Tramabene 150 mg Retardtabletten - Zusammengefasste Informationen

1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS

Tramabene 150 mg Retardtabletten

Tramabene 200 mg Retardtabletten

2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG

Eine Retardtablette enthält 150 mg Tramadolhydrochlo­rid.

Eine Retardtablette enthält 200 mg Tramadolhydrochlo­rid.

Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.

3. DARREICHUNGSFORM

Retardtablette

Tramabene 150 mg Retardtabletten sind gedeckt weiße, kapselförmige Tabletten; 14,3 mm lang.

Tramabene 200 mg Retardtabletten sind gedeckt weiße, kapselförmige Tabletten; 17,1 mm lang.

4. KLINISCHE ANGABEN

4.1.   Anwendungsgebiete

Dieses Arzneimittel ist zur Behandlung mäßiger bis starker Schmerzen.

4.2 Dosierung und Art der Anwendung

Dosierung

Die Dosis ist auf die Intensität der Schmerzen und die Empfindlichkeit des einzelnen Patienten abzustimmen.

Generell ist die niedrigste effektive Dosis zur Erreichung der Schmerzfreiheit zu wählen.

Wenn nicht anders verordnet, sollten Tramabene Retardtabletten wie folgt gegeben werden:

Erwachsene und Jugendliche über 12 Jahren:

Die übliche Anfangsdosis beträgt 50–100 mg Tramadolhydrochlo­rid zweimal täglich, morgens

und abends. Reicht die schmerzstillende Wirkung nicht aus, kann die Dosis auf 150 mg zweimal täglich oder

200 mg Tramadolhydrochlo­rid zweimal täglich hinauftitriert werden.

Für Dosen, die mit diesen Stärken nicht praktikabel sind, stehen andere Stärken dieses Arzneimittels zur Verfügung.

Tramabene Retardtabletten müssen im Ganzen, unzerbrochen und unzerkaut, unabhängig von Mahlzeiten mit ausreichend Flüssigkeit geschluckt werden.

Es sollte immer die niedrigste mögliche analgetisch wirksame Dosis gewählt werden. Tagesdosen von 400 mg Wirkstoff dürfen nicht überschritten werden, außer unter speziellen klinischen Umständen.

Unter keinen Umständen sollte Tramabene Retardtabletten länger als absolut notwendig angewendet werden. Ist eine Langzeit-Schmerzbehandlung mit Tramadol erforderlich, auf Grund der Art und Schwere der Erkrankung, dann sollte eine sorgfältige und regelmäßige Überwachung durchgeführt werden (erforderlichen­falls mit Unterbrechungen der Behandlung), um festzustellen, ob und in welchem Maße eine weitere Behandlung erforderlich ist.

Kinder

Tramabene Retardtabletten werden nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren.

Ältere Patienten

Bei Patienten bis zu 75 Jahren ohne klinisch manifeste Leber- oder Niereninsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung notwendig. Bei Patienten über 75 Jahren kann die Eliminationszeit verlängert sein. Daher ist das Dosisintervall falls notwendig entsprechend den Bedürfnissen des Patienten zu erhöhen.

Niereninsuffizienz / Dialyse und Beeinträchtigung der Leber

Bei Patienten mit Nieren- und/oder Leberinsuffizienz ist die Ausscheidung von Tramadol verzögert. Bei diesen Patienten soll eine Verlängerung des Dosisintervalls gemäß den Bedürfnissen des Patienten sorgfältig abgewogen werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

4.3 Gegenanzeigen

Tramabene Retardtabletten sind kontraindiziert bei:

– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile, – akuter Intoxikation mit Alkohol, Hypnotika, Analgetika, Opioiden oder Psychopharmaka,

– Patienten, die MAO-Hemmer erhalten oder diese innerhalb der letzten 14 Tage eingenommen haben (siehe Abschnitt 4.5),

– Patienten, die unter Epilepsie leiden, bei nicht adäquat kontrollierter Therapie.

