Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels - Tramadol 1A Pharma 50 mg - Kapseln
Tramadolhydrochlorid ist ein zentral wirksames Opioid-Analgetikum. Es ist ein nicht selektiver reiner Agonist an p- 8– und K-Opioidrezeptoren mit größerer Affinität an p-Rezeptoren. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin sowie die Verstärkung der Serotonin-Freisetzung.
Tramadolhydrochlorid besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin besitzt Tramadolhydrochlorid in analgetischen Dosen über einen weiten Bereich keine atemdepressive Wirkung. Ebenso wird die gastrointestinale Motilität weniger beeinflusst. Die Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System sind eher gering. Die Wirkstärke von Tramadolhydrochlorid wird mit 1/10 (ein Zehntel) bis 1/6 (ein Sechstel) derjenigen von Morphin angegeben.
Kinder und Jugendliche
Die Auswirkungen von enteraler und parenteraler Verabreichung von Tramadolhydrochlorid wurden in klinischen Studien mit mehr als 2000 pädiatrischen Patienten im Alter von Neugeborenen bis zum Alter von 17 Jahren untersucht. Die Indikationen für die Schmerzbehandlungen, welche in diesen Studien untersucht wurden, waren Schmerzen nach Operationen (vor allem abdominal), nach chirurgischen Zahnextraktionen, infolge von Frakturen, Verbrennungen und Traumata, sowie anderer schmerzhafter Zustände, die eine analgetische Behandlung für voraussichtlich 7 Tage erforderlich machten.
In Einzeldosen von bis zu 2 mg/kg oder Mehrfachdosen von bis zu 8 mg/kg pro Tag (bis maximal 400 mg pro Tag) war die Wirksamkeit von Tramadolhydrochlorid gegenüber Placebo überlegen und größer oder gleich zu Paracetamol, Nalbuphin, Pethidin oder niedrigdosiertem Morphin. Die durchgeführten Studien bestätigten die Wirksamkeit von Tramadolhydrochlorid. Das Sicherheitsprofil von Tramadolhydrochlorid war bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten älter als 1 Jahr ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Nach oraler Gabe wird Tramadol zu über 90 % resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ca. 70 %, unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme. Der Unterschied zwischen resorbiertem und unmetabolisiert verfügbarem Tramadol liegt wahrscheinlich am First-Pass-Effekt. Der First-Pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe maximal 30 %.
Nach oraler Verabreichung von 100 mg Tramadolhydrochlorid in flüssiger oraler Darreichungsform beträgt die maximale Plasmakonzentration Cmax = 309 ± 90 ng/ml (tmax = 1,2 h, rechnerisch ermittelt) und nach gleicher Dosis in fester oraler Darreichungsform Cmax 280 ± 49 ng/ml (tmax = 2 h).
Verteilung
Die Substanz weist eine hohe Gewebeaffinität (Vdß= 203 ± 40 l) auf. Die Eiweißbindung beläuft sich auf 20 %.
Tramadolhydrochlorid überwindet die Blut-Hirn- und die Plazentaschranke. Tramadolhydrochlorid und sein Metabolit O-Desmethyltramadol finden sich in der Muttermilch in sehr geringen Mengen (0,1 % bzw. 0,02 % der verabreichten Dosis).
Biotransformation
Tramadol wird beim Menschen im Wesentlichen durch N- und O-Demethylierung sowie durch Konjugation der O-Demethylierungsprodukte mit Glucuronsäure metabolisiert. Nur ODesmethyltramadol ist pharmakologisch aktiv. Bei den weiteren Metaboliten bestehen in quantitativer Hinsicht beträchtliche interindividuelle Unterschiede. Im Urin wurden bisher 11 Metabolite gefunden.
Nach tierexperimentellen Befunden übertrifft O-Desmethyltramadol die Wirkungsstärke der Muttersubstanz um den Faktor 2 – 4. Seine Halbwertszeit t y2ß (6 gesunde Probanden) beträgt 7,9 h (Bereich: 5,4 – 9,6 h) und liegt in der gleichen Größenordnung wie die von Tramadol.
Die Hemmung einer oder beider Arten der Isoenzyme CYP3A4 und CYP2D6, die an der Biotransformation von Tramadol beteiligt sind, kann die Plasmakonzentration von Tramadol oder seinem aktiven Metaboliten beeinflussen.
Elimination
Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig renal ausgeschieden. Die kumulative Urinausscheidung beträgt 90 % der Gesamtradioaktivität der verabfolgten Dosis.
Die Eliminationshalbwertszeit t y2B beträgt unabhängig von der Art der Applikation etwa 6 h. Bei Patienten über 75 Jahren kann sie um ca. den Faktor 1,4 verlängert sein.
