl und Ödeme an der Infusionsstelle) und Tod (im Zusammenhang mit Darminvaginationen und Rektumprolaps) festgestellt. Bei diesen Tieren wurden mittlere Treprostinil-Steady-State Plasmakonzentrationen von 7,85 ng/ml gemessen. Plasmaspiegel dieser Größenordnung könnten bei Menschen erzielt werden, die mit Infusionen von > 50 ng/kg/min Treprostinil behandelt werden.

Da noch keine kontinuierliche ausreichende Exposition für Treprostinil-Dosen, die bei den Reproduktionsstudien mit Ratten getestet wurden, nachgewiesen wurde, sind diese Studien bezüglich möglicher Nebenwirkungen auf Fruchtbarkeit, pränatale und postnatale Entwicklung möglicherweise unzureichend.

Es wurden keine tierexperimentellen Langzeitstudien zur Bewertung des karzinogenen Potentials von Treprostinil durchgeführt. Bei In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität konnten keine mutagenen oder klastogenen Wirkungen für Treprostinil nachgewiesen werden.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten insgesamt keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

6.1 Liste der sonstigen Bestandteile

Natriumcitrat (dihydrat)

Salzsäure (zur pH-Wert Anpassung)

Metacresol

Natriumhydroxid

Natriumchlorid

Wasser für Injektionszwecke

6.2 Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0,9%iger (w/v) Natriumchlorid-Injektionslösung (siehe Abschnitt 6.6), nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

6.3 Dauer der Haltbarkeit

Haltbarkeit des Arzneimittels in der Originalverpackung: 3 Jahre

Haltbarkeit der Durchstechflasche nach dem erstmaligen Öffnen: 30 Tage bei 30 °C

Haltbarkeit während einer subkutanen Dauerinfusion

Die chemische, physikalische und mikrobiologische Stabilität nach Anbruch eines einzelnen Behälters (Spritze) unverdünnter Treprostinil-Lösung, die mittels subkutaner Infusion angewendet wird, konnte bei 37 °C für bis zu 14 Tage belegt werden. Andere Lagerungszeiten und -bedingungen nach Anbruch obliegen der Verantwortung des Benutzers.

Haltbarkeit während einer intravenösen Dauerinfusion mit externer ambulanter Pumpe Die chemische, physikalische und mikrobiologische Stabilität nach Anbruch eines einzelnen Behälters (Spritze) verdünnter Treprostinil-Lösung, die mittels intravenöser Infusion angewendet wird, konnte bei 37 °C für bis zu 24 Stunden in Polyvinylchlorid, Polypropylen und Glas belegt werden (bei so niedrigen Konzentrationen wie 0,004 mg/ml). Um das Risiko von Infektionen des Blutkreislaufs zu minimieren, darf der Höchstzeitraum für die Verwendung von verdünntem Treprostinil 24 Stunden nicht überschreiten. Andere Lagerungszeiten und -bedingungen nach Anbruch obliegen der Verantwortung des Benutzers.

Haltbarkeit während einer intravenösen Anwendung mit implantierbarer Pumpe bei der bestimmungsgemäßen Verwendung der intravenösen Anwendung von Treprostinil Orpha-Devel. Die chemische, physikalische und mikrobiologische Stabilität nach Anbruch von verdünnter und unverdünnter Treprostinil Orpha-Devel -Lösung, die mittels intravenöser Infusion angewendet wird, konnte bei 37 °C bei niedrigen Konzentrationen wie 0,5 mg/ml für bis zu 30 Tage bei einer implantierbaren Pumpe mit Titanreservoir belegt werden. Andere Lagerungszeiten und -bedingungen nach Anbruch obliegen der Verantwortung des Benutzers.

6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

6.5 Art und Inhalt des Behältnisses

10 ml Infusionslösung in einer durchsichtigen 10-ml-Durchstechflasche vom Typ-I-Glas, verschlossen mit einem teflonbeschichteten Gummistopfen und mit gelbem (farbcodierten) Deckel. Jeder Umkarton enthält eine Durchstechflasche pro Packung.

6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung

Treprostinil Orpha-Devel muss unverdünnt angewendet werden, wenn es mittels subkutaner Dauerinfusion angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Treprostinil Orpha-Devel muss mit sterilem Wasser für Injektionszwecke oder mit 0,9%iger (w/v) Natriumchloridlösung zur Injektion verdünnt werden, wenn es mittels intravenöser Dauerinfusion angewendet wird (siehe Abschnitt 4.2).

Treprostinil Orpha-Devel soll mit 0,9%iger (w/v) Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt werden, wenn sie als intravenöse Dauerinfusion über eine chirurgisch eingesetzte implantierbare Pumpe verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

7. INHABER DER ZULASSUNG

Orpha-Devel Handels und Vertriebs GmbH

Wintergasse 85/1B

3002 Purkersdorf

Österreich

8. ZULASSUNGSNUMMER

Z.Nr.: 140488

9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG

Datum der Erteilung der Zulassung: 28. Jänner 2021

10. STAND DER INFORMATION

03/2024

REZEPTPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT

Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.