– Anwendung bei der Narkotika-Entzugsbehandlung

4.4 Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Tramabene Retardtabletten sollten in den folgenden Fällen nur mit entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen verwendet werden: Bei Opioid-abhängigen Patienten, Patienten mit Kopfverletzungen, unter Schock, mit vermindertem Bewusstseinsgrad unbekannter Ursache, Störungen des Atemzentrums oder der Atemfunktion, Patienten mit erhöhtem Hirndruck.

Bei Patienten, die gegenüber Opiaten empfindlich sind, sollte das Arzneimittel nur mit Vorsicht angewendet werden.

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit Atemdepression oder wenn gleichzeitig das Zentralnervensystem dämpfende Arzneimittel verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5), oder wenn die empfohlene Dosis signifikant überschritten wird (siehe Abschnitt 4.9), da die Möglichkeit einer Atemdepression in diesen Situationen nicht ausgeschlossen werden kann.

Bei Patienten, die Tramadol erhielten, wurde bei den empfohlenen Dosen über Krampfanfälle berichtet. Das Risiko dafür kann bei Überschreitung der üblichen täglichen Maximal-Dosis (400 mg) erhöht sein.

Zusätzlich kann Tramadol das Risiko für Krampfanfälle bei Patienten, die andere Arzneimittel einnehmen, die die Krampfschwelle erniedrigen können, erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Patienten mit Epilepsie oder jene, die zu Krampfanfällen neigen, dürfen nur bei zwingenden Gründen mit Tramadol behandelt werden.

Es können sich eine Toleranz sowie eine mentale und physische Abhängigkeit entwickeln, und zwar insbesondere nach langfristiger Anwendung. Bei Patienten mit der Neigung zu Arzneimittelmis­sbrauch oder -abhängigkeit darf die Behandlung mit Tramabene Retardtabletten nur für kurze Zeit und unter strenger ärztlicher Überwachung durchgeführt werden.

Tramadol ist kein geeignetes Substitut für Opioid-abhängigen Patienten. Obwohl es ein Opioid-Agonist ist, kann Tramadol keine Morphium-Entzugsersche­inungen unterdrücken.

Wenn für einen Patienten die Therapie mit Tramadol nicht mehr erforderlich ist, ist es unter Umständen ratsam, die Dosis allmählich auszuschleichen, um Entzugssymptomen vorzubeugen.

Risiko bei der gleichzeitigen Anwendung von Sedativa wie Benzodiazepinen und verwandten Arzneimitteln: Die gleichzeitige Anwendung von Tramadol und Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und zum Tod führen. Aufgrund dieser Risiken soll die gleichzeitige Verschreibung mit diesen Sedativa nur Patienten vorbehalten sein, für die alternative Behandlungsmöglichke­iten nicht in Frage kommen. Falls entschieden wird, Tramadol gleichzeitig mit Sedativa zu verschreiben, soll die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung beobachtet werden. Insofern wird dringend empfohlen, Patienten und ihre Betreuer zu informieren, sich dieser Symptome bewusst zu sein (siehe Abschitt 4.5).

Serotoninsyndrom

Das Serotoninsyndrom, ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, wurde bei Patienten berichtet, die Tramadol in Kombination mit anderen serotonergen Arzneimitteln oder Tramadol allein erhielten (siehe Abschnitte 4.5, 4.8 und 4.9).

Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen. Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome. Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisverringerung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen. Das Absetzen der serotonergen Arzneimittel führt in der Regel zu einer raschen Besserung.

Schlafbezogene Atmungsstörungen

Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, darunter zentrale Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogene Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht das Risiko einer ZSA in Abhängigkeit von der Dosierung. Bei Patienten mit ZSA ist eine Reduzierung der Opioid-Gesamtdosis in Betracht zu ziehen.

Nebennierenin­suffizienz

Opioidanalgetika können gelegentlich eine reversible Nebennierenin­suffizienz verursachen, die eine Überwachung und eine Glucocorticoid-Ersatztherapie erfordert. Zu den Symptomen einer akuten oder chronischen Nebennierenin­suffizienz können z. B. starke Bauchschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, niedriger Blutdruck, extreme Müdigkeit, verminderter Appetit und Gewichtsverlust gehören.