Schwangerschaft und Stillzeit
siehe oben ,Verteilung’
Störungen der Leber- und/oder Nierenfunktion
Bei Störungen der Leber- und Nierenfunktion muss mit einer geringen Verlängerung der Halbwertszeit gerechnet werden. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminationshalbwertszeiten von 13,3 ± 4,9 h (Tramadol) bzw. 18,5 ± 9,4 h (O-Desmethyltramadol), in einem Extremfall mit 22,3 h bzw. 36 h ermittelt.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <5 ml/min) konnten die Werte 11 ± 3,2 h bzw. 16,9 ± 3 h, in einem Extremfall 19,5 h bzw. 43,2 h bestimmt werden.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol nach oraler Einzeldosis und Mehrfachdosis – Verabreichung an Patienten im Alter von 1 Jahr bis zu 16 Jahren war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, wenn die Dosierung bezogen auf das Körpergewicht eingestellt wurde, aber mit einer höheren Inter-individuellen Variabilität in Kindern im Alter von 8 Jahren und darunter.
Bei Kindern im Alter von unter 1 Jahr sind die Pharmakokinetik von Tramadol und ODesmethyltramadol untersucht, aber noch nicht vollständig charakterisiert worden. Informationen aus Studien, die diese Altersgruppe einschließen, deuten darauf hin, dass die Bildungsrate von ODesmethyltramadol via CYP2D6 bei Neugeborenen kontinuierlich ansteigt und das Niveau der CYP2D6-Aktivität von Erwachsenen etwa im Alter von 1 Jahr erreicht. Darüber hinaus können ein nicht ausgereiftes Glucuronidierungssystem und eine nicht ausgereifte Nierenfunktion zu einer verlangsamten Elimination und Akkumulation von O-Desmethyltramadol bei Kindern im Alter von unter 1 Jahr führen.
Linearität: Dosis-Wirkungsbeziehung
Im therapeutischen Dosisbereich zeigt Tramadolhydrochlorid ein lineares pharmakokinetisches Profil. Die Relation zwischen Serumkonzentrationen und analgetischer Wirkung ist dosisabhängig, jedoch mit beträchtlichen Abweichungen im Einzelfall. Eine Serumkonzentration von 100 – 300 ng/ml ist im Regelfall wirksam.
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit
Bei wiederholter oraler und parenteraler Applikation von Tramadol über 6 bis 26 Wochen an Ratten und Hunden sowie oral über 12 Monate an Hunden ergaben die hämatologischen, klinisch-chemischen und histologischen Untersuchungen keinen Anhalt für substanzbedingte Veränderungen. Erst nach hohen Dosen, die weit über der therapeutischen Dosis lagen, traten zentralnervös bedingte Erscheinungen auf: Bewegungsunruhe, Salivation, Krämpfe, verminderte Gewichtszunahme. Ratten und Hunde tolerierten Dosen von 20 mg/kg bzw. 10 mg/kg Körpergewicht oral sowie Hunde 20 mg/kg Körpergewicht rektal ohne jegliche Reaktionen.
Tramadoldosierungen ab 50 mg/kg und Tag verursachten bei Ratten toxische Effekte bei Muttertieren und führten zu einem Anstieg der Neugeborenensterblichkeit. Bei den Nachkommen traten Retardierungen in Form von Ossifikationsstörungen und verzögerter Vaginal- und Augenöffnung auf. Die männliche und die weibliche Fertilität wurden nicht beeinträchtigt. Bei Kaninchen traten ab 125 mg/kg maternal-toxische Effekte sowie Skelettanomalien bei den Nachkommen auf.
In einigen In-vitro-Testsystemen wurden Hinweise auf mutagene Effekte gesehen. In-vivoUntersuchungen zeigten keine solche Effekte. Tramadol ist nach bisher vorliegendem Erkenntnisstand als nicht mutagene Substanz einzustufen.
Studien zum tumorerzeugenden Potential von Tramadolhydrochlorid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Aus der Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingt erhöhte Tumorinzidenzen. In der Studie an Mäusen wurden eine erhöhte Inzidenz für Leberzelladenome bei männlichen Tieren (ab 15 mg/kg dosisabhängig, nicht signifikant erhöht) und ein Anstieg der Lungentumoren bei weiblichen Tieren aller Dosisgruppen (signifikant, aber nicht dosisabhängig erhöht) beobachtet.
6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
Kapselinhalt: Calciumhydrogenphosphat, Natriumstärkeglykolat, Magnesiumstearat
Kapseloberteil: Gelatine, Indigotin (E-132), gelbes Eisenoxid (E-172), Titandioxid (E-171) Kapselunterteil: Gelatine, gelbes Eisenoxid (E-172), Titandioxid (E-171)
6.2 Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3 Dauer der Haltbarkeit
5 Jahre.
6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 25°C lagern.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
PP/Alu und PVC/Alu – Blisterpackung mit 10 und 30 Stück.
6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.
7. INHABER DER ZULASSUNG
1A Pharma GmbH, 1020 Wien, Österreich
8. ZULASSUNGSNUMMER
Z.Nr.: 1–24617
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10. STAND DER INFORMATION
Mehr Informationen über das Medikament Tramadol 1A Pharma 50 mg - Kapseln
Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Ja
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-24617
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur Abgabe gegen besondere aerztliche Verschreibung, Suchtgifte
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
1A Pharma GmbH, Jakov-Lind-Straße 5,Top 3.05, 1020 Wien, Österreich