CYP2D6-vermittelter Metabolismus

Tramadol wird durch das Leberenzym CYP2D6 metabolisiert. Wenn ein Patient einen Mangel an diesem Enzym aufweist bzw. dieses Enzym beim Patienten vollständig fehlt, lässt sich unter Umständen keine ausreichende schmerzlindernde Wirkung erzielen. Laut Schätzungen weisen bis zu 7 % der kaukasischen Population diesen Mangel auf. Wenn der Patient jedoch ein ultraschneller Metabolisierer ist, besteht selbst bei häufig verschriebenen Dosen das Risiko für die Entwicklung von Nebenwirkungen einer Opioid-Toxizität.

Allgemeine Symptome einer Opioid-Toxizität sind unter anderem Verwirrtheit, Somnolenz, flache Atmung, kleine Pupillen, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation und Appetitmangel. In schweren Fällen können Symptome einer Kreislauf- und Atemdepression auftreten, die lebensbedrohlich und in sehr seltenen Fällen sogar tödlich sein können. Schätzungen der Prävalenz ultraschneller Metabolisierer in unterschiedlichen Populationen sind nachstehend zusammengefasst:

Population	Prävalenz in %
Afrikanisch/Äthi­opisch	29%
Afroamerikanisch	3,4% bis 6,5%
Asiatisch	1,2% bis 2%
Kaukasisch	3,6% bis 6,5%
Griechisch	6,0%
Ungarisch	1,9%
Nordeuropäisch	1% bis 2%

Postoperative Anwendung bei Kindern

In der veröffentlichten Literatur wurde darüber berichtet, dass postoperativ angewendetes Tramadol bei Kindern nach einer Tonsillektomie und/oder Adenoidektomie wegen obstruktiver Schlafapnoe zu seltenen, aber lebensbedrohlichen unerwünschten Ereignissen geführt hat. Wenn Tramadol Kindern zur postoperativen Schmerzlinderung verabreicht wird, sollte mit extremer Vorsicht vorgegangen werden, und es sollte eine engmaschige Überwachung auf Symptome einer Opioid-Toxizität, einschließlich Atemdepression, erfolgen.

Kinder mit eingeschränkter Atemfunktion

Tramadol wird nicht zur Anwendung bei Kindern empfohlen, deren Atemfunktion unter Umständen eingeschränkt ist, einschließlich bei neuromuskulären Störungen, schweren Herz- oder Atemwegserkran­kungen, Infektionen der oberen Atemwege oder der Lunge, multiplem Trauma oder extensiven chirurgischen Eingriffen. Diese Faktoren können zu einer Verschlechterung der Symptome einer Opioid-Toxizität führen.

4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen

Tramabene Retardtabletten dürfen nicht mit Monoaminoxidase (MAO)-Hemmern kombiniert werden (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten, die in den 14 Tagen vor der Verabreichung des Opioids Pethidin mit MAO-Hemmern behandelt wurden, wurden lebensbedrohende Wechselwirkungen auf das Zentralnerven­system, sowie Atemfunktion und Funktion des kardiovaskulären Systems beobachtet. Die gleichen Wechselwirkungen wie mit MAO-Hemmern können während der Behandlung mit Tramabene Retardtabletten nicht ausgeschlossen werden.

Eine gleichzeitige Verabreichung von Tramabene Retardtabletten und anderen das Zentralnervensystem dämpfenden Arzneimitteln, einschließlich Alkohol, kann die Wirkungen auf das Zentralnervensystem potenzieren (siehe Abschnitt 4.8).

Die Ergebnisse bisher durchgeführter pharmakokinetischer Untersuchungen zeigten, dass bei gleichzeitiger oder früherer Verabreichung von Cimetidin (ein Enzym-Hemmer) das Auftreten klinisch relevanter Wechselwirkungen unwahrscheinlich ist. Die gleichzeitige oder vorherige Anwendung von Carbamazepin (ein Enzyminduktor) kann die analgetische Wirksamkeit reduzieren und die Wirkungsdauer verkürzen.

Sedativa wie Benzodiazepine und verwandte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden und Sedativa wie Benzodiazepinen oder verwandten Arzneimitteln erhöht aufgrund der dämpfenden Wirkung auf das ZNS das Risiko für Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod. Die Dosierung und Dauer der gleichzeitigen Anwendung sollen begrenzt sein (siehe Abschnitt 4.4).

Die Kombination gemischter Agonisten/Anta­gonisten (z.B. Buprenorphin, Nalbuphin, Pentazocin) mit Tramadol ist nicht ratsam, da es theoretisch möglich ist, dass die analgetische Wirkung eines reinen Agonisten unter diesen Umständen abgeschwächt wird.

Tramadol kann Krämpfe auslösen und das Potential von selektiven Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRI), Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme­hemmern (SNRI), trizyklischen Antidepressiva, Antipsychotika und anderen Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken (wie Bupropion, Mirtazapin, Tetrahydrocan­nabinol), für das Auslösen von Krämpfen erhöhen.

Die gleichzeitige therapeutische Anwendung von Tramadol und serotonergen Arzneimitteln, wie Serotonin-Wiederaufnahme­hemmern (SSRI), Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahme­hemmern (SNRI), MAO-Hemmern (siehe Abschnitt 4.3), trizyklischen Antidepressiva und Mirtazapin kann ein Serotoninsyndrom, einen potenziell lebensbedrohlichen Zustand, verursachen (siehe Abschnitte 4.4. und 4.8).

Während der gleichzeitigen Behandlung mit Tramadol und Cumarinderivaten (z. B. Warfarin) ist Vorsicht geboten, da bei einigen Patienten über eine erhöhte INR (International Normalized Ratio) und Ekchymosen berichtet wurde.

Andere Wirkstoffe mit bekanntem Inhibtor-Effekt von CYP3A4, wie Ketoconazol und Erythromycin, könnten die Metabolisierung von Tramadol (N-Demethylierung) und wahrscheinlich auch die Metabolisierung des aktiven O-demethyl-Metaboliten hemmen. Die klinische Relevanz einer solchen Wechselwirkung ist noch nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.8).

In einer begrenzten Zahl an Studien erhöhte die prä- oder postoperative Verabreichung des antiemetischen 5 -HT3-Antagonisten Ondansetron den Bedarf von Tramadol bei Patienten mit postoperativen Schmerzen.

4.6 Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Studien mit Tramadol bei Tieren zeigten bei sehr hohen Tramadolkonzen­trationen Wirkungen auf Organentwicklung, Knochenbildung und auf die Sterblichkeit der Neugeborenen. Teratogene Wirkungen wurden nicht beobachtet. Tramadol passiert die Plazenta. Zur Einschätzung der Sicherheit von Tramadol bei schwangeren Frauen sind die Nachweise nicht ausreichend. Daher dürfen Tramabene Retardtabletten bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden.

Bei der Anwendung vor oder während der Geburt beeinflusst Tramadol die Kontraktionsfähig­keit des Uterus nicht. Bei Neugeborenen kann es zu Veränderungen der Atemfrequenz führen, die in der Regel klinisch nicht relevant sind. Eine chronische Anwendung während der Schwangerschaft kann zu Entzugsersche­inungen beim Neugeborenen führen.

Stillzeit

Ca. 0,1 % der an die Mutter verabreichten Tramadol-Dosis gehen in die Muttermilch über.

Im Zeitraum unmittelbar nach der Geburt entspricht dies bei einer maternalen oralen Tagesdosis von bis zu 400 mg einer mittleren vom gestillten Säugling aufgenommenen Tramadol-Menge von 3 % der maternalen, an das Körpergewicht angepassten Dosierung. Tramadol sollte daher während der Stillzeit nicht angewendet werden. Alternativ sollte während der Behandlung mit Tramadol nicht gestillt werden. Nach einer einmaligen Gabe von Tramadol ist es im Allgemeinen nicht notwendig, das Stillen zu unterbrechen.

4.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Auch bei Einnahme nach Anleitung können Tramabene Retardtabletten Wirkungen wie Somnolenz und Schwindel verursachen und daher die Reaktionsfähigkeit von Fahrzeuglenkern und Menschen, die Maschinen bedienen, beeinträchtigen. Dies trifft insbesondere in Verbindung mit anderen Psychopharmaka und Alkohol zu.

4.8 Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Nausea und Schwindel, die beide bei mehr als 10% der Patienten auftreten.

Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert:

Sehr häufig: > 1/10

Häufig: > 1/100, < 1/10

Gelegentlich: > 1/1.000, < 1/100

Selten: > 1/10.000, < 1/1.000

Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt: Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Herz- und Gefäßerkrankungen:

Gelegentlich: Effekte auf die Kreislaufregulation (Palpitation, Tachykardie, orthostatische Hypotonie oder Kreislaufkollaps). Diese Nebenwirkungen können insbesondere bei intravenöser Gabe und bei Patienten auftreten, die unter körperlicher Belastung stehen.

Selten: Bradykardie, Blutdruckanstieg.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörun­gen:

Nicht bekannt: Hypoglykämie.

Erkrankungen des Nervensystems:

Sehr häufig: Schwindel.

Häufig: Kopfschmerzen, Somnolenz.

Selten: Veränderungen des Appetits, Parästhesien, Tremor, Atemdepression, epileptiforme Krampfanfälle, unwillkürliche Muskelkontrak­tionen, abnorme Koordination, Synkopen.

Nicht bekannt: Sprachstörungen, Serotoninsyndrom.

Bei erheblicher Überschreitung der empfohlenen Dosen und gleichzeitiger Anwendung anderer zentral dämpfender Wirkstoffe (siehe Abschnitt 4.5) kann eine Atemdepression auftreten.

Epileptiforme Krampfanfälle traten vor allem nach der Anwendung hoher Dosen von Tramadol

auf oder nach gleichzeitiger Anwendung von Wirkstoffen, die die Krampfschwelle erniedrigen oder selbst zerebrale Krampfanfälle auslösen können (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Psychiatrische Erkrankungen:

Selten: Halluzinationen, Verwirrtheitszus­tände, Angst, Schlafstörungen und Albträume, Delirium.

Psychiatrische Nebenwirkungen können nach Verabreichung von Tramabene Retardtabletten auftreten, die individuell nach Stärke und Art schwanken (abhängig von der Persönlichkeit und der Dauer der Medikation). Diese schließen Stimmungsverände­rungen (meist Euphorie, aber auch Dysphorie), Veränderungen der Aktivität (meist Dämpfung, gelegentlich aber auch Steigerung) und Veränderungen der kognitiven und sensorischen Leistungsfähigkeit (z. B. Entscheidungsver­halten, Wahrnehmungsstörun­gen) ein. Eine Abhängigkeit, kann auftreten.

Augenerkrankun­gen:

Selten: Verschwommensehen, Miosis.

Nicht bekannt: Mydriasis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Selten: Dyspnoe.

Eine Verschlimmerung von Asthma wurde ebenfalls berichtet, obwohl ein ursächlicher Zusammenhang nicht nachgewiesen wurde.

Nicht bekannt: Schluckauf.

Erkrankungen des Gastrointesti­naltrakts:

Sehr häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Obstipation, Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Brechreiz, gastrointestinale Irritation (ein Gefühl von Magendruck, Blähungen), Diarrhöe.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellge­webes:

Häufig: Schwitzen.

Gelegentlich: Hautreaktionen (z. B. Juckreiz, Hautausschlag, Urticaria).

Skelettmuskula­turerkrankungen:

Selten: motorische Schwäche.

Leber- und Gallenerkrankun­gen:

In wenigen Einzelfällen wurde ein Anstieg der Leberenzymwerte in zeitlicher Verbindung mit der therapeutischen Anwendung von Tramadol berichtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege:

Selten: Miktionsstörungen (Schwierigkeiten beim Wasserlassen, Dysurie und Harnverhaltung).

Allgemeine Erkrankungen:

Häufig: Fatigue.

Selten: Allergische Reaktionen (z. B. Dyspnoe, Bronchospasmen, Keuchen, angioneurotische Ödeme) und Anaphylaxie; Entzugsersche­inungen ähnlich denjenigen, die während eines Opiat-Entzugs auftreten, können vorkommen: Erregtheit, Angst, Nervosität, Insomnie, Hyperkinesie, Tremor und gastrointestinale Symptome. Andere Symptome, die sehr selten in Zusammenhang mit dem Absetzten von Tramadol gesehen wurden, schließen Panikattacken, schwere Angst, Halluzinationen, Parästhesien, Tinnitus, und andere ungewöhnliche Symptome des Zentralnerven­systems (d. h., Verwirrtheit, Wahnvorstellungen, Depersonalisierung, Derealisation, Paranoia) ein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung direkt über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen

Traisengasse 5 1200 WIEN ÖSTERREICH Fax: + 43 (0) 50 555 36207 W­ebsite:

4.9 Überdosierung

Symptome

Bei einer Tramadol-Intoxikation treten im Prinzip die gleichen Symptome auf wie bei allen anderen zentral wirksamen Analgetika (Opioiden). Im Besonderen schließt das Miosis, Erbrechen, Kreislaufkollaps, Bewusstseinsstörun­gen bis zum Koma, Krämpfe und Atemdepression bis zum Atemstillstan­d, ein.

Auch das Serotoninsyndrom wurde gemeldet.

Behandlung

Es sind die allgemeinen Notfallmaßnahmen anzuwenden.

Halten Sie die Atemwege (Aspiration) frei und die Atmung und den Kreislauf aufrecht, abhängig von den Symptomen.

Das Antidot bei Atemdepression ist Naloxon. In Studien bei Tieren hatte Naloxon keine Wirkung auf Krämpfe. In solchen Fällen sollte Diazepam intravenös gegeben werden.

Im Fall einer oralen Intoxikation werden eine gastrointestinale Dekontamination mit Aktivkohle oder durch Magenspülung nur innerhalb von 2 Stunden nach der Einnahme von Tramadol empfohlen. Eine gastrointestinale Dekontamination zu einem späteren Zeitpunkt kann im Fall einer Intoxikation mit außergewöhnlich großen Mengen oder Formulierungen mit verzögerter Freisetzung hilfreich sein.

Tramadol wird durch Hämodialyse oder Hämofiltration minimal aus dem Serum eliminiert. Daher ist die Behandlung einer akuten Intoxikation mit Tramabene Retardtabletten mit Hämodialyse oder Hämofiltration alleine zur Detoxifikation nicht geeignet.

5. PHARMAKOLO­GISCHE EIGENSCHAFTEN

5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften

Pharmakothera­peutische Gruppe: Andere Opioide

ATC-Code: N02AX02

Tramadol ist ein zentral wirksames Opioid-Analgetikum.

Es ist ein nichtselektiver, partieller Agonist an ^-, 5– und k- Opioid-Rezeptoren mit einer höheren

Affinität an ^-Rezeptoren. Andere, zu seiner analgetischen Wirkung beitragenden Mechanismen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin und eine Beschleunigung der Freisetzung von Serotonin.

Tramadol besitzt eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin haben analgetisch wirksame Dosen von Tramadol über eine großen Bereich keine atemdepressive Wirkung. Die gastrointestinale Motilität wird ebenfalls weniger beeinflusst. Effekte auf das kardiovaskuläre System sind tendenziell gering. Die Wirkungsstärke von Tramadol wird mit 1/10 (einem Zehntel) bis 1/6 (einem Sechstel) von jener des Morphins angegeben.

Kinder und Jugendliche:

Die Auswirkungen von enteraler und parenteraler Verabreichung von Tramadol wurden in klinischen Studien mit mehr als 2000 pädiatrischen Patienten im Alter von Neugeborenen bis zum Alter von 17 Jahren untersucht. Die Indikationen für die Schmerzbehandlun­gen, welche in diesen Studien untersucht wurden, waren Schmerzen nach Operationen (vor allem abdominal), nach chirurgischen Zahnextraktionen, infolge von Frakturen, Verbrennungen und Traumata, sowie anderer schmerzhafter Zustände, die eine analgetische Behandlung für voraussichtlich 7 Tage erforderlich machten.

In Einzeldosen von bis zu 2 mg/kg oder Mehrfachdosen von bis zu 8 mg/kg pro Tag (bis maximal 400 mg pro Tag) war die Wirksamkeit von Tramadol gegenüber Placebo überlegen und größer oder gleich zu Paracetamol, Nalbuphin, Pethidin oder niedrigdosiertem Morphin. Die durchgeführten Studien bestätigten die Wirksamkeit von Tramadol. Das Sicherheitsprofil von Tramadol war bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten älter als 1 Jahr ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften

Nach oraler Gabe werden mehr als 90 % des Tramadols resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit liegt beträgt annähernd 70 %, unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme.

Die Differenz zwischen dem resorbierten und dem nicht metabolisierten, verfügbaren Tramadol ist wahrscheinlich auf einen geringen First-Pass-Effekt zurückzuführen. Der First-Pass-Effekt nach oraler Gabe liegt bei maximal 30 %.

Tramadol besitzt eine hohe Gewebeaffinität (Vd,ß = 203 ± 40 l). Die Proteinbindung beträgt ca. 20 %.

Nach Gabe von Tramadol 100 mg Retardtabletten wird eine maximale Plasmakonzentration (Cmax) von 141 ± 40 ng/ml nach 4,9 Stunden erreicht. Nach Gabe von Tramadolhydrochlo­rid 200 mg Retardtabletten wird ein Cmax-Wert von 260 ± 62 ng/ml nach 4,8 Stunden erreicht.

Tramadol passiert die Blut-Hirn-Schranke und die Plazentaschranke. Sehr kleine Mengen des Wirkstoffs und des O-Demethyl-Derivates finden sich in der Muttermilch (0,1 bzw. 0,02 % der angewendeten Dosis).

Die Eliminationshal­bwertszeit t1/2ß beträgt annähernd 6 h, unabhängig von der Art der Verabreichung. Bei Patienten im Alter über 75 Jahren kann sie um den Faktor von annähernd 1,4 verlänger­t sein.

Bei Menschen wird Tramadol hauptsächlich durch N- und O-Demethylierung und Konjugation der ODemethylierun­gsprodukte mit Glucuronsäure metabolisiert. Nur das O-Desmethyltramadol ist pharmakologisch aktiv. Es gibt beträchtliche interindividuelle quantitative Unterschiede zwischen den anderen Metaboliten. Bisher wurden elf Metabolite im Urin gefunden. Studien bei Tieren haben gezeigt, dass O-Desmethyltramadol zwei- bis viermal wirksamer ist als die Muttersubstanz. Seine Eliminationshal­bwertszeit t1/2ß (6 gesunde Versuchspersonen) beträgt 7,9 h (Spanne von 5,4 bis 9,6 h) und entspricht in etwa der von Tramadol.

Die Hemmung einer oder beider Arten der Isoenzyme, CYP3A4 und CYP2D6, die an der Biotransformation von Tramadol beteiligt sind, kann die Plasmakonzentration von Tramadol oder seines aktiven Metaboliten beeinflussen.

Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig über die Nieren ausgeschieden. Die kumulative Urinexkretion beträgt 90 % der Gesamtradioak­tivität der verabreichten Dosis. In Fällen eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion kann die Halbwertszeit geringfügig verlängert sein. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminationshal­bwertszeiten von 13,3 ± 4,9 h (Tramadol) und 18,5 ± 9,4 h (ODesmethyltra­madol), in einem Extremfall 22,3 bzw. 36 h festgestellt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance < 5 ml/min) betrugen die Werte 11 ± 3,2 h und 16,9 ± 3 h, in einem Extremfall 19,5 h bzw. 43,2 h.

Tramadol hat innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereiches ein lineares pharmakokinetisches Profil.

Das Verhältnis zwischen Serumkonzentra­tionen und analgetischer Wirkung ist dosisabhängig, variiert aber in Einzelfällen beträchtlich. Üblicherweise ist eine Serumkonzentration von 100–300 ng/ml wirksam.

Kinder und Jugendliche:

Die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol nach oraler Einzeldosis und Mehrfachdosis -Verabreichung an Patienten im Alter von 1 Jahr bis zu 16 Jahren war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, wenn die Dosierung bezogen auf das Körpergewicht eingestellt wurde, aber mit einer höheren inter-individuellen Variabilität in Kindern im Alter von 8 Jahren und darunter.

Bei Kindern im Alter von unter 1 Jahr sind die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol untersucht, aber noch nicht vollständig charakterisiert worden. Informationen aus Studien, die diese Altersgruppe einschließen, deuten darauf hin, dass die Bildungsrate von O-Desmethyltramadol über CYP2D6 bei Neugeborenen kontinuierlich ansteigt und das Niveau der CYP2D6 – Aktivität von Erwachsenen etwa im Alter von 1 Jahr erreicht. Darüber hinaus können ein nicht ausgereiftes Glucuronidierun­gssystem und eine nicht ausgereifte Nierenfunktion zu einer verlangsamten Elimination und Akkumulation von ODesmethyltramadol bei Kindern im Alter von unter 1 Jahr führen.

5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit

Bei wiederholter oraler und parenteraler Verabreichung von Tramadol über 6 bis 26 Wochen an Ratten und Hunde und einer oralen Verabreichung über 12 Monate an Hunde zeigten die hämatologischen, klinischchemischen und histologischen Untersuchungen keinen Nachweis für substanzbedingte Veränderungen. Manifestationen im Zentralnervensystem traten nur nach hohen Dosen, die beträchtlich über dem therapeutischen Bereich waren, auf, wie: Ruhelosigkeit, Speichelfluss, Krämpfe und verminderte Gewichtszunahme. Ratten und Hunde tolerierten orale Dosen von 20 mg/kg bzw. 10 mg/kg Körpergewicht und Hunde tolerierten rektale Dosen von 20 mg/kg Körpergewicht ohne jegliche Reaktionen.

Bei Ratten verursachten Dosierungen von 50 mg/kg/Tag aufwärts toxische Effekte bei trächtigen Weibchen und erhöhten die Mortalität der Neugeborenen. Entwicklungsver­zögerungen bei den Nachkommen traten in Form von Störungen der Knochenbildung und verzögertem Öffnen von Vagina und Augen auf. Die männliche Fertilität wurde nicht beeinflusst. Nach höheren Dosen (von 50 mg/kg/Tag aufwärts) trat bei den Weibchen eine reduzierte Trächtigkeitsrate auf. Bei Kaninchen gab es toxische Effekte bei trächtigen Weibchen im Dosisbereich von 125 mg/kg aufwärts und Skelettanomalien bei den Nachkommen.

Bei einigen in-vitro Testsystemen gab es Nachweise von mutagenen Effekten. In-vivo Studien zeigten keine solchen Effekte. Aufgrund des bisher gewonnenen Wissens kann Tramadol als nicht-mutagen klassifiziert werden.

Studien über das tumorigene Potential von Tramadolhydrochlo­rid wurden bei Ratten und Mäusen durchgeführt. Aus der Studie an Ratten ergaben sich keine Hinweise auf substanzbedingt erhöhte Tumorinzidenzen. In der Studie bei Mäusen gab es eine erhöhte Inzidenz von Leberzell-Adenomen bei männlichen Tieren (eine dosisabhängige, nicht-signifikante Zunahme ab 15 mg/kg aufwärts) und eine Zunahme an Lungentumoren bei Weibchen in allen Dosisgruppen (signifikant, jedoch nicht dosis-abhängig).

6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN

Mehr Informationen über das Medikament Tramabene 150 mg Retardtabletten

Arzneimittelkategorie: standardarzneimittel
Suchtgift: Ja
Psychotrop: Nein
Zulassungsnummer: 1-27076
Rezeptpflichtstatus: Arzneimittel zur einmaligen Abgabe auf aerztliche Verschreibung
Abgabestatus: Abgabe durch eine (öffentliche) Apotheke
Inhaber/-in:
Teva B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Niederlande